JPS63501294A - Atrial natriuretic peptide-like compound - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 心房性ナトリウム尿***冗進ペプチド類似化合物［技術分野］ 本発明は、一般には心房性ペプチドの合成類似化合物、より詳細には利尿剤、ナ トリウム尿***冗進剤および／または血管拡張剤、あるいはかかる有用化合物の 中間体または調節物質（ｏｌｏｄｕｌａｔｏｒ）としての使用を提供する合成ペ プチド化合物とその製造および使用方法に関する。[Detailed description of the invention] Atrial natriuric excretion peptide-like compound [Technical field] The present invention relates generally to synthetic analogs of atrial peptides, and more particularly to diuretics, natriuretics, and synthetic analogs of atrial peptides. thorium urinary excretion enhancers and/or vasodilators, or such useful compounds. Synthetic polymers offering use as intermediates or olodulators This invention relates to peptide compounds and methods for their production and use.

［背景の技術］ はとんどの多細胞生物は特殊機能を果たす組織や器官に組織化されている。それ ゆえ、器官系はそれらの間に物質を輸送および循環させるために発達した。哺乳 動物を含む高等動物では、この循環系は輸送効率を高めるために閉鎖されている 。血液流体がこの閉鎖心臓血管系を通って流れるためには流体を圧力以下に維持 しなければならず、また、全身動脈血圧を調節するには、例えば流体容積と専管 の弾性や内径を含むきわめて多数の要因が完全に相互作用することが必要である 。[Background technology] Most multicellular organisms are organized into tissues and organs that perform specialized functions. that Therefore, organ systems have developed to transport and circulate substances between them. Breastfeeding In higher animals, including animals, this circulatory system is closed to increase transport efficiency. . In order for blood fluid to flow through this closed cardiovascular system, the fluid must be kept under pressure Also, to regulate systemic arterial blood pressure, e.g. A large number of factors, including elasticity and internal diameter, must interact perfectly. .

正常な細胞外流体容積の維持は、主として腎臓によるナトリウム（ナトリウム排 泄増加）と水（利尿）の***によっている。これは、（１）血漿が糸球体で濾過 される割合（糸球体濾過率、またはＧＦＩ？）と（２）ナトリウムが腎臓細管に 沿って活発に再吸収される（水も受動的に後に続く）度合によって決定される。Maintenance of normal extracellular fluid volume is primarily dependent on sodium excretion by the kidneys. Increased excretion) and water (diuresis) excretion. This is because (1) plasma is filtered by the glomerulus. (glomerular filtration rate, or GFI?) and (2) the rate at which sodium enters the renal tubules. determined by the degree to which water is actively reabsorbed along the line (followed by water passively).

後者の過程は一部副腎ステロイドホルモンアルドステロンによって調節されてい る。長い間、ＧＦＲとアルドステロンのほかにナトリウム再吸収を調節する″第 三の要因”があるに違いないと考えられてきた。現在、“第三要因”の仮定を必 要とした現象の多くが、物理的な力（例えば、血圧、赤血球濃度および血漿粘性 ）がナトリウム再吸収に与える効果によって説明できることは明らかである。そ れにもかかわらず、細管再吸収を調節するかもしれない“ナトリウム尿***ホル モン′の追求が続いている。The latter process is regulated in part by the adrenal steroid hormone aldosterone. Ru. For a long time, in addition to GFR and aldosterone, there is a It has been thought that there must be a "third factor."Currently, the assumption of a "third factor" is not necessary. Many of the important phenomena are caused by physical forces (e.g. blood pressure, red blood cell concentration, and plasma viscosity). ) can clearly be explained by its effect on sodium reabsorption. So Nevertheless, the “sodiumurinary excretion hormone” that may regulate tubular reabsorption The pursuit of Mon' continues.

ナトリウム尿***冗進作用は、ラットの心室組織ではなく心房組織の粗抽出液に よって証明されている。デ・ボールド、　Ａ１．（Ｄｅ　Ｂｏｌｄ、Ａ、Ｊ、） ら、ライフサイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　、２８巻：８９〜９４ 頁（１９８１年）、ガルシア、　Ｒ，（Ｇａｒｃｉａ、Ｒ，）　、エクスベリエ ンシア　（Ｅｘｐｅｒｉｅｎ　−ｔｉａ）、３８巻：　１０７１〜１０７３頁（ １９８２年）、カリ−、Ｍ、Ｇ。The sodium urinary excretion redundancy effect was observed in crude extracts of rat atrial tissue but not ventricular tissue. Therefore it is proven. De Bord, A1. (De Bold, A, J,) et al., Life 5 Sciences, Volume 28: 89-94. Page (1981), Garcia, R, (Garcia, R,), Exvelier. Experien-tia, Volume 38: Pages 1071-1073 ( (1982), Currie, M.G.

（Ｃｕｒｒｉｅ、Ｍ、Ｇ、）　ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２１巻ニア １〜７３頁（１９８３年）。利尿およびナトリウム尿***特性を持った様々なペ プチドが、心房組織から単離され、配列されている。フリン、Ｔ、Ｇ、　（Ｆｌ ｙｎｎ、Ｔ、Ｇ、）ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサーチ・コミ ュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｉ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏ＋ｕ＋ｕｎ、 ）　１１７巻：８５９〜１１８５頁（１９８３年）、カリ−、Ｍ、Ｇ、（Ｃｕｒ ｒｉｅ、Ｍ、Ｇ、）　ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　２２３巻：Ｂ７〜８ ｃ１頁（１９８４年）、カンガワ、Ｌ（Ｋａｎｇａｗａ、に、）ら、バイオケミ カル・バイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅ＋ｓ 、Ｂｉｏｐｈｙｓ。(Currie, M, G,) et al., Science vol. 221 near pp. 1-73 (1983). Various pellets with diuretic and natriuretic properties putido has been isolated from atrial tissue and sequenced. Flynn, T.G. (Fl. ynn, T., G.), et al., Biochemical and Biophysics Research Committee. Communication (Biochei, Biophys, Res, Co+u+un, ) Volume 117: 859-1185 (1983) Currie, M.G. rie, M, G, et al., Science vol. 223: B7-8 p. c1 (1984), Kangawa, L. et al., Biochem. Cal Biophysics Research Communication (Bioche+s , Biophys.

Ｒｅｓ、Ｃｏ■ｕｎ、）　１１８巻：１３１〜１３９頁（１９８４年）参照。(Res. Co., Ltd.) 118:131-139 (1984).

より最近では、外観的に関連した様々なペプチドが単離され、配列されて、様々 な程度でナトリウム尿***、利尿および血管弛緩の活性を有することが示されて いる。米国特許第４．４９８．５４４号；米国特許第４，５０８，７１２号；カ ンガヮ、　Ｋ、（Ｋａｎｇａｖａ、に、）ら、バイオケミカル・バイオフィジッ クス・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅ ｓ、ＣｏＩＩｍｕｎ、）　１２１（２）　：　５ｇ５〜５９１頁（１９８４年） ；カンガヮ、　Ｋ、（Ｋａｎｇａｖａ、に、）ら、バイオケミカル・バイオフィ ジックス・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、ＣｏＩＩＩＩｌｕｎ、）　１１９（３）：９３３〜９４０頁；ガルシア 、　Ｒ，（Ｇａｒｃｉａ、Ｒ，）ら、バイオケミ力ｋ　−バイオフィジックス・ リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃ ｏｍｍｕｎ、）　１２Ｂ（１）：　１７８−　１８４頁（１９８５年）；カッペ 、Ｎ、ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーショ ン　（Ｂｉｏｃｈｅｍ。More recently, various visually related peptides have been isolated and sequenced, and various It has been shown to have natriuretic, diuretic and vasorelaxant activities to a moderate degree. There is. U.S. Patent No. 4,498,544; U.S. Patent No. 4,508,712; Kangava, K., et al., Biochemical and Biophysics Research Communication (Biochem, Biophys, Re s, CoIImun, ) 121(2): 5g5-591 (1984) Kangava, K., et al., Biochemical Biophys. Gix Research Communication (Biochem, Biophys, Res, CoIIIlun, ) 119(3): pages 933-940; Garcia , R. (Garcia, R.) et al., Biochemistry - Biophysics Research Communication (Biochem, Biophys, Res, C ommun, ) 12B(1): pp. 178-184 (1985); Kappe , N. et al., Biochemical and Biophysics Research Communication. (Biochem.

ＢＩｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏ＋ｕａｕｎ、）　１２ｇ（１）：３２５〜３３０ 頁（１９８５年）参照。BIophys, Res, Co+uaun, ) 12g(1): 325-330 See (1985).

これら心房性ナトリウム尿***要因の存在は、心臓が、腎臓潅流への明らかな影 響のほかに腎臓のナトリウムおよび水の***調節に重要な役割を果しているとい う、長い間抱かれてきた疑念を強めるものである。The presence of these atrial natriuretic factors indicates that the heart has a clear influence on renal perfusion. In addition to sound, it is said to play an important role in regulating sodium and water excretion in the kidneys. This reinforces long-held suspicions.

多くの臨床的に重要な疾病症状は、異常な流体容積保持によって特徴づけられる 。うっ血性心不全、肝硬変症、およびネフローゼ症候群のいずれもが、循環の静 脈側に過度の流体蓄積をもたらすが、その一般的機構はＧＦＲの低下を導く腎臓 の不完全清流であると推定される。さらに、低下した腎ａ濯流は、レニン、循環 におけるその活性がアンギオテンシンの形成を導くタンパク質加水分解酵素の過 度の分泌を刺激する。アンギオテンシンは、小動脈の強力な圧迫器（動脈圧の維 持を助ける）で、副腎線によるナトリウム保持ホルモンアルドステロンの放出（ 流体保持をさらに悪化させる）も刺激する。Many clinically important disease conditions are characterized by abnormal fluid volume retention. . Congestive heart failure, cirrhosis, and nephrotic syndrome all involve circulatory stasis. leading to excessive fluid accumulation on the pulsatile side, the general mechanism of which is the kidneys leading to decreased GFR. It is estimated that this is an incompletely clear stream. Furthermore, reduced renal a perfusion is associated with renin, circulatory The hyperactivation of proteolytic enzymes whose activity leads to the formation of angiotensin Stimulates the secretion of degrees. Angiotensin is a powerful compressor of small arteries (maintaining arterial pressure). release of the sodium-retaining hormone aldosterone by the adrenal glands ( (further worsening fluid retention) is also irritating.

しかし、こうした機構は、いわゆる“浮腫状態′の流体保持を十分に説明するも のではなく、付加的要因が係わっているようである。However, these mechanisms do not adequately explain fluid retention in the so-called “edematous state.” It appears that additional factors are involved.

細胞外流体容積の増加も、多くの場合、高血圧の増長の一因であると考えられる 。高血圧、すなわち慢性的上昇血圧は、世界中で病気と死亡の主な原因の１つと なっている。２０００万Å以上のアメリカ人がこの病気にかかっており、その合 併病には心不全、心臓発作、脳卒中および腎不全がある。慢性高血圧で認められ る主な血行力学的異常は、小動脈を通る血液の流れに対する抵抗増加である。し かし、この増加した“外縁抵抗°をもたらす機構は完全にはわかっていない。レ ニンーアンギオテンシン系または交感神経系の不適当な活動が、小動脈の過度の 圧迫をもたらす場合もある。“不適当”とは、この活性をもたらす未知の信号が 、器官の生理的要求に基づくものではないために上昇血圧を引きおこすという意 味である。しかし、高血圧患者の多くにおいて、腎臓による不適当なナトリウム および容積の保持は、上昇血圧を刺激するか、あるいはその−因となっているか のいずれがであると思われる。腎臓機能の重大な欠点と、流体保持が増加した外 縁抵抗をもたらす機構は、共に知られていない。ナトリウム尿***冗進ホルモン の相対的不足が、特に、同様物質が一般に小動脈に弛緩効果も発揮する場合に、 こうした観察の原因になりうると考えられる。Increased extracellular fluid volume is also often thought to contribute to increased hypertension . Hypertension, or chronically elevated blood pressure, is one of the leading causes of illness and death worldwide. It has become. More than 20 million Americans have this disease, and Comorbidities include heart failure, heart attack, stroke and kidney failure. recognized in chronic hypertension The main hemodynamic abnormality is increased resistance to blood flow through the arterioles. death However, the mechanism leading to this increased edge resistance is not completely understood. Inappropriate activity of the angiotensin system or the sympathetic nervous system can lead to excessive small artery It may also cause pressure. “Inappropriate” means that the unknown signal that causes this activity is , meaning that it causes elevated blood pressure because it is not based on the physiological demands of the organs. It's the taste. However, in many patients with hypertension, inadequate sodium intake by the kidneys and volume retention stimulate or contribute to elevated blood pressure. Which of these seems to be the case? Significant deficits in kidney function and increased fluid retention outside The mechanisms leading to edge resistance are both unknown. sodium urinary excretion hormone The relative scarcity of It is thought that this may be the cause of these observations.

利尿療法は、現在、高血圧、腎不全、および様々な浮腫症状（心不全など）の治 療の主な支えである。しがし、現在入手できる医薬製剤にはいくつかの重要な制 限や望ましくない効果がある。それらの使用は特殊異常（すなわち、容積膨張） に向けられているが、その多様な活性が生理学的でないことは確実で、例えば、 カリウム欠乏症、尿酸の保持増加、およびグルコースと脂質の代謝異常をひきお こす。さらに、すべての既知利尿剤は、レニンーアンギオテンシンーアルドステ ロン系を大いに刺激し、それにより容積減少作用および血圧低下作用を妨げ、そ の他の不必要な作用がもたらす。完全ではあるが抑制された範囲の生理的反応を 与えることによって血圧を調節できる薬理学的に有効な化合物を提供することが 望ましい。Diuretic therapy is currently used to treat hypertension, renal failure, and various edema conditions (such as heart failure). It is the main support for medical treatment. However, currently available pharmaceutical formulations have some important limitations. It has limited and undesirable effects. Their use is a special anomaly (i.e. volume expansion) However, its diverse activities are certainly not physiological, e.g. May cause potassium deficiency, increased uric acid retention, and abnormal glucose and lipid metabolism. Rub. In addition, all known diuretics are renin-angiotensin-aldosterone. greatly stimulates the Ron system, thereby counteracting the volume-reducing and blood pressure-lowering effects; other unnecessary effects of a complete but suppressed range of physiological responses. to provide pharmacologically effective compounds that can regulate blood pressure by giving desirable.

しかし、心房からのそうした化合物の単離は、一般には厄介な工程で、微量の化 合物を製造するのに多量の基質組織が必要である。However, isolation of such compounds from the atrium is generally a tedious process, with trace amounts of A large amount of matrix tissue is required to produce the compound.

さらに、明確な生物活性の一因となるペプチドの領域、すなわち、ペプチドの代 謝とクリアランスにおいて重要な領域を単離するために、これらの心房性ナトリ ウム尿***要因について報告されている天然の構造を修飾することが望ましいと 思われる。適切な活性単位を決定すれば、例えば血管弛緩活性を低下または排除 しながらナトリウム尿***冗進又は利尿活性を保持する構造類似体を創ることが できる。さらに、ペプチド配列を短かくすれば、経口投与また鼻腔内投与（ｄｅ ｌｉｖｅｒｅｄ　１ｎｔｒａｎａ−ｓａｌｌｙ）　シて本来の組成物の治療利点 が得られる活性合成類似化合物が提供される。Furthermore, regions of the peptide that contribute to distinct biological activities, i.e. In order to isolate areas important in metabolism and clearance, these atrial It is desirable to modify the natural structures reported for urinary excretion factors. Seem. Determining the appropriate activity unit can reduce or eliminate vasorelaxant activity, e.g. It is possible to create structural analogs that retain natriuretic or diuretic activity while can. Furthermore, if the peptide sequence is shortened, oral or intranasal administration (de Therapeutic benefits of the original composition Active synthetic analogues are provided that yield the following.

また、直接的あるいは間接的生理活性、劣化耐性、生理半減期を強化し、さらに 臨床での使用のために、これらの化合物の費用効果的方法での化学合成を可能に するために、短縮および修飾ペプチド配列を調製することが望ましい。It also enhances direct or indirect physiological activity, resistance to degradation, physiological half-life, and Enables chemical synthesis of these compounds in a cost-effective manner for clinical use It is desirable to prepare truncated and modified peptide sequences in order to

［発明の開示］ 現在本発明に従って調製された天然の心房ナトリウム尿***ペプチド（ＡＮＰｓ ）のある種類の合成類似体は、前孔動物の生体内で天然ペプチドのナトリウム尿 ***冗進、利尿および血管弛緩活性を示す、または調節することができることが 判明している。[Disclosure of invention] Natural atrial natriuretic peptides (ANPs) have now been prepared according to the present invention. ), one class of synthetic analogues inhibits natriuria of natural peptides in vivo in protostomes. exhibiting or being able to modulate excretory hyperreactivity, diuresis and vasorelaxant activity; It's clear.

本発明の合成類似化合物は、アミノ末端アルギニン残基が１位にあるアトラス、 　Ｓ、（Ａｔｌａｓ、Ｓ、）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　３０９巻ニア１ ７〜７１９頁（１９８４年）からの同定システムを使って、明らかに天然ＡＮＰ ｓのＡＡ８−ＡＡ１２配列に相当オろアミノ酸残基のコアベンクベブチド配列を 保持している。既知の天然ＡＮＰｓでは、このコア配列は、ラットではｌ？ＩＤ ＲＩ　、人間ではＲＭＤＲＩである。この配列のある決まった順列は、生体内活 性を保持しており、コアペプチド構造がペプチドの生理活性における重要な要因 であることを証明している。Synthetic analogues of the present invention include Atlas, in which the amino-terminal arginine residue is in position 1; S, (Atlas, S,) et al., Nature Volume 309 Near 1 7-719 (1984), clearly natural ANP. A core bencubate sequence of amino acid residues corresponding to the AA8-AA12 sequence of s. keeping. In known natural ANPs, this core sequence is similar to l? ID RI, and RMDRI in humans. A certain permutation of this sequence is important for in vivo activity. The core peptide structure is an important factor in the biological activity of the peptide. proves that.

従って、本発明は、１つの態様では、式２式％ で表わされる、哺乳動物においてナトリウム尿***元進、利尿、および／または 血管拡張活性を有する類似ペプチド化合物を指向している Ｅ式中、ＡＡ８およびＡＡ１□は、各々独立して、塩基性／非環状または中性、 ／非極性、／小型または中性／極性／非環状のアミノ酸残基であり、 ＡＡ　およびＡＡ１２は、各々独立して、ＤまたはＬ光学異性体を含めた中性／ 非極性／大型／非環状アミノ酸残基であり、 ＡＡｌｏは、酸性アミノ酸残基てあり、かつ、かかるペプチド化合物は以下から 成る群から選択される：１）ｚｌが、式ＹＩＹ２（式中、ｙ、はカルボキシ末端 残基として疎水性アミノ酸残基を有する１〜１２５個のアミノ酸のペプチドまた はそのｄｅｓ　Ｎｌ１２形であるか、あるいは、式Ｒ１Ｃ−（式中、Ｒ１は、ア ミド、チオまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子の置換基を有する基 を含めた炭素数６〜２０の疎水性脂肪族、芳香族または混合脂肪族／芳香族有機 基である）の疎水性置換基であり、Ｎ２はアミノ酸またはジペプチドである（式 中、Ｎ３は、好適には炭素数３−６の飽和アルキル炭素鎖、例えば（ＣＨ２）ｎ 　（ｎは３〜６）の化合物を含むスペイサ−基である）を有し：かつ、 Ｚ２は、ＮＯ３、ＮＨＲ’　またはＮＲ’　Ｒ’　（式中、Ｒ′またはＲ′は、 各々独立して、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキルである）、あるいは １〜２０個のアミノ酸残基のペプチド残基、またはそのアミドまたはアルギルア ミドである化合物、および ２）Ｚｌと２２が一緒に架橋を形成し、かつ、Ｚｌは、式Ｘ　Ｉ　Ａ　Ａ　４Ｘ 　２　（式中、Ｘｌはθ〜　１２５個のアミノ酸残基のペプチドまたはそのｄｅ ｓ　Ｎ１１２形であり、Ｎ２は、結合ボンド（ａ　ｂｏｎｄ）、アミノ酸、又は １０個までの残基、より一般的には４個以下、好適には３個以下のアミノ酸残基 のオリゴペプチドである）を有し、；Ｚ２は、式Ｘ３−ＡＡ、、ｏ−Ｎ４　（式 中、Ｎ３は、結合ボンド、アミノ酸、又は１０個までの残基、より一般的には７ 個以下、好適には５個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドであり、Ｎ４はその カルボキシ末端アミドまたはアルキルアミド形を含めたアミノ酸又は、０〜２０ 個の残基、より一般的には１２個以下、好適には８個以下のアミノ酸残基のオリ ゴペプチドである）を有し；かつＡＡ　およびＡＡ２ｏは、ジスルフィド結合、 メチレン結合、およびスルフィド／メチレン結合から成る群から選択した架橋結 合を一緒に形成するアミノ酸である化合物、 ただし、Ｎ２がトリペプチドの場合、Ｎ３は、ヘプタペプチドではなく、Ｎ２が トリペプチドより小さい場合、Ｎ３は少くともペンタペプチドであり、Ｘ、が［ Ｄ−３］−３またはＳ−８で、かつＮ３がアミノ末端にＧ−Ａ−Ｑ−８またはＡ −Ｑ−９を有するオリゴペプチドである場合、Ｎ４は、アミノ末端にＮ−３を有 する６個未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではあり得ない］。Accordingly, in one aspect, the present invention provides formula % Natriuretic, diuretic, and/or Directed to similar peptide compounds with vasodilatory activity In formula E, AA8 and AA1□ are each independently basic/acyclic or neutral; / non-polar, / small or neutral / polar / non-cyclic amino acid residue, AA and AA12 are each independently neutral/including D or L optical isomer. is a non-polar/large/non-cyclic amino acid residue; AAlo has acidic amino acid residues, and such peptide compounds are as follows: selected from the group consisting of: 1) zl is of the formula YIY2, where y is the carboxy terminal Peptides of 1 to 125 amino acids having hydrophobic amino acid residues as residues or is its des Nl12 form, or is of the formula R1C- (wherein R1 is a Groups with substituents of nitrogen, oxygen or sulfur atoms as mido, thio or oxy Hydrophobic aliphatic, aromatic or mixed aliphatic/aromatic organics having 6 to 20 carbon atoms, including N2 is an amino acid or a dipeptide (formula Among them, N3 is preferably a saturated alkyl carbon chain having 3 to 6 carbon atoms, such as (CH2)n (n is a spacer group containing a compound of 3 to 6): and Z2 is NO3, NHR' or NR'R' (wherein R' or R' is each independently a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms), or Peptide residues of 1 to 20 amino acid residues, or amides or argyria thereof Compounds that are mido, and 2) Zl and 22 together form a bridge, and Zl has the formula 2 (wherein, Xl is a peptide of θ to 125 amino acid residues or its de s N112 form, where N2 is a bond, an amino acid, or up to 10 residues, more usually no more than 4, preferably no more than 3 amino acid residues Z2 has the formula X3-AA, o-N4 (formula in which N3 is a bond bond, an amino acid, or up to 10 residues, more commonly 7 N4 is an oligopeptide of up to 5 amino acid residues, preferably up to 5 amino acid residues; Amino acids, including carboxy-terminal amide or alkyl amide forms, or 0 to 20 amino acid residues, more typically no more than 12, preferably no more than 8 amino acid residues. and AA and AA2o have a disulfide bond, a cross-linking group selected from the group consisting of a methylene bond, and a sulfide/methylene bond; Compounds that are amino acids that together form a compound, However, if N2 is a tripeptide, N3 is not a heptapeptide and N2 is If smaller than a tripeptide, N3 is at least a pentapeptide and X is [ D-3]-3 or S-8, and N3 is G-A-Q-8 or A at the amino terminal -Q-9, N4 has N-3 at the amino terminus. It cannot be an oligopeptide of less than 6 amino acid residues].

また、本発明の態様に従って、レニンーアンギオテンシンーアルドステロン系の ナトリウム尿***冗進剤、利尿剤、血管拡張剤、および／または調節剤として有 用な医薬組成物も提供されるが、その組成物は、医薬に許容される液体、ゲルま たは固体の担体と共に、上記類似ペプチド化合物のアミドやエステルおよびその 非毒性添加塩も含めた上記類似ペプチド化合物を含有している。これらの組成物 を治療的有効量投与することにより、哺乳動物宿主へ上記の生物活性を有効に送 ることができる。In addition, according to embodiments of the present invention, renin-angiotensin-aldosterone system Useful as a natriuretic agent, diuretic, vasodilator, and/or regulator Also provided are pharmaceutical compositions for use in pharmaceutically acceptable liquids, gels or Amides and esters of the above-mentioned similar peptide compounds and their Contains similar peptide compounds described above, including non-toxic additive salts. These compositions The above biological activities can be effectively delivered to a mammalian host by administering a therapeutically effective amount of can be done.

さらに本発明の態様は、かかる化合物および組成物の製造方法、さらに、治療剤 としての該化合物および組成の使用方法番提供する。Further aspects of the invention provide methods for making such compounds and compositions, as well as therapeutic agents. Methods of using the compounds and compositions are provided.

［図面の簡単な説明］ 第１図は、牛の大動脈平滑筋（ＢＡＳＭ）の培養細胞を使った本発明の化合物の 競合的置換受容体結合を描いたグラフであり、 第２図は、麻酔をかけたラフトにおける本発明の選択化合物の生体内利尿活性を 表わしたものであり、第２Ａ図は、ＡＰ２５と確認された類葭ペプチドの利尿活 性、 第２Ｂ図は、ＡＰ２０と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｃ図は、ＡＰ２１と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｄ図は、ＡＰ３７と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｅ図は、ＡＰＩＯＬと確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｆ図は、＾Ｐ３１９と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｇ図は、ＡＰ３２４と確認された類似ペプチドの利尿活性、かつ、 第２１１図は、ＡＰ５４と確認された類似ペプチドの利尿活性をそれぞれ表わし ている。[Brief explanation of the drawing] Figure 1 shows the results of experiments using the compounds of the present invention using cultured bovine aortic smooth muscle (BASM) cells. is a graph depicting competitive displacement receptor binding, Figure 2 shows the in vivo diuretic activity of selected compounds of the invention in anesthetized rafts. Fig. 2A shows the diuretic activity of the acetic peptide confirmed as AP25. sex, Figure 2B shows the diuretic activity of a peptide similar to AP20, Figure 2C shows the diuretic activity of a peptide similar to AP21, Figure 2D shows the diuretic activity of a peptide similar to AP37, Figure 2E shows the diuretic activity of similar peptides identified as APIOL; Figure 2F shows the diuretic activity of peptides similar to ^P319, Figure 2G shows the diuretic activity of a peptide similar to AP324, and Figure 211 shows the diuretic activity of AP54 and confirmed similar peptides, respectively. ing.

［発明の実施態様］ 本発明に従って、哺乳動物生体内で天然ペプチドのナトリウム尿***冗進、利尿 および／または血管弛緩活性を示す、または調節することのできる天然心房ナト リウム尿***冗進ペプチド（ＡＮＰ）の−秤の新規類似化合物が提供される。[Embodiments of the invention] According to the present invention, natural peptides can be used to increase natriuric excretion and diuresis in mammals. and/or a natural atrial nut capable of exhibiting or modulating vasorelaxant activity. Novel analogues of urinary excretion peptide (ANP) are provided.

本合成類似化合物のアミノ酸残基の配列、コアペンタペプチド、およびその好適 実施態様は、特別な副部類のある特性を持ったアミノ酸によって定義される。Sequence of amino acid residues, core pentapeptide, and suitability thereof of this synthetic analog compound Embodiments are defined by special subclasses of amino acids with certain properties.

アミノ酸残基は、一般に、以下のように４つの主な副部類に分類することができ る。Amino acid residues can generally be classified into four main subcategories as follows: Ru.

酸性−すなわち、残基が生理的ｐＨでＨイオンの損失によって負荷電を有してお り、残基は、ペプチドが水性培地にある時にその残基が含まれるペプチドの配座 において表面位置をめるように、水溶液によって誘引される。Acidic - that is, the residue has a negative charge due to loss of H ions at physiological pH. The residue is determined by the conformation of the peptide in which it is present when the peptide is in an aqueous medium. It is attracted by the aqueous solution to move to the surface position.

塩基性−すなわち、残基が生理的ｐＨでＨイオンとの会合によって正荷電を有し ており、残基は、ペプチドが水性培地にある時にその残基が含まれるペプチドの 配座において表面位置をめるように水溶液に誘引され°る。basic - i.e., the residue has a positive charge due to association with H ions at physiological pH; residues are present in the peptide containing them when the peptide is in an aqueous medium. It is attracted to the aqueous solution so that the surface positions in the conformation.

中性／非極性−すなわち、残基が生理的ｐＨで荷電されておらず、残基は、ペプ チドが水性培地にある時にそれが含まれるペプチドの配座において内部位置をめ るように水溶液によってはね返される。Neutral/nonpolar - i.e., the residue is uncharged at physiological pH; Target the internal position in the conformation of the peptide it contains when it is in an aqueous medium. is repelled by the aqueous solution.

中性／極性−すなわち、残基が生理的ｐＨで荷電されておらず、残基は、ペプチ ドが水性培地にある時にそれが含まれるペプチドの配座において外部位置をめる ように水溶液に誘引される。Neutral/Polar - i.e. the residue is uncharged at physiological pH and the residue is position externally in the conformation of the peptide it contains when it is in an aqueous medium. is attracted to aqueous solutions.

もちろん、個々の残基分子の統計的収集では、荷電される分子も荷電されない分 子もあることはわかっている。荷電分子の定義に合わせるために、有効パーセン トの個々の分子（少くとも約２５％）を′生理的ｐｌで荷電する。Of course, in a statistical collection of individual residue molecules, charged molecules also have uncharged fractions. I know I have children. To fit the definition of a charged molecule, the effective percent Individual molecules (at least about 25%) of the cells are charged with physiological pl.

アミノ酸残基は、さらに、残基の側鎖置換基についての自明の分類、環状あるい は非環状として、また大きいか小さいかによって副分類することができる。炭素 数の総計が３以下である場合、残基は小さいものと考える。Amino acid residues are further categorized into trivial classifications for the residue's side chain substituents, cyclic or can be subclassified as acyclic and as large or small. carbon A residue is considered small if the sum of the numbers is 3 or less.

小さな残基は当然のことながら常に非環状である。Small residues are naturally always acyclic.

天然に存在するタンパク質アミノ酸について、前述の体系による副分類は以下の 通りである。The subclassification of naturally occurring protein amino acids according to the above system is as follows: That's right.

酸性：アスパラギン酸およびグルタミン酸塩基性／非環状：アルギニンおよびリ ジン塩基性／環状：ヒスチジン 中性／極性／小型ニゲリシン、セリンおよびシスティン 中性／極性／大型／非環状：スレオニン、アスパラギンおよびグルタミン 中性／極性／大型／環状：チロシン 中性／非極性／小型：アラニン 中性／非極性／大型／非環状：バリン、イソロイシン、ロイシン、およびメチオ ニン 中性／非極性／大型／環状：フェニルアラニンおよびトリプトファン タンパク質アミノ酸プロリンは、中性／非極性／大型／環状の分類に入るが、ペ プチド鎖の二次配座に与える既知の効果のために代替物として含めない。Acidic: aspartic acid and glutamate Basic/acyclic: arginine and glutamate Zine Basic/Cyclic: Histidine Neutral/polar/small nigericin, serine and cysteine Neutral/Polar/Large/Acyclic: Threonine, Asparagine and Glutamine Neutral/Polar/Large/Cyclic: Tyrosine Neutral/Non-polar/Small: Alanine Neutral/nonpolar/large/acyclic: valine, isoleucine, leucine, and methio Nin Neutral/Non-Polar/Large/Cyclic: Phenylalanine and Tryptophan The protein amino acid proline falls into the neutral/nonpolar/large/cyclic classification; Not included as an alternative due to its known effect on the secondary conformation of the peptide chain.

α−アミノイソブチル酸（Ａｉｂ）やサルコシン（Ｓａｒ）などのよく見かける 非タンパク質アミノ酸も便宜上、特別な範鴫に入れる。上記の定義に基づ（と、 サルコシンは中性／非極性／小型、Ａｉｂは中性／非極性／非環状である。Commonly found substances such as α-aminoisobutyric acid (Aib) and sarcosine (Sar) Non-protein amino acids are also included in a special category for convenience. Based on the definition above (and Sarcosine is neutral/non-polar/small, Aib is neutral/non-polar/non-cyclic.

本発明のＡＮＰ類似化合物を表記するのに使用した名称は、アミノ基を各アミノ 酸残基の左側に、カルボキシ基を右側に示す従来慣例に従っている。本発明の選 択した特別な実施態様を表わす式では、特に示されてはいないが、アミノ−およ びカルボキシ末端基は、もし他に特定されていなければ生理的ｐＨ値で想定され る形状にあることは理解されよう。アミノ酸構造式では、各残基は、以下の表に 従いアミノ酸の俗名に相当する１文字名称で表わしである。The names used to describe the ANP-like compounds of the present invention are The conventional convention of showing the acid residue on the left and the carboxy group on the right is followed. Selection of the present invention Although not specifically indicated, the formulas representing the particular embodiments selected include amino- and and carboxy end groups are assumed at physiological pH values unless otherwise specified. It will be understood that the shape is as follows. In the amino acid structural formula, each residue is shown in the table below. Therefore, it is represented by a one-letter name corresponding to the common name of an amino acid.

アスパラギン　Ｎ アスパラギン酸　Ｄ システィン　Ｃ グルタミン　Ｑ グルタミン酸　Ｅ グシリン　Ｇ ヒスチジン　Ｈ イソロイシン　Ｉ メチオニン　Ｍ フェニルアラニン　Ｆ トリプトファン　Ｗ 非タンパク質アミノ酸、アミノイソブチル酸とサルコシンは、各々、３文字の名 称ＡｉｂとＳａｒで表わす。Asparagine N Aspartic acid D Sistine C Glutamine Q Glutamic acid E Gushirin G Histidine H Isoleucine I Methionine M Phenylalanine F Tryptophan W The non-protein amino acids aminoisobutyric acid and sarcosine each have three letter names. It is expressed by the names Aib and Sar.

本出願では、例えば記号“［Ｄ−ＡＡｎ］”によるなど別の方法で表記されてい ない場合、光学異性体を有するアミノ酸残基はすべてＬ型を意図するものとする 。In this application, the If not, all amino acid residues with optical isomers are intended to be in the L form. .

本発明の範囲内の化合物は、そうして得られたＡＮＰ類似化合物の活性を保持し ながら、様々な方法で開示した式を修飾することによって得られる。例えば、こ れらの化合物のアミノ酸が一般に天然のし光学異性体形にある場合、１個または それ以上、通常は２個以下、好適には１個のアミノ酸を光学異性体り型に置き換 えてもよ（、あるいは、ＤＳＬ−ラセミ体混合物をペプチド化合物から成る分子 に与えることができる。Compounds within the scope of the invention retain the activity of the ANP analogues so obtained. however, they may be obtained by modifying the disclosed formula in various ways. For example, this If the amino acids of these compounds are generally in naturally occurring optical isomeric forms, one or Replace more, usually less than two, preferably one amino acid with an optically isomeric form (Alternatively, the DSL-racemic mixture can be used as a molecule consisting of a peptide compound.) can be given to

化合物内、特にカルボキシまたはアミノ末端で含有されるアミノ酸残基は、アミ ド化、アセチル化、または、例えば化合物の活性に影響を５えることなくその溶 解度を変えることのできるその他の化学基での置換、にょっても修飾することが できる。Amino acid residues contained within a compound, especially at the carboxy or amino terminus, are oxidation, acetylation or, for example, the dissolution of compounds without affecting their activity. It can also be modified by substitution with other chemical groups that can change the solubility. can.

特に、心房性ナトリウム尿***冗進ペプチドのアミド修飾類似化合物はとりわけ 効力が高いため本発明の好適実施態様であることがわかった。例えば、カルボキ シ末端残基は、アミノ基で置換されてカルボキシ末端アミド基を形成するカルボ ニル炭素を有してもよい。一般に、カルボニル炭素に共有結合したアミド基の窒 素原子は、一般式−ＮＲ’Ｒ’のものである（式中Ｒ′およびＲ′は置換基であ る）。各置換基は独立して水素、または、アミド、チオ、またはオキシとして３ 個以下の窒素、酸素またはイオウ原子の置換基を有する基を含めた炭素数１〜１ ０、一般には１〜６のアルキル直鎖または分枝鎖などの有機基、またはベンジル 基（置換または未置換）であってもよく、または、そのいずれか一方がヒドラジ ドなどの部分を含む窒素で、他方が水素であるか、あるいは、どちらかの基が塩 基性または中性ジペプチドで、他方が水素またはアルキル基であってもよい。In particular, amide-modified analogues of atrial natriuric peptide It was found to be a preferred embodiment of the present invention due to its high efficacy. For example, Karboki The terminal residue is substituted with an amino group to form a carboxy-terminal amide group. may have a nyl carbon. In general, the nitrogen of an amide group covalently bonded to a carbonyl carbon The elementary atoms are of the general formula -NR'R', where R' and R' are substituents. ). Each substituent is independently hydrogen, or 3 as amide, thio, or oxy. 1 to 1 carbon atoms, including groups having substituents of up to 3 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms 0, typically an organic group such as 1 to 6 alkyl straight or branched chain, or benzyl (substituted or unsubstituted), or one of them may be a hydrazine group (substituted or unsubstituted). Nitrogen containing moieties such as hydrogen and either hydrogen or either group is a salt It may be a basic or neutral dipeptide, the other being hydrogen or an alkyl group.

かかるアミド基の代表例は、特に−１１１Ｈ２、−Ｎ）ＩＣｌ３、−Ｎ（ＣＨ３ ）　２および−ＮＨＣ８２ＣＨ３である。Representative examples of such amide groups are especially -111H2, -N)ICl3, -N(CH3 ) 2 and -NHC82CH3.

本発明のアミド化類似物質の形成において、類似化合物は、例えばＢｏｃ−ＡＡ ｘ−ｐＭＢＨ八−樹脂またはＢｏｃ−ＡＡｘ−８１（Ａ−樹脂を使って直接合成 することができる（式中、ＡＡｘは、以下にさらに詳細に述べるような所望の類 似化合物の選択されたカルボキシ末端アミノ酸である）。あるいは、本発明の類 似化合物は、当業界で周知の方法を用いて化学的または酵素的にアミド化し、次 いでペプチド合成することができる。In forming the amidated analogues of the present invention, the analogues may include, for example, Boc-AA Direct synthesis using x-pMBH 8-resin or Boc-AAx-81 (A-resin) (where AAx can be any desired species as described in more detail below) (selected carboxy-terminal amino acids of similar compounds). Or similar to the present invention Similar compounds can be chemically or enzymatically amidated using methods well known in the art and then Peptides can be synthesized using

さらに、開示化合物内、特にアミノ末端に含まれるあるアミノ酸残基は、内因性 ペプチダーゼ酵素開裂による宿主内の劣化に対する耐性が得られるように脱アミ ノ化で修飾することもてきる。かかる脱アミノ化は、例えば、市販されている［ シグマ　ケミカル　カンパニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、セ ントルイス、ミズーリー州］Ｌ−アミノ酸オキシダーゼ（ＥＣ１，４，３，２， 例えばクロラタスアトロツクス（Ｃｒｏｌａｔｕｓ　ａｔｒｏｘ）の毒液から誘 導）またはＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ＥＣ１，４，３，３例えば豚の腎臓から 誘導）を使用することにより合成化合物内で行なうことができる。Additionally, certain amino acid residues within the disclosed compounds, particularly at the amino terminus, may be endogenous. Deamidated to provide resistance to in-host degradation by peptidase enzymatic cleavage. It can also be modified with no. Such deamination can be carried out, for example, by commercially available [ Sigma Chemical Co., Ltd. Lewis, MO] L-amino acid oxidase (EC1,4,3,2, For example, it can be induced by the venom of Crolatus atrox. from pig kidney) or D-amino acid oxidase (EC1,4,3,3, e.g. from pig kidney) derivatization) can be carried out in synthetic compounds.

好適には、脱アミノ化はアミノ末端アミノ酸残基の代替物として適当なα−ケト 酸を選択することにより効率的に行なうことができる。例えば、アミノ酸残基、 アルギニン、セリン、ロイシン、システィン、アラニン、フェニルおよびグリシ ンは、代わりのα−ケト酸、５−グアニジノベンクン酸、３−ヒドロキシプロピ オン酸、４−メチルペンタン酸、３−メルカプトプロピオン酸、プロピオン酸、 ヒドロケイ皮酸および酢酸で各々置き換えることができる。本発明で用いたアミ ノ酸残基に相当するほとんとのａ−ケト酸は、例えば、アルドリッチケミカルカ ンパニーインコーポレーション［（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌＣｏ、 、ｌｎｃ、）　、ミルウォーキ、ライスコンシン州］から市販されている。所望 のα−ケト酸は、化学合成の分野で通常の技術を有する者に周知の方法で合成す ることもでで、Ｙｌは炭素数６−２０の大きな疎水性非アミノ酸関連部分であっ てもよく、また、脂肪族または芳香族でありでもよい。かかる置換基は、プロテ アーゼによる攻撃に対する耐性を持たせることによりペプチドの安定性を強化で きる。置換基中の炭素鎖または炭素環は、Ｎ、ＯまたはＳなどのへテロ原子で置 換、および／またはそれらを含んでいてもよい。Preferably, the deamination involves a suitable α-keto amino acid residue as a replacement for the amino terminal amino acid residue. This can be carried out efficiently by selecting the acid. For example, amino acid residues, Arginine, serine, leucine, cysteine, alanine, phenyl and glycine Alternative α-keto acids, 5-guanidinobenconic acid, 3-hydroxypropylene ionic acid, 4-methylpentanoic acid, 3-mercaptopropionic acid, propionic acid, Hydrocinnamic acid and acetic acid can each be substituted. Ami used in the present invention Most a-keto acids corresponding to amino acid residues are, for example, Aldrich chemical compounds. Company Incorporated [(Aldrich Chea+1calCo, , Inc., Milwaukee, R.C.]. desired The alpha-keto acids of can be synthesized by methods well known to those of ordinary skill in the field of chemical synthesis. It is possible that Yl is a large hydrophobic non-amino acid related moiety with 6-20 carbon atoms. It may also be aliphatic or aromatic. Such substituents Enhance the stability of peptides by making them resistant to attack by enzymes. Wear. A carbon chain or carbocycle in a substituent may be replaced with a heteroatom such as N, O or S. and/or may contain them.

［好適な実施態様］ 本発明の化合物はすべてコア配列 ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡｌｏ−ＡＡ、ｌ−ＡＡｌ２（式中、ＡＡ　およびＡＡ、、 は各々独立して塩基性／非環状または中性／非極性／小型または中性／極性／非 環状アミノ酸残基、 ＡＡ　およびＡＡ、。は各々独立してＤまたはＬ光学異性体配座の中性／非極性 ／非環状アミノ酸残基、ＡＡ、ｏは酸性アミノ酸残基である）を含んでいる。[Preferred embodiment] All compounds of the present invention have a core sequence AA8-AA9-AAlo-AA, l-AAl2 (wherein, AA and AA, are each independently basic/acyclic or neutral/nonpolar/small or neutral/polar/non cyclic amino acid residue, AA and AA,. are each independently neutral/nonpolar in the D or L enantiomer conformation. /acyclic amino acid residue, AA, o is an acidic amino acid residue).

コノコアの最も好適な配列はＲ（１／Ｍ）ＤＲＩであるが、式中のすべての残基 はＬ配座にあり、括弧内に含まれるアミ７ノ酸残基は代替物である。Ｉ？（１１ Ｍ）Ｄｌ？Ｉ残基のうちの１つだけが上記の定義内で代替残基で置換された配列 が次に好適である。好適な置換は； ＡＡ　またはＡＡｌｌについてＲの代りにＡ、、Ｑ、Ｎ、またはに 八Ａ９についてｌの代りにＶ　、　ＣＤ−Ｖ］、Ｌ　、　ＣＤ−Ｌｌ、ＣＤ−１ ］またはＣＤ−Ｍ］ ＡＡｌ２１．１：　−）　イテＩ　ノ代りニＭ　、　［Ｄ−）Ｉ：ｌ　、Ｖ　、 　ＣＤ−Ｖ］、Ｌ　、　［Ｄ−Ｌｌ　、またはＣＤ−＋１ＡＡ１ｏについてＤの 代りにＥである。The most preferred sequence of Conocore is R(1/M)DRI, but all residues in the formula is in the L conformation, and the amino heptad residues included in parentheses are substitutes. I? (11 M) Dl? Sequences in which only one of the I residues is replaced with an alternative residue within the above definition is the next most preferred. Preferred substitutions are; A, , Q, N, or to instead of R for AA or AAll 8A9 instead of l V, CD-V], L, CD-Ll, CD-1 ] or CD-M] AAl21.1: -) Ite I instead of M, [D-) I:l, V, CD-V], L, [D-Ll], or CD-+1AA1o It is E instead.

この配列を以下のものから成る群から選択した実施態様が特に好適である： Ａ（１／Ｍ）ＤＰＩ、Ｋ　（＋／Ｍ）ＤＰｌ、、Ｑ　（＋／Ｍ）ＤＰＩＲＶＤＲ Ｉ　５ＲＬＤＲＩ、　Ｒ［Ｄ−１］ＤＲＩＲ［Ｄ−Ｍ］ＤＲＩ、　Ｒ（＋／）Ｉ ）ＥＲＩ、　Ｒ（１／Ｍ）ＤＱ＋Ｒ（＋／Ｍ）ＤＫＩ、Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＭ、Ｒ （１／Ｍ）ＤＩ？ＶＲ（＋／Ｍ）ＤＲＬ、　Ｒ（１／Ｍ）ＤＲ［Ｄ−１１、Ｒ（ １／Ｍ）ＤＲ［Ｄ−Ｍ］自然にあるＲＩＤＲ＋またはＩ？ＭＤＰ　Ｉ配列からの ２つ以上の交替は本発明の範囲内にあるがあまり好ましくない。この群の特に好 ましいものに、別の置換のほかにＡＡｌｏのＤがＥで置換された配列がある。Particularly preferred are embodiments in which this sequence is selected from the group consisting of: A (1/M) DPI, K (+/M) DPI, Q (+/M) DPIRVDR I 5RLDRI, R[D-1]DRIR[D-M]DRI, R(+/)I ) ERI, R (1/M) DQ+R (+/M) DKI, R (1/M) DRM, R (1/M) DI? VR (+/M) DRL, R (1/M) DR [D-11, R ( 1/M) DR [D-M] Natural RIDR+ or I? From MDP I array Alternations of two or more are within the scope of the invention but are less preferred. Particularly popular in this group Preferred is a sequence in which the D of AAlo is replaced with an E in addition to other substitutions.

コアペンタペプチドＡＡ　−ＡＡ　−ＡＡ、ｏ−ＡＡｌ、−ＡＡ１２（式中、各 々の番号のＡＡは上記の定義通りである）を含む本発明のペプチドは、２つの一 般部類に該当する：線状ペプチドおよびペプチド誘導体；およびジスルフィド（ すなわち、“環状ジスルフィド゛）またはメチレン架橋などの架橋結合による環 を含む環状ペプチド。この環状ジスルフィドは、ジスルフィド結合の形成のため にスルフヒドリル基を提供する２個のＣ残基を含めて１７個のアミノ酸残基から 成るジスルフィド環を有する天然にあるＡＮＰｓに最も似た類似体である。しが し、本発明の環状ジスルフィド化合物はすべて、環状構造内に、１７個以上また は、はるかに好適には、１７個未満のアミノ酸残基を有している。Core pentapeptide AA -AA -AA, o-AAl, -AA12 (in the formula, each AA of the present invention is as defined above). Falling into the general categories: linear peptides and peptide derivatives; and disulfides ( That is, a ring formed by a bridge bond such as a “cyclic disulfide” or a methylene bridge. cyclic peptides containing. This cyclic disulfide is from 17 amino acid residues including the two C residues that provide sulfhydryl groups to It is the most similar analogue to naturally occurring ANPs, which has a disulfide ring consisting of: Shiga However, all the cyclic disulfide compounds of the present invention have 17 or more or more atoms in the cyclic structure. far more preferably have fewer than 17 amino acid residues.

指摘した通り、本発明のある環状類似化合物は例えば−０８２−のような等価結 合または結合基でスティン残基、すなわち等価残基、を結合させることによって も提供される。システィン残基のスルフヒドリル基の代替基での置き換えは、シ スティン残基を代替アミノ酸に効果的に置き換えるはずである。例えば、スルフ ヒドリル基の一〇）＋２−基での置き換えは、残基をα−アミノブチル酸の官能 等価物に変換する。これらの環状類似ペプチドは、例えばレブル１Ｍ、およびＶ 、Ｊ、ハルビー（Ｌｅｂｌ、Ｍ、ａｎｄＶ、Ｊ、Ｈｒｕｂｙ）、テトラヘドロン ・レターズ　（Ｔｅｔ　ｒａｈｅｄ　ｒｏｎＬｅｔｔ、）２５（２０）　：　２ ０６７−２０６８頁（１９８４年）に従い、または米国特許第４．１．Ｂ１．５ ２１号に開示の方法を用いて形成することができる。As pointed out, certain cyclic analogues of the present invention include equivalent linkages such as -082-. By linking the sting residues, i.e. equivalent residues, with a bonding or linking group. is also provided. Replacement of the sulfhydryl group of cysteine residues with alternative groups It should effectively replace the Stine residue with an alternative amino acid. For example, Sulf Replacement of hydryl group with 10)+2- group converts the residue into α-aminobutyric acid functional Convert to equivalent. These cyclic analog peptides include, for example, Rebel 1M, and V , J, Hruby (Lebl, M, and V, J, Hruby), Tetrahedron ・Letters (Tet Rahed Ron Lett,) 25 (20): 2 067-2068 (1984) or according to U.S. Patent No. 4.1. B1.5 It can be formed using the method disclosed in No. 21.

ペンタペプチドコアの領域をはずれて本発明のペプチドを形成するアミノ酸残基 が、活性を保持しながらＤまたはＬ光学異性体形で存在することもあるようであ る。Amino acid residues that form the peptide of the present invention outside the pentapeptide core region However, it appears that they may exist in the D or L optical isomer form while retaining activity. Ru.

これにはコアペンタペプチド以外の環員や環状ジスルフィドの環外の残基の他に 、環状構造の形成の一因となりうるＣ残基、さらに線状形におけるコアペンタペ プチド以外の付加的ペプチド配列が含まれる。従って、これらのペプチドの好適 実施態様を説明する場合に使用するアミノ酸という名称は、別に言及していない 場合にはＬ形をさすことを意図してはいるが、Ｄ形を都合よく代用させてもよい という意味が含まれていることを理解すべきである。ペンタペプチド配列のある 部分は他の部分よりアミノ酸の配置に敏感ではないように見えるが、このコア配 列で示されるアミノ酸残基は、別に言及されていない場合にはＬ配置である。This includes ring members other than the core pentapeptide and residues outside the ring of the cyclic disulfide. , C residues that may contribute to the formation of cyclic structures, as well as the core pentape in the linear form. Additional peptide sequences other than peptides are included. Therefore, the suitability of these peptides Amino acid names used when describing embodiments are not otherwise referred to. In some cases, it is intended to refer to the L shape, but the D shape may be conveniently substituted. It should be understood that the meaning is included. with a pentapeptide sequence portions appear to be less sensitive to amino acid configuration than other portions, but this core configuration Amino acid residues shown in columns are in the L configuration unless otherwise noted.

従って、本発明の環状ペプチドは、次の公式を有する： Ｚｔ　−ＡＡ　−ＡＡ９−ＡＡｌｏ−ＡＡｌｌ−ＡＡ１２−Ｚ２［式中、Ｚ、お よびＺ２は、−緒に架橋を形成し、かつ、Ｚ、は、式Ｘ　ｒ　ＡＡ４　Ｘ　２　 （式中、ｘ、は０〜１２５個のアミノ酸残基のペプチドまたはそのｄｅｓ　Ｎ） １２形であり、Ｘ２は結合ボンド、アミノ酸、又は１０個までの残基、より一般 的には４個以下、好適には３個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドである）を 有し、Ｚ２は、式ｘ　３　ＡＡ２０　Ｘ　４　（式中、Ｘ３は結合ボンド、アミ ノ酸又は１０個までの残基、より一般的には７個以下、好適には５個以下のアミ ノ酸残基のオリゴペプチドであり、Ｘ４は、そのカルボキシ末端アミドまたはア ルキドアミノ形を含めたアミノ酸又は２０個までの残基、より一般的には１０個 以下、好適には５個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドである）を有し、がっ 、 ＡＡ４およびＡＡ２ｏは、ジスルフィド結合、メチレン結合およびスルフィド／ メチレン結合がら成る群から選択した架橋結合を一緒に形成するアミノ酸である 、ただし、Ｘ２がトリペプチドの場合、Ｘ３はへブタペプチドであり、Ｘ２がト リペプチドより小さい場合、Ｘ３は少くともペンタペプチドであり、ＸＩが［Ｄ −３ｌ−３またはＳ−８で、かっＸ３がアミノ末端にＧ−Ａ−Ｑ−３またはＡ− Ｑ−８を有するオリゴペプチドである場合、Ｘ４はアミノ末端にＮ−９を有する ６個未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではあり得ない］。Therefore, the cyclic peptide of the invention has the following formula: Zt -AA -AA9-AAlo-AAll-AA12-Z2 [wherein Z, O and Z2 form a crosslink together, and Z has the formula X r AA4 X 2 (In the formula, x is a peptide of 0 to 125 amino acid residues or its desN) 12, where X2 is a bond bond, an amino acid, or up to 10 residues, more commonly (usually an oligopeptide with 4 or less amino acid residues, preferably 3 or less amino acid residues) Z2 has the formula x3AA20X4 (where X3 is a bond bond, amino acids or up to 10 residues, more typically up to 7, preferably up to 5 amino acids. is an oligopeptide of amino acid residues, and X4 is its carboxy-terminal amide or amino acid residue. up to 20 amino acids or residues, more commonly 10, including rukido-amino forms; (hereinafter, preferably an oligopeptide of 5 or less amino acid residues), , AA4 and AA2o are disulfide bonds, methylene bonds and sulfide/ are amino acids that together form a crosslink selected from the group consisting of methylene bonds. , However, if X2 is a tripeptide, X3 is a tripeptide, and X2 is a tripeptide. X3 is at least a pentapeptide and XI is [D -3l-3 or S-8, and X3 is at the amino terminal G-A-Q-3 or A- If it is an oligopeptide with Q-8, then X4 has N-9 at the amino terminus. It cannot be an oligopeptide of less than 6 amino acid residues].

ｚｌの好適実施態様には、Ｘ、が、一般には式ＡＡ−３−ＡＡ、−ＡＡ、−ＡＡ １−ＡＡ２−ＡＡ３で表される０〜６個ノアミノ酸残基のペプチドであるものが ある：　（式中、ＡＡ。Preferred embodiments of zl include X, which generally has the formula AA-3-AA, -AA, -AA A peptide of 0 to 6 amino acid residues represented by 1-AA2-AA3 is Yes: (in the formula, AA.

およびＡＡ、は、中性／極性／小型または中性／非極性／小型であり、 ＡＡ３は、中性／極性／小型、中性／極性／環状、または中性／非極性／小型で あり、 ＡＡ、は、中性／非極性／非環状であり、＾Ａ−１およびＡＡ、は、塩基性／非 環状、およびその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ　Ｉ’ｏｒｍｓ）である。and AA, is neutral/polar/small or neutral/non-polar/small; AA3 can be neutral/polar/small, neutral/polar/annular, or neutral/non-polar/small. can be, AA, is neutral/non-polar/non-cyclic, and ^A-1 and AA are basic/non-cyclic. Annular, and its truncated I'orms.

特にＸｌの好適実施態様は、５−Ｌ−１？−Ｒ−８−３，Ｌ−Ｒ−１？−３−８ ゜Ｒ−Ｒ−３−Ｓ、Ｒ−９−３，Ｓ−Ｓ、Ｓ、Ｉ？、　ＹおよびｄｅｓＸｌがら 成る群から選択したペプチドである。In particular, a preferred embodiment of Xl is 5-L-1? -R-8-3, L-R-1? -3-8 ゜R-R-3-S, R-9-3, S-S, S, I? , Y and desXl A peptide selected from the group consisting of:

また、Ｚ、の好適実施態様としては、Ｘ２が一般式ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７の０ 〜３個のアミノ酸残基のペプチドおよびその切頭形であるものが挙げられる。（ 式中、ＡＡ５は中性／非極性／大型／環状、中性／非極性／小型、または中性／ 極性／小型であり、 ＡＡ６およびＡＡ７は中性／極性／小型、吊柱／非極性／大型／非環状、塩基性 ／非環状または中性／非極性／小型である）。In addition, as a preferred embodiment of Z, X2 is 0 of the general formula AA5-AA6-AA7. Included are peptides of ~3 amino acid residues and their truncated forms. ( where AA5 is neutral/non-polar/large/cyclic, neutral/non-polar/small, or neutral/ Polar/small, AA6 and AA7 are neutral/polar/small, hanging column/non-polar/large/acyclic, basic / non-cyclic or neutral / non-polar / small).

特にＸ２の好適実施態様は、アミノ酸残基をＧ、Ｆ。In particular, preferred embodiments of X2 include amino acid residues G, F.

Ａ、ＳＳＬ、Ｖ、Ｓａｒ　、Ａｉｂより成る群から選択し、ペプチドを以下のも のから成る群から選択したペプチドである： Ｐ−Ｇ−Ｇ　、　（ｄｅｓＸｌ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ　、　ＣＤ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ　、 　Ｆ−Ｇ−Ａ　。Select from the group consisting of A, SSL, V, Sar, and Aib, and add the following peptides: is a peptide selected from the group consisting of: P-G-G, (desXl2-F)-GG, CD-Fl-GG, F-G-A.

Ｆ−Ａ−Ｇ　、　Ｆ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ　、　Ｆ−ＣＤ−９］−Ｇ　、　Ｆ−［Ｄ −Ｌ］−Ｇ　。F-A-G, F-[D-Al-G, F-CD-9]-G, F-[D -L]-G.

Ｆ−［Ｄ−Ｖ］−Ｇ　、　［Ｄ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ　、　［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｇ　、　 Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ、Ｆ−Ａｉｂ−Ｇ　、　Ａ−Ｇ−Ｇ　５Ｆ−Ｇ　、　Ｇ−Ｇ 　、　［Ｄ−Ａｌ−Ｇ　。F-[D-V]-G, [D-Fl-G-G, [D-Al-G-G, F-G-[D-Al, F-Aib-G, A-G-G 5F-G, G-G , [D-Al-G.

［Ｄ−３ｌ−Ｇ　、　Ｇ−ＣＤ−Ａｌ　、Ｇ−［Ａｉｂｌ　、Ｇ−［Ｓａｒ］　 、ＧおよびｄｅｓＸ２゜ 本発明のペプチドの環状形におけるＺ２の好適実施態様としては、Ｘ３が０〜７ 個のアミノ酸残基を含むペプチド、一般には式ＡＡ１３−　ＡＡ１４−　ＡＡ１ ５−　ＡＡ１６−　ＡＡ１７−ＡＡ１８−　ＡＡ１９のペプチドまたはその切頭 形であるものが挙げられる （式中、＾Ａ、ＡＡＡＡ　およびＡＡ１９は、中性／極性１３　１６ゝ　１７ ／小型であり、 Ａ　Ａ　ｔ　４は中性／非極性／小型であり、ＡＡｌ、は中性／極性／大型／非 環状であり、ＡＡｌｇは中性／非極性／大型／非環状である）。[D-3l-G, G-CD-Al, G-[Aibl, G-[Sar] , G and desX2゜ In a preferred embodiment of Z2 in the cyclic form of the peptide of the present invention, X3 is 0 to 7. peptides containing amino acid residues, generally of the formula AA13-AA14-AA1 5-AA16-AA17-AA18-AA19 peptide or its truncation Examples include things that have a shape (In the formula, ^A, AAAA and AA19 are neutral/polar 13, 16, 17 /Small, A　At　4 is neutral/non-polar/small, and AAl is neutral/polar/large/non-polar. cyclic and AAlg is neutral/nonpolar/large/acyclic).

特に好適な実施態様では、アミノ酸残基はＧ、、Ａ、Ｑ、ＳおよびＬから成る群 から選択されるが、以下のものから成る群からペプチドを選択することがなお一 層好ましい： Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ　、Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ　Ｓ　Ａ−Ｑ−３−Ｇ −Ｌ−Ｇ　。In particularly preferred embodiments, the amino acid residues are of the group consisting of G, , A, Q, S and L. However, it is still preferred to select the peptide from the group consisting of: Layer preferred: G-A-Q-3-G-L-G, G-A-Q-3-GL S A-Q-3-G -L-G.

Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ　、　Ｃｌ−８−Ｇ−Ｌ−Ｇ　、、Ｇ−Ａ−Ｑ−３５Ｓ−Ｇ −Ｌ−Ｇ　。G-A-Q-3-G, Cl-8-G-L-G,, G-A-Q-35S-G -L-G.

Ｇ−Ａ−Ｑ　、　Ｇ−Ａ−Ａ　、　Ｇ−Ｌ−Ｇ　５Ｌ−Ｇ　、　Ｇ−Ａ　ＳＧお よびｅｓＸ３ａ Ｚ２の好適実施態様には、Ｘ４がＮＯ３または０〜５個のアミノ酸残基のペプチ ド、およびそのアミドまたはアルキルアミド型のものがあるが、そのアミノ酸は Ｎ。G-A-Q, G-A-A, G-L-G 5L-G, G-A SG and esX3a A preferred embodiment of Z2 includes X4 being NO3 or a peptide of 0 to 5 amino acid residues. and its amide or alkylamide forms, but the amino acid N.

Ｓ、ＦＳＲおよびＹから選択され、特に好適な実施態様では、ペプチドは、Ｎ− ３−Ｐ−Ｒ−Ｙ　５Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ５Ｎ−Ｓ−Ｆ　１Ｎ−３、ＮまたはｄｅｓＸ ４およびそのアミド形がら選択される。In a particularly preferred embodiment, the peptide is selected from N-S, FSR and Y. 3-P-R-Y 5N-S-F-R5N-S-F 1N-3, N or desX 4 and its amide form.

本発明のペプチドの線状形では、Ｚ！は、式Ｙｌ−Ｙ２　（式中、Ｙ、はカルボ キシ末端残基として疎水性アミノ酸残基を有する１〜　１２５個のアミノ酸のペ プチドまは、アミド、チオまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子を有 する基を含めた炭素数６〜２ｏの疎水性脂肪族、芳香族、または混合脂肪族／芳 香族有機基である）の疎水性置換基であり、Ｙ２は、アミノ酸またはジ〜６の飽 和アルキル炭素鎖、例えば、（ＣＩ＋２　）ｎ　（ｎは３〜６）である、の化合 物を含むスペイサ−基である）を有する。In the linear form of the peptides of the invention, Z! is the formula Yl-Y2 (wherein, Y is carbo Peptides of 1 to 125 amino acids with a hydrophobic amino acid residue as the oxy-terminal residue Ptydo or amide with nitrogen, oxygen or sulfur atoms as amide, thio or oxy. hydrophobic aliphatic, aromatic, or mixed aliphatic/aromatic having 6 to 2 carbon atoms including is an aromatic organic group), and Y2 is an amino acid or a di-6 saturated alkyl carbon chain, for example, (CI+2)n (n is 3 to 6) (a spacer group containing a compound).

Ｚ２は、ＮＯ３、ＮＨＲ’　、ま　たはｌ’　Ｒ’　（式中、Ｒ′およびＲ′は 、独立して炭素数１〜６の直鎖または分枝状アルキル、または１〜２０個のアミ ノ酸残基のペプチド残基、あるいはそのアミドまたはアルキルアミド形である） である。Z2 is NO3, NHR', or l'R' (wherein R' and R' are , independently a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or an amino acid having 1 to 20 carbon atoms. peptide residues of amino acid residues, or their amide or alkylamide forms) It is.

Ｙｌの好適な形は１〜５個、より一般的には１〜３個のアミノ酸のペプチド、ま たはそのｄｅｓ　Ｎｌ２形であるが、そのＣ末端アミノ酸は中性／非極性／環状 で、特にＦまたはｄｅｓ　ＮＯ３−Ｆである。ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５の形のＹ 、では、ＡＡ３およびＡＡ４の好適実施態様としては、中性／極性アミノ酸およ び中性／非極性／小型のアミノ酸がある。最も好適なものは、ＹＡＦ　、　ＲＣ Ｆ　、　ＳＣＦ　、　ＡＰ、　ＣＦおよびＦまたはｄｅｓ　ＮＯ３−Ｆである。The preferred form of Yl is a peptide of 1 to 5, more commonly 1 to 3 amino acids, or or its des Nl2 form, but its C-terminal amino acid is neutral/nonpolar/cyclic In particular, F or des NO3-F. Y in the form AA3-AA4-AA5 , the preferred embodiments of AA3 and AA4 include neutral/polar amino acids and and neutral/nonpolar/small amino acids. The most suitable ones are YAF, RC F, SCF, AP, CF and F or des NO3-F.

ＹＩの好適な非ペプチド誘導形には、一般には無毒で疎水性、かつアミノ酸残基 について通常みられる置換基を比較した場合、比較的大型またはかさのある有機 置換基がある。Suitable non-peptide derivatized forms of YI include generally non-toxic, hydrophobic and amino acid residues. Comparing the substituents commonly found on There are substituents.

わすことかできる（式中、Ｒ１は、少くとも３個の炭素原子を有する有機基であ る）。２−置換アセチルおよび３−置換プロビオニル基、および４−置換ブチリ ル基がこの式に含まれるが、これらの基の置換基には中性、疎水性単環−および 多環式芳香族または飽和環系がある。この好適な置換基（ペプチドに結合してい るかのように示されている）の代表的な例としては以下のものが挙げられる。(wherein R1 is an organic group having at least 3 carbon atoms) ). 2-substituted acetyl and 3-substituted probionyl groups, and 4-substituted butyryls substituents for these groups include neutral, hydrophobic monocyclic and There are polycyclic aromatic or saturated ring systems. This preferred substituent (attached to the peptide) Typical examples of (shown as such) include the following:

フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）！ベンジルオキシカルボニル （ＣＢＺ）基ジフェニルプロピオニル基 ４−インドールブチリル基 １−アダマンチルアセチル基 １−ナフチルアセチル基 ２−ナフチルアセチル基 １−ナフトキシアセチル基 および２−ナフトキシアセチル基 他に、好適な形にはジペプチドＡＡ６−＾Ａ７（式中、ＡＡ６およびＡＡ７は同 一または異って、好ましくは中性／極性／小型、最も好適にはＧである）が挙げ られる。Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC)! benzyloxycarbonyl (CBZ) group diphenylpropionyl group 4-indolebutyryl group 1-adamantylacetyl group 1-naphthylacetyl group 2-naphthylacetyl group 1-naphthoxyacetyl group and 2-naphthoxyacetyl group Other preferred forms include the dipeptide AA6-^A7, where AA6 and AA7 are the same. preferably neutral/polar/small, most preferably G) It will be done.

Ｚ２の好適な形はＸ３−ＡＡ２ｏ−Ｘ４　（式中、Ｘ３およびＸ４は、上記と同 じ定義と好適実施態様を有し、ＡＡ２゜は中性／非極性／小型または中性／極性 ／小型、好適にはＣまたはＡである）のものである。さらに２２の特に好適な形 は、先に定義の通り−ＮＨ２および−ＮＨＲ’である。A preferred form of Z2 is X3-AA2o-X4 (wherein X3 and X4 are the same as above) having the same definition and preferred embodiment, AA2° is neutral/non-polar/small or neutral/polar / small size, preferably C or A). Additionally 22 particularly preferred shapes are -NH2 and -NHR' as defined above.

本発明の範囲内の化合物は、例えば固相ペプチド合成などの当業界で周知の方法 により化学的に合成することができる。α−アミノ保護アミノ酸を用いてペプチ ドのカルボキシ末端から合成を始める。たとえばその他の保護基が適しているに してもｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）は、すべてのアミノ基に使用できる 。例えば、Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨＳＢＯＣ−９−ＯＨＳＢｏＣ−Ｆ−ＯＨ，Ｂｏａ− Ｒ−ＯＨまたはＢｏｃ−Ｙ−０）１　（すなわち、選択されたＡＮＰ類似カルボ キシ末端アミノ酸）をエステル化してクロロメチル化したポリスチレン樹脂支持 体−とすることができる。ポリスチレン樹脂は、好ましくはポリスチレン重合体 をある有機溶媒に全く不溶にさせる架橋剤としての約０．５〜２０％のジビニル ベンゼンとスチレンの共重合体である。スチュワード（Ｓｔｅｖａｒｔ）ら、固 相ペプチド合成（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅ−ｓｉ ｓ）　、ν、Ｈ，フリーマン　カンパニー（Ｗ、Ｈ，Ｆｒｅｅ−ｍａｎ　Ｃｏ、 ）サンフランシスコ（１９６９）およびメリフィールド（Ｍｅｒｒｉ−ｒｌｅｌ ｄ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサイティ−（Ｊ、ＡＬｃｈｅｍＪｏｃ 、）８５巻：２１４９−２１５４頁（１９８３年）を参照のこと。ペプチド合成 のこれらの方法およびその他の方法は米国特許第３，８８２，９２５号、同第３ ，８４２，０８７号、同第３．９７２．８５９号、および同第４．１（１５，６ ０２号にも例示されている。Compounds within the scope of the invention can be synthesized using methods well known in the art, such as solid phase peptide synthesis. It can be chemically synthesized by Peptide using α-amino protected amino acids Synthesis begins from the carboxy terminus of the compound. For example, other protecting groups may be suitable. However, t-butoxycarbonyl group (BOC) can be used for all amino groups. . For example, Boc-N-OHSBOC-9-OHSBoC-F-OH, Boa- R-OH or Boc-Y-0)1 (i.e., selected ANP-like carboxylic acid) Polystyrene resin support with esterified and chloromethylated (oxy-terminal amino acids) body. The polystyrene resin is preferably a polystyrene polymer about 0.5-20% divinyl as a crosslinking agent to make it completely insoluble in some organic solvents. It is a copolymer of benzene and styrene. Steward et al. Solid-Phase Peptide Synthesis s), ν, H, Freeman Co. ) San Francisco (1969) and Merrifield (Merri-rrel d), Journal of American Society (J, ALchemJoc ) 85:2149-2154 (1983). peptide synthesis These and other methods are described in U.S. Pat. No. 3,882,925; , No. 842,087, No. 3.972.859, and No. 4.1 (15,6 This is also exemplified in No. 02.

アミノ酸残基の配列に結合したアミノ末端α−ケト酸を含む化合物の合成では、 一般に、アミノ酸残基で通常使用される保護基を用いずに、適当なα−ケト酸を 添加することができる。しかし一般には、コハク酸およびゲルタール酸（各々、 アスパラギン酸とグルタミン酸に相当するα−ケト酸）を、α−ケト酸の１／２ ベンジル誘導体を用いることにより組み入れることができる。In the synthesis of compounds containing an amino-terminal α-keto acid attached to a sequence of amino acid residues, In general, a suitable α-keto acid can be prepared without the protective groups normally used for amino acid residues. Can be added. However, in general, succinic acid and geltaric acid (respectively, α-keto acid corresponding to aspartic acid and glutamic acid), 1/2 of α-keto acid It can be incorporated by using benzyl derivatives.

簡便には、化合物は、手作業技術を使って、または、例えば、応用バイオシステ ム４３０＾ペプチド合成器（フォースターシティ（Ｆｏｓｔｅｒ　Ｃ１ｔｙ）　 、カリフォルニア州）またはバイオサーチＳＡＭｎ自動ペプチド合成器（バイオ サーチ・インコーポレーション（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ、　Ｉｎｃ、）サンラフア ニル、カリフォルニア州）を用いて、製造業者の提供する使用説明書に書かれた 指示に従って自動的に合成してもよい。Conveniently, compounds can be prepared using manual techniques or, for example, in applied biosystems. Mu430＾Peptide Synthesizer (Foster City) , California) or BioSearch SAMn Automatic Peptide Synthesizer (BioSearch SAMn) Search Inc. (Biosearch, Inc.) Sanrahua Nil, CA) as written in the instructions for use provided by the manufacturer. It may be automatically synthesized according to instructions.

本開示に従って類似化合物の合成中に構成される中間体は、それ自身新規な有用 化合物であり、従って本発明の範囲内にあることは、ペプチド合成の分野で通常 の技術を有する者に容易に判断されるであろう。The intermediates constructed during the synthesis of similar compounds in accordance with the present disclosure are themselves novel and useful. compounds, and therefore within the scope of the invention, are commonly known in the field of peptide synthesis. This will be easily determined by someone with this skill.

また、本発明の選択化合物は、周知の方法に従って調製した組換えＤＮＡ構造体 の発現によって製造することができる。かかる製造は、大量のこれらの化合物ま たはその代替実施態様を提供するのに望ましいものである。Selected compounds of the invention can also be obtained from recombinant DNA constructs prepared according to well-known methods. can be produced by the expression of Such manufacturing involves large amounts of these compounds or or alternative embodiments thereof.

本発明の化合物は、健全な補乳動物におけるナトリウム尿***冗進、利尿、およ び血圧低下活性を有することが示されている。さらに、合成化合物を含めた本発 明の化合物は血管弛緩作用を有するか、あるいはアルドステロンの放出を抑制す ることができる。The compounds of the present invention can be used to improve natriuresis, diuresis, and It has been shown to have antihypertensive and antihypertensive activity. In addition, this product, including synthetic compounds, Compounds of light have vasorelaxant effects or inhibit the release of aldosterone. can be done.

上記の生理作用を有することが示された線状または環状の本発明の化合物は、例 えば、ナトリウム尿***冗進、利尿、血管弛緩などの多数の治療上の用途を見い 出すことができる。従って、これらの化合物およびそれらを含有する組成物は、 例えば、効果のない腎臓潅流または低下した糸球体濾過率による高血圧や腎不全 に加え、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群や肝硬変などの杼々な浮腫症状の処 置における治療剤としての用途を見い出せる。The linear or cyclic compounds of the present invention shown to have the above-mentioned physiological effects include examples of It has numerous therapeutic uses, such as natriuresis, diuresis, and vasorelaxation. I can put it out. Therefore, these compounds and compositions containing them are For example, hypertension or renal failure due to ineffective renal perfusion or decreased glomerular filtration rate In addition, it is used to treat severe edema symptoms such as congestive heart failure, nephrotic syndrome, and liver cirrhosis. It finds use as a therapeutic agent in clinical settings.

従って本発明は、それのみでも上記の治療利点を提供するのに役立つその非毒性 添加塩、アミド、エステルを含めた本発明の化合物を有効量含む組成物も提供す る。Accordingly, the present invention provides a non-toxic compound that alone serves to provide the therapeutic benefits described above. Compositions containing effective amounts of compounds of the invention, including additive salts, amides, and esters, are also provided. Ru.

かかる組成物は、生理的に許容される液体、ゲルまたは固体の希釈剤、アジユバ ントおよび賦形剤と一緒に供することもできる。Such compositions may include physiologically acceptable liquid, gel or solid diluents, adjuvants, etc. It can also be provided with agents and excipients.

これらの化合物および組成物は、家畜などへの獣医学的使用や、他の治療剤と同 様の方法での人間への臨床的使用のために哺乳動物に投与することができる。一 般に、治療効果がめられる投与量は、宿主体重１　ｋｇ当り約０．０１〜１００ ０．ｃｚｇ　、　ヨり一般的には０．１−１０００μｇ　テある。また、この範 囲内の投与量は、長期間にわたり、一般には２４時間を越えて所望の治療利点が 得られるまで定期的注入によって投与することができる。These compounds and compositions are suitable for veterinary use in livestock, as well as other therapeutic agents. It can be administered to mammals for clinical use in humans in a similar manner. one Generally, the dose that is expected to be therapeutically effective is about 0.01 to 100 doses per kg of host body weight. 0. czg, generally 0.1-1000μg. Also, this range Doses within this range will provide the desired therapeutic benefit over an extended period of time, generally over 24 hours. It can be administered by periodic infusion until obtained.

一般的に、かかる組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして注射可能薬 物に調製される。注射の前に液体溶液または液体懸濁液にするのに適した固体形 を調製してもよい。生理的に許容でき活性成分と相溶性のある希釈剤または賦形 剤と活性成分を混合することもしばしばある。適当な希釈剤および賦形剤は、例 えば、水、塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組合せで ある。さらに、所望ならば、組成物に湿潤または乳化剤、安定またはｐＨ緩衝剤 などの補助物質を微量含ませてもよい。Generally, such compositions are prepared as injectables either as liquid solutions or suspensions. Prepared into things. solid form suitable for liquid solution or suspension in liquid prior to injection. may be prepared. A diluent or excipient that is physiologically acceptable and compatible with the active ingredient. Agents and active ingredients are often mixed. Suitable diluents and excipients include e.g. For example, water, saline, dextrose, glycerol, etc., and combinations thereof. be. Additionally, if desired, the composition may include wetting or emulsifying agents, stabilizing or pH buffering agents. A trace amount of auxiliary substances such as may be included.

組成物は、例えば皮下注射か静脈注射のいずれかにより非径口的に簡便に投与さ れる。さらにその他の投与法に適した調製剤には、座薬、鼻内エアゾル剤、およ び、時には経口製剤がある。座薬に関しては、伝統的な結合剤および賦形剤とし て、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセライドが挙げられるが、 かかる座薬は、０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の範囲の活性成分、を 含有する混合物から形成される。経口調製剤には、例えば、薬剤等級のマンニト ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、 セルロース、炭酸マグネシウムなどの一般に使用されている賦形剤がある。これ らの組成の形状は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、持続放出製剤または 粉末であり、１０％〜９５％、好ましくは２５％〜７０％の活性成分が含まれて いる。The compositions can be conveniently administered non-orally, for example by either subcutaneous or intravenous injection. It will be done. Additional suitable preparations for administration include suppositories, nasal aerosols, and and sometimes oral formulations. For suppositories, traditional binders and excipients Examples include polyalkylene glycols or triglycerides, Such suppositories contain active ingredient in the range of 0.5% to 10%, preferably 1% to 2%. formed from a mixture containing Oral preparations include, for example, pharmaceutical grade mannitol. alcohol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, Commonly used excipients include cellulose and magnesium carbonate. this The composition may be in the form of a solution, suspension, tablet, pill, capsule, sustained release formulation or It is a powder and contains 10% to 95% of active ingredient, preferably 25% to 70%. There is.

ペプチド化合物は、中性または塩の形で組成に調製することができる。医薬とし て許容できる非毒性塩には、酸添加塩（遊離アミノ基で形成される）があり、こ の塩は、例えば塩酸またはリン酸などの無機酸、例えば塩酸やリン酸などの有機 酸、または、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのを機酸を使って形成さ れる。遊離カルボキシル基で形成した塩は、例えば、ナトリウム、カリ１クム、 アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄、などの無機塩やイソプロピルア ミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロ力イ ンなどの有機塩から誘導できる。Peptide compounds can be prepared into compositions in neutral or salt form. As a medicine Acceptable non-toxic salts include acid addition salts (formed with free amino groups); Salts of inorganic acids such as hydrochloric acid or phosphoric acid, organic acids such as hydrochloric acid or phosphoric acid, etc. acid or formed using organic acids such as acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, mandelic acid, etc. It will be done. Salts formed with free carboxyl groups include, for example, sodium, potassium, cum, Inorganic salts such as ammonium, calcium or ferric hydroxide, and isopropyl acetate. amine, trimethylamine, 2-ethylaminoethanol, histidine, It can be derived from organic salts such as

ナトリウム尿***冗進、利尿または血管弛緩活性を示す本発明の化合物に加え、 本発明の化合物は、ががる有用化合物合成の中間体としても使用できる。また、 適切な選択を行うことによって、その活性レベルを低下または全く失なわせた本 発明の化合物は、例えば、代替受容体に結合させるか、受容体交代を刺激するか 、あるいは、劣化する酵素や受容体活性の代りの基質を提供してこれらの酵素や 受容体を抑制することにより、本発明の範囲外の化合物を含めたその他の利尿、 ナトリウム尿***冗進、または血管拡張化合物の修飾に役立ちうる。この方法で 使用する場合、かかる化合物は、その他の活性化合物との混和物として送るか、 あるいは、例えばそれら自身の担体中に別途送ることができる。In addition to compounds of the invention that exhibit natriuretic, diuretic or vasorelaxant activity, The compounds of the present invention can also be used as intermediates for the synthesis of useful compounds. Also, A book whose activity level has been reduced or completely eliminated by making appropriate choices. The compounds of the invention may, for example, bind to alternative receptors or stimulate receptor alternation. or by providing alternative substrates for enzymes or receptor activities that degrade. other diuretics, including compounds outside the scope of this invention, by inhibiting receptors; May be useful in modifying natriuric hyperexcretion, or vasodilatory compounds. using this method When used, such compounds may be delivered in admixture with other active compounds or Alternatively, they can be delivered separately, for example in their own carrier.

また、本発明の化合物は、標識試薬、通常は抗体、を用いる免疫検定で使用する 抗血清を調製するために使用できる。ポリペプチドは、特に炭素数が４〜６で脂 肪族のジアルデヒドまたはカルボジイミドによって抗源に簡便に結合させること ができる。これらの化合物および免疫試薬は当業界で周知の方法で、発色団、フ ルオレセインやローダミンなどの蛍光団、　１２５Ｉ、３５，１４Ｃ，または３ Ｈなどの放射同位元素、または磁気粒子など様々な標識で標識してもよい。The compounds of the invention may also be used in immunoassays using labeled reagents, usually antibodies. Can be used to prepare antisera. Polypeptides especially have 4 to 6 carbon atoms and are fatty. Convenient conjugation to antigens via aliphatic dialdehydes or carbodiimides Can be done. These compounds and immunoreagents can be prepared using methods well known in the art, such as chromophores and fluorophores. Fluorophores such as luorescein and rhodamine, 125I, 35, 14C, or 3 It may be labeled with a variety of labels, such as radioisotopes such as H, or magnetic particles.

これらの標識化合物および試薬、すなわち、それらを認歳して特異的に結合する ことのできる試薬は、例えば診断試薬として使用することができる。生物標本か ら抽出１．た試料は、共通抗原決定因子を有する物質の存在とその量について、 本発明の化合物を用いて検定することができる。さらに、モノクローナル抗体を 当業界で周知の方法で製造することができるが、その抗体は、例えば免疫検定に 関連した生体内化合物の過剰生産を中和させるために治療用途に使用することが できる。These labeled compounds and reagents, i.e., to identify and specifically bind them Reagents that can be used, for example, can be used as diagnostic reagents. Is it a biological specimen? Extraction 1. The samples were analyzed for the presence and amount of substances with common antigenic determinants. The compounds of the present invention can be used in assays. In addition, monoclonal antibodies Although produced by methods well known in the art, the antibodies can be used, for example, in immunoassays. It can be used therapeutically to neutralize the overproduction of related biological compounds. can.

以下に挙げる実施例は、本発明の限定を意味するものではなく、むしろ説明を与 えるものである。The examples given below are not meant to be limiting of the invention, but rather are illustrative. It is something that can be achieved.

実施例 以下の実験開示において、化学合成ＡＮＰ類似化合物のアミノ酸配列は、アトラ ス、　Ｓ、（Ａｔｌａｓ、Ｓ、）ら、ネイチャ（Ｎａｔｕｒｅ）　３０９巻ニア １７〜７１９頁（１９８４年）に開示された天然のラフト抽出心房ナトリウム尿 ***ペプチド配列の１位に見られるアルギニン残基に相当するアミノ末端アルギ ニル残基から数えた。Example In the following experimental disclosure, the amino acid sequences of chemically synthesized ANP-like compounds are Atlas, S, et al., Nature, Volume 309 Near Natural raft-extracted atrial natriuria disclosed in pages 17-719 (1984) The amino-terminal arginine residue corresponding to the arginine residue found in position 1 of the excretory peptide sequence Counted from nil residue.

１、心房ナトリウム尿***類似化合物の化学合成人１合成方法 本発明を説明するために、以下の一般式を有する本発明の化合物を：Ａ製した： Ｚ　ｒ　ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ、ｏ−＾Ａｌｌ　ＡＡ１２　Ｚｌ（式中、ＡＡ８ およびＡＡ１□の各々は独立して塩基性／非環状または中性／非極性／小型また は中性／極性／非環状アミノ酸残基であり、ＡＡ９およびＡＡ１２の各々は独立 して、そのＤまたはＬ光学異性体を含めた中性／非極性／大型／非環状アミノ酸 残基であり、ＡＡｌｏは酸性アミノ酸残基であり、かつＺｌおよびＺｌは、前に 定義した通り化合物は２、手作業で行なわれる固相法によるか、あるいは、製造 業者の指示に従ってｔ−Ｂｏｃアミノ酸を用い応用バイオシステム４３０Ａペプ チド合成器（フォスターシティ、カリフォルニア）またはバイオサーチＳＡＭＩ Ｉ自動ペプチド合成器（バイオサーチ、サンラフアニル、カリフォルニア）で合 成した。1. Chemical synthesis of compounds similar to atrial natriurinary excretion Person 1 Synthesis method To illustrate the invention, a compound of the invention having the following general formula was prepared: Z　r　AA8-AA9-AA, o-^All　AA12　Zl (in the formula, AA8 and AA1□ are each independently basic/acyclic or neutral/nonpolar/small or is a neutral/polar/non-cyclic amino acid residue, and each of AA9 and AA12 is an independent and neutral/non-polar/large/non-cyclic amino acids, including their D or L optical isomers. residue, AAlo is an acidic amino acid residue, and Zl and Zl are As defined, compounds can be prepared either by manual solid-phase methods or by Applied Biosystems 430A Peptide using t-Boc amino acids according to the manufacturer's instructions. Tido Synthesizer (Foster City, CA) or Biosearch SAMI Synthesis was performed using an automatic peptide synthesizer (Biosearch, San LaFanil, CA). accomplished.

上記の説明に従い、以下の方法を使って新規な類似ＡＮＰ化合物の化学合成を行 った。According to the above explanation, chemical synthesis of novel analogous ANP compounds was carried out using the following method. It was.

方法Ａ Ｂｏａ−ＡＡ　・・・・・・Ａ　−Ａ　−レジンヒドロキシメチルｉ　ｎ−１ｎ １グラムの選択Ｂｏａ−ＡＡ　−０−ポリスチレン樹脂（ｏ、２〜０．ｅ　ｔａ ＋ｏｌｅ／ｇ樹脂）（例えば、ベニンジュララボラトリーズインコーボレーテッ ド（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｓ、　Ｉｎｃ、）から入手できる）を、Ｂｏｃ −ＡＡｎ−１−ＯＨの結合のために順序Ａに従って処理する。Method A Boa-AA...A-A-Resin hydroxymethyl i n-1n 1 gram of selected Boa-AA-0-polystyrene resin (o, 2-0.e ta +ole/g resin) (e.g. Beningura Laboratories Inc. Boc (available from Peninsula Labs, Inc.) Proceed according to sequence A for the coupling of -AAn-1-OH.

順序Ａ ｌ）ジクロロメタン　（０１１２Ｃｌ３）で３回洗浄。Order A l) Wash three times with dichloromethane (0112Cl3).

２）　ＴＦＡ　：　ＣＨ２（、ｊ！　２　：エタンジチオール（ＥＤＴ）　（重 量比４５：５０：５）で１分間処理。2) TFA: CH2(,j!2: ethanedithiol (EDT) (heavy Process for 1 minute at a ratio of 45:50:5).

３）　ＴＦＡ　：　ＣＨ２Ｃ氾２：ＥＤＴ（重量比４５：５０：５）で２０分間 処理。3) TFA: CH2C flood 2:EDT (weight ratio 45:50:5) for 20 minutes process.

４）Ｃ）１２Ｃρ２で３回洗浄。4) C) Wash 3 times with 12Cρ2.

５）ＣＨ２ＣＪ２２中ｌＯ％（ν／Ｖ）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥ Ａ）で１分間、２回処理。5) lO% (v/V) diisopropylethylamine (DIPE) in CH2CJ22 Treat with A) twice for 1 minute.

６）ＣＨ２ＣＪ２で２回洗浄。6) Wash twice with CH2CJ2.

７）メタノール（ＭｅＯＨ）で２回洗浄。7) Wash twice with methanol (MeOH).

８）（５〜７）を１度繰返す。8) Repeat steps (5-7) once.

９）　ＣＨ２Ｃｌ３で３回洗浄。9) Wash 3 times with CH2Cl3.

１０）ＣＨ２Ｃρ２またはジメチルホルムアミド（Ｄ）ＩＰ）　／Ｃ１１２Ｃｌ ３　帽１比５０：５０）に溶解した適切に保護したＢｏＣ−アミノ酸の前調製対 称無水物を１〜６等量添加（Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ，ＢｏＣ−Ｑ−ＯＨおよびＢｏｃ −Ｒ（ＴＯ３）−０）１はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使って活性エス テルとして結合させた）。10) CH2Cρ2 or dimethylformamide (D) IP) /C112Cl 3 Pre-preparation of appropriately protected BoC-amino acids dissolved in 50:50) Addition of 1 to 6 equivalents of anhydride (Boc-N-OH, BoC-Q-OH and Boc -R(TO3)-0)1 is an activated ester using N-hydroxybenzotriazole. (combined as a tell).

１１）　ＣＨ２Ｃｌ３で２回洗浄。11) Wash twice with CH2Cl3.

１２）　１０％ＤＩＰＥ八で２回洗浄。12) Wash twice with 10% DIPE 8.

１３）　ＣＨ２Ｃ１２で２回洗浄。13) Wash twice with CH2C12.

１４）　Ｎｅｏ）Ｉで２回洗浄。14) Wash twice with Neo)I.

１５）　Ｃ８２Ｃ１１２で２回洗浄。15) Wash twice with C82C112.

１Ｂ）工程（１１−１５）を１度繰返す。1B) Repeat steps (11-15) once.

１７）カイザー（Ｋａｌｓｅｒ）ら、アナリティカルバイオケミストリ−（Ａｎ ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　３４：　５９５　（１９７０）に従ってニンヒドリ ン反応で試験を行う。共役反応が不完全な場合、工程（１０〜１Ｂ）を繰返すか 、またはＮ−アセチルイミダゾール（ＤＭＦ中の０．０３Ｍ）またはＣＨ２Ｃρ ２中２中酢酸の過剰量を使って反応完成させる。17) Kalser et al., Analytical Biochemistry (An al. Biochem, ) 34:595 (1970) The test is performed using a reaction. If the conjugation reaction is incomplete, repeat steps (10 to 1B) , or N-acetylimidazole (0.03M in DMF) or CH2Cρ The reaction is completed using an excess amount of acetic acid in 2 of 2.

選択したＢｏｃ−ＡＡ　−ＯＨを、以下に述べるように、Ｎ、Ｎ　’−ジシクロ へキシルカルボジイミドを経てｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ｐＭＢ）ＩＡ ）に結びつける。The selected Boc-AA-OH was converted to N,N'-dicyclo as described below. p-methylbenzhydrylamine (pMB) IA via hexylcarbodiimide ).

順序Ｂ １）　ｐＭＢＩＩＡ　−Ｈｉ樹脂を洗浄。Order B 1) Wash pMBIIA-Hi resin.

２）樹脂をＣＨ２Ｃｊ！２中ｌＯ％（ｖ／ｖ）ＤＩＰＥＡで２回洗浄。2) CH2Cj the resin! Wash twice with 10% (v/v) DIPEA in 2.

３）ＣＨ２ＣＪ２で２回洗浄。3) Wash twice with CH2CJ2.

４）　ＭｅＯＨで２回洗浄。4) Wash twice with MeOH.

５）ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄。5) Wash twice with CH2Cl2.

Ｂ）ＣＨ２ＣＪ！２に溶解した適切に保護されたＢｏＣ−アミノ酸の前調製対称 無水物の１〜６等量を反応時間０．５〜２４時間で添加。B) CH2CJ! Pre-preparation of appropriately protected BoC-amino acids dissolved in 2 Add 1 to 6 equivalents of anhydride over a reaction time of 0.5 to 24 hours.

未反応のアミノ基を０．０３Ｍ　Ｎ−アセチルイミダゾール：ＤＭＦまたは無水 酢酸：Ｃ）１２Ｃρ２でアセチル化する。Remove unreacted amino groups with 0.03M N-acetylimidazole: DMF or anhydrous Acetic acid: C) Acetylated with 12Cρ2.

以下の実施例は、本発明のある態様を説明する代表的類似ＡＮＰ化合物（ＡＰＲ で示す）の化学合成を説明するも＊　ＡＰＩ　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−−Ｙ ＩｇｍのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−Ｑ−樹脂（０，５４ｍｅｑ＃：ｍ　％ペニン ジュラ・ラボラトリーズ・インコーホレーテッド、ベルモント、ＣＡ）を、アミ ノ酸の必要な配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ。The following examples illustrate representative analogous ANP compounds (APR * API R-3-S-C-F-G-G-R -1-D-R-1-G-A-Q-3-G-C-N-3-F--Y Igm Boc-Y(2BrZ)-Q-resin (0,54meq#:m%penine Jura Laboratories, Inc., Belmont, CA) The required sequence of the amino acid [Boc-R(Tos)-0H;

Ｂｏｃ−Ｆ−ＯＨ，ＢｏＣ−３（Ｂｚｌ）−０Ｈ、Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ− Ｃ（４−ＣＨ３Ｂｚｌ）−０Ｈ５Ｂｏａ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏｃ−８（Ｂｚｌ）−０ Ｈ、Ｂｏｃ−Ｑ−ＯＨ。Boc-F-OH, BoC-3(Bzl)-0H, Boc-N-OH, Boc- C(4-CH3Bzl)-0H5Boa-G-OH, Boc-8(Bzl)-0 H, Boc-Q-OH.

Ｂｏｃ−Ａ−ＯＨＳＢｏｃ−Ｇ−０）１．　Ｂｏｃ−１−０）１・！／２　Ｈ２ ０、Ｂｏａ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ％Ｂｏａ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−１ −０）１　・！／２　）＋２０　、Ｂｏａ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨＳＢｏｃ−Ｇ− ＯＨｓ　Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨＳＢｏｃ−Ｆ−０）ＩＳＢｏｃ−Ｃ（４−ＣＨａ　Ｂ ｚｌ）−０Ｈ、Ｂｏｃ−３−（Ｂｚｌ）−０Ｈ，、Ｂｏｃ−Ｓ−（Ｂｚｌ）−０ ＨＳＢｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈの順で導入］を使って方法Ａで処理した。保護 ペプチジル樹脂をＴＦＡ　：ＣＨ２Ｃρ２　：　ＥＤＴ　（４５：　５０：５　 ｖ／ｖ／ｖ）で１分間、次いで２分間処理（−１ＧＨ２Ｃ（１２で３回、ＭｅＯ Ｈで２回洗浄してペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を得、真空中で乾燥した。Boc-A-OHSBoc-G-0)1. Boc-1-0)1・! /2 H2 0, Boa-R (Tos)-OH% Boa-D (OBzl)-0H, Boc-1 -0)1・! /2)+20, Boa-R(Tos)-OHSBoc-G- OHs Boc-G-OHSBoc-F-0) IS Boc-C (4-CHa B zl)-0H, Boc-3-(Bzl)-0H,, Boc-S-(Bzl)-0 HSBoc-R(Tos)-0H] was used in Method A. protection Peptidyl resin with TFA: CH2Cρ2: EDT (45: 50:5 v/v/v) for 1 min, then treated for 2 min (-1GH2C (3x at 12, MeO The TFA salt of the peptidyl resin was obtained by washing twice with H and dried in vacuo.

その後、ペプチジル樹脂を、１０％アニソール、２％エチルスルフィドを含有す る無水フッ化水素（ＨＦ）に−１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁さ せた。ＩＩＦを真空下で蒸発させて除去し、ペプチド／樹脂混合物をジエチルエ ーテルに懸濁させた。ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルで２回、クロロ ホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、そしてジエチル エーテルで１回、洗浄した。２．０Ｍ酢酸でペプチドを混合物から抽出し、Ｈ２ ０で希釈し、さらに凍結乾燥して未酸化スルフヒドリルペプチドを得た。Thereafter, peptidyl resin was added to a solution containing 10% anisole and 2% ethyl sulfide. Suspended in anhydrous hydrogen fluoride (HF) at -10°C for 30 minutes and then at 0°C for 30 minutes. I set it. The IIF was removed by evaporation under vacuum and the peptide/resin mixture was dissolved in diethyl ethyl ethyl ether. suspended in ether. The peptide/resin mixture was diluted twice with diethyl ether and chloro once with form, once with diethyl ether, once with chloroform, and once with diethyl ether. Washed once with ether. Peptides were extracted from the mixture with 2.0 M acetic acid and H2 0 and further lyophilized to obtain unoxidized sulfhydryl peptide.

粗ペプチドを脱酸素を０．０１）１酢酸アンモニウム（ＮＨ４０Ａｃ）、ｐ）１ ７．９に０．５ｍｙ／ｍまで溶解し、やや過剰量の０．０１Ｍフェリシアン化カ リウム（ＫＣＮ）溶液を滴下することにより酸化し、２０分間撹拌した後、酢酸 でｐＨ５に調製した。ペプチド溶液をＤＯＶＥＸ　ＡＧ３Ｘ４陰イオン交換樹脂 で処理してから濾過し、Ｈ２０で希釈、凍結乾燥して粗環化ペプチドを得た。Deoxygenate the crude peptide with 0.01)1 ammonium acetate (NH40Ac), p)1 7.9 to 0.5 my/m and a slightly excessive amount of 0.01M ferricyanide potassium. After stirring for 20 minutes, acetic acid The pH was adjusted to 5. Peptide solution DOVEX AG3X4 anion exchange resin The crude cyclized peptide was obtained by filtration, dilution with H20, and lyophilization.

ペプチドの精製は、溶離剤として０．５Ｍ　ＡｃＯＨを用いカルズ（Ｐｈａｒｍ ａｃｉａ　Ｆｌｎｅ　Ｃｈｅｍｌｃａｌｓ）上で塩分を除き、次いで３００１Ｍ 　ＮＨ４０Ａｃ　、　ｐ）１６．５を１０ｍＭ　ＮＨ４０ＡＣ−ｐＨ４，５の溶 液に添加することによって生じる溶離勾配を使って、ＣＭ−セファ。−ス■（７ アル、シア、フイッケミカルズ）またはＣトセルロース（ホヮットマン（Ｖｈａ ｔｍａｎ））上でイオン交換クロマトグラフィーを行なうことにより達成された 。逆相）ＩＰＬＣで判断されるような最低限９７％の純度を有する画分を集めて 貯蔵し、Ｈ２０がら数回凍結乾燥させて精製ＡＰＩ酢酸エステル塩を得た。Purification of the peptide was carried out using Cal's (Pharm. acia Flne Chemlcals) to remove salt, then 3001M NH40Ac, p) 16.5 in 10mM NH40AC-pH 4,5 solution CM-Sepha using an elution gradient created by adding to the solution. -su■(7 Al, Shea, Fish Chemicals) or C-tocellulose (Whatman (Vha) This was achieved by performing ion-exchange chromatography on . (Reverse phase) Collect fractions with a minimum purity of 97% as judged by IPLC. It was stored and freeze-dried several times in H20 to obtain purified API acetate salt.

実施例２ ＊　ＡＰ２　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−９−Ｇ− Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−１？−ＹＩｇ＋ｎのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−０−樹脂（０， ５４ｅｅｑ／ｇｍ　、ペニンシュララボラトリーズインコーポレーテッド、ベル モント、ＣＡ）を、アミノ酸の必要な配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ５Ｂｏ ｃ−Ｆ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚｌ）−０Ｈ５Ｂｏｃ−Ｎ−０１１，Ｂｏａ−Ｃ （４−ＣＨ３Ｂｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏａ−３（Ｂｚｌ）−０１ １、Ｂｏｃ−Ｑ−０１１，Ｂｏｃ−Ａ−０）１゜Ｂｏｃ−Ｇ−０）ＩＳＢｏｃ− ｌ−ＯＨ・’／２　Ｈ２０、Ｂｏｅ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０８５Ｂｏｃ−Ｄ（ＯＢｚ ｌ）−０８，Ｂｏｃ−１−ＯＨ・’／２　）＋２０　、　Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ） −０Ｈ１Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｃ（４Ｃ）１３　ＢＺＩ）−０８、Ｂｏｃ −３（Ｂｚｌ）−０Ｈ。Example 2 *AP2 R-3-S-C-G-R-1-D-R-1-G-A-Q-9-G- C-N-3-F-1? -YIg+n Boc-Y(2BrZ)-0-resin (0, 54eeq/gm, Peninsula Laboratories Inc., Bell Mont, CA) and the necessary sequence of amino acids [Boc-R(Tos)-0H5Bo c-F-OH, Boc-S (Bzl)-0H5Boc-N-011, Boa-C (4-CH3Bzl)-OH, Boc-G-OH, Boa-3(Bzl)-01 1, Boc-Q-011, Boc-A-0) 1゜Boc-G-0) ISBoc- l-OH・'/2 H20, Boe-R (Tos)-085Boc-D (OBz l)-08, Boc-1-OH・'/2)+20, Boc-R (Tos) -0H1Boc-G-OH, Boc-C(4C)13BZI)-08, Boc -3(Bzl)-0H.

Ｂｏｃ−３−（Ｂｚｌ）−０ＨＳＢｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈの順で導入］を使 って方法Ａで処理した。保護ペプチジル樹脂をＴＦＡ　：　ＣＨ２Ｃｊ２２　： 　ＥＤＴ　（４５：　５０：　５　ｖ／ｖ／ｖ）で１分間、次いで２分間処理し 、ＣＨ２，、Ｃｆｌ　２で３回、ＭｅＯＨで２回洗浄した後、真空中で乾燥して ペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を得た。Boc-3-(Bzl)-0HSBoc-R(Tos)-0H] It was processed using method A. Protected peptidyl resin with TFA: CH2Cj22: Treated with EDT (45:50:5 v/v/v) for 1 minute, then for 2 minutes. , CH2,, washed three times with Cfl2 and twice with MeOH and dried in vacuo. A TFA salt of peptidyl resin was obtained.

次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィドを含 有する無水ＨＰに一１ｏ℃で３０分間、０℃で３０分間懸濁させた。真空下での 蒸発によりｌ（Ｆを除去し、ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルに懸濁さ せた。ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルで２回、クロロホルムで２回、 さらにジエチルエーテルで２回洗浄した。ペプチドを２．０Ｍ酢酸で抽出し、凍 結乾燥して未酸化スルフヒドリルペプチドを得た。Next, peptidyl resin containing 10% anisole and 2% ethyl methyl sulfide was added. The suspension was suspended in anhydrous HP at -1°C for 30 minutes and at 0°C for 30 minutes. under vacuum Remove the l(F) by evaporation and suspend the peptide/resin mixture in diethyl ether. I set it. The peptide/resin mixture was diluted twice with diethyl ether and twice with chloroform. It was further washed twice with diethyl ether. Peptides were extracted with 2.0M acetic acid and frozen. Unoxidized sulfhydryl peptide was obtained by drying.

粗ペプチドを、脱酸素０．ＯＩＭ　ＮＨ４０Ａｃ　、　ｐＨ７，９１：　０．５ ｍＷ　／　ｄまで溶解した後、やや過剰量の０．０１Ｍ　ＫＣＮ溶液を滴下する ことにより酸化し、２０分間撹拌して酢酸でｐＨ５に調整ｌ、た。ペプチド溶液 をＤＯ”＆’ＥＸ　ＡＣ３Ｘ４陰イオン交換樹脂て処理してから濾過し、８２０ て希釈、凍結乾燥して粗環化ペプチドを得た。The crude peptide was deoxidized to 0. OIM NH40Ac, pH 7,91: 0.5 After dissolving to mW/d, drop a slightly excessive amount of 0.01M KCN solution. The mixture was oxidized by stirring, stirred for 20 minutes, and adjusted to pH 5 with acetic acid. peptide solution was treated with DO”&’EX AC3X4 anion exchange resin, filtered, and The mixture was diluted and lyophilized to obtain a crude cyclized peptide.

溶離剤として０．５Ｍ　ＡｃＯ！ｌを用いてセファデックス■Ｇ−２５Ｐｉテ塩 分を除き、次イ”’Ｃ３００ｍＭ　ＮＨ４０Ａｃ　、、ｐＨ［ｉ、５を１ｏｉｎ 　Ｎ１１４０＾ｃ　ＳｐＨ４，５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配 を使って、ＣＭ−−−１？）７０−ス■またはＣトセルロース（ホヮソトマン） 上でイオン交換クロマトグラフィーを行なうことにより、ペプチドを精製した。0.5M AcO! as eluent! Sephadex G-25Pi salt using l 300mM NH40Ac, pH [i, 5 to 1oin Elution gradient created by adding N1140^c to a solution of SpH 4,5 Using CM---1? ) 70-su■ or C-tocellulose (Hosotoman) The peptide was purified by ion exchange chromatography above.

逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃて判断されるような最低限９７％の純度を有する両分を集めて 貯蔵し、１４２ｏがら数回凍結乾燥を行って精製ＡＰ２酢酸エステル塩を得た。Collect both parts with a minimum purity of 97% as determined by reverse phase HPLC. It was stored and freeze-dried several times from 142°C to obtain purified AP2 acetate salt.

実施例３ ＊　ＡＰ３　Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇｌ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−９−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＩｇｍのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−０−樹脂（０ ，５４ｎ＋ｅＱ／ｍｇ　ｓベニンシュララボラトリーズインコーボレーテッド、 ベルモント、ＣＡ）は、アミノ酸の必要な配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ、 Ｂｏｃ”Ｆ−０１４、Ｂｏａ−３（Ｂｚｌ）−０１１、Ｂｏｅ−Ｎ−０１１ＳＢ ｏｃ−Ｃ（４−Ｃ）Ｉ３Ｂｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚｌ）−０８、Ｂｏｃ −Ｑ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａ−ＯＨ１Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ。Example 3 *AP3 R-S-3-C-F-Gl-G-1? -1-D-R-1-G-A- Q-9-C-N-3-F-R-Igm Boc-Y(2BrZ)-0-resin (0 , 54n+eQ/mg s Beninsula Laboratories, Inc. Belmont, CA), the required sequence of amino acids [Boc-R(Tos)-0H, Boc"F-014, Boa-3 (Bzl)-011, Boe-N-011SB oc-C(4-C)I3Bzl)-OH, Boc-S(Bzl)-08, Boc -Q-OH, Boa-A-OH1Boc-G-OH.

Ｂｏｃ−１−０１１！／２　Ｎ２０　、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１、Ｂｏｃ −Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１（、Ｂｏｃ−１−ＯＨ・！／２　！Ｉ２０　、Ｂｏｃ− Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ１Ｂｏｃ−Ｇ−０）！、　Ｂｏｃ−Ｆ −ＯＨ１ＢＯＣ−Ｃ（４ＣＩＩ３　ＢＺＩ）−０Ｈ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚ　Ｉ　） −Ｏｉｌ、１３ｏｅ−９（Ｂｚｌ）−０１１、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１の 順で導入］を使って方法Ａで処理１．た。保訝ペプチジル樹脂をＴＦＡ　：Ｃ） １２　Ｃρ２　：　ＥＤＴ　（４５：　５０：　５　ｖハハｔ）１分間、次いで ２分間処理し、Ｃｌ１２　Ｃ（！２で３回、ＭｅＯＨて２回洗浄してペプチジル 樹脂のＴＦＡ塩を得、真空中で乾燥１．た。Boc-1-011! /2 N20, Boc-R (Tos)-011, Boc -D(OBzl)-01(, Boc-1-OH・!/2 !I20, Boc- R(Tos)-011, Boc-G-OH1Boc-G-0)! , Boc-F -OH1BOC-C (4CII3 BZI) -0H, Boc-S (Bz I) -Oil, 13oe-9 (Bzl)-011, Boc-R (Tos)-011 Processing with method A using [introduced in order] Ta. Safe peptidyl resin with TFA: C) 12 Cρ2: EDT (45: 50: 5 vhahat) for 1 minute, then Treated for 2 minutes, washed 3 times with Cl12C (!2) and 2 times with MeOH to remove peptidyl. Obtain TFA salt of resin and dry in vacuum 1. Ta.

次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィドを含 有する無水１１Ｆに一１０℃で３０分間、０℃で３０分分間側させた。真空下で の蒸発によりＩＩＦを除去１２、ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルで２ 回、クロロホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、そし てジエチルエーテルでもう１回洗浄した。ペプチドを２　、０　Ｍ酢酸で混合物 から抽出し、Ｎ２０で希釈して凍結乾燥し、未酸化スルフヒドリルペプチドを得 た。Next, peptidyl resin containing 10% anisole and 2% ethyl methyl sulfide was added. The sample was placed in an anhydrous 11F at -10°C for 30 minutes and at 0°C for 30 minutes. under vacuum IIF was removed by evaporation of 12 and the peptide/resin mixture was diluted with diethyl ether. once with chloroform, once with diethyl ether, once with chloroform, and and washed once more with diethyl ether. Mix peptide with 2,0M acetic acid was extracted, diluted with N20 and lyophilized to obtain unoxidized sulfhydryl peptide. Ta.

粗ペプチドを、脱酸素０．０１Ｍ　ＮＨｉ　ＯＡｃ　、　ｐＨ８に０．５町／彪 まで溶解した後、やや過剰量の０．ＯＩＭ　ＫＣＮ溶液を滴下することにより酸 化し、２０分間撹拌して酢酸でｐｌ（５に調整した。ペプチド溶液をＤＯＷＥＸ 　ＡＣ３Ｘ４陰イオン交換樹脂で処理して濾過し、１１２０で希釈し、凍結乾燥 させて粗環化ペプチドを得た。The crude peptide was added to deoxygenated 0.01M NHiOAc, pH 8, at a concentration of 0.5 town/biao. After dissolving to a slightly excessive amount of 0. By dropping OIM KCN solution, acid The peptide solution was DOWEX Treated with AC3X4 anion exchange resin, filtered, diluted with 1120, and lyophilized. A crude cyclized peptide was obtained.

溶離剤として０．５Ｍ　ＡｅＯｔｌを用いてセフアゾ・ソクス■Ｇ−２５Ｆ上で 塩分を除き、次いで３００ｍＭ　Ｎ）１４０Ａｃ　、　ｐＨ６，５を１０ｍＭ　 ＮＨ４０ＡＣ、ｐＨ１４，５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使 ってＣトセファロース■またはＣトセルロース（ホワットマン）上でイオン交換 クロマトグラフィーを行うことにより、ペプチドを精製した。逆相ＨＰＬＣで判 断されるような最低限９７％の純度を有する両分を集めて貯蔵し、Ｎ２０から数 回凍結乾燥を行って精製ＡＰ３酢酸エステル塩を得た。on Cefazo Sox G-25F using 0.5M AeOtl as eluent. Remove salt, then add 300mM N) 140Ac, pH 6.5 to 10mM Using an elution gradient created by adding NH40AC to a solution of pH 14.5, Ion exchange on C-tocephalose or C-tocellulose (Whatman) The peptide was purified by chromatography. Determined by reverse phase HPLC Collect and store both portions with a purity of at least 97% such that N20 to several The purified AP3 acetate salt was obtained by freeze-drying twice.

実施例４ ＊　ＡＰ４　Ｒ−８−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＮ２順序Ｂを使って得られたＩｇｍの＋３ｏｃ−Ｆ−ｐＭＢＨＡ 樹脂を、アミノ酸の必要な配列［Ｂｏｅ−３（Ｂｚｌ）−０ＨＳＢｏａ−Ｎ−Ｏ Ｈ，Ｂｏｃ−Ｃ（４−Ｃｔ１３Ｂｚｌ）−０１１、Ｂｏｃ−Ａ−０１１、Ｂｏｃ −Ｇ−ＯＨ，ＢｏＣ−１−０１１・’／２Ｈ２０、Ｂｏｅ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１ １、Ｂｏａ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１１，Ｂｏａ−１−０１Ｌ！／２　）＋２０　 、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇ−０１１、！ ’３ｏｃ−Ｆ−ＯＨ，ＢＯＣ−Ｃ（４−ＣＨ３ＢＺＩ）−０１１、ＢｏＣ−３（ Ｂｚｌ）−０Ｈ５Ｂｏａ−３（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈの 順で導入］を使って方法Ａでの処理した。次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニ ソール、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦに、−１０℃で３０分 間さらに０℃で３０分間懸濁させた。真空下で蒸発によりＨＦを除去して、ペプ チド／樹脂混合物をジエチルエーテルに懸濁させた。ペプチド／樹脂混合物を、 ジエチルエーテルで２回、クロロホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロ ロホルムで１回、そしてジエチルエーテルでもう１回洗浄した。ペプチドを２． Ｏｘ酢酸で混合物から抽出してＮ２０で希釈し、凍結乾燥させて未酸化スルフヒ ドリルペプチドを得た。Example 4 *AP4 R-8-3-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-A-C- +3oc-F-pMBHA of Igm obtained using N-S-F-NN2 order B The resin was injected with the required sequence of amino acids [Boe-3(Bzl)-0HSBoa-N-O H, Boc-C (4-Ct13Bzl)-011, Boc-A-011, Boc -G-OH, BoC-1-011・'/2H20, Boe-R (Tos)-01 1, Boa-D (OBzl)-011, Boa-1-01L! /2)+20 , Boc-R(Tos)-011, Boc-G-OH, Boc-G-011,! '3oc-F-OH, BOC-C(4-CH3BZI)-011, BoC-3( Bzl)-0H5Boa-3(Bzl)-0H, Boc-R(Tos)-0H Processed using Method A. Next, add 10% animated peptidyl resin to Sole, in anhydrous HF containing 2% ethyl methyl sulfide for 30 min at -10°C. The mixture was further suspended at 0°C for 30 minutes. Remove HF by evaporation under vacuum to remove Peptide. The tide/resin mixture was suspended in diethyl ether. the peptide/resin mixture, twice with diethyl ether, once with chloroform, once with diethyl ether, chlorine Washed once with loform and once with diethyl ether. 2. peptide. The mixture was extracted with Ox acetic acid, diluted with N20, and lyophilized to obtain unoxidized sulfuric acid. Drill peptide was obtained.

粗ペプチドを、脱酸素０．０１Ｍ　ＮＨ４０ＡＣ、ｐＨ８に０．５ｍ”ｉ／成ま で溶解した後、やや過剰量の０．０１Ｍ　ＫＣＮを滴下することにより酸化し、 ２０分間撹拌して酢酸でｐｌ＋５に調整した。ペプチド溶液をｏｏｖＥｘ　ＡＣ ３Ｘ４陰イオン交換樹脂で処理して濾過し、）＋２０で希釈して凍結乾燥させ２ 粗環化ペプチドを得た。The crude peptide was dissolved in deoxygenated 0.01M NH40AC, pH 8, for 0.5 m”i/min. After dissolving it, oxidize it by dropping a slightly excessive amount of 0.01M KCN, The mixture was stirred for 20 minutes and adjusted to pl+5 with acetic acid. oovEx AC the peptide solution Treated with 3X4 anion exchange resin, filtered, diluted with )+20 and lyophilized. A crude cyclized peptide was obtained.

溶離剤として０．５Ｍ　ＡｃＯＨを用いてセファデックス■Ｇ−２５Ｆ上で塩分 を除き、次いで３００１１１Ｍ　ＮＨ４０ＡＣ、ｐｔ（６，５を１０１１Ｍ　Ｎ Ｈ４０ＡＣ、ｐＨ４，５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使って Ｃトセファロース■またはＣトセルロース（ホワットマン）上でイオン交換クロ マトグラフィーを行うことにより、ペプチドを精製した。逆相ＨＰＬＣで判断さ れるような最低限９７％純度を有する画分を集めて貯蔵し、８２０から数回凍結 乾燥を行って精製ＡＰ４酢酸エステル塩を得た。Salinity on Sephadex G-25F using 0.5M AcOH as eluent and then 300111M NH40AC, pt (6,5 to 1011M N Using an elution gradient created by adding to a solution of H40AC, pH 4,5 Ion-exchange chromatography on C-tocephalose or C-tocellulose (Whatman) The peptide was purified by performing matography. Determined by reverse phase HPLC Fractions with a minimum purity of 97% are collected, stored, and frozen several times from 820. Drying was performed to obtain purified AP4 acetate salt.

実施例１〜４に概略した方法（類似ペプチドＡＰ１〜４の製造）に従って適当な 修正を加えながら、以下のＡＮＰ類似体を合成する（ジスルフィド結合を示さず に）二 ＡＰ５　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ−Ｙ ＡＰ　６　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−１？−Ｙ ＡＰ　７　５−Ｌ−Ｒ−１７−９−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−ｌ１２ ＊　ＡＰ８　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ−Ｙ ＊　ＡＰ９　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ”−３−３−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎ）＋２ ＡＰＩＯ５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰＩＩ　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｇ−１？−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｈ２ ＡＰＬ２　Ｌ−１？−Ｒ−８−８−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−１？＊　ＡＰ１３　Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ１４　Ｒ−Ｒ− ３−９−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−−Ｒ−Ｙ ＡＰＬ５　Ｒ−Ｒ−８−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ −３−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ１６　Ｒ−Ｒ−！３−９−Ｃ−Ｇ−’Ｒ−１−１）−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｃ−Ｃ−Ｎ−８−）’−Ｒ−Ｙ ＡＰ１７　Ｒ−Ｒ−３＝Ｓ−Ｃ−Ｐ−Ｇ：Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ −Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−＊　ＡＰｌｆｌ　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−−Ｒ−Ｙ ＊　ＡＰ１９　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｃ−Ｎ−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ２０　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ２１　Ｒ−９−Ｓ−Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ２２　 Ｒ−３−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−トＹ＊ 　ＡＰ２３　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−−Ｒ−Ｙ ＊　ＡＰ２４　Ｒ−８−８−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ −Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−−Ｙ ＊　ＡＰ２５　Ｒ−８−３−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−＾−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ −Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＡＰ２８　Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ”１−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ２７　Ｓ−５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−９−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｆ−Ｒ−ＡＰ２８　Ｓ −８−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ ２９　５−ｓ−ｃ−ｐ−ｃ−ｃ−Ｒ−＋−ｏ−Ｒ−＋−ｃ−Ａ−ｃ＋−ｃ−Ｎ− ｓ−ｐ−Ｒ−ｙＡＰ３０　５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ７ＹＡＰ３１　５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−１’−Ｒ−ＹＡＰ３２　５−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎｌ１２ＡＰ３３　Ｃ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−ＣＡＰ３４　Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−ＣＡＰ３５　ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ＊　ＡＰ３Ｂ　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ＊　ＡＰ３７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２本ＡＰ３８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −Ｃ−ＮＨ２ＡＰ３９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−’Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ＊ 　ＡＰ４Ｄ　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ＊　ＡＰ４１　Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｃ＊　ＡＰ４３　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１− Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４４　Ｃ−Ｇ−Ｒ７＋−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ＊　ＡＰ４５　Ｃ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４６　Ｃ−Ｇ−Ｒ−ドーＤ−Ｒ− １−Ｇ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ４７　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−ト１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ （２ＡＰ４８　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＣＡＰ４’Ｉ　Ｃ−Ｒ−１− ［）−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ＊　ＡＰ５０　Ｃ−Ｒ−１”Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ ＡＰ５１　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＣＡＰ５２　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −ＣＡＰ５（Ｃ−Ｒ−ト叶Ｒ−１−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ５４　１？−５−Ｓ− Ｃ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−１’−Ｒ− Ｙ＊　ＡＰ５５　Ｒ−３−３−Ｃ−１’−Ｇ−１−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ −３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−−Ｒ−Ｙ ＡＰ５８　Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ −Ｎ−Ｓ−Ｐ−Ｒ−Ｙ本　ＡＰ５７　Ｒ−９−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ５８　Ｒ−８−８−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ５９　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−８−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰＢＯＣ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｐ−Ｎｌ１２ＡＰ６１　Ｓ−９ −Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎｌ＋２＊ 　ＡＰ６２　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ− Ｎ）＋２＊　ＡＰＢＢ　Ｒ−ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ −Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｎ）１２＊　ＡＰ８４　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ− ９−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２Ｉ　ＡＰ８５　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ｌ−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰＢＢ　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｃ−ＮＨ２＊ＡＰも７　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｃ−Ｎｌ（２＊ＡＰθ８　ｅ−Ｆ−Ｇ−６ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＰＢ９　ｅ−Ｐ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−］−］Ｄ−Ｒ−１ｉ−Ａ−Ｑ−Ｃ−ＮＨ２＊＾Ｐ７０　Ｙ−Ｃ−Ｐ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＊＾Ｐ７１　Ｃ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ７２　Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　＾Ｐ７３　Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ７４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−ＮＨ２ネＡＰ７５　Ｃ−Ｆ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ ４Ｉ　ＡＰ７８　Ｒ−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ） ＋２＊　ＡＰ７７　Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　Ａ Ｐ７１ｔ　ｅ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＰ７ ９　Ｃ−Ｆ−＾−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰＢＯ Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ（２ネ　ＡＰ８１　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ−Ｄ−Ｒ−１−Ａｉｂ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ８２　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａｉｂ−Ｃ−Ｎｌ＋２＊　ＡＰ８３　 ＣＤ−Ｃ］−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌｈ＊　ＡＰ８ ４　Ｃ−Ｆ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　Ａ Ｐ８５　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−３］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ 　ＡＰＢＢ　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ｌ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ） ＋２＊　ＡＰ８７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ＝Ａ−Ｃ −ＮＨ４Ｉ　ＡＰＢＢ　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−［Ｄ−Ｒ］−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ８９　Ｃ−Ｆ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−ＣＤ−１１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ９０　Ｃ−Ｆ−Ｇに−Ｒ−１−ＣＤ−Ｄｌ−Ｒ−１− Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＰ’ｌｌ　Ｃ−［０−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−１） −Ｒ−１−Ｃ−ＡｍＣ−Ｎ）１２＊　ＡＰ９２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−１） −ＣＩ）−１’１ｌ−１−Ｇ−八−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＴ’９３　Ｃ−Ｐ−Ｇ− ［１−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−１１−Ｃｉ−Ａ−Ｃ−ＩＪＨ２＊　ＡＰ９４　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＣＤ−Ａｌ−Ａ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ９ ５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　 ＡＰ９６　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−［Ｄ−Ｃ］−ＮＨ４ Ｉ　ＡＰ９７　Ｒ−９−９−Ｃ−Ｆ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−Ｎｌ＋２＊　ＡＰ９８　Ｃ−Ｐ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ｃ−Ｎｌ１２＊　＾Ｐ９９　Ａｃｅｔｙｌ−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　＾Ｐ１００　Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎ０２本　＾ＰＩＯＩ　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−＾−マ■２＊　＾Ｐ１０２　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−ＮＩ＋２＊　ＡＰ１０３　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＊＾Ｐ１０４　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−’Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＩＩ２＊　 ＡＰ１０５　Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ１０８ 　Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−髪Ｈ２＊　ＡＰ１０７　Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎ）＋２ＡＰ１０８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ本ＡＰ１０９　Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−８−Ｆ−Ｎｌ（２＊　＾ｐＨ，ＯＣ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−ＮＨ４Ｉ　八Ｐｉｌｌ　Ｃ−Ｆ− ［Ｄ−Ｖｌ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ〜八−〇−ＮＨ２＊　ＡｐＨ２Ｃ− Ｆ−Ａｊｂ−Ｇ−Ｒ１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＣＮ）１２＊　＾ＰＩ１．３　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−［Ｄ−ＭＥ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ８２本　＾Ｐ１１ ４　Ｃ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ＝Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡｐＨ５Ｃ−［ Ｄ−ＡＩ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＾Ｐｉｌｅ　Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−Ｖｌ−Ｇ−＾−Ｃ−Ｎ１１２＾Ｐ１１７　 Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｅ−Ｒ−１Ｇ−＾−（ニーＮＨ２ＡｐＨ８Ａ−Ｆ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ）ｈ＊　ＡｐＨ９Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｎｔｂ＊　ＡＰ１２０　Ａｃｅｔｙｌ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｎｌ＋２ＡＰ１３６　Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−！−Ｎ）＋２＊＾Ｐ１２２　Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＬ２３　Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ｎｌ＋２ＡＰＩ２４　Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＩ２ ５　Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｎｌ（２＊　ＡＰＩ２６　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｃ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＩ２７　Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ ｍＮＩ２ＡＰ１２ｇ　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２ＡＰＩ２９　 １？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＩ＋２＊　ＡＰ１３０　（ｄｅｓＮｌ２−Ｐ ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ刊−Ｇ−＾−ＮＨ２ＡＰ１３１　（ｄｅｓＮｌｌ２ −Ｐ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ１１２本　ＡＰＩ３２　（ｄｅｓ Ｎｌｌ　２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２＊　ＡＰ１３３　Ａ− Ｆ−［Ｄ−ＡコーＧ−Ｒ−ｔ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）＋２ＡＰ１３４　Ａ− Ｆ〜［Ｄ−ＡＩ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＩ３５　＾−Ｆ〜Ｃ Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎｌ＋２ＡＰ１３６　Ｆ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）１２ＡＰＩ３７　Ｆ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＩ３８　Ｆ−ＣＤ−ＡＩ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−ＮＨ２ＡＰ１３９　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆ）−［Ｄ−ＡＩ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）＋２ＡＰ１４０　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆ）−［Ｄ−ＡＩ −Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１４１　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆ）−Ｃ Ｄ−ＡＩ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ＡＰ１．４２　Ａ−Ｆ−［Ｄ−３１ −Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１４３　Ａ−Ｆ−ＣＤ−３〕− Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１４４　Ａ−Ｆ−〔Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ＡＰ１４５　Ｆ−［Ｄ−３ｌ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＩ４６　Ｆ−ＣＤ−ＳコーＧ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ｎｌ１２ＡＰＩ４７　Ｆ−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ｌ−ＮＨ２ＡＰ Ｌ４８　（ｄｅｓＮｌｌ２−Ｆ）−［Ｄ−８］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｎｌ１２ＡＰ１４９　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆン−［Ｄ−８］−Ｃ−１？−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮｉｂＡＰ１５０　（ｄｅｓＮｌ２−Ｐ）−［Ｄ−３ｌ−Ｇ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎｌ＋２ＡＰ１３６　Ａ−［Ｄ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）＋２ＡＰ１５２　Ａ−［Ｄ−「コーＧ−Ｇ−１？＝Ｉ −Ｄ−Ｒ−！−ＧＪＩＩ２ＡＰ１５３　Ａ−［Ｄ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｎｌ１２ＡＰＬ５４　［Ｄ−Ｆｌ−Ｇ−（ｉ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｎｌ＋２ＡＰ１５５　［Ｄ−ＦコーＧ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１２〜Ｉ−Ｇ− Ｎ）＋２ＡＰＬ５Ｂ　ＣＤ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ〜Ｉ−ＮＨ２ＡＰ１ ５７　Ａ−Ｆ−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１５ ８　Ａ−Ｆ−Ｇ−［Ｄ−ＡＩ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１５９　Ａ −Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ＝ｌ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２八ＰへＢＯＦ−Ｇ−［Ｄ− ＡＵ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２八Ｐへ８１　Ｆ−Ｇ−［Ｄ−ＡＩ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２八Ｐへ６２　Ｐ−Ｇ−ＣＤ−Ａ：１−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ＡＰ１６３　（ｄｅｓＮ）＋２−Ｆ）−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１８４　（ｄｅｓＮｌ（２−Ｆ）−Ｇ− ［Ｄ−ＡＩ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１８５　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆ ）−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｎ）１２＾Ｐ１６８　Ａ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−［Ｄ−ＡＩ−Ｎｔ（２ＡＰＩ８７　Ｆ−Ｇ−（； −１７−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｎ１１ＡＰ１６９　（ｄｅｓＮｌ２ −Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｎ１１２ＡＰ１６９　 Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＣＤ−ＡＩ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＩ７０　Ｆ −Ｇ−Ｇ−１７−１−Ｄ−１？−１−［Ｄ−ＡコーＡ−Ｎ）１２ＡＰＬ７１　（ ｄｅｓＮｌ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＣＤ−ＡＩ−Ａ−ＮＨ２Ａ Ｐ１７２　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−［Ｄ−ＡＩ−ＮＨ２ＡＰ１７ ３　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｊ？−１−Ｄ−Ｒ−１−［Ｄ−ＡＩ−ＮＨ２ＡＰ１７４　（ｄ ｅｓＮｌ２−Ｐ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−］−］Ｄ−Ｒ−１−Ｄ−ＡＩ−Ｎｌ＋２ＡＰ１ ７５　Ｙ−Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１７６　 Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｙ−［Ｈ２ＡＰ１７７　Ａ−Ｆ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−］−］Ｅ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１７８　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−に −Ｉ−Ｅ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１７９　Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−に−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１８０　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−＝Ｒ−１−Ｄ−に−１− Ｇ−Ａ−ＮＨ２＾Ｐ１８１　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１８２　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１８３　（ｄｅｓＮｌ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−１−ＮＪＡＰ１８４　Ａ−Ｆ−［Ｄ−ＡＩ−Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−ＮＨ２ＡＰ１８５　Ａ−Ｆ−［：Ｄ−ＡＩ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− ＮＨ２ＡＰ１８８　Ａ−Ｆ−［Ｄ−＾］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ１１２Ａ ＰＬ８７　Ｆ〜ＣＤ−ＡＩ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＬＡＰ１８ｇ 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Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ）１２ＡＰ２４３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｎ）１２ＡＰ２４４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ）１２ＡＰ２４５　Ｙ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− トＤ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２４８　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎｌ＋２ＡＰ２４７　Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｃ−Ｎｌ１２＊　ＡＰ２４８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｃ−Ｎｌ＋２ＡＰ２４９　Ｃ−Ｆ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２Ａ Ｐ２５ＯＲ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ ２５１　Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ）１２ＡＰ２５２　Ｃ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２５３　Ｃ−Ｆ−Ａ−Ｇ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２５４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ− Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２５５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−１−Ａｌｂ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２５６　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａｌｂ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２９２　［Ｄ−Ｃ１−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２５８　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ− Ｎ−〇−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２５９　Ｃ−Ｐ−［Ｄ−３］−Ｇ−Ｒ −に−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２６０　０−Ｆ−［Ｄ−１ｊ−Ｇ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１７１１７−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２８１　Ｃ−Ｆ−Ｇ−［Ｄ− Ａｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２６２　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ− ［Ｄ−Ｒ］−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２Ｂ３　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−ＣＤ−Ｍｌ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２Ｂ４　Ｃ−Ｐ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｍ−ＣＤ−Ｄ］−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２８５　Ｃ−ＣＤ− Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２９２　Ｃ−Ｐ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−［Ｄ−Ｒ１−１−Ｇ−Ａ−ｅ−Ｎ）１２ＡＰ２Ｂ７　Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−１］−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２６８　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−［Ｄ−ＡコーＡ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２６９　 Ｃ二Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２７０ 　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−［Ｄ−Ｃ］−Ｎｌ１２ＡＰ２ ７１　Ｒ−８−８−Ｃ−Ｆ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−）憧−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ　−＾ −Ｃ−Ｎ　夏１２ＡＰ２７２　Ｃ−Ｐ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２７３　Ａｃｅｔｙｌ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− ｌ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２７４　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ａ−Ｎ１２ＡＰ２７５　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｎ）１２ＡＰ２７８　Ａ−Ｆ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ１２ＡＰ２７７ 　Ｆ−Ｇ−（ｉ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎ１２ＡＰ２７８　Ｇ−Ｇ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎｌ＋２ＡＰ２７９　Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎ１２ＡＰ２８ＯＲ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｊ−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ２８１　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｐ− Ｎ１１２ＡＰ２ｇ２　Ｒ−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ−８−Ｆ−Ｎ１１２ＡＰ２８３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｎｌ＋２ＡＰ２８４　Ｃ−Ｆ−ＣＤ−Ｖｌ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２８５　Ｃ−Ｆ−Ａｉｂ−Ｇ−１？−お−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２８８　Ｃ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ）＋２ＡＰ２８７　Ｃ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−翼−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ）＋２ＡＰ２８８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−［ Ｄ−Ｖｌ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２８９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｎ−Ｅ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１２ＡＰ２９０　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎｌ（ ２＾Ｐ２９１　Ａｃｅｔｙｌ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ１２ＡＰ２９ ２　Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）１２ＡＰ２９３　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ｎ）１２ＡＰ２９４　Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ１２Ａ Ｐ２９５　Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ）１２ＡＰ２９８　Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ｎｌ＋２ＡＰ２９７　Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ ）＋２ＡＰ２９８　Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２９９　 Ｇ−Ｒ−）１−Ｄ−Ｒ−１−〇−Ａ−ＮＨ２八Ｐ３００　Ｒ−河−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３０ｉ　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−［Ｄ−Ｒ］−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３０２　Ａ−１ご一〇−Ｇ−Ｒ−［Ｄ−１］−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｎｉ１２＊　ＡＰ３０３　人−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−［Ｄ−Ｄｌ −Ｒ−１〜Ｇ−＾−Ｎ１（２＊　ＡＰ３０４　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｃ Ｄ−Ｒツー１−Ｇ−Ａ−Ｎｔｂ＊　ＡＰ３０５　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−［Ｄ−１］−Ｇ−Ａ−Ｎ１１２“＊′で示した上記の例の各々について、ア ミノ酸分析から、ペプチドの適切なアミノ酸配列が得られたことが証明された。 Following the methods outlined in Examples 1-4 (preparation of analogous peptides AP1-4) with appropriate modifications, synthesize the following ANP analogs (without exhibiting disulfide bonds): R-3-3-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G- A-Q-S-G-C-N-8-P-R-Y AP 6 5-L -R-R-3-S-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G -A-C-N-9-F-1? -Y AP 7 5-L-R-17-9-8-C-F-G-G-R-1-D-R-1- G-C-N-3-F-l12 * AP8 5-L -R-R-3-3-C-G-R-1-D-R-1-G-A- Q-8-G-L-G-C-N-8-P-R-Y * AP9 5-L-R-R"-3-3-C-G-R-1-D-R-1-G-A -Q-3-G-L-G-C-N-3-F-N )+2 APIO5-L-R-R-S-3-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G- A-C-NH4I APII 5-L-R-R-3- 3-C-G-1?-1-D -R-1-G-A-Q-3-G-L-G-C-H2 APL2 L-1?-R-8-8-C-P- G-G-1?-1-D-R-1-G -A-C-N-3-F-1?* AP13 L-R-R-S-3-C-F-G- G-R -1-D-R-1-G-C-N-3-F-R-Y* AP14 R-R- 3-9-C-F-G-G-R-1-D-R-1- G-A-Q-3-G-C-N- S--R-Y APL5 R-R-8-8-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-C -N -3-F-R-YAP16 R-R-!3-9-C-G-'R-1-1)-R- 1-G-A-Q-3-G-L-C-C -N-8-)'-R-Y AP17 R-R-3=S-C-P-G:G-R-1-D-R-1-G-A-Q -C-N-9- F-R-* APlfl R-3-S-C-F-G-G-R-1 -D-R-1-G-A-Q-8-GL-C-N-S--R -Y * AP19 R-3-S-C-F-G-G-R-1-D-1?-1-G-A- Q-C-N-F-R-Y* AP20 R-3- 3-C-P-G-G-R-1- D-R-1-G-A-C-N-3-F-R-Y* AP21 R-9-S-C- F-G-G -R-1-D-R-1-G-C-N-9-F-R-Y* AP22 R-3-8-C-F-G-G-R-1-D-1?-1 -C-N-3-F-toY* AP23 R-S-S-C-G-G-R-1-D-R-1-G-A-Q-S- G-L-G-C -N-3--R-Y * AP24 R-8-8-C-G-R-1-D-R-1-G-A-Q-S-G -L-G-C-N-S -F--Y * AP25 R-8-3-C-R-1-D-R-1-G-^-Q-S-GL -G-C-N-3-F-R-AP28 S-3-C-F-G-G-R”1-D- R-1-G-A-C-N-3-F-NH2AP27 S-5-C-G-R-1- D-R -1-G-A-Q-9-G-L-G-C-N-8-F-R-AP28 S -8-C-R-1-D-R-1-G-A-Q- 8-G-C-N-F-R-YAP 29 5-s-c-p-c-c-R-+-o-R-+-c-A-c+-c-N- s-p- R-yAP30 5-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-A- C-N-3-F-R7YAP31 5-C-G-R-1-D-R- 1-G-A- Q-S-G-C-N-S-1'-R-YAP32 5-C-G-G-R-1-D -R-1-G-A-Q-3- G-C-N-3-F-Nl12AP33 C-F- G-G-R-1-D-R-1-G-A-Q-8-G-CAP34 C-F-G- G-R- 1-D-1? -1-G-A-Q-3-CAP35 e-F-G-G-R -1-D-R-1-G-A-Q-C* AP3B C-F-G-G-1? -1- D-R-1-G-A-C* AP37 C-F-G-G-R-1-D-R-1- G-A-C-NH2 AP38 C-F-G-G -R-M-D-R-1-G-A -C-NH2AP39 C-F-G-G-R-M-'D-R-1-G-A-C* AP4D C-F-G- G-R-1-D-R-1-G-C* AP41 C- F-G-G-R-1-D-R-1-G-C-NH2AP42 C-F-G-G- R- 1-D-R-1-C* AP43 C-P-G-G-R-M-D-R-1- C-NH2AP44 C-G-R7+-D-R-1-G-C* AP45 C - G-R-1-D-R-1-G-C-NH2AP46 C-G-R-D-R- 1-G-C-N)+2* AP47 C-R-1-D-to1 -G-A-C-Nl (2AP48 C-R-1-D-R-1-G-A-CAP4'I C-R-1- [)-R-1-G-C* AP50 C-R -1"D-R-1-G-C-NH2 AP51 C-R-M-D-R-1-G-CAP52 C-R-1-D-R-1 -CAP5 (C-R-to Kano R-1-C-N)+2* AP54 1?-5-S- C-1-D-1?-1-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-3-1 '-R- Y* AP55 R-3-3-C-1'-G-1-1-D-R-1-G-A-Q -3-G-L-G-C-N-3- -RY AP58 L-R-R-3-3-C-P-G-G-R-1-D-R-1-G-C -N-S-P-RY book AP57 R- 9-3-C-F-G-G-R-1-D -R-1-G-A-C-NH4I AP58 R-8-8-C-P-G-G-R -1-D- R-1-G-C-NH4I AP59 C-P-G-G-R-1-D -R-1-G-A-C-N-8-F-R-Y* APBOC-R-I- D-R- 1-G-A-Q-3-G-L-G-C-N-S-P-Nl12AP61 S-9 -C-P-G-G-R-1-D-R-1 -G-A-C-N-3-F-Nl+2* AP62 C-P-G-G-R-1-D-R-1-G-A-C-N-3-F- N)+2* APBB R-e-F-G-G-R-1-D-R-1-G-A-C -N-S-F-N)12* AP84 C-R-1-D-R-1- G-A-Q- 9-G-L-G-C-NH2I AP85 C-R-1-D-R-l-G-A- Q-S-G-L-C-NH4I APBB CP- G-G-R-1-D-R- 1-G-A-Q-8-G-L-C-NH2*AP is also 7 C-P-G-G-R-1 -D-R-1 -G-A-Q-8-G-C-Nl(2*APθ8 e-F-G-6 -R-1-D-R-1-G-A-Q-3-C-N)12* APB9 e-P- G-G-R-]-]D-R-1i-A-Q-C-NH2*^P70 Y-C-P -G-G-R-1-D-R-1- G-A-C-NH2*^P71 C-R-1- D-R-1-G-A-Q-3-G-C-N)+2* AP72 C-G-G-R -M-D -R-1-G-A-C-NH4I ^P73 C-G-R-1-D-R -1-G-A-C-NH4I AP74 C-F-G-R-1-D-R- 1-G -A-C-NH2neAP75 C-F-R-1-D-R-1-G-A-C-NH 4I AP78 R-C-P-G-G-R-1-D- R-1-G-A-C-N) +2* AP77 C-G-G-R-1-D-R-1-G-C-N)+2* A P71t e-R-1-D-R -1-G-A-Q-3-C-N)12* AP7 9 C-F-^-G-R-1-D-R-1-G-A-C-N)+2* APBO C- F-G-A-R-1-D-R-1-G-A-C-Nl (2 ne AP81 C -F-G-G-R-l-D-R-1-Aib-A-C -NH4I AP82 C -F-G-G-R-1-D-R-1-G-Aib-C-Nl+2* AP83 CD-C]-F-G-G-R-1-D-R-1 -G-A-C-Nlh* AP8 4 C-F-CD-Al-G-R-1-D-R-1-G-A-C-NH4I A P85 C-F-[D-3]- G-R-1-D-R-1-G-A-C-NH4I APBB C-F-[D-L]-G-R-1-D-R-1-G-A-C-N) +2* AP87 C-F-G-CD-Al-R-1-D-R-1-G=A-C -NH4I APBB C-F-G-G-[D-R]-1-D-R -1-G-A -C-NH4I AP89 C-F-C-G-R-CD-11-D-R-1-G -A-C-NH4I AP90 C-F-G -R-1- CD-Dl-R-1- G-A-C-N)12* AP'll C-[0-Fl-G-G-R-1-1) -R-1-C-AmC-N)12 * AP92 C-F-G-G-R-1-1) -CI)-1'1l-1-G-8-C-N)12* AT'93 C-P-G- [1-R- 1-D-R-[D-11-Ci-A-C-IJH2* AP94 C -F-G-G-R-1-D-R-1-CD-Al-A-C-N)+2* AP9 5 C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-[D-Al-C-N)+2* AP96 C-P-G-G-R-1-D-R- 1-G-A-[D-C]-NH4 I AP97 R-9-9-C-F-CD-Al-G-R-1-D-R-1-G -A-C-Nl+2* AP98 C-P-CD-Al-G-R-1-D-R- 1-G-C-Nl12* ＾P99 Acetyl-C-P-G-G-R-1- D-R-1-G- A-C-NH4I ^P100 A-P-G-G-R-1-D -R-1-G-A-A-N02 pieces ^PIOI A-F-G-G-R-1-D- R -1-G-^-Ma■2* ^P102 A-F-G-G-R-1-D-R-1 -G-NI+2* AP103 A-F-G-G-R-1-D- R-1-NH2 *^P104 F-G-G-R-1-'D-R-1-G-A-A-NII2* AP105 G-G-R-1-D-R-I-G- A-A-NH4I AP108 G-R-1-D-R-1-G-A-A-Hair H2* AP107 R-1-D- R-1-G-A-A-N)+2AP108 C-F -G-G-R-1-D-R- 1-G-A-C-N-8-P-R Book AP109 R-C-F-G-G-R-1- D-R-1- G-A-C-N-8-F-Nl (2* ^pH, OC-F-G-G -R-1-D-R-1-G-C-N-3-F-NH4I Eight Pills C-F- [D-Vl-G-1? -1-D-R-1-G~8-0-NH2* ApH2C- F-Ajb-G-R1-D-R-1-G-A-CN)12* ^PI1.3 C -F-G -G-R-[D-ME-D-R-1-G-A-C-N82 pieces ^P11 4 C-A-G-G-R-1-D=R-1-G-A-C -NH2ApH5C- [D-AI-G-G-R-1-D-R-1-G-A-C-NH2^Pile C- F-G-G-R-1-D-R-[D- Vl-G-^-C-N112^P117 C-P-G-G-R-1-E-R-1G-^-(neeNH2ApH8A-F-G -G-R-M-D-R-1 -G-N)h* ApH9F-G-G-R-1-D- R-1-Ntb* AP120 Acetyl -G-G-R-1-D-R-I -Nl+2AP136 G-R-1-D -R-! -N)+2*^P122 F- G-G-R-1-D-R-1-G-NH2APL23 G-G-R-1-D-R -1-G-Nl+2API24 G-R-1-D -R-1-G-NH2API2 5 R-1-D-R-I-G-Nl(2* API26 F-G-G-R-1- D-R-1-C-A-NH2API27 G-G -R-1-D-R-1-G-A mNI2AP12g C-R-1-D-R-1-G-A-Nl12API29 1?-1-D-R-1-G-A-NI+2* AP130 (desNll2-P)-G-G-R-1-D-R publication-G-^-NH2AP131 (desNll2-P)-G-G-R-1-D-R-1-G-N112 books API32 ( des Nll 2-F)-G-G-R-1-D-R-I-NH2* AP133 A- F-[D-A-G-R-t-D-R-1-G-A-N )+2AP134 A- F~[D-AI-G-R-1-D-R-1-G-NH2API35 ^-F~C D-A]-G-R-1-D-R-1-Nl+2AP136 F -[D-Al-G -R-1-D-R-1-G-A-N)12API37 F-CD-Al-G-R -1-D-R-1-G-NH2API38 F-CD- AI-G-R-1-D- R-1-NH2AP139 (desNl2-F)-[D-AI-G-R-1- D-R-1-G-A-N)+2AP140 (desNl2-F) -[D-AI-G-R-1-D-R-1-G-NH2AP141 (desNl2-F)-C D-AI-G-R-1-D-R-1-NH2AP1.42 A-F -[D-31 -G-R-1-D-R-1-G-A-NH2AP143 A-F-CD-3]- C-R-1-D-R-1-G-NH2AP144 A-F -[D-3l-G-R -1-D-R-1-NH2AP145 F-[D-3l-C-R-1-D-R- 1-G-A-NH2API46 F-CD-SkoG -R-1-D-R-1-G -Nl12API47 F-[D-3l-G-R-1-D-R-l-NH2AP L48 (desNll2-F)-[D-8]-G-R -I-D-R-1-G- A-Nl12AP149 (desNl2-Fn-[D-8]-C-1?-1- D-R-1-G-NibAP150 (desNl2-P)-[D -3l-G- R-1-D-R-1-Nl+2AP136 A-[D-Fl-G-G-R-1- D-R-1-G-A-N)+2AP152 A-[D-" Ko G-G-1? =I-D-R-! -GJII2AP153 A-[D-Fl-G-G-R-1-D- R-1-Nl12APL54 [D-Fl-G-(i-R-1-D-R-1-G -A-Nl+2AP155 [ D-F CoG-G-R-1-D-12~I-G-N)+2APL5B CD-Fl-G-G-R-1-D-R~I-NH2AP1 57 A-F-G-CD -Al-R-1-D-R-1-G-A-NH2AP15 8 A-F-G-[D-AI-R-1-D-R-1-G-NH2AP159 A -F-G-[ D-Al-R=l-D-R-1-NH2 to 8P BOF-G- [D- AU-R-1-D-R-1-G-A-NH2 to 8P 81 F-G- [D-AI- R-1-D-R-1-G-NH28P62 P-G-CD-A:1-R-1-D-R-1-NH2AP163 (desN)+2-F) -G-CD-Al-R -1-D-R-I-G-A-NH2AP184 (desNl(2-F)-G- [D-AI-R-1-D-R-1-G-NH2AP185 (desNl2-F)-G-[D-Al-R-1-D-R-I-N)12^P168 A-F-G- G-R-1-D-R-1-G-[D -AI-Nt(2API87 F-G-(; -17-1-D-R-1-G-[D-Al-N11AP169 (desNl2 -F)-G-G-R-1-D-R-1 -G-[D-Al-N112AP169 A-F-G-G-R-1-D-R-1-CD-AI-A-NH2API70 F -G-G-17-1-D-1?-1 -[D-A-A-N)12APL71 (desNl2-F)-G-G-R-1-D-R-1-CD-AI-A-NH2A P172 A-F-G-G-R-1 -D-R-1-[D-AI-NH2AP17 3 F-G-G-J?-1-D-R-1-[D-AI-NH2AP174 (desNl2-P)-G-G-R- ]-]D-R-1-D-AI-Nl+2AP1 75 Y-A-F-G-G-R-1-D-R-1-G-A-NH2AP176 A-F-G-G-R- 1-D-R-1-G-Y-[H2AP177 A-F-G -G-R-]-]E-R-1-G-A-NH2AP178 A-F-G-G- to -I- E-R-1-G-A-NH2AP179 A-P-G-G- to -1-D- R-1-G-A-NH2AP180 A-F-G-G-=R-1-D- -1- G-A-NH2^P181 (desNl2-F)-G-G-R-M-D-R- 1-G-A-NH2AP182 (desNl2-F)-G-G-R-M-D - R-1-G-NH2AP183 (desNl2-F)-G-G-R-M-D- R-1-NJAP184 A-F-[D-AI-C-R-M-D-R-1- G- A-NH2AP185 A-F-[:D-AI-G-R-M-D-R-1-G- NH2AP188 A-F-[D-^]-G-R-M-D-R- 1-N112A PL87 F~CD-AI-G-R-M-D-R-1-G-A-NLAP18g F-[D-AI-G-R-M-D-R-1-G-NH2API89 F ~[D-AI-G-R-)1-D-R-1~NH2AP190 (desNL-P)- [D-Al-G-R-M-D-R-1-G-A-NH2APL91 (des ? IH2-F)-[D-Al-G-R-D-R-1-G-NH2^P192 (desNl2-F)-[:D-Al-G-R-D-R-1-NH2AP193 A-F-[D-3]-G-R-M-D-R-1-G-A-NH2AP194 A'-F-[D-Sl-G-R-M-D-R-1-G -NH2AP195 A- F-[D-31-C-R-M-D-R-1-N)+2AP198 F-[D-3 l-G-R-M-D-1? -1~G-A-NH2API97 F-[D-3]-G-R-D-R-1-G-NH2API98 F(D-31-G-R-M-D-R-1-Nl( 2AP199 (desN)12-P)-[D-S-G-R-)1-D-R-1-G-A-Nl+2AP200 (desN1+2-F)-[D-3l-G-R-M-D -R-1-G-N112AP201 (desN1 12-F)-[D-8]-G-R-M-D-R-1-Nl+2AP202 A- CD-P:l-G-G-R-M- D-R-1-G-A-N)12AP203 A -[:D-Fl-G-G-R-M-D-R-1-G-N12AP204 A-C D-Fl-G-G-R -M-D-1? -1-N12AP2Q5 CD-Fl-G -G-R-M-D-R-1-G-A-N12AP20B [D-Fl-G-G- R-M-D-R-1-G-N12AP207 [ D-F CoG-G-R-M-D-R-1-N12AP208 A-F-G-[D-Al-R-M-D-R-1- G-A-N)+2AP209 A-F -G-CD-Al-R-M-D-R-1- G-N12AP210 A-F-G-CD-Al-R-M-D-R-1-N12 AP211 FG-CD-Al- R-M-D-R-1-G-8-N12AP2 12 FG-[D-Al-R-M-D-R-1-G-N)12AP213 P -G-CD-^]-R -M-D-R-1-NH2^P2L4 (desNH2- F)-G-CD-A]-R-M-D-R-1-G-A-N)+2AP215 (desNH2-F)-G- CD-Al-R-M-D-R-1-G-N12AP2 1B (desNH2-F)-G-[D-Al-R-D-R-1-NH2AP 217 A-F-G-G- R-M-D-R-1-G-[D-Al-N)12AP 218 F-G-G-R-M-D-R-1-G-[D-Al-N12AP219 (desNII2-F) -G-G-R-M-D-R-1-G-[D-Al-N l+2AP220 A-F-G-G-R-M-D-R-1-CD-Al-A-N 12AP221 F-G-G-R-M-D-R-I-[D-Al-A-N12A P222 (dcsNH2-F)-G-G-R-M-D-R-1-CD-Al-A -N12AP223 A-F-G-G-R-M-D-to1-CD-Al-N) 12AP224 F-G-G-1? -M-D-R-1-CD-Al-N12AP 225 (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-1-CD-Al-N 12AP2013 Y-A-F-G-G -R-M-D-R-1-G-8-N12 AP227 A-F-G-G-R-M-D-R-1-G-Y-N12AP292 A-F-C-G-R- M-E-R-1-G-A-N12AP229 A-F- G-G-4-M-E-R-1-G-A-N)12AP230 A-F-G-G- ni-M- D-R-1-G-A-N12AP231 A-F-G-G-R-MD-ni-1-G-A-N12AP232R-3-9-C-f'-G-G-R- M- D-R-1-G-A-C-N12AP233 R-3-3-C-F-G-G-R -toD-R-1-G-C-NH2AP234 C-F-G-G -R-To Kano R-1 -G-A-C-N-9-F-RY P235 C-R-M-D-R-1-G- A-Q-3-G-L- G-e-N-3-F-N) 12AP23B S-9-C- P-G-G-R-M-D-R-1-G-A-C-N5-9-C-P-G -G-R -C-F-G-G-R-M-D-R-I G-A-C-N-S-F-N12AP 238 R-C-F-G-G-R-M- D-R-1-G-A-C-N-3-F- N)12AP239 C-12-D-R-1-G-A-Q7S-G-L-G- C-N12AP240 C-R -M-D-R-1-G-A-Q-3-G-L-C -N82AP241 (', -1'-G-G-R-M-D-R-1-G-8-Q -3-G-L-C-N) 12AP242 C-F-G-G-R-D-R-1- G-A-Q-3-G-C-N) 12AP243 C-F-G- G-R-M-D- R-1-G-A-Q-3-C-N) 12AP244 C-F-G-G-R-M- D-R-1-G-A-Q-C -N) 12AP245 Y-C-F-G-G-R- D-R-1-G-A-C-NH2AP248 C-R-M-D-R-1-G- A-Q-S- G-C-Nl+2AP247 C-G-R-M-D-R-1-G- A-C-Nl12* AP248 C-F-G-R-M-D-R-1-G-A- C- Nl+2AP249 C-F-R-M-D-R-1-G-A-C-N12A P25OR-C-F-G-G-1? -M-D-R-1-G-A-C-N12AP 251 C-G-G-R-M-D-R-1-G-C-N)12AP252 C- R-M-D-R- 1-G-A-Q-3-C-N12AP253 C-F-A-G -R-M-D-R-1-G-A-C-N12AP254 C-F-G-A-R- M- D-R-1-G-A-C-N12AP255 C-F-G-G-R-M-D -R-1-Alb-A-C-N12AP256 C-P-G-G-R-M- D- R-1-G-Alb-C-N12AP292 [D-C1-P-G-G-RM-D-R-1-G-A-C-N12AP258 C-F-[D-Al- G-R- N-〇-R-1-G-A-C-NH2AP259 C-P-[D-3]-G-R-ni-D-R-1-G-A-C-N12AP260 0- F-[D-1j-G- R-M-D-R-17117-A-C-NH2AP281 C-F-G-[D- Al-R-M-D-R-1-G-A-C -N12AP262 C-P-G-G- [D-R]-M-D-R-1-G-A-C-N12AP2B3 C-P-G-G -R-CD-Ml-D-R-1 -G-A-C-N12AP2B4 C-P-G- G-R-M-CD-D] -R-1-G-A-C-NH2AP285 C-CD- Fl-G-G-R-M- D-R-1-G-A-C-N12AP292 C-P- G-G-R-M-D-[D-R1-1-G-A-e-N)12AP2B7 C- F-G-G -R-M-D-R-[D-1]-G-A-C-N12AP268 C -F-G-G-R-M-D-R-1-[D-A-C-N12AP269 C2P-G-G-R-M-D-R-1-G-[D-Al-C-N12AP270 C-F-G-G-R-M-D-R-1-G-A- [D-C]-Nl12AP2 71 R-8-8-C-F-CD-Al-G-R-) Longing-D-R-1-G -^ -C-N Summer 12AP272 C-P-[D -Al-G-R-M-D-R-1- G-C-N12AP273 Acetyl-C-F-G-G-R-M-D-R- l-G-A-C-N12AP274 A-F -G-G-R-M-D-R-1-G -A-A-N12AP275 A-F-G-G-R-M-D-R-1-G-A- N)12AP278 A-F -C-G-R-M-D-R-1-N12AP277 FG-(i-R-M-D-R-1-G-A-A-N12AP278 G-G -R-M-D- R-1-G-A-A-Nl+2AP279 G-R-M-D-R -1-G-A-A-N12AP28OR-M-D-R-J-G-A-A-NH2 AP281 C-F -G-G-R-M-D-R-1-G-A-C-N-3-P- N112AP2g2 R-C-P-G-G-R-M-D-R-1-G- A-C- N-8-F-N112AP283 C-F-G-G-R-M-D-R-1-G- C-N-9-F-Nl+2AP284 C-F-CD-Vl-G- R-M-D- R-1-G-A-C-NH2AP285 C-F-Aib-G-1? -O-D- R-1-G-A-C-N12AP288 C-A-G-G-R-M-D-R-1 -G-A-C-N)+2AP287 C-[D-Al- G-G-R-Wing-D-R-1-G-A-C-N)+2AP288 C-F-G-G-R-M-D-R-[D-Vl-G-A-C- N12AP289 C-F-G-G-R-N-E-R- 1-G-A-C-N12AP290 F-G-G-R-M-D-R-1-Nl( 2^P291 Acetyl -G -G-R-M-D-R-1-N12AP29 2 G-R-M-D-R-1-N) 12AP293 F-G-G-R-M-D- R-1-G-N) 12AP294 G-G-R-M-D-R-1-G-N12A P295 G-R-M-D-R-1-G-N) 12AP298 R-M-D-R -1-G-Nl+2AP297 P -G-G-R-M-D-R-1-G-A-N)+2AP298 G-G-R-M-D-R-1-G-A-NH2AP299 G-R-)1-D- R-1-○-A-NH28P300 R-Kawa-D-R-1- G-A-NH4I AP30i A-F-G-G-[D-R]-1-D-R-1 -G -A-NH4I AP302 A-1go10-G-R-[D-1]-D-R -1-G-A-Ni12* AP303 Person-F-G-G-R-1-[D- Dl -R-1~G-^-N1 (2* AP304 A-F-G-G-R-1-D-C DR2-1-G-A-Ntb* AP305 A-F-G-G -R-1-D- R-[D-1]-G-A-N112 For each of the above examples marked “*’, The amino acid analysis demonstrated that the proper amino acid sequence of the peptide was obtained.

以下の実施例は、本発明のある態様を説明する代表的な有機置換基修飾類似ペプ チド化合物（ＡＰＲで示す）の化学合成を説明するものである。The following examples are representative organic substituent modified analog peptides illustrating certain embodiments of the invention. 1 illustrates the chemical synthesis of tide compounds (denoted as APR).

実施例３０６ ＊ＡＰ３０Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−順序Ｂを使って得られたＩｇｍのＢｏｅ−Ａ−ｐＭＢＨＡ樹脂（０，４ＩＩ ｌｅｑ／ｇｏ＋）を、アミノ酸の必要配列とアミノ末端置換基［Ｂｏｅ−Ｇ−Ｏ Ｈ１ＢｏＣ−１−ＯＨ・！／２　Ｉ２０　、Ｂｏａ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ１Ｂｏ ｃ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１１，、Ｂｏｃ−１−ＯＨ−’７’２　Ｉ２０　、Ｂｏ ｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＲ、Ｂｏｃ−Ｇ−Ｏｆｆ、、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，２−ナフ チル酢酸の順で導入］を使って方法Ａで処理した。保護ペプチジル樹脂をＣ１１ ２Ｃ（２２で３回、Ｍｅｏｌｌで３回洗浄し、真空中で乾燥した。Example 306 *AP30B [2-naphthylacetyl]-G-G-R-1-D-R-1-G- Igm Boe-A-pMBHA resin (0,4II leq/go+), the required sequence of amino acids and the amino terminal substituent [Boe-G-O H1BoC-1-OH・! /2 I20, Boa-R (Tos)-0H1Bo c-D(OBzl)-011,, Boc-1-OH-'7'2 I20, Bo c-R(Tos)-OR, Boc-G-Off, , Boc-G-OH, 2-naph methyl acetic acid]. Protected peptidyl resin C11 Washed three times with 2C (22) and three times with Meoll and dried in vacuo.

次にペプチジル樹脂を、１０９６アニソール、２％エチルメチルスルフィドを含 有する無水ＨＦに一１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁させた。真空 下での蒸発によりＨＦを除去し、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテルに懸濁 させた。フリット漏斗に移した後、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテルで２ 回、クローホルムで１回、エチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、さらに エチルエーテルでもう１回洗浄した。その後ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物か ら抽出し、８２０で希釈して凍結乾燥させた。Next, peptidyl resin was added containing 1096 anisole and 2% ethyl methyl sulfide. The suspension was suspended in anhydrous HF at -10°C for 30 minutes and then at 0°C for 30 minutes. vacuum Remove the HF by evaporation and suspend the peptide/resin mixture in ethyl ether. I let it happen. After transferring to a fritted funnel, the peptide/resin mixture was diluted with ethyl ether. once with chloroform, once with ethyl ether, once with chloroform, and then Washed once more with ethyl ether. Then, mix the peptide with 2.0M acetic acid. was extracted, diluted with 820 ml and lyophilized.

１００ｍＭ　ＮＨ４０Ａｃ　５ｐＨ６，５をｌｏｍＭ　ＮＨ４０ＡＣ、ｐＨ４， ５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使ってＣトセファロース■（ ファルマシア）上でイオン交換クロマトグラフィーを行うことによりペプチドを 精製した。100mM NH40Ac 5 pH 6,5 lomM NH40AC, pH 4, Using the elution gradient created by adding C tosepharose ( Peptides were isolated by ion-exchange chromatography on Purified.

“画分を２５４ｒ＋ｎ＋で監視し、逆相）ＩＰＬｃで分析した。最低限９７させ て精ＴＡＡＰ３０Ｂ酢酸エステル塩を得た。“Fractions were monitored with 254r+n+ and analyzed by reverse phase) IPLc. Purified TAAP30B acetate salt was obtained.

実施例３０７ ＊　ＡＰ３０７　［２−ナフトキシアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）　４　Ｃ−Ｒ− １−Ｄ−Ｒ−１−ＮＩ２ 順序Ｂを使って得られたＩｇ＋ｎのＢｏｃ−Ａ−ｐＭＢＨＡ樹脂（０，４Ｉｌｌ ｅｑ／ｇｍ）を、アミノ酸の必要配列とアミノ末端置換基［Ｂｏｅ−Ｒ（Ｔｏｓ ）−０Ｈ５Ｂｏｅ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１（、Ｂｏｅ−１−ＯＨ・！／２Ｈ２０ 、ＢｏＣ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０）１　％　Ｂｏｅ−ＮＨ（ＣＩ（２）　４　Ｃｏｏ ）ｔ、　２−ナフトキシ酢酸の順で導入］を使って方法Ａで処理した。Example 307 *AP307 [2-naphthoxyacetyl]-NH(CH2) 4 C-R- 1-D-R-1-NI2 Ig+n Boc-A-pMBHA resin obtained using sequence B (0,4Ill eq/gm), the required sequence of amino acids and the amino terminal substituent [Boe-R (Tos )-0H5Boe-D(OBzl)-01(,Boe-1-OH・!/2H20 , BoC-R(Tos)-0) 1% Boe-NH(CI(2) 4 Coo ) and 2-naphthoxyacetic acid].

この保護ペプチジル樹脂をｃＨ２Ｃで２で３回洗浄し、真空中で乾燥した。The protected peptidyl resin was washed three times with 2 in cH2C and dried in vacuo.

次に、ペプチジル樹脂を、１０９６アニソール、２％エチルメチルスルフィドを 含有する無水）ＩＰに一１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁させた。Next, add peptidyl resin, 1096 anisole, and 2% ethyl methyl sulfide. The suspension was suspended in (containing anhydrous) IP at -10°C for 30 minutes and then at 0°C for 30 minutes.

真空下での蒸発によりＩＩＦを除去し、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテル に懸濁させた。フリット漏斗に移した後、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテ ルで２回、クロロホルムで１回、エチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、 さらにエチルエーテルでもう１回洗浄した。その後、ペプチドを２．０Ｈ酢酸で 混合物から抽出し、＋（２０で希釈して凍結乾燥させた。IIF was removed by evaporation under vacuum and the peptide/resin mixture was dissolved in ethyl ether. suspended in. After transferring to a fritted funnel, the peptide/resin mixture was diluted with ethyl ether. twice in chloroform, once in ethyl ether, once in chloroform, Furthermore, it was washed once more with ethyl ether. Then, the peptide was treated with 2.0H acetic acid. The mixture was extracted, diluted with +20 and lyophilized.

１００ｍＭ　ＮＨｔ　ＯＡｃ　、　ｐＨ６，５を１０ｍＭ　Ｎ）Ｉ４０＾ｃ　、 　ｐ）１４．５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使ったＣトセフ ァロース■（ファルマシア）上でのイオン交換クロマトグラフィーによってペプ チドを精製した。画分を２５４ｎｍで監視し、逆相）ＩＰｌ、Ｃで分析した。最 低限９７％純度を有する画分を貯蔵し、Ｉ２０から数回凍結乾燥してＨＨ＾Ｐ３ ０７酢酸エステル塩を得た。100mM NHt OAc, pH 6.5 10mM N) I40^c, p) C tosef using the elution gradient created by adding to the solution of 14.5 Peptide by ion-exchange chromatography on pallose (Pharmacia) Tido was purified. Fractions were monitored at 254 nm and analyzed on reverse phase) IPl,C. most Fractions with a lower limit of 97% purity were pooled and lyophilized several times from I20 to HH^P3. 07 acetate ester salt was obtained.

実施例３０６および３０７に概略した方法（類似ペプチドＡＰ３０ＢとＡＰ３０ ７の製造）に従って適当な修正を加えながら、以下のＡＮＰ類似体を合成した。Methods outlined in Examples 306 and 307 (similar peptides AP30B and AP30 The following ANP analogs were synthesized according to Preparation of 7) with appropriate modifications.

本ＡＰ３０８　［トリフエニルプロビオニルコーＧ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−−１−Ｎ Ｌ ＊　ＡＰ３０９　［１−アダマンチルアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− −ＮＨ２ ＊　ＡＰ３１０　［ＣＲ２コ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２＊　ＡＰ ３１１　［ＦＭＯＣ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨｔ２＊　ＡＰ３１２ 　［ＦＭＯＣ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３１３ 　［インドールプロピオニル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＩ ２ ＊　ＡＰ３１４　［２−ナフチルアセチル］−（ｉ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３１５　［１−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３１６　［１−ナフチルアセチルコー〇−Ｇ−）１−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｎｉ（２ ＊　ＡＰ３１７　［４−ビフェニルアセチル］−Ｇ−Ｇ−１７−１−Ｄ−１？− １−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３１８　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１２−１ −Ｇ−Ａ−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３１９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｎ）１２ ＊　ＡＰ３２０　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［５ａｒｌ−Ｒ−［−Ｄ−Ｒ −１−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３２１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３２２　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）１２ Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）＋２ ）ＪＨＣＨ２ＣＨ３ Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＊　ＡＰ３３０　［２−ナフチルアセチル］−［０−９］−Ｇ−１？−１−Ｄ− Ｒ−１−ＮＨ２ ＊　ＡＰ３３１　［ジフェニルプロピオニル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ａ−ＮＨ２ Ｉ　ＡＰａ３２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−］−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ ）１２＊　ＡＰ３３３　［２−す７チルアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ　−Ｄ− Ｒ−Ｖ−ＮＨ２＊　ＡＰ３３４　［シクロへキシルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＡＰ３３５　［２−ナフチルアセチルコーＧ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ−− ＮＨ２ ＡＰ３３Ｂ　［２−ナフトキシアセチルコー〇−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ −ＮＨ２ ＊＾Ｐ３３７　［２−ナフトキシアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１− Ｎ）＋２ ＡＰ３３８　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ ２ ＡＰ３３９［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−へ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ Ｈ２ ＡＰ３４０　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− −Ｎ１１２ ＡＰ３４１　［２−ナフトキシアセチルコーＧ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− ＡＰ３４２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− ＡＰ３４３　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ ２ ＡＰ３４４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ）１ ２ＡＰ３４５　［２−ナフチルアセチル］−ＧＪ−Ｒ−ｑ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２ ＾Ｐ３４Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２ ＡＰ３４７　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＡＰ３４ｇ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２ ＡＰ３４９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２ ＡＰ３５［１［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−トＮ）１２ ＊　ＡＰ３５１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｎ Ｈ２ＡＰ３５２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｃ −ＮＨ２ ＡＰ３５３　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ−Ａ −・Ｎ１）２ ＡＰ３５４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ− Ａ−Ｎ）１２ ＡＰ３５５　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｑ−１−Ｇ−ＮＨ ２ ＡＰ３５Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−ＮＨ４ Ｉ　ＡＰ３５７　［２−ナフチルアセチル］−〇−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ Ｈ２＾Ｐ３５１１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３５９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −ＮＨ２ ＡＰ３８０　［２−ナフチルアセチルコーＧ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −ＮＨ２ ＡＰＲ８１［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ ２ ＡＰ３Ｂ２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｃ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＡＰ３８３　［２−ナフトキシアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ Ｈ２ ＡＰ８６４　［２−１−７）キシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ ）１２ ＊　ＡＰ３６５　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｌ− ＮＨ２ ＡＰ３８６　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ ２ ＡＰ３Ｂ７　［２−＋フトキシアセチル］−Ｃ−Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｒ−Ｍ−Ｈ２ ＡＰ３６Ｂ　［２＝ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−トＤ−１７−Ｌ−Ｎ） ＋２ ＡＰ３６９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｎ） １２ ＡＰ３７０　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ− ＮＨ２ ＡＰ３７１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ− −ＮＨ２ 八Ｐ３７２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− ＮＨ２ ＡＰ３７３　［２−ナフトキシアセチルコーＧ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ） １２ ＡＰ３７４　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− −ＮＨ２ ＡＰ３７５　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［ＡＩｂコーＲ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｃ−ＮＨ２ ＡＰ３７Ｂ　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＩＩ２ ＡＰ３７７　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｎ１１２ ＡＰ３７８　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−１？ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３７９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［：Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｎ）＋２ ＡＰ３８０　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３８１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［５ａｒｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− −ＮＨ２ ＡＰ３１１２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−ＮＩ＋２ 八Ｐ３８３　（２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［ＳａｒコーＲ−Ｍ−Ｄ　−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−ＮＩ＋２ ＡＰ３８４　［２−ナフ）・キシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３８５　［２−ナフトキンアセチル］−Ｇ−［５ａｒｌ−Ｒ−）１−Ｄ−Ｒ −−Ｎｌ１２ ＡＰ３８Ｂ　［２−ナフチルアセチルｌＧ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ｎ）Ｉ２ ＡＰ３ｇ？　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−４？−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ３８８　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−Ｈ−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ３８９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−）１−Ｄ−Ｒ− １−−ＮＨ２ ＊　ＡＰ３９０　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［ＳａｒコーＲ−）１−Ｄ− １？−１−Ｎ）＋２ ＡＰ３９１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−１？−１−Ｎ 　ＩＩ　Ｃ８２Ｃｔｌ　３ ＡＰ３９２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ ２ ＡＰ３９３　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ｎ１（２ ＡＰ３９４　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−ｉ？−トＤ−Ｒ−１−Ｇ− −ＮＨ２ ＡＰ３９５　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ １（２ ＡＰ３９Ｇ　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＩ ＋２ ＡＰ３９７　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ−）１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３９８　［２−ナフトキシアセチル］　−［：Ｄ−３ｌ　−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−−ＮＩ１２ ＡＰ３９９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−１？−１−Ｄ−Ｒ −−ＮＨ２ ＡＰ４００　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−１？ −１−Ｇ−Ｎ）１２ ＡＰ４０１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−）！−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｎ）＋２ ＡＰ４０２　［２−ナフトキシアセチル１−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ４０３　［２−ナフトキシアセチルトコ−Ｇ−［Ｄ−八］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −−ＮＨ２ 零＾Ｐ４０４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−ＮＨ２ ＡＰ４０５　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−！ −−Ｎｌｈ ＡＰ４０Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−（Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４０７　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ−Ｍ−１１−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４０８　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［：Ｄ−Ａｌ−Ｒ−Ｈ−Ｄ−１？ −１Ｇ　−Ｎ　ｔ（２ ＡＰ４０９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１ −Ｎｔ（２ ＡＰ４１０　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−４＾１ｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −−ＮＨ２ ＡＰ４１１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４１２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４１３　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１ −−ＮＨ２ ＊　ＡＰ４１４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４１Ｂ　［２−ナフトキシアセチル１−ＮＨ（Ｃ１１２）　ａ　Ｃ−Ｒ−Ｍ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２ ＡＰ４１９　［２−ナフトキシアセチル］−ＮＨ（０１１２）　３　Ｃ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ４２２　［２−ナフトキシアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）　ｓ　Ｃ−Ｒ−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ１１２ ＡＰ４３１　［２−ナフチルアセチル：＋−ｃｏ−ｓ］−ｃ−ｐ−＋−ｏ−Ｒ− ＋−Ｇ−Ｎ）＋２ ＡＰ４３２　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−＾−Ｎ１１２ ＡＰ４３３　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−１？ −１０−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４３４　［２−ナフチルアセチルｊ−ｃｏ−ｓ］−ｃ−Ｒ−ｎ−ｏ−Ｒ−＋ −Ｇ−）ｆ）１２ ＡＰ４３５　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｎ）＋２ ＡＰ４３６　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓｌ−Ｇ−１７−１−Ｄ−Ｒ −ＡＰ４３７　［２−ナフトキシアセチル］−ＣＤ−９ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１ ’ｌ−１−Ｇ−Ｎ）＋２ ＡＰ４３８　［２−ナフトキシアセチル］−［：Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４３９　［２−ナフトキシアセチル］−ＣＤ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＊　ＡＰ４４Ｇ　［２−ナフチルアセチル］−ＣＤ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−ＮＯ２ ＡＰ４４１　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？− １−Ｇ−ＮＩ＋２ ＡＰ４４２　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４４３　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−＾］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−１？− １−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４４４　［２−ナフチルアセチル］−ＣＤ−Ａ］−Ｇ−１？−トＤ−Ｒ−１ −−ＮＨ２ ＡＰ４４５　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−１？− １−ＡＰ４４［ｉ　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−ＮＯ３ ＡＰ４４７　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−１７−１−Ｄ−１ ？−１−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４４＆　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−１ ？−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）１２ ＡＰ４４９　［２−す’７トキシ’７　セｆ　ル］−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−Ｍ− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＯ３ ＡＰ４５０　［２−＋　７トキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ）＋２ ＡＰ４６Ｂ　［２−ナフトキシアセチル］−Ｎ）Ｉ　（Ｃ）１２　）　４　Ｃ− Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ−ＮＨ２ Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＯ３ ＡＰ４９７　［２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）　ａ　Ｃ−Ｒ−１Ｄ− Ｒ−１−ＮＩ＋２ ＊”で示した上記の例の各々について、ペプチドの適切なアミノ酸配列が得られ たことがアミノ酸分析で証明された。This AP308 [Triphenylprobionylco G-G-R-1-D--1-N L * AP309 [1-adamantyl acetyl] -G-G-R-1-D-R- -NH2 * AP310 [CR2-G-G-R-1-D-R-1-NH2* AP 311 [FMOC]-G-G-R-1-D-R-1-NHt2* AP312 [FMOC]-G-G-R-1-D-R-1-G-A-NH4I AP313 [Indolepropionyl] -G-G-R-1-D-R-1-G-A-NI 2 *AP314 [2-naphthylacetyl]-(i-G-R-1-D-R-1- NH4I AP315 [1-naphthylacetyl]-G-G-R-1-D-R- 1-G-A-NI2 *AP316 [1-naphthylacetyl co-G-)1-1-D-R-1- Ni(2 * AP317 [4-biphenylacetyl]-GG-17-1-D-1? − 1-NI2 *AP318 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-12-1 -G-A-NI2 *AP319 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-R-1- N) 12 *AP320 [2-naphthylacetyl]-G-[5arl-R-[-D-R -1-NI2 *AP321 [2-naphthylacetyl]-G-[Aib]-R-1-D-R -1-NI2 *AP322 [2-naphthoxyacetyl]-[D-Al-G-R-1-D- R-D-R-1-N)12 D-R-1-N)+2 )JHCH2CH3 D-R-1-NH2 * AP330 [2-naphthylacetyl]-[0-9]-G-1? -1-D- R-1-NH2 *AP331 [diphenylpropionyl]-G-G-R-1-D-R-1- G-A-NH2 I APa32 [2-naphthylacetyl]-G-G-R-]-D-R-L-N )12* AP333 [2-7tylacetyl] -G-G-R-l -D- RV-NH2* AP334 [cyclohexylacetyl]-G-G-R-1 -D-R-1-NH2 AP335 [2-Naphthylacetylco G-G-R-M-D-Q-1-G-- NH2 AP33B [2-Naphthoxyacetylco〇-G-1? -M-D-Q-1-G -NH2 *^P337 [2-naphthoxyacetyl] -G-G-R-M-D-Q-1- N)+2 AP338 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-A-1-D-R-1-NH 2 AP339[2-naphthoxyacetyl]-G-G-to-1-D-R-1-G-N H2 AP340 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-A-1-D-R-1-G- -N112 AP341 [2-Naphthoxyacetylco G-G-A-M-D-R-1-G- AP342 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-A-M-D-R-1-G- AP343 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-A-M-D-R-1-NH 2 AP344 [2-Naphthylacetyl]-G-G-R-M-D-R-V-N) 1 2AP345 [2-naphthylacetyl]-GJ-R-q-D-R-L-NH2 ^P34B [2-Naphthylacetyl]-G-G-R-M-D-R-M-NH2 AP347 [2-Naphthylacetyl]-G-G-R-V-D-R-1-NH2 AP34g [2-naphthylacetyl]-G-G-R-M-D-R-V-NH2 AP349 [2-naphthylacetyl]-G-G-R-V-D-R-L-NH2 AP35[1[2-naphthylacetyl]-G-G-R-M-DR-N)12 *AP351 [2-naphthylacetyl]-G-G-R-1-D-Q-1-N H2AP352 [2-naphthylacetyl]-G-G-R-1-D-Q-1-C -NH2 AP353 [2-naphthylacetyl]-G-G-R-1-D-Q-1-G-A -・N1)2 AP354 [2-naphthylacetyl]-G-G-1? -M-D-Q-1-G- A-N)12 AP355 [2-Naphthylacetyl]-G-G-R-D-Q-1-G-NH 2 AP35B [2-naphthylacetyl]-G-G-R-M-D-Q-1-NH4 I AP357 [2-naphthylacetyl]-〇-G-A-1-D-R-1-N H2^P3511 [2-naphthylacetyl]-G-G-A-1-D-R-1- G-NH2 AP359 [2-naphthylacetyl]-G-G-A-1-D-R-1-G-A -NH2 AP380 [2-Naphthylacetylco G-G-A-M-D-R-1-G-A -NH2 APR81[2-naphthylacetyl]-G-G-A-M-D-R-1-G-NH 2 AP3B2 [2-naphthylacetyl]-G-C-A-M-D-R-1-NH2 AP383 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-R-V-N H2 AP864 [2-1-7)xyacetyl]-G-G-R-M-D-R-V-N )12 *AP365 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-DRL- NH2 AP386 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-R-M-NH 2 AP3B7 [2-+phthoxyacetyl]-C-G-R-D-R-M-H2 AP36B [2=naphthoxyacetyl]-G-G-R-D-17-L-N) +2 AP369 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-Q-1-N) 12 AP370 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-Q-1-G- NH2 AP371 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-Q-1-G- -NH2 8P372 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-R-1-G- NH2 AP373 [2-naphthoxyacetylco G-G-R-M-D-R-1-N) 12 AP374 [2-naphthoxyacetyl]-G-[Aibl-R-1-D-R- -NH2 AP375 [2-naphthoxyacetyl]-G-[AIb-R-1-D-R- 1-C-NH2 AP37B [2-naphthoxyacetyl]-G-[Aibl-R-1-D-R- 1-G-A-NII2 AP377 [2-Naphthoxyacetyl]-G-[Aibl-R-M-D-R- 1-G-A-N112 AP378 [2-naphthoxyacetyl]-G-[Aibl-R-M-D-1? -1-G-NH2 AP379 [2-naphthoxyacetyl]-G-[:Aibl-R-M-D-R -1-N)+2 AP380 [2-naphthoxyacetyl]-G-[Sar]-R-1-D-R- 1-G-NH2 AP381 [2-naphthoxyacetyl]-G-[5arl-R-1-D-R- -NH2 AP3112 [2-naphthoxyacetyl]-G-[Sarl-R-1-D-R -1-G-A-NI+2 8P383 (2-naphthoxyacetyl)-G-[Sar-M-D-R -1-G-A-NI+2 AP384 [2-naph) xyacetyl]-G-[Sarl-R-M-D-R -1-G-NH2 AP385 [2-naphthoquinacetyl]-G-[5arl-R-)1-D-R --Nl12 AP38B [2-naphthylacetyl lG-[Sarl-R-1-D-R-1- G-N)I2 AP3g? [2-Naphthylacetyl]-G-[Sarl-4? -1-D-R- 1-G-A-NH2 AP388 [2-naphthylacetyl]-G-[Sarl-R-H-D-R-1 -G-A-NH2 AP389 [2-Naphthylacetyl]-G-[Sarl-R-)1-D-R- 1--NH2 *AP390 [2-naphthylacetyl]-G-[Sarco R-)1-D- 1? -1-N)+2 AP391 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-4-D-1? -1-N II C82Ctl 3 AP392 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-R-1-NH 2 AP393 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-1-D-R-1-G- N1(2 AP394 [2-naphthoxyacetyl]-G-G-i? -to D-R-1-G- -NH2 AP395 [2-Naphthoxyacetyl]-G-G-R-D-R-1-G-N 1(2 AP39G [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-R-1-NI +2 AP397 [2-naphthoxyacetyl]-[D-3l-G-R-)1-D-R -1-G-NH2 AP398 [2-naphthoxyacetyl] -[:D-3l -G-R-M-D -R--NI12 AP399 [2-naphthoxyacetyl]-G-CD-Al-1? -1-D-R --NH2 AP400 [2-naphthoxyacetyl]-G-CD-Al-R-1-D-1? -1-G-N)12 AP401 [2-naphthoxyacetyl]-G-[D-Al-R-)! -D-R -1-G-A-N)+2 AP402 [2-naphthoxyacetyl 1-G-CD-Al-1? -M-D-R -1-G-NH2 AP403 [2-naphthoxyacetyl toco-G-[D-8]-R-M-D-R --NH2 Zero＾P404 [2-naphthylacetyl]-G-[D-Al-R-1-D-R- 1-NH2 AP405 [2-naphthylacetyl]-G-[D-Al-R-1-D-R-! --Nlh AP40B [2-naphthylacetyl]-G-(D-Al-R-1-D-R-1 -G-A-NH2 AP407 [2-naphthylacetyl]-G-CD-Al-R-M-11-R- 1-G-A-NH2 AP408 [2-naphthylacetyl]-G-[:D-Al-R-H-D-1? -1G -Nt(2 AP409 [2-naphthylacetyl]-G-[D-Al-R-M-D-R-1 −Nt(2 AP410 [2-naphthylacetyl]-G-4^1bl-R-1-D-R-1 --NH2 AP411 [2-Naphthylacetyl]-G-[Aibl-R-1-D-R-1 -G-A-NH2 AP412 [2-Naphthylacetyl]-G-[Aibl-R-M-D-R-1 -G-A-NH2 AP413 [2-Naphthylacetyl]-G-[Aibl-R-M-D-R-1 --NH2 *AP414 [2-naphthylacetyl]-G-[Aibl-R-M-D-R -1-1-D-R-1-G-A-NH2 AP41B [2-naphthoxyacetyl 1-NH (C112) a C-R-M -D-R-1-G-A-Nl12 AP419 [2-naphthoxyacetyl]-NH (0112) 3 C-R-1 -D-R-1-G-NH2 AP422 [2-naphthoxyacetyl]-NH(CH2)s C-R-D- R-1-G-A-NH2 D-R-1-G-N112 AP431 [2-naphthylacetyl:+-co-s]-c-p-+-o-R- +-G-N)+2 AP432 [2-naphthylacetyl]-[D-3l-G-R-1-D-R-1 -G-^-N112 AP433 [2-naphthylacetyl]-[D-3l-G-1? -M-D-1? -10-A-NO3 AP434 [2-naphthylacetyl j-co-s]-c-R-n-o-R-+ -G-)f)12 AP435 [2-naphthylacetyl]-[D-3l-G-1? -M-D-R- 1-N)+2 AP436 [2-naphthoxyacetyl]-[D-Sl-G-17-1-D-R -AP437 [2-naphthoxyacetyl]-CD-9l-G-R-1-D-1 'l-1-G-N)+2 AP438 [2-naphthoxyacetyl]-[:D-3l-G-R-1-D-R -1-G-A-NO3 AP439 [2-naphthoxyacetyl]-CD-S]-G-R-M-D-R- 1-G-A-NO3 *AP44G [2-naphthylacetyl]-CD-A]-G-R-1-D-R -1-NO2 AP441 [2-naphthylacetyl]-[D-A]-G-R-1-D-1? − 1-G-NI+2 AP442 [2-naphthylacetyl]-[D-A]-G-R-1-D-R-1 -G-A-NO3 AP443 [2-naphthylacetyl]-[D-^]-G-R-M-D-1? − 1-G-A-NO3 AP444 [2-naphthylacetyl]-CD-A]-G-1? -to D-R-1 --NH2 AP445 [2-naphthylacetyl]-[D-A]-G-R-M-D-1? − 1-AP44[i [2-naphthoxyacetyl]-[D-A]-G-R-1-D -R-1-G-NO3 AP447 [2-naphthoxyacetyl]-[D-A]-G-17-1-D-1 ? -1-G-A-NO3 AP44 & [2-naphthoxyacetyl]-[D-A]-G-1? -M-D-1 ? -1-G-A-N)12 AP449 [2-S'7 Toxi'7 Cell]-CD-Al-G-R-M- D-R-1-G-NO3 AP450 [2-+7toxyacetyl]-[D-A]-G-R-M-D-R -D-R-1-G-A-NO3 M-D-R-L-N)+2 AP46B [2-naphthoxyacetyl]-N)I (C)12) 4C- R-1-D-Q-1-G-NH2 D-R-M-NO3 AP497 [2-naphthylacetyl]-NH(CH2) a C-R-1D- R-1-NI+2 For each of the above examples, marked *”, the appropriate amino acid sequence of the peptide is obtained. This was proven by amino acid analysis.

■、生物学的試験 先に開示した通りに合成した選択類似心房ナトリウム尿***ペプチド（ＡＮＰｓ ）の生物活性データを、単離組織および哺乳動物全身の生化学的生物検定として 以下に示す。■、Biological test Selected analogous atrial natriuretic peptides (ANPs) synthesized as previously disclosed. ) as biochemical bioassays for isolated tissues and whole mammals. It is shown below.

本発明のＡＮＰ類似化合物の活性が、内因性ＡＮＰｓの浄化に影響を及ぼす一因 となる腎臓およびその他の部位での受容体に対する親和力によるものであるとい うことは、故意に何らかの理論に結びつけなくても確信できることである。以下 の試験管内生物データは、本発明の類似化合物が、培養した牛の大動脈平滑筋（ ＢＡＳＭ）細胞と牛の内皮（ＢＡＥ）からの受容体との結合について、ヨウ素化 天然ＡＮＰ分子と競合することを示している。明らかに、この競合は、関連浄化 受容体との結合について標徴的なものである。この相関作用は、競合的な結合検 定（小単位Ａ）において活性を有する類似体が、麻酔したラットおよび犬にナト リウム尿***冗進や利尿を生じさせ、また、麻酔した犬の血圧を低下させること ができる（小単位Ｂ）ということを証明する試験管内データによって確認される 。しかし、類似化合物は、単離した腎臓では利尿やナトリウム***増加を引きお こさないが、単離組織で“天然”ＡＮＰの効果を増強する（小単位Ｃ）。さらに 、線状または減少員環いずれかの本発明類似化合物は、低下した環状ＧＮＰ活性 、ＡＮＰの直接的生物機能の特徴である活性、を示す。The activity of the ANP-like compound of the present invention is a factor that affects the purification of endogenous ANPs This is said to be due to the affinity for receptors in the kidney and other parts of the body. This is something we can be certain of without intentionally linking it to any theory. below In vitro biological data show that similar compounds of the present invention were used in cultured bovine aortic smooth muscle ( For binding between BASM) cells and receptors from bovine endothelium (BAE), iodinated It has been shown to compete with natural ANP molecules. Obviously, this conflict is associated with purification It is characteristic for binding with receptors. This correlation effect is a competitive join test. Analogs with activity in anaesthetized rats and dogs (subunit A) Causing hyperurinary excretion and diuresis, and lowering blood pressure in anesthetized dogs. Confirmed by in vitro data demonstrating that it is possible (small unit B) . However, similar compounds cause diuresis and increased sodium excretion in isolated kidneys. It does not degrade the cells, but enhances the effect of “native” ANP in isolated tissues (Small Unit C). moreover , either linear or reduced member ring compounds of the present invention exhibit reduced cyclic GNP activity. , an activity characteristic of the direct biological function of ANP.

従って、以下の結果は、本発明の範囲内にある広範なペプチドが試験管内検定の 結果、陽性を示すことを証明するものであるが、このことは、代表的なペプチド を使って生体内ナトリウム尿***冗進／利尿および血管拡張活性のモデルとして 確認される。Therefore, the following results demonstrate that a wide range of peptides within the scope of the present invention were tested in vitro. This proves that the result is positive, but this does not mean that the representative peptide as a model for in vivo natriuresis/diuresis and vasodilator activity. It is confirmed.

Ａ、受容体結合検定 特殊なＡＮＰ受容体部位は、腎臓、副腎、血管、および培養細胞などの目標組織 上で確認された。ネピエール。A, receptor binding assay Specialized ANP receptor sites target tissues such as kidney, adrenal gland, blood vessels, and cultured cells. Confirmed above. Nepierre.

Ｍ、Ａ、（Ｎａｐｉｅｒ、Ｍ、Ａ、）ら、プロセス・オブ・ナショナル・アカデ ミ−・オブ・サイエンス、ＵＳＡ　（Ｐｒｏ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１．ＵＳ Ａ）８１巻：　５９４Ｂ−５９４０頁（１９８４年）；デリーン、Ａ。M.A., et al., Process of National Academia Me of Science, USA (Pro, Nat, Acad, Sc1.US A) Volume 81: pp. 594B-5940 (1984); Deline, A.

（Ｄｅｈｅａｎ、Ａ、）　ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ ）’）１１５巻：　１Ｂ３６〜１６３８頁（１９８４年）；シエンク、　Ｄ、Ｂ 。(Dehean, A.) et al., Endocrinology )') Volume 115: pp. 1B36-1638 (1984); Sienck, D, B .

（Ｓｃｈｅｎｋ、Ｄ、Ｂ、）ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサー チ・コミュニケーション　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。(Schenk, D.B., et al., Biochemical and Biophysics Researcher) Chi communication (Biochem, Biophys.

Ｒｅｓ、Ｃｏｍ１．）　１２７巻：　４３３〜４４２頁（１９８５年）　、　Ａ ＮＰまたはＡＮＰ類似化合物のこれらの特異的受容体部位への結合は生物活性の 必要条件であると推測されるので、ＡＮＰ類似体のこれら受容体への結合は、生 物活性の前兆となると考えられる。Res, Com1. ) Volume 127: pp. 433-442 (1985), A Binding of NP or ANP analogs to these specific receptor sites results in biological activity. Binding of ANP analogs to these receptors is presumed to be a necessary condition for biological It is thought that this is a sign of biological activity.

一般にシエンク、同上とスカボ０　、　Ｒ，Ｍ、　（Ｓｃａｒｂｏ−ｒｏｕｇｈ 、Ｒ，Ｍ、）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌ ｏｌ、Ｃｈｅｍ）２６１巻：１２９６０−１２９８４頁（１９８８年）の開示に 従って検定を展開したが、その開示は、培養ＢＡＳＭおよびＢＡＥ細胞への結合 について標識天然ＡＮＰと競合するＡＮＰ類似体の活性を評価している。アミノ 酸配列：　Ｒ−９−９−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３ −Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−１？−Ｙを有するこの天然ＡＮＰをカルボキシ 末端Ｙ残基上で単離したが、これは［１２５１］　−ｒＡＮＰ　（１２Ｂ−１５ ０）と同定されている。類似“競合置換２受容体結合検定は、特殊に配位子−受 容体相互作用を調べる技術ではごく一般的なものであると考えられる。このＡＮ Ｐ−受容体結合検定の結果の一例を第１図に示す。In general, Sienck, ditto and Scarbo-0, R, M, (Scarbo-rough , R, M, ) et al., Journal of Biological Chemistry (J, Bl. ol, Chem) 261:12960-12984 (1988). Therefore, we developed an assay, the disclosure of which is based on binding to cultured BASM and BAE cells. The activity of ANP analogs to compete with labeled native ANP is being evaluated. amino Acid sequence: R-9-9-C-F-G-G-R-l-D-R-1-G-A-Q-3 -G-L-G-C-N-S-F-1? This natural ANP with -Y isolated on the terminal Y residue, which is [1251]-rANP (12B-15 0). Analogous “competitive displacement two-receptor binding assays are specifically designed for ligand-receiving This is considered to be a very common technique for examining body interactions. This AN An example of the results of the P-receptor binding assay is shown in FIG.

この検定では、０．５ｎＭ　［Ｉ　］　−ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）を、未標 識ｒＡＮＰ（１２Ｇ−１５０）または以下のアミノ酸配列を有する本発明の化合 物が様々な量で存在するＢＡＳＭＡ３−それぞれの試料で培養した。In this assay, 0.5 nM [I]-rANP (12B-150) was rANP (12G-150) or a compound of the present invention having the following amino acid sequence: BASMA3 present in varying amounts - each sample was cultured.

ＡＰ２５　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｌ−Ｇ −Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−−Ｙ ＡＰ３７　Ｃ−Ｐ−（ｉ−１１；−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＣニーＡ−Ｃ−Ｎ）１ ２ＡＰＩＯＩ　＾−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２または ＡＰ１３２　（ｄｅｓＮｌ１２−Ｆ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２第 １図に示す通り、ｒＡＮＰ（１２６−１５０）または類似ペプチドＡＰ２５、Ａ Ｐ３７、ＡＰＩＯＬまたはＡＰ１３２の増加傾向の濃度は、［１２５１］　−ｒ ＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）のＢＡＳＭＡ３−関連受容体との結合を効果的に生じ させている。その極大値５０％で［１］　−ｒＡＮＰ（１２［１−１５０）結合 が置き換わる未標識ペプチドの濃度をＫｉ　（ａｐｐ）といい、受容体−結合親 和力を表わすものである。そのため、Ｋｉ（ａｌ）り）＝１００ｎＭを有する仮 定ペプチドＡは、Ｋｉ（ａｐｐ）　−１ＯｎＨの仮定ペプチドＢよりも大幅に弱 い受容体との相互作用を示す。これらのＡＮＰ類似体が１またはそれ以上のＡＮ Ｐ受容体部位で作用すると仮定すると、増加した受容体親和力は、増加した生物 効力を反映するはずである。AP25 R-3-3-C-R-1-D-R-1-G-A-Q-3-C-L-G -C-N-3-F--Y AP37 C-P-(i-11;-R-1-D-R-1-Cnee A-C-N)1 2APIOI ^-P-G-G-R-1-D-R-1-G-A-Nl12 or AP132 (desNl12-F)-C-G-R-1-D-R-I-NH2th As shown in Figure 1, rANP (126-150) or similar peptide AP25, A The increasing concentration of P37, APIOL or AP132 is [1251] - r effectively causing the binding of ANP (12B-150) to BASMA3-related receptors. I'm letting you do it. [1]-rANP (12[1-150) binding at its maximum value of 50% The concentration of unlabeled peptide that replaces the receptor-binding parent is called Ki (app). It represents the power of harmony. Therefore, the hypothetical with Ki(al) = 100 nM The constant peptide A is significantly weaker than the hypothetical peptide B of Ki(app)-1OnH. It shows interaction with different receptors. These ANP analogs are one or more AN Assuming to act at the P receptor site, increased receptor affinity will result in increased biological It should reflect the effectiveness.

表ＩＡＳ　ＩＢ、ＩＣＳ　ＩＤおよびＩＥには、ＢＡＳＭまたはＢＡＥ細胞上で 本発明の類似化合物が特異的受容体部位から［１２５１］　−ｒＡＮＰ（１２Ｂ −１５０）結合を追い出す濃度を比較するデータが示されている。以下に示す通 り、これらのデータは天然ＡＮＰの特徴である生体内活性と相互関係ｒＡＮＰ（ １２８−１５０）　Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｐ−Ｃｉ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−７， ２８Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ−Ｙ＾Ｐ２３　Ｒ−Ｓ− ８−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−７，７８Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｃ− Ｃ−Ｎ−３−Ｐ−Ｒ−ＹＡＰ２４　Ｒ−９−９−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−２５，２Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｐ−Ｒ−ＹＡＰ２５　Ｒ− ９−Ｓ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−８，６２Ａ−Ｑ−９−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ− Ｎ−８−Ｆ−Ｒ−Ｙ＾Ｐ５４　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−＞１００ Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−１？−Ｙ表ＩＡでは、ｒＡＮＰ（１ ２Ｂ−１５０）の受容体結合親和力（Ｋｌ（ａｐｐ）　）と類似ペプチドのＫｔ （ａｐｐ）を比較しているが、本発明の化合物ＡＰ２３−２５について言えば、 そのペンタペプチドコアはＲＩＤＲＩで、ＺｌおよびＺ２１１各／ＪＸ１−Ｃ− Ｘ２　オヨびＸ３−ＣＸｓ　テあり、Ｘ　ｌハＲ−３−３、Ｘ　ｓはｃ−Ａ−ｑ −ｓ−ｃ−ｔ、−：ｃ　、　Ｘ　４　ハＮ−３−Ｐ−Ｒ−Ｙ　、　Ｘ　２　ハＧ −Ｃ、ＧおよびｄｅｓＸ２から成る群から選択したものである。また、必要なペ ンタペプチドの残基を持たないＡＰ５４も否定的対照として含まれている。Tables IAS IB, ICS ID and IE include Similar compounds of the present invention can be used to convert [1251]-rANP (12B -150) Data are shown comparing concentrations that displace binding. The street shown below These data demonstrate the in-vivo activity and interaction rANP ( 128-150) R-S-3-C-P-Ci-G-R-1-D-R-1-7, 28G-A-Q-8-G-L-G-C-N-8-P-R-Y^P23 R-S- 8-C-G-G-R-1-D-R-1-G-7,78A-Q-3-G-L-C- C-N-3-P-R-YAP24 R-9-9-C-G-R-1-D-R-1- G-25, 2A-Q-3-C-L-G-C-N-9-P-R-YAP25 R- 9-S-C-R-1-D-R-1-G-8,62A-Q-9-GL-G-C- N-8-F-R-Y^P54 R-3-S-C-1-D-R-1-G->100 A-Q-S-G-L-G-C-N-9-F-1? -Y Table IA shows rANP(1 Receptor binding affinity (Kl(app)) of 2B-150) and Kt of similar peptides (app), but regarding the compound AP23-25 of the present invention, Its pentapeptide core is RIDRI, Zl and Z211 each/JX1-C- X2 Oyobi X3-CXs Te, Xlha R-3-3, Xs is c-A-q -s-c-t, -:c, X 4 C N-3-P-R-Y, X 2 C G -C, G and desX2. Also, the necessary AP54 without residues of the protein peptide was also included as a negative control.

Ｘ２がＧである類似ペプチドＡＰ２４の見かけ上の親和力は弱いが、Ｘ２がＧ− Ｇの類似ペプチドＡＰ２３とＸ２がｄｅｓＸ２のＡＰ２５は、ｒＡＮＰ（１２Ｂ −１５０）に等しい受容体親和力を示している。従って、ＡＰ５４は、Ｋｉ（ａ ｐｐ）が活性に）０関しているとするならば、より弱い生物活性を示すはずであ る。Similar peptide AP24, in which X2 is G, has a weak apparent affinity; AP23, a similar peptide of G, and AP25, where X2 is desX2, are rANP (12B −150). Therefore, AP54 is Ki(a If pp) is related to activity), it should show weaker biological activity. Ru.

表ＩＡのデータは、対照化合物ＡＰ５４と比較して本発明の化合物が受容体結合 に有効であることを示して（する。The data in Table IA show that the compounds of the present invention are more effective at receptor binding compared to the control compound AP54. Indicate that it is valid (to do).

以下のＢ欄で確認されるように、表ＩＡに示した本発明の化合物は、生体内活性 を示すのに、否定的対照ＡＰ５４は示さない。As confirmed in column B below, the compounds of the invention shown in Table IA have in vivo activity. is shown, while the negative control AP54 is not shown.

ｒＡＮＰ（１２６−１５０）　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ−Ｄ−Ｒ− １−、７，２６Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰＩ　 Ｒ−３−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−８，８８Ａ−Ｑ−８− Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−１？−ＹＡＰ３　Ｒ−３−８−Ｃ−１’−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−９，１２Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ ＡＴ’４　１＋−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−１，４ １Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎｌ２ ＡＰ１７　Ｒ−８−９−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−７，３５ Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−３−１’−Ｒ−Ｙ ＡＰ２ＯＲ−３−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−７，５ＯＡ −Ｃ−Ｎ−３−Ｐ−Ｒ−Ｙ ＡＰ２１　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−１５，１５Ｃ −Ｎ−３−Ｆ−１？−Ｙ ＡＰ２２　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−＞　４０Ｃ−Ｎ −３−Ｆ−Ｉ？−Ｙ 表ＩＢには、ｒＡＮＰ（１２［１−１５０）のＫｉ　（ａｐｐ）と表ＩＡのペプ チドと同様の類似ペプチドを比較するデータを示しであるが、そのペプチドでは ＸｌはＲ−８−８ＳＸ　２はＦ−Ｇ−Ｇ、Ｉ４はＮ−８−Ｆ−Ｒ−ＹまたはＮ− ３−Ｆ−Ｎｔ（２、およびＩ３は、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ　、　Ｇ−＾−Ｑ−３　 、　Ｇ−Ａ−Ｑ　、　Ｇ−Ａ　、　ＧおよびｄｅｓＸ３から成る群から選択して いる。ＡＰ２２の親和力は低下したが、これらの類似化合物は高度の受容体−結 合親和力を示１７ている。rANP (126-150) R-3-S-C-F-G-G-R-l-D-R- 1-, 7,26G-A-Q-S-G-L-G-C-N-9-F-R-YAPI R-3-8-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-8,88A-Q-8- G-C-N-9-F-1? -YAP3 R-3-8-C-1'-G-G-R-1 -D-R-1-G-9,12A-Q-S-C-N-S-F-R-Y AT'4 1+-3-3-C-F-G-G-R-1-D-1? -1-G-1,4 1A-C-N-3-F-Nl2 AP17 R-8-9-C-P-G-C-R-1-D-1? -1-G-7,35 A-Q-C-N-3-1'-RY AP2OR-3-8-C-F-G-G-1? -1-D-R-1-G-7,5OA -C-N-3-P-RY AP21 R-3-3-C-P-G-G-Ri-D-R-1-G-15,15C -N-3-F-1? -Y AP22 R-3-3-C-F-G-c-R-1-D-R-1->40C-N -3-F-I? -Y Table IB shows the Ki (app) of rANP (12[1-150) and the peptide of Table IA. The data are shown comparing a similar peptide with a similar peptide, but the peptide Xl is R-8-8SX, 2 is F-G-G, I4 is N-8-F-R-Y or N- 3-F-Nt (2 and I3 are G-A-Q-S-G, G-^-Q-3 , G-A-Q, G-A, G and desX3. There is. Although the affinity of AP22 was reduced, these analogs showed a high degree of receptor-binding. It shows a bonding affinity17.

ｒＡＮＰ（１２６−１５０＞　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−７，２６Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ２０　 １？−５−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１Ｄ−Ｒｉ−Ｇ−７，５ＯＡ−Ｃ−Ｎ−３ −Ｆ−Ｒ−Ｙ ＡＰ３Ｇ　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＣＩ４．９２ＡＰ３ ７　Ｃ−）’−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−１３，４ＯＨ２ ＡＰ６２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−５，９６Ｎ−３ −Ｆ−Ｎｌ２ ＡＰ１０９　Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−’Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−４，９ ７ＡＰＩＩＯＣ−ｒ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−８，５１ Ｆ−Ｎｌ＋２ ＡＰ６４　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−１２，３９ Ｃ−Ｎｌ２ ＡＰ６７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−４−ＩＧ−＾−Ｑ−３−　７．０８０ −Ｃ−Ｎ）１２ ＡＰ６９　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−２，４５Ｈ ２ ＡＰ６５　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｃ−１４，０４ Ｈ２ ＡＰ７０　Ｙ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−（、−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−７，０ ７Ｎ）１２ ＡＰ８３　［Ｄ−Ｃ３−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−５，７５−Ｎ ｌ２ ＡＰ９１　Ｃ−ＣＤ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−２４，０３ Ｃ−Ｎｌ＋２ ＡＰ８４　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１３，２ ９−Ｎｌ２ ＡＰ８５　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−３］−Ｇ−Ｉ？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−５，２５ −Ｎｌ２ ＡＰ８ｅ　Ｃ−Ｐ−［Ｄ−１、コーＧ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１４，０ ４Ｃ−Ｎ）１２ ＡＰＩ　ｌ　Ｉ　Ｃ−Ｐ−［Ｄ−Ｖ］−Ｇ−Ｒ〜Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１０ ，６８Ｃ−Ｎ）１２ ＾ｐＨ２Ｃ−Ｆ−Ａｉｂ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？刊−〇−Ａ−１３９，５７−Ｎ ｌ２ ＡＰ８２　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａｉｂ−４，４３Ｃ−Ｎ ｌ＋２ ＡｐＨ３Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｉ？−［０−１１］−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−１５，７７Ａ −Ｃ−Ｎｌ（２ ＡＰ８９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−［Ｄ−１１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−＞　１０ＯＡ −Ｃ−Ｎｌ２ ＡＰ９０　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−［０−Ｄｌ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−＞　ｔｏ。rANP(126-150>R-3-3-C-F-G-G-R-1-D-R- 1-7,26G-A-Q-S-G-L-G-C-N-3-F-R-YAP20 1? -5-3-C-F-G-G-R-1D-Ri-G-7,5OA-C-N-3 -F-R-Y AP3G C-P-G-G-R-1-D-R-1-G-A-CI4.92AP3 7 C-)’-G-G-1? -1-D-1? -1-G-A-C-13,4OH2 AP62 C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-A-C-5, 96N-3 -F-Nl2 AP109 R-C-F-G-G-R-1-D-'R-1-G-A-C-4,9 7APIIOC-r-G-G-R-1-D-R-1-G-C-N-3-8,51 F−Nl+2 AP64 C-R-1-D-1? -1G-A-Q-3-G-L-G-12,39 C-Nl2 AP67 C-F-G-G-R-1-D-4-IG-^-Q-3- 7.080 -C-N)12 AP69 C-P-G-G-R-1-D-R-1-G-A-Q-C-2,45H 2 AP65 C-R-1-D-R-I-G-A-Q-3-GLC-14,04 H2 AP70 Y-C-F-G-(,-1?-1-D-R-1-G-A-C-7,0 7N) 12 AP83 [D-C3-F-G-G-Ri-D-R-1-G-A-5,75-N l2 AP91 C-CD-Fl-G-G-R-1-D-R-1-G-A-24,03 C-Nl+2 AP84 C-F-[D-A]-G-1? -1-D-R-1-G-A-13,2 9-Nl2 AP85 C-F-[D-3]-G-I? -1-D-R-1-G-A-5,25 -Nl2 AP8e C-P-[D-1, Cor G-R-1-D-R-1-G-A-14,0 4C-N)12 API l I C-P-[D-V]-G-R~I-D-R-1-G-A-10 ,68C-N)12 ^pH2C-F-Aib-G-R-1-D-1? Published-〇-A-139,57-N l2 AP82 C-P-G-G-R-1-D-R-1-G-Aib-4,43C-N l+2 ApH3C-F-G-G-I? -[0-11]-D-R-1-G-15,77A -C-Nl(2 AP89 C-F-G-G-1? -[D-11-D-R-1-G->10OA -C-Nl2 AP90 C-F-G-G-R-1-[0-Dl-R-1-G-A->to.

Ｃ−Ｎ）１２ ＡＰ９２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−ｆ、−Ｒ−１−Ｄ−ＣＤ−Ｒ］刊−Ｇ−＞１０ＯＡ−Ｃ −Ｎ１１２ ＡＰ９４　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｉ？−１−［Ｄ−Ａ］−２６，７３Ａ −Ｃ−Ｎ）＋２ ＡＰ９５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−２０，３４［Ｄ−Ａ ］−Ｃ−Ｎｌ＋２ ＡＰ９６　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−！−Ｇ−Ａ−３，７５［Ｄ−Ｃ ］　Ｎｌｌ２ ＡｐＨ４Ｃ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−＞　１００Ｎｌ＋ ２ 八ｐＨ５Ｃ−ＣＤ−Ａ］−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−１８，２７Ａ −Ｃ−Ｎｌ２ 表ＩＣは、さらにペンタペプチドコアＲ（１／Ｍ）ＤＩ？ｉを保持した化合物に 関するデータを示すものであるが、ただしその化合物は、先に述べた好適例に従 って置換か行われている。また、表ＩＣは、Ｃ残基の１つがＤ形である化合物（ ＾Ｐ９６）を含めてＺｌがＸ、−ｃ−Ｎ２　、ｚ２がＩ３−Ｃ−Ｉ４である化合 物の実施態様も提供している。これらの化合物の多くが、かなりの受容体結合親 和力を示す。しかし、あまり好ましくない実施態様ＡＰ１１４の減少した結合親 和力は、現在調査中である。さらに、Ｒ（＋／Ｍ）ＤＰＩペンタペプチドコアを 変えた場合も親和力が大幅に低下する。C-N)12 AP92　C-F-G-f, -R-1-D-CD-R] Published-G->10OA-C -N112 AP94 C-P-G-G-R-1-D-I? -1-[D-A]-26,73A -C-N)+2 AP95 C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-A-20,34[D-A ]-C-Nl+2 AP96 C-F-G-G-1? -1-D-R-! -G-A-3,75 [D-C ]Nll2 ApH4C-A-G-G-R-1-D-R-1-G-A-C->100Nl+ 2 8pH5C-CD-A]-GG-1? -1-D-1? -1-G-18,27A -C-Nl2 Table IC further shows the pentapeptide core R (1/M) DI? For compounds that retain i data regarding the compound, provided that the compound is A replacement has been made. Table IC also lists compounds in which one of the C residues is in the D form ( Compounds in which Zl is X, -c-N2, and z2 is I3-C-I4, including ^P96) Embodiments of the article are also provided. Many of these compounds have significant receptor binding Demonstrates harmony. However, a less preferred embodiment AP114 reduced binding parent Kazuriki is currently under investigation. Additionally, R(+/M)DPI pentapeptide core Even if you change it, the affinity will drop significantly.

このコアの変更の限定をＡｐＨ３、ＡＰ８９、ＡＰ９０およびＡＰ９２の列で示 す。Ｄ−光学異性体を１．−アミノ酸にｔｉ“き換えると、ＡｐＨ３てＡＡ９を Ｄ−Ｍと＋７た場合を除いてすべての例で活性が低下するよってある。Ｚまと２ ２の様々な実施態様を持った残りの化合物は、高い親和力で受容体と結合する。The limitations of this core change are shown in the ApH3, AP89, AP90 and AP92 columns. vinegar. D-optical isomer 1. - When changing to amino acid, ApH3 becomes AA9. The activity decreases in all cases except for DM and +7. Zmato 2 The remaining compounds with various embodiments of 2 bind to the receptor with high affinity.

特に、ＸｌとＩ４が共にアミノ酸残基がＯの“ペプチド”を示すＡＰ３Ｇと、例 えばＮ２とＩ３が共に５個のアミノ酸しか示さないＡ　Ｐ　１．　ｔ　２および ＡＰ３６についての実例が注目される。In particular, AP3G, in which Xl and I4 both represent a "peptide" in which the amino acid residue is O, and For example, AP 1. in which both N2 and I3 represent only 5 amino acids. t2 and An example of AP36 is noted.

ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−）−Ｄ−Ｒ− ｉ−７，５０Ｇ−Ａ−８−Ｑ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰＬ０４ 　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｎｔｂ　２．５０ＡＰＩＯＩ 　Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）１２２．６３ＡＰ１０２ 　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎｌ２　１４．０４ＡＰＩＱ３　 Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）１２　１２．４２＾Ｐ１３２　（ｄ ｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ＩＱ、１５＋−Ｎ）１２ ＡＰ１２５　Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＮ２　＞　１００＾Ｐ１０５　Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＮ２　＞　１００ＡＰ１７５　Ｙ−Ａ− Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＮ２　５．９４ＡＰ１２Ｂ　Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＮ２　２．１８ＡｐＨ９Ｆ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２　ｇ、９ＡＰ１７８　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ｙ−ＮＮ２　６．６５ＡＰ１５１　Ａ−［０−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−１？−１−Ｇ−３９，６−ＮＮ２ 八Ｐ１３３　Ａ−Ｐ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−２，９３ Ｎ）１２ ＡＰ１５７　＾−Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−５，９Ｏ ｌｌ２ ＡＰＬ３０　（ｄｅｓＮ）１２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−８，８Ｏ −Ａ−ＮＮ２ ＡＰ３０１　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−［０−Ｒｌ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−＞　１０ （ＩＨ２ ＡＰ３０２　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−［０−１］−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１８，９ Ｎ）＋２ ＾Ｐ３０３　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−［Ｄ−Ｄ］−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−＞　１０ ０Ｈ２ ＡＰ３０４　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−［Ｄ−Ｒｌ−１−Ｇ−Ａ−９５，８ Ｎ）１２ ＡＰ３Ｄ５　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−１］−Ｇ−Ａ−７０，， ６２Ｎ）１２ ＡＰＲＱＢ　［２−ナフチルアセチル１　２．０３−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｎｌ＋２ＡＰ３０９　［１−アダマンチルアセチル］　３０．０− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３１１　［ＦＭＯＣ］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２　１０．３３ＡＰ３１２　［ＦＭＯＣ］　−Ｇ−Ｇ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＮ２　６．２７ＡＰ３１３　Ｃインドールプロ ピオニル］　４．５２−Ｇ７Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｎｌ＋２ＡＰ３ １４　［２−ナフチルアセチル］　１４．５−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ Ｎ２ＡＰ３１６　［２−ナフトキシアセチル］　５０．４−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３１７　［１−ナフトキシアセチル］　１２３．８−Ｇ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１’ｌ−１−ＮＮ２ＡＰ３１８　［４−ビフェニルアセチル〕 ８．７−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２ＡＰ３１９　［２−ナ フトキシアセチル］６．０−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎｌ＋２ＡＰ３２０ 　［２−ナフチルアセチル］　４７．４−Ｇ−［ＳａｒコーＲ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｎｌ＋２ＡＰ３２１　［２−ナフチルアセチル］　３３．０−Ｇ−［Ａｉｂ］ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３２２　［２−ナフトキシアセチル］　＞　 １００−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３２８　［２−ナフ チルアセチル］　１９．８７−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨＣＨ２ＣＨ３ ＡＰ３３０　［２−ナフチルアセチル］　１６．４（Ｄ−９ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３３１　［ジフェニルプロピオニル］　６．１５−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）＋２ＡＰ３Ｂ２　［２−す′フチルアセチ ル１　４４．２−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ）Ｉ２ＡＰＳＳ３　［２−ナ フチルアセチル］　１（）Ｂ、４−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｖ−）ｌＮ２ＡＰ ３３４　［シクロへキシルアセチル］　９２．１ｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？ −１−Ｎ１１２ＡＰ３３８　［２−ナフチルアセチル］　８２．６−Ｇ−Ｇ−Ａ −１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３５１　［２−ナフチルアセチル］　２０．０− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｎ）＋２表ＩＩＭ）データは、ｚｌがＹｌ　−Ｙ ２　でＺ２がＮ、Ｎ２、ＮＯＲ’　または１〜２０個のアミノ酸残基のペプチド あるいはそのアルキルアミドである本発明の線形化合物の受容体結合活性を示し ている。rANP (12B-150) R-S-S-C-P-G-G-R-)-D-R- i-7,50G-A-8-Q-G-L-G-C-N-3-F-R-YAPL04 F-G-G-R-1-D-R-I-C-A-A-Ntb 2.50 APIOI A-P-G-G-R-I-D-R-1-G-A-N) 122.63AP102 A-F-G-G-R-1-D-R-1-G-Nl2 14.04APIQ3 A-F-G-G-R-1-D-R-1-N) 12 12.42^P132 (d esNH2-F)-G-G-R-1-D-R-IQ, 15+-N)12 AP125 R-1-D-R-1-G-NN2 > 100^P105 GG -R-1-D-R-1-G-A-A-NN2 > 100AP175 Y-A- P-G-G-R-1-D-R-1-G-A-NN2 5.94AP12B F- G-G-R-1-D-R-1-G-A-NN2 2.18ApH9F-G-G- R-1-D-R-1-NN2 g, 9AP178 A-F-G-G-R-1-D -R-1-G-Y-NN2 6.65AP151 A-[0-Fl-G-G-R -1-D-1? -1-G-39,6-NN2 8P133 A-P-[D-Al-G-R-1-D-R-1-G-A-2,93 N) 12 AP157 ^-F-G-[D-Al-R-1-D-R-1-G-A-5,9O ll2 APL30 (desN)12-F)-G-G-R-1-D-R-1-8,8O -A-NN2 AP301 A-F-G-G-[0-Rl-1-D-R-1-G-A->10 (IH2 AP302 A-F-G-G-R-[0-1]-D-R-1-G-A-18,9 N)+2 ^P303 A-F-G-G-R-1-[D-D]-R-1-G-A->10 0H2 AP304 A-F-G-G-R-1-D-[D-Rl-1-G-A-95,8 N) 12 AP3D5 A-F-G-G-R-1-D-R-[D-1]-G-A-70,, 62N) 12 APRQB [2-Naphthylacetyl 1 2.03-G-G-R-1-D-R- 1-G-A-Nl+2AP309 [1-adamantyl acetyl] 30.0- G-G-R-I-D-R-1-NN2AP311 [FMOC] -G-G-R -1-D-R-1-NN2 10.33AP312 [FMOC] -G-G- R-1-D-R-1-G-A-NN2 6.27AP313 C Indole Pro Pionyl] 4.52-G7G-R-I-D-R-I-G-A-Nl+2AP3 14 [2-Naphthylacetyl] 14.5-G-G-R-1-D-R-1-N N2AP316 [2-naphthoxyacetyl] 50.4-G-G-R-1-D -R-1-NN2AP317 [1-naphthoxyacetyl] 123.8-G- G-R-1-D-1'l-1-NN2AP318 [4-biphenylacetyl] 8.7-G-G-R-1-D-R-1-G-A-Nl12AP319 [2-Na phthoxyacetyl]6.0-G-G-R-1-D-R-1-Nl+2AP320 [2-Naphthylacetyl] 47.4-G-[Sarco R-1-D-R-1 -Nl+2AP321 [2-naphthylacetyl] 33.0-G-[Aib] -R-1-D-R-1-NN2AP322 [2-naphthoxyacetyl] > 100-CD-Al-G-R-1-D-R-1-NN2AP328 [2-Naph tylacetyl] 19.87-G-G-R-1-D-R-1-NHCH2CH3 AP330 [2-naphthylacetyl] 16.4 (D-9l-G-R-1-D -R-1-NN2AP331 [diphenylpropionyl] 6.15-G-G -R-1-D-R-1-G-A-N)+2AP3B2 [2-S'phthylacetylacetate 1 44.2-G-G-R-1-D-R-L-N) I2APSS3 [2-Na phtylacetyl] 1()B, 4-G-G-R-1-D-R-V-)lN2AP 334 [Cyclohexylacetyl] 92.1l-G-G-R-1-D-1? -1-N112AP338 [2-naphthylacetyl] 82.6-G-G-A -1-D-R-1-NN2AP351 [2-naphthylacetyl] 20.0- G-G-R-1-D-Q-1-N)+2Table IIM) Data shows that zl is Yl -Y 2 and Z2 is N, N2, NOR' or a peptide with 1 to 20 amino acid residues or the receptor binding activity of the linear compound of the present invention, which is an alkylamide thereof. ing.

表ＩＤの化合物はＹｌの必要な疎水性に欠ける＾Ｐ１２５およびＡＰ１０５の他 はすべて本発明の範囲内に入る。さらに、ペンタペプチドコアを持たないＡＰ３ ０１　、ＡＰ３０３およびＡＰ３０４は本発明の範囲内に含まれる。これらの化 合物は不活性のように見える。大幅に低下した活性を有するその他の化合物は、 ＡＰ３１７　、ＡＰ３２２　、ＡＰ３２３　、ＡＰ３２５、ＡＰ３２９およびＡ Ｐ３３３である。高い結合親和性を示し、かつ以下に証明されるようにかなりの 生物活性を有する類ペプチド化合物、ＡＰ３０６　、ＡＰ３１４　、ＡＰ３１９ およびＡＰ３２４は特に興味深い。Compounds in Table ID lack the necessary hydrophobicity of Yl^P125 and AP105 as well as are all within the scope of this invention. Furthermore, AP3, which does not have a pentapeptide core, 01, AP303 and AP304 are included within the scope of the present invention. These transformations The compound appears inert. Other compounds with significantly reduced activity are: AP317, AP322, AP323, AP325, AP329 and A It is P333. exhibiting high binding affinity and significant binding affinity as evidenced below. Biologically active peptide-like compounds, AP306, AP314, AP319 and AP324 are of particular interest.

受容体結合検定がＡＮＰに特異的であることを示すため、表Ｉ　Ｅ　ｌ：ｒＡＮ Ｐ（１２Ｂ−１５０）のＡＮＰ−受容体相互作用と無関連ペプチドホルモン、ア ンギオテンシン■、グルカゴン、バラチロイドホルモンおよびγ−ＭＳＨとを比 較するデ−夕を示した。To show that the receptor binding assay is specific for ANP, Table I: rAN ANP-receptor interaction of P(12B-150) and an unrelated peptide hormone, ANP-receptor interaction. Comparison of Ngiotensin ■, Glucagon, Barathyloid Hormone and γ-MSH The data for comparison are shown.

ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）　７．５０アンギオテンシンＵ　＞　５００ グルカゴン　＞　５００ パラチロイドホルモン　＞　５００ γ−ＭＳＩ　＞ｓｏ。rANP (12B-150) 7.50 Angiotensin U > 500 Glucagon > 500 Parathyroid hormone > 500 γ-MSI>so.

表ＩＥに示されたように、ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）のみが、検出可能なへＮ Ｐ−受容体親和力を示す。これは、この受容体の関連したＡＸＰ−特異性を証明 するものである。As shown in Table IE, only rANP(12B-150) can be detected Indicates P-receptor affinity. This demonstrates the associated AXP-specificity of this receptor. It is something to do.

先に述べた表のデータから、本発明の化合物の代表的試料が、前述の特殊受容体 結合検定で親和力を示すことがわかる。以下の小単位では、受容体結合を示すこ の部類の代表的化合物も生体内活性を有し、それに対しこれらの受容体に結合し ていない化合物は不活性であることを証明する。From the data in the table above, it appears that representative samples of the compounds of the present invention It can be seen that binding assay shows affinity. The following subunits indicate receptor binding. Representative compounds from this class also have in vivo activity, whereas they bind to these receptors. Compounds that are not tested prove inert.

Ｂ、前孔動物全身検定 本発明の類似化合物の生物活性は、麻酔したラットと犬で証明することができる 。受容体結合親和力と生体内作用の相関作用は、生物活性の受容体検定の予測値 を明一連の実験では、カニユーレを麻酔ラットの左右の尿管と大腿部静脈に入れ 、尿管から尿を収集した。類似ペプチドを大腿部静脈に通して投与した。類似ペ プチドの注入の前に、塩化ナトリウム水溶液を３０分間注入し、尿を５分基線周 期で６回収集して尿容積と重ｆａ測定して決定した。B, Foraminal animal whole body assay Biological activity of analogous compounds of the invention can be demonstrated in anesthetized rats and dogs . The correlation between receptor binding affinity and in vivo action is predictive of receptor assays for biological activity. In a series of experiments, cannulae were placed into the left and right ureters and femoral veins of anesthetized rats. , Urine was collected from the ureter. Similar peptides were administered through the femoral vein. similar page Before injecting Putide, an aqueous sodium chloride solution was injected for 30 minutes, and urine was collected for 5 minutes at baseline. This was determined by collecting urine 6 times during the period and measuring urine volume and FA.

こうした基線収集期間に続いて、様々な類似ペプチドを３０分または６０分間注 入【７、尿容積を注入中に５分周期で、また注入後は６０分間（この時点でラッ トを塩化ナトリウム水溶液に戻した）ｆｌ′ｌｌＩ定した。注入直前の５分基線 対照期間６回の尿流量の平均値を出し、ペプチドの投与中および投与後の値と“ 基線′対照直とを比較することによりデータを調査１７た。こうしてペプチドへ の反応を評価し２、基線対照反応の割合として図に表わした。特別な例を第２Ａ 〜２１１図に示しである。グラフの始めの誤差縦線は、基線値上標準偏向を表わ している。従って、実質的に基線±ＳＤを越えるペプチドへの反応は、統計的に かなりの増加と解釈することができる。Following this baseline collection period, various similar peptides were injected for 30 or 60 minutes. [7. Urine volume is measured at 5-minute intervals during infusion and for 60 minutes after infusion (at this point, the urine volume is (The solution was returned to an aqueous sodium chloride solution). 5 minute baseline immediately before injection The urinary flow rate was averaged over the six times during the control period, and compared with the value during and after administration of the peptide. The data were examined by comparing to a baseline control. Thus to peptides The responses were evaluated 2 and expressed graphically as a percentage of the baseline control response. A special example is 2A. This is shown in Figure 211. The vertical error line at the beginning of the graph represents the standard deviation above the baseline value. are doing. Therefore, responses to peptides that substantially exceed baseline ±SD are statistically This can be interpreted as a significant increase.

第２Ａ−Ｐ図に示したように、利尿反応は、受容体結合研究からの予測と相互関 連している。本発明の類似ペプチド、ＡＰ２０、ＡＰ２１、ＡＰ２５、ＡＰ３７ 、ＡＰＩＯＩ　、ＡＰ３１９およびＡＰ３２４をそれぞれ５μｇ１分、５μｇ１ 分、５μｇ／分、１０８２１分、５μｇ１分、１０８２１分およびｌＯμｇ／分 で注入した場合、尿流量（尿容積）は重大に増加した。従って、Ｒ−８−８−Ｃ −Ｆ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−（、−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｐ−Ｒ−Ｙ　。As shown in Figures 2A-P, the diuretic response correlates with predictions from receptor binding studies. It's connected. Similar peptides of the present invention, AP20, AP21, AP25, AP37 , APIOI, AP319 and AP324, 5 μg 1 minute, 5 μg 1 min, 5μg/min, 10821 min, 5μg1 min, 10821 min and lOμg/min urinary flow rate (urine volume) was significantly increased when injected with Therefore, R-8-8-C -F-C-G-R-1-D-1? -1-(, -A-C-N-3-P-RY.

Ｒ−Ｓ−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ− Ｙ　。R-S-8-C-F-G-G-R-1-D-R-1-G-C-N-S-F-R- Y.

Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ− ３−Ｆ−Ｒ−Ｙ　。R-S-3-C-R-1-D-R-1-G-A-Q-3-G-L-G-C-N- 3-F-R-Y.

Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＩ２　、Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＩ２、［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２を含むこれらの類似ペプチドはすべて、ラットに 重大な利尿を引き起こす。C-P-G-G-R-1-D-R-1-G-A-C-NI2, A-F-G-G -R-1-D-R-1-G-A-NI2, [2-naphthoxyacetyl]-G-G All of these similar peptides, including -R-1-D-R-1-NH2, Causes significant diuresis.

一方、本発明の範囲の外にあり、表ＩＡでかなり受容体結合活性に欠けることが 示されたＡＰ５４も、生体内で不活性のようである。従って、これらのデータは 、受容体結合活性と生体内活性との適切な相関関係を説明するも本発明の類似化 合物の生物活性は、ベンドパルビタール麻酔した大でも証明することができる。On the other hand, it is outside the scope of the present invention and significantly lacking in receptor binding activity in Table IA. The indicated AP54 also appears to be inactive in vivo. Therefore, these data are The analogy of the present invention also explains the proper correlation between receptor binding activity and in vivo activity. The biological activity of the compound can also be demonstrated under bendoparbital anesthesia.

これらの例では、麻酔した犬の左右の尿管および大腿部静脈にカニユーレを入れ 、尿を尿管から収集した。類似ペプチドを大腿部静脈から投与した。類似ペプチ ドの注入前に、塩化ナトリウム水溶液を３０分間注入してから尿を１０分収集周 期で３回収集した。尿容積を重工測定により決定した。In these cases, cannulae are placed in the left and right ureters and femoral veins of the anesthetized dog. , urine was collected from the ureter. Similar peptides were administered via the femoral vein. Similar pepti Before injecting the urine, inject the sodium chloride solution for 30 minutes and then collect the urine for 10 minutes. Data were collected three times during the period. Urine volume was determined by heavy engineering measurements.

これら３回の基線収集期間に続いて、選択類似ペプチドを６０分間注入し、注入 後さらに６０分間尿の流れを測定した。注入（６０分）および回収（６０分）の 間、１０分収集周期が得られた。塩化ナトリウム水溶液のみを入れた対照動物も 平行して研究した。Following these three baseline acquisition periods, the selected analogous peptides were injected for 60 minutes; Urine flow was measured for an additional 60 minutes afterwards. Injection (60 minutes) and withdrawal (60 minutes) A 10 minute collection period was obtained during the test. Control animals were also given only aqueous sodium chloride solution. Researched in parallel.

ペプチドＡＰＩＯＩ　（３ｔｔ　ｇ／ｋｇ／分）、ＡＰ３０Ｂ　（３μｇ／ｋｇ Ｚ分）　、ＡＰ３２４　（３μｇ／ｋｇ／分）、またはＡＰ３１４　（１μｇ／ ｋｇ／分）を注入した犬の尿流量を塩化ナトリウム水溶液を注入した対照動物と 比較してデータを調べた。Peptide APIOI (3tt g/kg/min), AP30B (3μg/kg Z minutes), AP324 (3 μg/kg/min), or AP314 (1 μg/kg/min), kg/min) compared to control animals injected with sodium chloride solution. The data were compared and examined.

対照　−０，６１４０ ＡＰＩＯＬ　３　１．７７＊ ＡＰ３０６　３　２．０９＊ ＡＰ３１４　１　２．０５＊　３６５＊ＡＰ３２４　３　２．４７零　４９５＊ 表■に示すようにペプチドへの最高生体内反応は、実質的に基線以上（＊学生の 大テストではｐ　＜　ｏ、０５）であり、天然ＡＮＰ化合物の効果に匹敵する統 計的に重大な増加であると解釈される。Control -0,6140 APIOL 3 1.77* AP306 3 2.09* AP314 1 2.05* 365* AP324 3 2.47 zero 495* As shown in Table ■, the highest in vivo response to the peptide was substantially above the baseline (*student's In a large test, p<　o, 05), and the efficacy was comparable to that of natural ANP compounds. This is interpreted as a financially significant increase.

前に述べた通り、ペプチドＡＰＩＯＩ　、ＡＰ３０１３　、ＡＰ３１４およびＡ Ｐ３２４への利尿およびナトリウム尿***反応は、受容体結合検定からの予測と 互いに関連している。実質的なＫｉ（ａｐｐ）を有する小型線状ペプチドである 類似ペプチド、ＡＰＩＯＬ　、　ＡＰ３０Ｂ　、ＡＰ３１４およびＡＰ３２４を それぞれ３．３．１または３μｇ／ｋｇ／分で注入した場合、尿流量（尿容積） と尿のナトリウム***は重大に増加した。As mentioned before, the peptides APIOI, AP3013, AP314 and A Diuretic and natriuretic responses to P324 are in line with predictions from receptor binding assays. are related to each other. is a small linear peptide with a substantial Ki(app) Similar peptides, APIOL, AP30B, AP314 and AP324 Urine flow rate (urine volume) when infused at 3.3.1 or 3 μg/kg/min, respectively. and urinary sodium excretion was significantly increased.

従って、これらの類似ペプチドは利尿およびナトリウム尿***をそれぞれ誘導す るので、利尿効力に関する受容体結合検定（表ＩＡ−Ｄ）の予測値を支持するこ とがゎ本発明の化合物を丸薬または注入で投与した場合、血圧も低下した。表■ は、類似ペプチドＡＰ２０およびＡＰ３７を含む本発明の代表的化合物の注入に よる投与後の血圧効果をｒＡＮＰ（１２［１−１５０）　Ｏそれと比較するデー タを示す。Therefore, these similar peptides induce diuresis and natriuretic excretion, respectively. This supports the predictive value of receptor binding assays (Tables IA-D) for diuretic efficacy. Blood pressure was also lowered when the compounds of the invention were administered as a pill or infusion. Table ■ injection of representative compounds of the invention, including the analogous peptides AP20 and AP37. Data comparing the blood pressure effect after administration of rANP(12[1-150)O with that of rANP(12[1-150)O] Indicates the data.

Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ 表かられかるように、類似ペプチドはいずれもかなり血圧を低下させた。類似ペ プチドＡＰ３７は、実質的に高い投与量（ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）の４０倍 ）でも血圧にあマリ効果を示さなかったが、それでも血圧を下げる作用があった 。また、類似ペプチドＡＰ４０％ＡＰ４１およびＡＰ５７は、ＡＰ３７と同様の 活性を示すことがわかった。C-N-5-F-RY As can be seen from the table, all similar peptides significantly lowered blood pressure. similar page peptide-AP37 at a substantially higher dose (40 times that of rANP(12B-150)). ) did not show any positive effect on blood pressure, but it still had the effect of lowering blood pressure. . In addition, similar peptides AP40%AP41 and AP57 are similar to AP37. It was found that it showed activity.

さらに、受容体結合親和力を示した化合物は生体内活性があることがわかる。試 験管内受容体結合試験と生体内試験の結果との間の相関関係は、受容体結合検定 の有効性を支持し、試験化合物の治療効能を示すものである。Furthermore, it can be seen that compounds exhibiting receptor binding affinity have in vivo activity. trial The correlation between the results of the in vitro receptor binding assay and the in vivo assay is The test compound supports the efficacy of the test compound and indicates the therapeutic efficacy of the test compound.

従って、さらに開示した類似ペプチドあるいはこれらの類似ペプチドを含む医薬 組成を哺乳動物宿主へ治療効果的な量で投与すればナトリウム尿***および利尿 を重大に増加させ、および／または血管の内径を変えることができる。さらに、 本発明の範囲内の選択類似ペプチドの投与は、高血圧やその病因が天然ＡＮＰ化 合物が提供する十分な範囲の生物活性を必要としない様々な浮腫症状の症例の治 療に利用することができる。Therefore, further disclosed similar peptides or pharmaceuticals containing these similar peptides When the composition is administered to a mammalian host in a therapeutically effective amount, it induces natriuric excretion and diuresis. and/or alter the internal diameter of the blood vessel. moreover, The administration of selected analogous peptides within the scope of the present invention may be useful if hypertension or its pathogenesis is caused by natural ANP conversion. Treatment of various edematous conditions that do not require the full range of biological activity provided by the compound. It can be used for medical treatment.

Ｃ０単離組織生物検定 先に述べたように、本発明の類似体の生体内効果は、それらが持っているおそら く内因性ＡＮＰの結合や浄化に係わる受容体の阻害によって内因性ＡＮＰの効果 を高める能力によるものである。従って、特に供給しなければＡＮＰが存在しな い単離組織においては、類似体の利尿およびナトリウム尿***効果が減少するか あるいは失なわれると期待される。以下の結果はこの理論モデルの支持を証明し ている。下に示すように、本発明の代表的ペプチドＡＰ５７は生体内で活性を有 していたが、単離潅流したラットの腎臓では不活性であった。しかし、同じモデ ル機構で、これはｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）の効果を高めることができた。C0 isolated tissue bioassay As mentioned earlier, the in vivo effects of the analogs of the present invention are The effect of endogenous ANP is inhibited by receptors involved in the binding and purification of endogenous ANP. This is due to the ability to increase Therefore, ANP will not exist unless specifically supplied. Are the diuretic and natriuretic effects of the analogs reduced in isolated tissues? Or expected to be lost. The following results prove support for this theoretical model. ing. As shown below, the representative peptide AP57 of the present invention has activity in vivo. However, it was inactive in isolated perfused rat kidneys. But the same model mechanism, which could enhance the effect of rANP(12B-150).

されているように、単離潅流したラット腎臓で証明することができる。特別な一 連の例では、１５アミノ酸ベブチその結果は、表■に示した通りであった。can be demonstrated in isolated perfused rat kidneys, as described. a special one In a series of examples, 15 amino acids were used, and the results were as shown in Table 3.

ＧＦＲ−系球体濾過率；ＦＦ−濾過画分、　ＲＶＲ−腎臓血管抵抗；ＵＮ、Ｖ− 単一ナトリウム分画泄率；　ｒＥＮａ−分画ナトリウム***；Ｖ−原流量。結果 は、各テスト相に提供した腎臓の数で平均±ＳＥとして示ず。ｒＡＮＰ（１２３ −１５０）の投与量反応曲線に対するＡＰ５７の結果を示すｔｔｌでは、ｒＡＮ Ｐ（１２３−１５０）の投＋Ｅｉ−口を増加しながら添加する３０分前に、１０ −７Ｍ　ＡＰ５７を添加した。GFR-system sphere filtration rate; FF-filtration fraction, RVR-renal vascular resistance; UN, V- Single fractional sodium excretion rate; rENa - fractional sodium excretion; V - raw flow rate. result is the number of kidneys donated in each test phase, shown as mean±SE. rANP(123 In ttl showing the results of AP57 for the dose-response curve of rAN Thirty minutes before adding increasing doses of P(123-150) + Ei-10 -7M AP57 was added.

健全なラットでナトリウム尿***および利用活性を有【７ているにも拘らず、類 似ペプチドＡＰ５７は、単離層流ラット腎臓では濃度１０”−７Ｍで活性を示さ なかった（表■−ＩＶ、ＢとｌＶ、Ａを比較のこと）。Despite having natriuric excretion and utilization activity in healthy rats, similar The mimetic peptide AP57 is active in isolated laminar rat kidney at a concentration of 10''-7M. (Compare Table ■-IV, B and IV, A).

次にＡＮＰ　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒｉ’− Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−Ｙ　、指定ｒＡＮＰ（１２ ３−１５０）への腎臓反応を調節する能力を調べるために、ペプチドＡＰ５７を テストした。表■に示す通り、ｒＡＮＰ（１２３−’１５０）では１０−１１− １０”−７の濃度範囲で投与量に依存する形で、糸球体濾過率、腎臓血管抵抗、 濾過画分、尿ナトリウム***率、ナトリウム分画***および尿流量が増加してい る。同じく表■に示す通り、単点腎臓を１０−７ＭＡＰ５７で前処理すると、ｒ ＡＮＰへの連続反応が低い濃度で生じる。類似ペプチドＡＰ５７は、この試験管 内モデルでは明らかに不活性であるにも拘らず、ｒＡＮＰ（１２３−１５０）の 効力を高めた。従って、ＡＰ５７はｒＡＮＰ（１２３−１５０）の活性を増強す るものである。その後の検定でこれらの観察と結論が確認された。Next, ANP 5-L-R-R-S-3-C-F-G-G-R-1-D-Ri'- G-A-Q-3-G-L-G-C-N-3-F-RY, designated rANP (12 3-150), the peptide AP57 was tested for its ability to modulate the renal response to Tested. As shown in Table ■, rANP (123-'150) has 10-11- glomerular filtration rate, renal vascular resistance, Filtration fraction, urine sodium excretion rate, sodium fractional excretion and urine flow rate are increased. Ru. Similarly, as shown in Table ■, when a single kidney was pretreated with 10-7 MAP57, r Continuous reactions to ANP occur at lower concentrations. Similar peptide AP57 was produced in this test tube. Although rANP(123-150) is clearly inactive in the inner model, Increased effectiveness. Therefore, AP57 enhances the activity of rANP(123-150). It is something that Subsequent tests confirmed these observations and conclusions.

表■は、ｒＡＮＰ（１２３−１５０）とＡＰ５７が腎臓の皮質への特異的［１］ 　−ｒＡＮＰ（１２３−１５０）結合を競うことを示すものである。Table ■ shows that rANP (123-150) and AP57 are specific to the kidney cortex [1] -rANP (123-150) binding.

表　■ 結合／遊離［Ｉ　３−ｒＡＮＰ（１２３”１５０）の割合（４Ｘ　１０１０−ｌ ２　１２２±４８　１７６±２３ｒＡＮＰ（１２３−１５０）　０．８３±０． ２７　０．７７±０．３０ＡＰ５７　１．２７±０．３２　１．６８±０．４４ （１０−７Ｍ） （Ｎ−３） これら皮質関連受容体部位は、ＡＮＰの浄化および除去に係わっているはずであ る。従って、単離腎臓モデルでのｒＡＮＰ（１２３−１５０）の浄化を阻止でき ればＡＰ５７にｒＡＮＰ（１２３−１５０）の効果を増強する能力があることが 説明できる。Table ■ Ratio of bound/free [I 3-rANP (123"150) (4X 1010-l 2 122±48 176±23rANP(123-150) 0.83±0. 27 0.77±0.30AP57 1.27±0.32 1.68±0.44 (10-7M) (N-3) These cortex-related receptor sites should be involved in the purification and removal of ANP. Ru. Therefore, purification of rANP(123-150) in the isolated kidney model could be prevented. This suggests that AP57 has the ability to enhance the effect of rANP(123-150). I can explain.

さらに、もしＡＰ５７が内因性ＡＮＰの浄化を阻止すれば、このペプチドに対す る試験管内ナトリウム尿***、利尿および血管拡張反応が説明できる。従って、 ＡＰ５７および関連類似ペプチドは、おそらく浄化を変化させることにより、内 因性ＡＮＰの活性を調節するだろう。Furthermore, if AP57 prevents the clearance of endogenous ANP, This explains the in vitro natriuretic excretion, diuresis, and vasodilator response. Therefore, AP57 and related analogous peptides have been shown to improve internal will modulate the activity of endogenous ANP.

しかし、必ずしもその機構を定義することなく、本出願は、ナトリウム尿徘泄、 利尿および／または血圧低下特性を有することが判明し、従って治療に重要に利 用できる一般式： ％式％ （式中、ＡＡ　およびＡＡｌ、は、各々独立して、塩基性／非環状または中性／ 非極性／小型または中性／極性／非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ　およびＡ Ａｌ。は、各々独立して、そのＤまたはＬ光学異性体を含む中性／非極性／大型 ／非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡｌｏは、酸性アミノ酸残基であり、かつ、 Ｚ　およびＺ２は、先の定義の通りである） を有する新規な部類の類似ＡＮＰベブナド化合物を開示するものである。However, without necessarily defining the mechanism, this application describes sodium urinary excretion, It has been found to have diuretic and/or hypotensive properties and therefore has important therapeutic utility. General formulas that can be used: %formula% (In the formula, AA and AAl are each independently basic/acyclic or neutral/ Non-polar/small or neutral/polar/acyclic amino acid residues, AA and A Al. are each independently a neutral/non-polar/large-sized compound containing its D or L optical isomer. / is an acyclic amino acid residue, AAlo is an acidic amino acid residue, and Z and Z2 are as defined above) Discloses a new class of analogous ANP bebnado compounds having the following properties.

前述の発明は、明瞭にするつもりで、また理解のためにやや詳細に説明したが、 本発明の修飾が添付フレイムの精神と範囲の中で実施されることは、当業者（こ 迎角￥されよう。Although the foregoing invention has been described in some detail for purposes of clarity and understanding, It will be understood by those skilled in the art that modifications of this invention may be practiced within the spirit and scope of the appended frames. The angle of attack will be ¥.

ＦＩＧｊ−心房性ナトリウム排池冗進ペプチド類似化合物と牛の大動脈平滑筋（ ＢＡＳＭ）細厄との結合投与量（ｎＭ） ＦＩＧ、−２Ａ＋ ＦＩＧ−２Ｂ− Ｆ！Ｇ−２Ｄ− ＦＩＧ−２Ｅ− ＦＩＧ−２Ｆ− ＦＩＧ、、、２Ｇ− ＦＩＧ−２８− 手続補正書（自発） 昭和６２年　９月２ｇ日 国際出願番号　ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２３６２２　発明の名称 心房性ナトリウム尿***六進ペプチド類似化合物３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　バイオテクノロジー・リサーチ・アソシエイツ・ジエイ・ブイ ４代理人 住　所　東京都千代田区永田町１丁目１１番２８号昭和　年　月　日 ６　補正の対象 特許法第１８４条の５第１項の規定による書面中特許出願人の代表者の欄、タイ プ印書により浄書した明細書及び請求の範囲の翻訳文、図面の翻訳文、並びに代 理権を証明する書面。FIGj-Atrial sodium excretion peptide analog compound and bovine aortic smooth muscle ( BASM) Combined dose (nM) FIG, -2A+ FIG-2B- F! G-2D- FIG-2E- FIG-2F- FIG,,,2G- FIG-28- Procedural amendment (voluntary) September 2nd, 1986 International application number PCT/US861023622 Title of the invention Atrial Natriuric Excretion Hexadecimal Peptide Similar Compound 3 Person Who Corrects Relationship to the case: Patent applicant Name: Biotechnology Research Associates G.V. 4 agents Address: 1-11-28 Nagatacho, Chiyoda-ku, Tokyo, Showa, month, day 6 Target of correction Column for the representative of the patent applicant in the document pursuant to Article 184-5, Paragraph 1 of the Patent Act, Thailand A translation of the specification and claims, a translation of the drawings, and a substitute A document proving authority.

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Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．哺乳動物においてナトリウム尿***亢進、利尿および／または血管拡張活性 を有する、 式Ｚ１−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｚ２のペプチド化合 物 ［式中、ＡＡ８およびＡＡ１１は各々独立して、塩基性／非環状または中性／非 極性／小型または中性／極性／非環状のアミノ酸残基であり、 ＡＡ９およびＡＡ１２は各々独立して、Ｄ−またはし−立体配置にある中性／非 極性／非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ１０は酸性アミノ酸残基であり、かつ 、かかるペプチド化合物は以下から成る群から選択される； １）Ｚ１は、式Ｙ１−Ｙ２（式中、Ｙ１はカルボキシ末端残基として疎水性アミ ノ酸残基を有する１〜１２５個のアミノ酸のペプチドまたはそのｄｅｓＮＨ２形 であるか、あるいは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はアミド 、チオまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子の置換基を有する基を含 めた炭素数６〜２０の疎水性脂肪族、芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基 である）の疎水性置換基であう、Ｙ２は、アミノ酸またはジペプチドであるスベ イサ−基、あるいは一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは３〜 ６である）の化合物を含むスベイサ−基である）を有し、かつ、Ｚ２は、ＮＨ２ 、ＮＨＲ′、またはＮＲ′Ｒ′′（式中、Ｒ′またはＲ′′は各々独立して、炭 素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキルである）、または１〜２０個のアミノ 酸残基のペプチド残基、あるいはそのアミドまたはアルキルアミドである化合物 、および２）Ｚ１とＺ２が一緒に架橋を形成し、かつ、Ｚ１は、式Ｘ１−ＡＡ４ −Ｘ２（式中、Ｘ１は０〜１２５個のアミノ酸残基のペプチド、またはそのｄｅ ｓ　ＮＨ２形であり、Ｘ２は結合ポンド（ａ　ｂｏｎｄ）、アミノ酸又は１０個 までの残基のオリゴペプチドである）を有し；Ｚ２は、式Ｘ３−ＡＡ２０−Ｘ４ （式中、Ｘ３は、結合ボンド、アミノ酸、又は１０個までの残基のオリゴペプチ ドであり、Ｘ４は、結合ボンド、そのカルボキシアミドまたはそのアルキルアミ ド形を含めたアミノ酸、２０個までの残基のオリゴペプチドである）を有し；か つ、ＡＡ４及びＡＡ２０はジスルフィド結合、メチレン結合およびスルフィド／ メチレン結合から成る群から選択した架橋結合を一緒になって形成するアミノ酸 である化合物、ただし、Ｘ２がトリペプチドの場合、Ｘ３はヘプタペプチドでは なく、Ｘ２がトリペプチドより小さい場合、Ｘ３は少くともペンタペプチドであ り、Ｘ１が［Ｄ−Ｓ］−ＳまたはＳ−Ｓで、Ｘ３がアミノ末端にＧ−Ａ−Ｑ−Ｓ またはＡ−Ｑ−Ｓを有するオリゴペプチドである場合、Ｘ４は、アミノ末端にＮ −Ｓを有する６個未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではありえない］。 ２．ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２が、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩで あり、そのうちの多くても１個の残基が、ＡＡ８またはＡＡ１１についてはＲの 代りにＡ、Ｑ、Ｎ、またはＫ、ＡＡ９については（Ｉ／Ｍ）の代りにＶ、Ｌ、［ Ｄ−Ｖ］または［Ｄ−Ｌ］、ＡＡ１２についてはＩの代りにＭ、Ｖ、Ｌ、［Ｄ− Ｍ］、［Ｄ−Ｖ］、または［Ｄ−Ｌ］、またはＡＡ１０についてはＤの代りにＥ で置き換えることにより置換された請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２が、Ａ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ、 Ｋ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ、Ｑ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩＲＶＤＲＩ、ＲＬＤＲＩ、Ｒ［Ｄ−Ｉ ］ＤＲＩＲ［Ｄ−Ｍ］ＤＲＩ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＥＲＩ、Ｒ（１／Ｍ）ＤＱＩＲ（Ｉ ／Ｍ）ＤＫＩ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＭ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＶ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＬ 、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲ［Ｄ−Ｉ］およびＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲ（Ｄ−Ｈ）から成る群か ら選択される請求の範囲１項に記載の化合物。 ４、Ｚ１が、式Ｘ１−ＡＡ４−Ｘ２（式中、Ｘ１は０〜１２５個のアミノ酸残基 のペプチド、またはそのｄｅｓ　ＮＨ２形であり、Ｘ２は結合ボンド、アミノ酸 又は１０個までの残基のオリゴペプチドである）を有する請求の範囲第１項に記 載の化合物。 ５．Ｘ１が、ＡＡ−３−ＡＡ−２−ＡＡ−１−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３（式中、 ＡＡ−３およびＡＡ２は、中性／極性／小型または中性／非極性／小型であり、 ＡＡ３は中性／極性／小型、中性／極性／環状または中性／非極性／小型であり 、ＡＡ−２は、中性／非極性／非環状であり、ＡＡ−１およびＡＡ１は塩基性／ 非環状である）の形の０〜６個のアミノ酸残基のペプチドまたはその切頭形（ｔ ｒｕｎｃａｔｅｄ　ｆｏｒｍｓ）である請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｘ１がＳ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｒ −Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ、Ｒ、ＹおよびｄｅｓＸ１から成る群から選択される請求 の範囲第５項に記載の化合物。 ７．Ｘ２が、結合ボンド、またはＧ、Ｆ、［Ｄ−Ｆ］、Ａ、［Ｄ−Ａ］、Ｓ、［ Ｄ−Ｓ］、Ｌ、［Ｄ−Ｌ］、Ｖ、［Ｄ−Ｖ］、（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）、Ｓａｒお よびＡｉｂから成る群から選択したアミノ酸又は３個までの残基のオリゴペプチ ドである請求の範囲第４項に記載の化合物。 ８．Ｘ２がＦ−Ｇ−Ｇ、（ｄｅｓ　ＮＨ２　−Ｆ）−Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ｆ］−Ｇ− Ｇ、Ｆ−Ｇ−Ａ、Ｆ−Ａ−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ、Ｆ− Ｌ−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ｌ］−Ｇ、Ｆ−Ｖ−Ｇ、Ｐ−［Ｄ−Ｖ］−Ｇ、［Ｄ−Ｆ］− Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｇ、Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａ］、Ｆ−Ｇ−Ｓ、Ｐ−Ａｉｂ− Ｇ、Ａ−Ｇ−Ｇ、Ｓ−Ｇ−Ｇ、Ｆ−Ｇ、Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ａ］−Ｇ、［Ｄ−Ｓ］− Ｇ、Ｇ−［Ｄ−Ａ］、Ｇ−［Ａｉｂ］、Ｇ−［Ｓａｒ］、およびＣ−Ｇ、Ｆ−Ｇ 、Ａ−Ｇ、Ｓ−Ｇ、Ｇおよびｄｅｓ　Ｘ２から成る群から選択される請求の範囲 第７項に記載の化合物。 ９．Ｚ２が、式Ｘ３−ＡＡ２０−Ｘ４（式中、Ｘ３は、結合ボンド、アミノ酸又 は７個までのアミノ酸残基のオリゴペプチドであり、Ｘ４は、そのカルボキシ末 端アミドまたはアルキルアミド形を含めたアミノ酸又は５個までのアミノ酸残基 のオリゴペプチドである）を有する請求の範囲第４項に記載の化合物。 １０．Ｘ３が、ＡＡ１３−ＡＡ１４−ＡＡ１５−ＡＡ１６−ＡＡ１７−ＡＡ１８ −ＡＡ１９の形、またはその切頭形である請求の範囲第９項に記載の化合物。 （式中、ＡＡ１３、ＡＡ１６、ＡＡ１７およびＡＡ１９は、中性／極性／小型で あり、 ＡＡ１４は中性／非極性／小型であり、ＡＡ１５は中性／極性／大型／非環状で あり、ＡＡ１８は中性／非極性／大型／非環状である）。 １１．アミノ酸残基が、Ｇ、Ａ、Ｑ、Ｓ、およびＬから成る群から選択される請 求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２．Ｘ３が、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ、Ａ−Ｑ −Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ、Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ 、Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ、Ｇ−Ａ−Ａ、Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ、Ｇ およびｄｅｓＸ３から成る群から選択される請求の範囲第１１項に記載の化合物 。 １３．Ｘ４がそのカルボキシ末端アミドまたはアルキルアミドを含めたアミノ酸 、又は５個までの残基のオリゴペプチドであり、 該アミノ酸はＮ、Ｓ、Ｆ、ＲおよびＹから選択される請求の範囲第９項に記載の 化合物。 １４．Ｘ４が、Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ、Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ、Ｎ−Ｓ−Ｆ、Ｎ−Ｓ、Ｎ またはｄｅｓ　Ｘ４、およびそのアミドまたはアルキルアミドから成る群から選 択される請求の範囲第１３項に記載の化合物。 １５．Ｚ１が、式Ｙ１−Ｙ２（式中、Ｙ１は、１〜５個のアミノ酸のペプチドま たはそのｄｅｓ　ＮＨ２形であり、その中のＣ−末端アミノ酸は中性／非極性／ 環状アミノ酸残基またはそのｄｅｓ　ＮＨ２形である）を有する請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 １６．Ｙ１が、ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５（式中、ＡＡ３およびＡＡ４は中性／極 性アミノ酸、および中性／非極性／小型アミノ酸である）の形またはその切頭形 である請求の範囲第１５項に記載の化合物。 １７．Ｙ１がＹＡＦ、ＲＣＦ、ＳＣＦ、ＡＦ、ＣＦ、Ｆ、およびｄｅｓＮＨ２− Ｆから成る群から選択される請求の範囲第１６項に記載の化合物。 １８．Ｙ１が、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１、は炭素数６ 〜２０の疎水性脂肪族、芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基である）の疎 水性置換基である請求の範囲第１５項に記載の化合物。 １９．Ｙ１が、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ ル、ジフェニルプロピオニル、トリフェニルプロピオニル、３−インドールプロ ピオニル、４−インドールブチリル、１−アダマンチルアセチル、１−ナフチル アセチル、２−ナフチルアセチル、１−ナフトキシアセチル、および２−ナフト キシアセチル置換基から成る群から選択される請求の範囲第１８項に記載の化合 物。 ２０．Ｙ２が、アミノ酸またはジペプチドであるスペイサ−基である請求の範囲 第１５項に記載の化合物。 ２１．Ｙ２が、ＡＡ６−ＡＡ７（式中ＡＡ６およびＡＡ７は同一または異って、 中性／極性／小型アミノ酸残基である）の形、またはその切頭形である請求の範 囲第２０項に記載の化合物。 ２２．ＡＡ６がＧまたはｄｅｓ　ＡＡ６であり、ＡＡ７がＧである請求の範囲第 ２１項に記載の化合物。 ２３．Ｙ２が、一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは３〜６で ある）を有するスベイサ−基である請求の範囲第１５項に記載の化合物。 ２４．Ｚ２が、−ＮＨ２または−ＮＨＲ′（式中、Ｒ′はアミド、チオまたはオ キシとして３個未満の窒素、酸素またはイオウ原子の置換を有する基を含めた炭 素数１〜１０の直鎖状または分枝状アルキル、ベンジル基（置換または未置換） 、ヒドラジドなどの部分を含む窒素、および塩基性または中性ジペプチドから成 る群から選択された有機基である）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２５．Ｚ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ ２ＣＨ３から成る群から選択される請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ２６．以下のものから成る群から選択した構成要素である請求の範囲第１項に記 載の化合物： 【配列があります】 Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ− Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ− Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ； Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｏ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ； Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ− Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２； Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− ＮＨ２；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ− Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ；Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ− Ｙ；Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ− Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ：Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｐ−Ｒ− Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ； Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｑ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２：Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃ；Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ｃ；Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｈ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ；Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ； Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ； Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃ； Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃ−ＮＨ２；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｌ−Ｒ−Ｒ− Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ； Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｒ− Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｓ−Ｓ−Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｒ−Ｃ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｃ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−Ｃ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｃ−ＮＨ２；Ｙ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ ２；Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ− Ｆ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ− ＮＨ２；Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ａ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａｉｂ− Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａｉｂ−Ｃ−ＮＨ ２；［Ｄ−Ｃ］−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ− Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−［Ｄ −Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ｌ］− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−［Ｄ−Ｒ］−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｃ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−［Ｄ−Ｉ］−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−［Ｄ−Ｄ］−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−［Ｄ−Ｆ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−［Ｄ−Ｒ］−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ− Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−Ｉ］−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−［Ｄ−Ａ］−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−［Ｄ−Ｃ］−ＮＨ２；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；アセチル−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎ Ｈ２；Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−ＮＨ２；Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−ＮＨ２；Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＨ２；Ｇ−Ｇ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＨ２；Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ａ −ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ ；Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２ 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−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［１−ナフトキシアセチル］−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２：［４−ビフェニルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−ＮＨ２；［ＦＭＯＣ］▲数式、化学式、表等があります▼；［２−ナフチ ルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼；［２−ナフトキシアセチル］ ▲数式、化学式、表等があります▼；［ＦＭＯＣ］▲数式、化学式、表等があり ます▼；［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナ フチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；［２−ナ フチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼；［２−ナフチルアセチル ］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２：［ジフェニルプロピオニル ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［シクロヘキシルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ− Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ− Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−Ｉ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナ フトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルア セチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ Ｈ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２ −ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフチル アセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ −Ｄ−Ｑ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｎ Ｈ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２ −ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキ シアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチ ル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｌ −ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−ＮＨ２ ；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［ ２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［ ２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２− ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキ シアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキ シアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフト キシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｌｂ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｎ Ｈ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −ＮＨＣＨ２ＣＨ３；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２ ；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ −ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｍ −Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、 表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります ▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフト キシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］ ▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式 、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等がありま す▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフ トキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル ］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学 式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等がありま す▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチ ルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数 式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ− Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［ Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ− Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ− Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［ Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］ −［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］ −［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］− ［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］ −［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセ チル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフトキ シアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフト キシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフチル アセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式 、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等が あります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２− ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）３Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２− ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセ チル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、 化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等が あります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２ −ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシア セチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式 、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等 があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシ アセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数 式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼ ［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキ シアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、 表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります ▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフト キシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］ ▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式 、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等がありま す▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフ チルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセ チル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化 学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があり ます▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフ チルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセ チル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化 学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があり ます▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフ チルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）４−Ｃ−Ｒ−Ｌ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２ ［２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）４−Ｃ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ ２［２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）４−Ｃ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ Ｈ２［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチ ルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼２７．治療的有効量の請求の範 囲第１項の化合物、ならびに医薬的に許容される担体から成る、ナトリウムの尿 ***亢進剤、利尿剤および／または血管拡張剤として有用な化合物。 ２８．医薬的有効量の請求の範囲第２７項記載の化合物を哺乳動物宿主に投与す ることから成る、哺乳動物宿主におけるナトリウム尿***亢進、利尿、または血 管拡張の誘発方法。 ２９．請求の範囲第１項の化合物の式、またはその医薬的に許容される塩を有す る哺乳動物においてナトリウム尿***亢進、利尿および／または血管拡張活性を 有するペプチド化合物の製造において、 ａ．反応混合物中で固体樹脂担体に結合した保護ペプチドを調製する段階、かか るペプチドは上記のようなアミノ酸配列を有するものとする、と、 ｂ．固体樹脂担体をペプチドから除去してペプチドを脱保護する段階と、 ｃ．ペプチドを光学的に酸化して、固定システイン残基の間にジスルフィド結合 を形成する段階と、ｄ．ペプチドを光学的に修飾して、上記のような所望の有機 置換基を添加する段階と、 ｅ．ペプチドを反応混合物から単離し、光学的にポリペプチドをその酸添加塩に 変換する段階とから成ることを特徴とする、哺乳動物においてナトリウム尿*** 亢進、利尿および／または血管拡張活性を有するペプチド化合物の製造方法。[Claims] 1. Natriuretic, diuretic and/or vasodilatory activity in mammals has, Peptide compound of formula Z1-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-Z2 thing [In the formula, AA8 and AA11 are each independently basic/non-cyclic or neutral/non- polar/small or neutral/polar/acyclic amino acid residues; AA9 and AA12 are each independently neutral/non-neutral in the D- or -configuration. is a polar/acyclic amino acid residue, AA10 is an acidic amino acid residue, and , such peptidic compound is selected from the group consisting of; 1) Z1 has the formula Y1-Y2 (where Y1 is a hydrophobic amino acid as the carboxy-terminal residue) Peptides of 1 to 125 amino acids with amino acid residues or their desNH2 form or a formula ▲ a mathematical formula, a chemical formula, a table, etc. ▼ (where R1 is an amide , containing groups having substituents of nitrogen, oxygen or sulfur atoms as thio or oxy. Hydrophobic aliphatic, aromatic, or mixed aliphatic/aromatic organic group having 6 to 20 carbon atoms ), Y2 is an amino acid or dipeptide substituent. isa group or general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, n is 3 to 6), and Z2 is NH2 , NHR', or NR'R'' (wherein R' or R'' are each independently carbon linear or branched alkyl of 1 to 6 prime numbers), or 1 to 20 amino Compounds that are peptide residues of acid residues, or their amides or alkylamides , and 2) Z1 and Z2 together form a bridge, and Z1 has the formula X1-AA4 -X2 (wherein X1 is a peptide of 0 to 125 amino acid residues, or its de s NH2 form, X2 is a bond, amino acid or 10 Z2 has the formula X3-AA20-X4 (wherein X3 is a bond, an amino acid, or an oligopeptide of up to 10 residues) and X4 is the bond bond, its carboxamide or its alkyl amide. an oligopeptide of up to 20 residues; AA4 and AA20 are disulfide bonds, methylene bonds and sulfide/ Amino acids that together form a crosslink selected from the group consisting of methylene bonds If X2 is a tripeptide, then X3 is a heptapeptide. and X2 is smaller than the tripeptide, then X3 is at least a pentapeptide. X1 is [D-S]-S or S-S, and X3 is G-A-Q-S at the amino terminal. or in the case of an oligopeptide having A-Q-S, X4 is N at the amino terminus. -S cannot be an oligopeptide of less than 6 amino acid residues]. 2. AA8-AA9-AA10-AA11-AA12 are R(I/M) DRI of which at most one residue is R for AA8 or AA11. instead of A, Q, N, or K; for AA9, instead of (I/M), V, L, [ D-V] or [D-L], M, V, L, [D- M], [D-V], or [D-L], or E instead of D for AA10 A compound according to claim 1 substituted by replacing with. 3. AA8-AA9-AA10-AA11-AA12 are A(I/M)DRI, K(I/M)DRI, Q(I/M)DRIRVDRI, RLDRI, R[D-I ]DRIR[D-M]DRI, R(I/M)ERI, R(1/M)DQIR(I /M)DKI, R(I/M)DRM, R(I/M)DRV, R(I/M)DRL , R(I/M)DR[D-I] and R(I/M)DR(DH)? The compound according to claim 1, selected from: 4, Z1 is of the formula X1-AA4-X2 (wherein X1 is 0 to 125 amino acid residues peptide, or its des NH2 form, where X2 is a bond, an amino acid or an oligopeptide of up to 10 residues). Compounds listed. 5. X1 is AA-3-AA-2-AA-1-AA1-AA2-AA3 (in the formula, AA-3 and AA2 are neutral/polar/small or neutral/non-polar/small; AA3 is neutral/polar/small, neutral/polar/cyclic or neutral/non-polar/small. , AA-2 is neutral/non-polar/non-cyclic, AA-1 and AA1 are basic/ Peptides of 0 to 6 amino acid residues in the form of (acyclic) or its truncated form (t 5. The compound according to claim 4, which is a truncated form. 6. X1 is S-L-R-R-S-S, L-R-R-S-S, R-R-S-S, R - a claim selected from the group consisting of S-S, S-S, S, R, Y and desX1; The compound according to the scope item 5. 7. X2 is a bond bond, or G, F, [D-F], A, [D-A], S, [ D-S], L, [D-L], V, [D-V], (desNH2-F), Sar and oligopeptides of up to 3 residues selected from the group consisting of The compound according to claim 4, which is 8. X2 is F-G-G, (des　NH2　-F)-G-G, [D-F]-G- G, F-G-A, F-A-G, F-[D-A]-G, F-[D-S]-G, F- L-G, F-[D-L]-G, F-V-G, P-[D-V]-G, [D-F]- G-G, [D-A]-GG, F-G-[D-A], F-G-S, P-Aib- G, A-G-G, S-G-G, F-G, G-G, [D-A]-G, [D-S]- G, G-[D-A], G-[Aib], G-[Sar], and C-G, F-G , A-G, S-G, G and des X2 A compound according to item 7. 9. Z2 has the formula X3-AA20-X4 (wherein X3 is a bond, an amino acid or is an oligopeptide of up to 7 amino acid residues, and X4 is its carboxy-terminal Amino acids or up to 5 amino acid residues, including terminal amide or alkyl amide forms 5. The compound according to claim 4, which is an oligopeptide of 10. X3 is AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18 -A compound according to claim 9 in the form AA19 or in its truncated form. (In the formula, AA13, AA16, AA17 and AA19 are neutral/polar/small can be, AA14 is neutral/non-polar/small, and AA15 is neutral/polar/large/non-cyclic. AA18 is neutral/nonpolar/large/acyclic). 11. The amino acid residue is selected from the group consisting of G, A, Q, S, and L. A compound according to item 10 of the desired scope. 12. X3 is G-A-Q-S-G-L-G, G-A-Q-S-G-L, A-Q -S-G-L-G, G-A-Q-S-G, Q-S-G-L-G, G-A-Q-S , S-G-L-G, G-A-Q, G-A-A, G-L-G, L-G, G-A, G and desX3. . 13. an amino acid in which X4 includes its carboxy-terminal amide or alkyl amide , or an oligopeptide of up to 5 residues, Claim 9, wherein said amino acids are selected from N, S, F, R and Y. Compound. 14. X4 is N-S-F-R-Y, N-S-F-R, N-S-F, N-S, N or des X4, and its amide or alkyl amide. The compound according to claim 13, which is selected. 15. Z1 is a peptide of the formula Y1-Y2 (wherein Y1 is a peptide of 1 to 5 amino acids or or its des NH2 form, in which the C-terminal amino acid is neutral/nonpolar/ cyclic amino acid residue or its desNH2 form) Compounds described in Section. 16. Y1 is AA3-AA4-AA5 (where AA3 and AA4 are neutral/polar amino acids, and neutral/nonpolar/small amino acids) or their truncated forms. The compound according to claim 15. 17. Y1 is YAF, RCF, SCF, AF, CF, F, and desNH2- 17. A compound according to claim 16 selected from the group consisting of F. 18. Y1 is a formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, R1 is a carbon number of 6 ~20 hydrophobic aliphatic, aromatic, or mixed aliphatic/aromatic organic groups) 16. The compound according to claim 15, which is an aqueous substituent. 19. Y1 is fluorenylmethyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl diphenylpropionyl, triphenylpropionyl, 3-indolepropionyl pionyl, 4-indolebutyryl, 1-adamantylacetyl, 1-naphthyl Acetyl, 2-naphthylacetyl, 1-naphthoxyacetyl, and 2-naphtho A compound according to claim 18 selected from the group consisting of xyacetyl substituents thing. 20. Claims in which Y2 is a spacer group that is an amino acid or a dipeptide A compound according to paragraph 15. 21. Y2 is AA6-AA7 (where AA6 and AA7 are the same or different, neutral/polar/small amino acid residues) or truncated forms thereof; A compound according to paragraph 20. 22. AA6 is G or des AA6 and AA7 is G A compound according to item 21. 23. Y2 is a general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, n is 3 to 6. 16. The compound according to claim 15, which has a Subaser group. 24. Z2 is -NH2 or -NHR' (wherein R' is amide, thio or Carbon containing groups having less than 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms substitution as xy Straight chain or branched alkyl or benzyl group (substituted or unsubstituted) having a prime number of 1 to 10 , nitrogen containing moieties such as hydrazide, and basic or neutral dipeptides. 2. A compound according to claim 1, which is an organic group selected from the group consisting of: 25. Z2 is -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, and -NHCH 25. A compound according to claim 24 selected from the group consisting of 2CH3. 26. Claim 1 which is an element selected from the group consisting of: Compounds listed: [There is an array] R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C- N-S-F-R-Y; R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q- S-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-C-R-I-D- R-I-G-A-Q-S-C-N-S-F-RY; R-S-S-C-F-G- G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; S-L-R-R- S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N- S-F-R-Y; S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- N-S-F-R-Y; S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D- R-I-G-C-N-S-F-NH2; S-L-R-R-S-S-C-G-R- I-D-R-I-G-A-O-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G- L-G-C-N-S-F-NH2; S-L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- NH2; S-L-R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q- S-G-L-G-C-NH2; L-R-R-S-S-C-F-G-G-R-I- D-R-I-G-A-C-N-S-F-R; L-R-R-S-S-C-F-G- G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y; R-R-S-S-C- F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R- Y; R-R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S- F-R-Y; R-R-S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S- G-L-G-C-N-S-F-R-Y: R-R-S-S-C-F-G-G-R- I-D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F- G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-C-N-S-P-R- Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-C-N- S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A- C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I- G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R- I-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-G-G-R-I-D-R-I- G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-RY; R-S-S-C-G- R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N- S-F-R-Y; S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C- N-S-F-NH2; S-S-C-G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S- G-L-G-C-N-S-F-R-Y; S-S-C-R-I-D-R-I-G- A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y; S-S-C-F-G-G-R-I- D-R-I-G-A-Q-C-N-S-F-RY; S-C-F-G-G-R- I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-RY; S-C-G-R-I-D- R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-R-Y; S-C-G-G-R- I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-N-S-F-NH2; C-F-G- G-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C; C-F-G-G-R-I- D-R-I-G-A-Q-S-C; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G- A-Q-C; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C; C-F-G- G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D- R-I-G-A-C-NH2: C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A- C; C-F-G-C-R-I-D-R-I-G-C; C-F-C-G-R-I- D-R-I-G-C-NH2;C-F-G-G-R-I-D-R-I-C;C- F-G-G-R-M-D-R-I-C-NH2; C-G-R-I-D-R-I- G-C; C-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2; C-G-R-H-D- R-I-G-C-NH2;C-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2;C- R-I-D-R-I-G-A-C; C-R-I-D-R-I-G-C; C-R-I-D-R-I-G-C-NH2; C-R-M-D-R-I-G-C; C-R-I-D-R-I-C; C-R-M-D-R-I-C-NH2; R-S-S-C-F-G-R-I-D- R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-R-Y; L-R-R- S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-R-Y; R-S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2;R- S-S-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-NH2; C-F-G- G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y; C-R-I-D- R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-NH2; S-S-C- F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; C-F- G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; R-C-F- G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; C-R-I- D-R-I-G-A-Q-S-G-L-G-C-NH2; C-R-I-D-R- I-C-A-Q-S-G-L-C-NH2; C-F-G-G-R-I-D-R- I-G-A-Q-S-G-L-C-NH2; C-F-G-G-R-I-D-R- I-G-A-Q-S-G-C-NH2; C-F-G-G-R-I-D-R-I- G-A-Q-SC-NH2; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A- Q-C-NH2; Y-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH 2; C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2; C-G-G- R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-G-R-I-D-R-I-G- A-C-NH2;C-F-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2;C- F-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; R-C-F-G-G-R-I- D-R-I-G-A-C-NH2; C-G-G-R-I-D-R-I-G-C- NH2; C-R-I-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH2; C-F-A- G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-A-R-I-D- R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-G-R-I-D-R-I-Aib- A-C-NH2; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-Aib-C-NH 2;[D-C]-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2;C- F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-[D -S]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2;C-F-[D-L]- G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-[D-A]-R- I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-G-[D-R]-I-D- R-I-C-A-C-NH2; C-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I- G-A-C-NH2; C-F-G-G-R-I-[D-D]-R-I-G-A- C-NH2; C-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH 2;C-F-G-G-R-ID-[D-R]-I-G-A-C-NH2;C- P-G-G-R-I-D-R-[D-I]-G-A-C-NH2; C-F-G- G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-C-NH2; C-F-G-G-R- I-D-R-I-G-[D-A]-C-NH2; C-F-G-G-R-ID- R-I-G-A-[D-C]-NH2; R-S-S-C-F-[D-A]-G- R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-[D-A]-G-R-I- D-R-I-G-C-NH2; Acetyl-C-F-G-G-R-I-D-R-I -G-A-C-NH2; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-N H2; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; A-F-G-G -R-I-D-R-I-G-A-Q-NH2; A-F-G-G-R-I-D-R -I-NH2;F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-A-NH2;G-G -R-I-D-R-I-G-A-A-NH2; R-I-D-R-I-G-A-A -NH2; C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R ;R-C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2 ;C-F-G-G-R-I-D-R-I-G-C-N-S-F-NH2;C-F -[D-V]-G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-Aib -G-R-I-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-G-R-[D- M]-D-R-I-G-A-C-NH2; C-A-G-G-R-I-D-R-I -G-A-C-NH2;C-[D-A]-G-G-R-I-D-R-I-G-A -C-NH2; C-F-G-G-R-I-D-R-[D-V]-G-A-C-N H2; C-F-G-G-R-I-E-R-I-G-A-C-NH2; A-F-G -G-R-I-D-R-I-G-NH2; F-G-G-R-I-D-R-I-N H2; Acetyl-G-G-R-I-D-R-I-NH2; G-R-I-D-R- I-NH2; F-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2; G-G-R-I-D-R-I- G-NH2; G-R-I-D-R-I-G-NH2; F-G-G-R-ID- R-I-G-A-NH2;G-G-R-I-D-R-I-C-A-NH2;G- R-I-D-R-I-G-A-NH2; R-I-D-R-I-G-A-NH2; (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; (de sNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2; (desNH2- F) -G-G-R-I-D-R-I-NH2; A-F-[D-A]-G-R-I -D-R-I-G-A-NH2;A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I -G-NH2;A-F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2;F-[ D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2;F-[D-A]-G-R -I-D-R-I-G-NH2;F-[D-A]-G-R-I-D-R-I-N H2; (desNH2-F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A- NH2; (desNH2-F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-C-N H2; (desNH2-F)-[D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2; A-F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; A-F-[D -S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2;A-F-[D-S]-G-R- I-D-R-I-NH2;F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-A- NH2;F-[D-S]-G-R-I-D-R-I-G-NH2;F-[D-S ]-G-R-I-D-R-I-NH2; (desNH2-F)-[D-S]-G -R-I-D-R-I-G-A-NH2; (desNH2-F)-[D-S]- G-R-I-D-R-I-G-NH2; (desNH2-F)-[D-S]-G -R-I-D-R-I-NH2;A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I -G-A-NH2;A-[D-F]-C-G-R-I-D-R-I-G-NH2 ;A-[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-NH2; [D-F]-G-G -R-I-D-R-I-G-A-NH2; [D-F]-G-G-R-I-D-R -I-G-NH2;[D-F]-G-G-R-I-D-R-I-NH2;A-F -G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2;A-F-G-[D- A]-R-I-D-R-I-G-NH2; A-F-G-[D-A]-R-I-D -R-I-NH2; F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A-NH2 ;F-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH2;F-G-[D-A] -R-I-D-R-I-NH2; (desNH2-F)-G-[D-A]-R- I-D-R-I-G-A-NH2; (desNH2-F)-G-[D-A]-R -I-D-R-I-G-NH2; (desNH2-F)-G-[D-A]-R- I-D-R-I-NH2; A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A ]-NH2; F-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-NH2; (d esNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-G-[D-A]-NH2;A -F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-A-NH2;F-G-G-R -I-D-R-I-[D-A]-A-NH2; (desNH2-F)-G-G- R-I-D-R-I-[D-A]-A-NH2; A-F-G-G-R-ID- R-I-[D-A]-NH2; F-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]- NH2; (desNH2-F)-G-G-R-I-D-R-I-[D-A]-N H2; Y-A-F-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; A-F-G -G-R-I-D-R-I-G-Y-NH2; A-F-G-G-R-I-E-R -I-G-A-NH2; A-F-G-G-K-I-E-R-I-G-A-NH2 ;A-F-G-G-K-I-D-R-I-G-A-NH2;A-F-G-G-R -I-D-K-I-G-A-NH2; (desNH2-F)-G-G-R-M- D-R-I-G-A-NH2; (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R -I-G-NH2; (desNH2-F) -G-G-R-M-D-R-I-NH 2;A-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2;A-F- [D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2;A-F-[D-A]-G- R-M-D-R-I-NH2;F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G- A-NH2;F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2;F-[D -A]-C-R-M-D-R-I-NH2; (desNH2-F)-[D-A] -G-R-M-D-R-I-G-A-NH2(desNH2-F)-[D-A] -G-R-M-D-R-I-G-NH2; (desNH2-F)-[D-A]- C-R-M-D-R-I-NH2; A-F-[D-S]-G-R-M-D-R- I-G-A-NH2; A-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH 2;A-F-[D-S]-C-R-M-D-R-I-NH2;F-[D-S]- G-R-M-D-R-I-G-A-NH2;F-[D-S]-G-R-M-D- R-I-G-NH2; F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2; (d esNH2-F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2; ( desNH2-F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2; (d esNH2-F)-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2;A-[D- F]-G-G-R-M-D-R-I-C-A-N}{2;A-[D-F]-G- G-R-M-D-R-I-C-NH2; A-[D-F]-G-G-R-M-D- R-I-NH2; [D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2; [D-F]-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2; [D-F]-G-G- R-M-D-R-I-NH2; A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I- G-A-NH2; A-F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2; A-F-C-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2; F-G-[D-A]- R-M-D-R-I-G-A-NH2; F-G-[D-A]-R-M-D-R- I-G-NH2; F-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2; (des NH2-F)-G-[D-A]-RM-D-R-I-G-A-NH2; (de sNH2-F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH2; (des NH2-F)-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH2;A-F-G-G -R-M-D-R-I-G-[D-A]-NH2; F-G-G-R-M-D-R -I-G-[D-A]-NH2; (desNH2-F)-G-G-R-M-D- R-I-G-[D-A]-NH2; A-F-G-G-R-M-D-R-I-[D -A]-A-NH2; F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-NH 2; (desNH2-F)-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-N H2; A-F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-NH2; F-G-G -R-M-D-R-I-[D-A]-NH2; (desNH2-F)-G-G- R-M-D-R-I-[D-A]-NH2; Y-A-F-G-G-R-M-D- R-I-G-A-NH2; A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-Y-NH 2; A-F-G-G-R-M-E-R-I-G-A-NH2; A-F-G-G- K-M-E-R-I-G-A-NH2; A-F-G-G-K-M-D-R-I- G-A-NH2;A-F-G-G-R-M-D-K-I-G-A-NH2;R- S-S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; R-S- S-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2; C-F-G-G- R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-R-Y; C-R-M-D-R- I-G-A-Q-S-G-L-G-C-N-S-F-NH2; S-S-C-F- G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; C-F-G- G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; R-C-F-G- G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S-F-NH2; C-R-M-D- R-I-G-A-Q-S-C-L-G-C-NH2; C-R-M-D-R-I- G-A-Q-S-GLC-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I- G-A-Q-S-GLC-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I- G-A-Q-S-G-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G- A-Q-S-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-Q- C-NH2; Y-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-G-C-NH2; C-G-R-M- D-R-I-G-A-C-NH2; C-P-G-R-M-D-R-I-G-A- C-NH2; C-F-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; R-C-F- G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-G-G-R-M-D- R-I-G-C-NH2; C-R-M-D-R-I-G-A-Q-S-C-NH 2; C-F-A-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G- A-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-C-R-M-D- R-I-Aib-A-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G- Aib-A-C-NH2; [D-C]-F-G-G-R-M-D-R-I-G- A-C-NH2; C-F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-C- NH2; C-F-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-P-[D-L]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F- G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-G- [D-R]-M-D-R-I-C-A-C-NH2; C-F-G-G-R-[D -M]-D-R-I-G-A-C-NH2;C-F-G-G-R-M-[D-D ]-R-I-G-A-C-NH2;C-[D-F]-G-G-R-M-D-R- I-G-A-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D-[D-R]-I-G- A-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-[D-I]-G-A-C- NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I-[D-A]-A-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-[D-A]-C-NH2; C-F- G-G-R-M-D-R-I-G-A-[D-C]-NH2;R-S-S-C- F-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-[D -A]-G-R-M-D-R-I-G-C-NH2; Acetyl-C-F-G-G -R-M-D-R-I-G-A-C-NH2; A-F-G-G-R-M-D-R -I-G-A-A-NH2; A-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-N H2; A-F-G-G-R-M-D-R-I-NH2; F-G-G-R-M-D -R-I-G-A-A-NH2; G-G-R-M-D-R-I-G-A-A-N H2; G-R-M-D-R-I-G-A-A-NH2; R-M-D-R-I-G -A-A-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S -F-NH2; R-C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-C-N-S -F-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-I-G-C-N-S-P-N H2;C-F-[D-V]-G-R-M-D-R-I-G-A-C-NH2;C -P-Aib-G-R-M-D-R-I-C-A-C-NH2; C-A-G-G -R-M-D-R-I-G-A-C-NH2;C-[D-A]-G-G-R-M -D-R-I-G-A-C-NH2; C-F-G-G-R-M-D-R-[D- V]-G-A-C-NH2; C-F-G-G-R-M-E-R-I-G-A-C -NH2; F-G-G-R-M-D-R-I-NH2; Acetyl-G-G-R- M-D-R-I-NH2; C-R-M-D-R-I-NH2; F-G-G-R-M-D-R-I-G-NH2; G-G-R-M-D-R-I- G-NH2; G-R-M-D-R-I-G-NH2; R-M-D-R-I-G- NH2; F-G-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2; G-G-R-M-D-R- I-G-A-NH2; G-R-M-D-R-I-G-A-NH2; R-M-D- R-I-G-A-NH2; A-F-G-G-R-[D-I]-D-R-I-G- A-NH2; A-P-G-G-R-I-D-R-[D-I]-G-A-NH2; [2-Naphthylacetyl]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2[2 - Naphthoxyacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [Triphenylpropylene] pionyl]-G-G-R-I-D-R-I-NH2; [1-adamantylacetylacetate ]-G-G-R-I-D-R-I-NH2; [CBZ]-G-G-R-I-D -R-I-NH2; [FMOC]-G-G-R-I-D-R-I-NH2; [F MOC]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; onyl]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; [2-naphthylacetate [1-naphthylacetyl]-G-G-R-I-D-R-I-NH2; [1-naphthylacetyl]-G -G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; [1-naphthoxyacetyl]-G -G-R-I-D-R-I-NH2: [4-biphenylacetyl]-G-G-R -I-D-R-I-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D -R-I-G-A-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D -R-I-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Sar]-R-I-D- R-I-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Aib]-R-I-D-R -I-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-[D-A]-C-R-I-D-R -I-NH2; [FMOC] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼; [2-NH2 [2-Naphthoxyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼; [2-Naphthoxyacetyl] ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼; [FMOC]▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼; [2-Naphthylacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] phtylacetyl]-G-G-R-I-D-R-I-NHCH2CH3; [2-Naphthylacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼; [2-Naphthylacetyl ]-[D-S]-G-R-I-D-R-I-NH2: [diphenylpropionyl ]-G-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2; [2-naphthylacetyl] -G-G-R-I-D-R-L-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G- R-I-D-R-V-NH2; [cyclohexylacetyl]-G-G-R-M- D-R-I-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-Q- I-G-A-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-Q- I-G-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-Q-I- NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-A-I-D-R-I-NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-G-A-I-D-R-I-G-NH2; [2 -naphthoxyacetyl]-G-G-A-I-D-R-I-G-A-NH2; [2 -naphthoxyacetyl]-G-G-A-M-D-R-I-G-A-NH2; [2 -Naphthoxyacetyl]-G-G-A-M-D-R-I-G-NH2; [2-Na phthoxyacetyl]-G-G-A-M-D-R-I-NH2; [2-naphthyl acetyl] cetyl]-G-G-A-M-D-R-V-NH2; [2-naphthylacetyl]- G-G-R-M-D-R-L-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G-R -M-D-R-M-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G-R-V-D- R-I-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G-R-M-D-R-V-N H2; [2-Naphthylacetyl]-G-G-R-V-D-R-L-NH2; [2 -naphthylacetyl]-G-G-R-M-D-R-M-NH2; [2-naphthyl [acetyl]-G-G-R-I-D-Q-I-NH2; [2-naphthylacetyl] -G-G-R-I-D-Q-I-G-NH2; [2-naphthylacetyl]-G- G-R-I-D-Q-I-G-A-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G -R-M-D-Q-I-G-A-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G- R-M-D-Q-I-G-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G-R-M -D-Q-I-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G-A-I-D-R- I-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-G-A-I-D-R-I-G-N H2; [2-naphthylacetyl]-G-G-A-I-D-R-I-G-A-NH 2; [2-naphthylacetyl]-G-G-A-M-D-R-I-G-A-NH2 ; [2-Naphthylacetyl]-G-G-A-M-D-R-I-G-NH2; [2 -Naphthylacetyl]-G-G-A-M-D-R-I-NH2; cyacetyl]-G-G-R-I-D-R-V-NH2; [2-naphthoxyacetyl ]-G-G-R-M-D-R-V-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G -G-R-I-D-R-L-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R -I-D-R-M-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D -RM-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-R-L -NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D-Q-I-NH2 ; [2-Naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D-Q-I-G-NH2; [ 2-Naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D-Q-I-G-A-NH2; [ 2-Naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D-R-I-G-NH2; [2- naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-R-I-NH2; [2-naphthoxyacetyl cyacetyl]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-NH2; [2-naphthyl cyacetyl]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-NH2[2-naphtho xyacetyl]-G-[Aib]-R-I-D-R-I-G-A-NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-G-A- NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[Alb]-R-M-D-R-I-G-NH 2; [2-naphthoxyacetyl]-G-[Aib]-R-M-D-R-I-NH 2; [2-naphthoxyacetyl]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G- NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-[Sar]-R-I-D-R-I- NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-[Sar]-R-I-D-R-I- G-A-NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-A- NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-G-NH 2; [2-naphthoxyacetyl]-G-[Sar]-R-M-D-R-I-NH 2; [2-naphthylacetyl]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G-N H2; [2-naphthylacetyl]-G-[Sar]-R-I-D-R-I-G- A-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Sar]-R-M-D-R-I -G-A-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Sar]-R-M-D- R-I-G-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Sar]-R-M-D -R-I-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D-R-I -NHCH2CH3; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D-R- I-NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-I-D-R-I-G- NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-R-I-G-A- NH2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-R-I-G-NH 2; [2-naphthoxyacetyl]-G-G-R-M-D-R-I-NH2; [2 -naphthoxyacetyl]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-G-NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-[D-S]-G-R-M-D-R-I-NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH 2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G- A-NH2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-G-NH 2; [2-Naphthoxyacetyl]-G-[D-A]-R-M-D-R-I-NH 2; [2-Naphthylacetyl]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-NH2 ;[2-Naphthylacetyl]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-NH 2; [2-Naphthylacetyl]-G-[D-A]-R-I-D-R-I-G-A -NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[D-A]-R-M-D-R-I- G-A-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[D-A]-R-M-D-R -I-G-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[D-A]-R-M-D- R-I-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Aib]-R-I-D-R -I-G-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Aib]-R-I-D- R-I-G-A-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Aib]-R-M -D-R-I-G-A-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Aib]- R-M-D-R-I-G-NH2; [2-naphthylacetyl]-G-[Aib] -R-M-D-R-I-NH2; [2-naphthoxyacetyl] ▲ Numerical formula, chemical formula, There are tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼[2-Naphthoxyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼[2-Naphthoxyacetyl] [xyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Mathematical formulas, chemical formulas , tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] Toxyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-Naphthoxyacetyl ] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Mathematical formulas, chemistry There are formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] [2-Naphthylacetyl] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Number There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl]-[D-S]-G-R -I-D-R-I-G-NH2[2-naphthylacetyl]-[D-S]-G-R -I-D-R-I-G-A-NH2[2-naphthylacetyl]-[D-S]-G -R-M-D-R-I-G-A-NH2[2-naphthylacetyl]-[D-S] -G-R-M-D-R-I-G-NH2[2-naphthylacetyl]-[D-S] -G-R-M-D-R-I-NH2[2-naphthoxyacetyl]-[D-S]- G-R-I-D-R-I-NH2[2-naphthoxyacetyl]-[D-S]-G -R-I-D-R-I-G-NH2[2-naphthoxyacetyl]-[D-S]- G-R-I-D-R-I-G-A-NH2[2-naphthoxyacetyl]-[D- S]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2[2-naphthylacetyl]-[ D-A]-G-R-I-D-R-I-NH2[2-naphthylacetyl]-[D- A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2[2-naphthylacetyl]-[D- A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2[2-naphthylacetyl]-[ D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2[2-naphthylacetyl] -[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2[2-naphthylacetyl] -[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2[2-naphthoxyacetyl]- [D-A]-G-R-I-D-R-I-G-NH2[2-naphthoxyacetyl] -[D-A]-G-R-I-D-R-I-G-A-NH2[2-naphthoxyacetic acid Chill]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-A-NH2[2-Naphthoki cyacetyl]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-G-NH2[2-naphtho xyacetyl]-[D-A]-G-R-M-D-R-I-NH2[2-naphthyl Acetyl]▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-Naphthylacetyl]▲Mathical formulas , chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. Yes ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2- naphthylacetyl]-NH(CH2)3C-R-M-D-R-I-NH2[2- Naphthoxyacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] Chill]▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-Naphthoxyacetyl]▲Mathical formulas, There are chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. Yes ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2 - Naphthoxyacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] Cetyl]▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-Naphthoxyacetyl]▲Mathical formulas , chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [ 2-naphthoxyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-naphthoxyacetyl] Acetyl]▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-Naphthoxyacetyl]▲Number There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼[2-Naphthoxyacetyl] Cyacetyl] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, There are tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼[2-Naphthoxyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼[2-Naphthoxyacetyl] [xyacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Mathematical formulas, chemical formulas , tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthoxyacetyl] Tylacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼[2-Naphthylacetyl]▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [ 2-Naphthylacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] Chill]▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-Naphthylacetyl]▲Mathical formulas, chemical formulas, etc. There are scientific formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] Tylacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼[2-Naphthylacetyl]▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [ 2-Naphthylacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] Chill]▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-Naphthylacetyl]▲Mathical formulas, chemical formulas, etc. There are scientific formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] Tylacetyl] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼[2-Naphthylacetyl]▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [2-Naphthylacetyl] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [ 2-naphthylacetyl]-NH(CH2)4-C-R-L-D-R-L-NH2 [2-Naphthylacetyl]-NH(CH2)4-C-R-V-D-R-I-NH 2[2-naphthylacetyl]-NH(CH2)4-C-R-V-D-R-L-N H2[2-naphthylacetyl]▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[2-naphthylacetyl] Ruacetyl] ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼27. Claims for therapeutically effective amounts A sodium urine comprising a compound of paragraph 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Compounds useful as excretion enhancers, diuretics and/or vasodilators. 28. A pharmaceutically effective amount of a compound according to claim 27 is administered to a mammalian host. Natriuric hyperexcretion, diuresis, or haematuria in the mammalian host, consisting of Methods for inducing ductal dilatation. 29. having the formula of the compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof induces natriuric hyperexcretion, diuretic and/or vasodilatory activity in mammals In the production of a peptide compound having a. preparing a protected peptide conjugated to a solid resin support in a reaction mixture; The peptide has the amino acid sequence as described above, b. removing the solid resin support from the peptide to deprotect the peptide; c. Optical oxidation of peptides to create disulfide bonds between fixed cysteine residues forming a d. Peptides can be optically modified to form desired organic molecules such as those described above. adding a substituent; e. Isolate the peptide from the reaction mixture and optically convert the polypeptide to its acid addition salt. Natriuric excretion in mammals characterized by the step of converting A method for producing a peptide compound having enhancing, diuretic and/or vasodilatory activity.