JPS63501150A - マイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マイクロカプセル 技術分野 本発明はマイクロカプセル封入、すなわち周囲の状況または他の物質との接触か ら保護しようとする物質を保護用もしくは接触防止用の外被または外殻内廻封入 する技術分野に関する。これと関連して、第１の新規性は、疎水性または親油性 物質を極性脂質の表面活性結晶の結晶質外被内に封入することができるようにな ったことであり、本発明者らの知る限りでは、この技術は以前に使用されたこと がなく、既知のマイクロカプセル化法に比べて本質的な利点を有する。従来技術 に比べていくつかの面で改良された効果を示すほかに、本発明はまたマイクロカ プセルの全く新しい用途面での可能性を開くものであり、とりわけ軟膏基剤廻お ける用途を挙げることができる。より詳細には、本発明は新規なマイクロカプセ ル、該マイクロカプセルを含有する特に好ましいマイクロカプセル組成物、マイ クロカプセルまたはマイクロカプセル組成物の製法、ならびに該マイクロカプセ ルの新規な用途に関する。

さらに他の面によれば、本発明は新規な結晶分散体およびその製法て関する。

発明の背景 マイクロカプセルおよびマイクロカプセル封入はそれ自体当分針で習熟した人々 によってよく知られた用語であり、このことは本明細書中で上記用語を定義する 必要がないことを意味する。′マイク四″なる用語の意味がある用途面から別の 用途面において変化しうろことは事実であるが、本発明はこの点に関して全く限 定的ではなく、すなわち特定のサイズが必然的に関係するので、本発明の場合に はその用語は斂ミリメートルまたはそれ以上のサイズのマクロ粒子ではない粒子 の一般に受け入れられる意味として単に解釈されるべきである。しかしながら、 請求される特に好適なマイクロカプセル化法は一般に１ｗ以下の大きさの粒子を 与え、このことはこの種の粒子が一般に本発明に関連して記載されることを意味 する。

＠に医薬品および食品産業の分野では、周囲との接触を減らすために物質をカプ セル封入することが今日大いに興味をもたれている。例えば、水性媒体中でのい わゆるコンプレックスコアセルベーション、相分離、現場（ｉｎ　ｍ１ｔｕ　） 重合および被覆操作のようなマイクロカプセル封入を実施する方法がいくつか知 られている。保獲層または外被は主にポリマー（合成または天然ポリマー）から 作られるか、あるいは非晶質脂質から作られる。これらの種々の方法の概説につ いては一マイクロカプセル封入の生物医学的用途（Ｂｉｏｍｅｄ−１ｅａｌ　ａ ｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｍ１ｃｒｏｅｎｅａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　）　 ’リム拳フランクリン；　ＣＲＣプレス（１９８４）を参照されたい。

しかしながら、前記の既知方法はいろいろな種類の欠点と関係している。こうし て、例えば非生理学的試薬または有毒試薬の存在下でマイクロカプセルの製造を 行ったり、あるいは得られたマイクロカプセルの構造が安定でなくまた再生理し 得ないということがありうる。

発明の要約 上記の欠陥および難点は本発明方法によって排除されるか、または少なくとも縮 小される。これは主としてこれらに関連して全く新しい型の外被、すなわち表面 活性脂質からの固体結晶質外被（核外波はそれらの親水性面を外側に露出してお り、そしてそれらの疎水性面を封入すべき疎水性または親油性物質の方へ内側に 向けている）を使用するととくより達成される。換言すれば、本発明によるマイ クロカプセルは親水性外面を有するが、同時にそれらは疎水性または親油性物質 を内包している。

従って、本発明マイクロカプセルの特徴は、封入される物質が親油性物質であり 、それが極性脂質の表面活性固体結晶（すなわち１つの親水性面と１つの疎水性 面をもつ）によって包囲され、該脂質がそれらの親水性面を外側に露出しており 且つそれらの疎水性面を疎水性または親油性物質の方へ内側に向けていることに ある。

マイクロカプセルを得るために本発明に従つ１利用されるこれらの脂質結晶に関 して、大部分の両親媒性物質（例えば脂質）は二分子層に対して平行な主要結晶 面をもつ該二分子層として結晶化するという技術背景が存在する。結晶面は極性 末端基から形成されるか、あるいはメチル末端基から形成される。結晶の両面が 極性基（すなわち親水基）から成る結晶を製造することは以前に可能であった。

英国特許第１１７４６７２号（親水性結晶についての詳細を知ることができる） を参照されたい。

先行特許に反して、本発明は親水性面と疎水性面をもつ結晶を開示する。従来技 術は本発明の場合のようにこの種の結晶を用いて上記の型のマイクロカプセルを 得ることが可能であると開示しておらず、ましてこの種のマイクロカプセルが本 発明マイクロカプセルの所有する優れた性質をもつであろうとは開示していない ０ 本発明に関連して前記の性質および利点を少なくともある程度開示するために１ 本発明は今やその好適な製法に関して簡単に説明するであろう。本発明は一般に 水性媒質または他の極性液体中の疎水性粒子もしくは疎水性液滴のまわりに表面 活性結晶を成長させて被覆表面層を形成させることによるマイクロカプセルの製 法を提供するものであると言える。被覆表面層の厚みは組成の変化または結晶化 法の＠整により変化しうる。

本発明によるマイクロカプセル化の利点は、その製法が非生理学的試薬（例えば 架橋剤、促進剤および開始剤）の不在下に水性媒質中で完全に実施することがで き、しかも結晶として使用される物質がＧＲＡＳ（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ　ｒｅｃ ｏｇｎｌｚｅｄ　ａｓ　５ａｆｅの略；安全性が一般に認められた）−標準の天 然食品成分または添加剤であるということである。その他の利点は、結晶構造が ある程度安定であり、またそれがある程度再生産可能である（すなわち、全部の 層が類似構造をしている）ということである。従って、ポリマーを使用する場合 は、例えば拡散速度がいろいろに変化し且つ転移現象の危険性をもつ不規則な非 晶質構造が作られる。さらに、本発明によるマイクロカプセルは水に分散しやす く、これ九ついては以下でより詳細に説明するであろうＯ 本発明のマイクロカプセルを用いると、とりわけ次の利点が得られる： 油の固体粒子を得る； においおよび風味を調節する： 物質を酸化から保護する； 溶解性および表面特性を変える； 蒸発を遅らせる； 不適合性を防ぐ： 有毒物質を取り扱う； 流動性を改良する； 活性物質の持続的放出（すなわち徐放）を得る。

これらの効果のいくつかが従来技術のマイクロカプセル化に関連して以前に知ら れていることは事実であるが、例えば以下の実施例から明らかなように、本発明 のマイクロカプセル化法は多くの点で従来技術よりも優れていることがわかった 。本発明は従来技術とは全く異なる再生産性を可能にするという事実のほかに、 本発明マイクロカプセルは例えば封入された物質に対して本質的に改良された安 定性を与え、同時にそれらは所望によりその封入活性物質のより速やかな、より 効果的な放出を可能にする。これらの性質は多かれ少なかれ互いに相客れないも のであると考えられていたので、これはもちろんこの分野に含まれる技術に大い に貢献するものである。これらの望ましい場合に活性成分を迅速かつ効果的（放 出する理由は、剪断作用、わずかな温度上昇および／または疎水性表面との接触 で結晶が滑って封入特質と該物質が適用されるべき表面との間の接触経路を開く ようになるその結晶構造によって支持される。この特別の効果は本発明の特殊な 用途と関連してより詳しく説明するであろう。

本発明は一般と上記の型のすべての脂質（すなわち固体表面活性結晶を形成しう る脂質）Ｋ適用されるが、本発明の好適な実施態様は脂質が周囲温度（約２０℃ ）ないし約１００℃のラメラ液晶相から固体相への結晶化温度をもつ場合により 代表される。従って、前記の温度範囲は製造および取扱いの両方の観点から適し ている。

本発明の特に好ましい表面活性脂質結晶は炭素原子数１２〜１８の鎖長なもつ脂 肪酸のモノグリセリド、または対応する鎖長のエーテル鎖をもつモノグリセルー ルエーテル、またはアスコルビン酸の脂肪酸エステル（この脂肪酸も好ましくは 炭素原子数１２〜１８の鎖長なもつ）からのβ結晶であり、これらは本発明の特 定方法によって上記のような表面活性固体結晶を与えるようになった。脂肪酸お よびエーテル類は好ましくは飽和のものである。

上記のモノグリセリドは１−または２−モノグリセリドであり得、このグループ に含まれる好適な化合物は１−モノラウリン、ｌ−モノミリスチン、１−モノパ ルミチン、１−モノステアリンまたはこれらの２種以上の混合物である。特に好 ましいものは、例えば軟リンの含有量は少なくとも１０重量％である）である。

本発明において有用な他の極性脂質の例は脂肪酸（好ましくは１２〜１８個の炭 素原子を含む飽和脂肪酸である）のリン酸エステルおよび乳酸エステルであるＯ 表面活性脂質結晶内に封入される物質については、本発明は疎水性または親油性 のそれぞれの物質に適用されることに注意すべきである。このような物質の特定 の例はマイクロカプセルのいくつかの特に興味ある応用に関連して以下で示すで あろう。この場合に１疎水性°または１親油性″なる表現はそれらの一般的な、 確立された意味で使用され、すなわち疎水性は主に１撥水性１を表し、−１親油 性は１脂質誘引性＃または類似の意味を表す。さらに１疎水性または親油性物質 は固体または液体の凝集状態であり得、すなわちそれは液体、溶液または粒子で あり得る。

本発明の特に興味ある実施態様によれば、疎水性または親油性物質は、水ＫｔＩ ｍ溶性であり且つマイクロカプセルの意図する使用温度に近いまたはそれ以下の 融解温度もしくは融点をもつ物質群から選択される。従って、マイクロカプセル によって得られる安定効果のほかに、それ自体が粘着性である物質をカプセル化 することによって、非粘着性の取扱いやすい製品にすることができることを意味 する。このような物質の例は医薬品（例えば乾爾用製剤）として利用されるコー ルタールである。

また、本発明の脂質結晶によるカプセル化は、酸化されやすい物質（例えば食品 中に含まれる脂質）を保護するための予期し得ない効果的な方法を提供すること が見出された。必須脂肪酸トリグリセリド、脂溶性ビタミン類および鉱物のポル フィリン錯体に富む食物は最も重要な応用の例であり、またスパイス油および若 干の親油性風味剤も対応する方法で保護される。この応用における特定物質の例 はマリン油（ｍａｒｉｎｓｏｌｌ　）　；シト２ノール（ｄｉｔｒａｎｏｌ　） 　；ビタミンＡおよびビタミンＤ；カテキン、ルチン、ロチノン、ビレトラムま たはこれらの誘導体の型のフラボノイド類；およびタンニンのようななめし剤で ある。

本発明のさらに別の実施態様（よれば、疎水性または親油性物質は光分解−感受 性物質の群から選択さへこの場合もまた本発明の新規な結晶質外被は顕著な安定 性を与えることがわかった。本発明によるマイクロカプセル化法が特に興味をも つ光分解−感受性物質の例はテトラサイクリンである。

本発明によれば、さらに不適合性の形成または発生を有利麦方法で防止し得るこ とがわかった。本発明のｉイクロカプセル内に物質を封入することにより、一般 にそれと不適合性である物質との混合（例えばヒドロコルチゾンと過酸化水素と の混合）が可能である。

ヒドロコルチゾンからのマイクロカプセルはそのステロイドの安定性を減するこ となく過酸化水素の水溶液と混合し得る。

本発明のｉイクロカプセル内の疎水性または残油性物質の割合については特に限 定的でないが、特殊な用途はいかなる濃度を選ぶかＫついて自明であるだろう。

従って、一般に本発明は多′！ｔまたは高割合（例えばマイクロカプセルの重量 に基づいて約９０重量％までの割合）の疎水性もしくは親油性物質に対しても適 用される。その下限については、疎水性または親油性物質の割合が均一製品を得 るのに十分大きいということが絶対に必要である。その他の点では、濃度は無限 に小さくなりうる。

表面活性結晶の形成の際に極性脂質によって吸収されろ水または極性液体を別に すれば、請求される特定方法において水または極性液体の蒸発（例えば凍結乾燥 ）のための最終工程を使用することにより、本発明は多かれ少なかれ乾燥したマ イクロカプセルを製造することが可能である。従って、本発明のマイクロカプセ ルなる用語は乾燥した製品または可変量の液体を含む製品のいずれかを表す。し かしながら、本発明の特に好ましいマイクロカプセル組成物は水または極性液体 中の予め定められたマイクロカプセルの分散体によって示され、その場合水また は極性液体は分散体の５０〜９５重量％を占め、表面活性結晶は分散体の５〜５ ０重量％を占める。前記組成物はそれが本発明方法から直接得られる組成物であ り、しかもこの種の製品が多くの異なる用途に適する稠度（コンシスチンシー） を有するという理由のためＫ特に好適である。

本発明と関連して、極性液体なる用語は水以外の液体であって、極性脂質から表 面活性結晶を製造し得る液体を表す。本発明において使用される極性液体の例は グリセロール、プロピレングリコールおよびエチレングリコールである。こうし て、本発明によれば、表面活性結晶の製造のために使用し得るものは水ばかりで なく、ある種の極性液体も前記目的のために利用し得ることが意外にもわかった 。これについては以下で詳しく述べるであろう。

マイクロカプセル中の疎水性または親油性物質の割合に関する上記議論から、マ イクロカプセル組成物においても上記割合は限定的でないことが推測しうる。

しかしながら、特廻好適な濃度範囲は組成物の重量に基づいて０．１〜１５重量 ％である。

先に述べたように、本発明はまた上記定義廻一致するマイクロカプセルまたはマ イクロカプセル組成物の製法に関する。この製法は極性脂質を水または上記の極 性液体と混合して水または極性液体の含量が５０〜９５０〜９５重量％を形成し 、その混合物に脂質のいわゆる転移温度（この温度を過剰の水または極性液体と 接触する脂質粒子が水または極性液体をそれぞれ吸収して、強い複屈折をもつリ ポソームと呼ばれる円筒形または球形の粒子へ転移する最低温度と定義される） 以上の温度を付与し、その混合物を転移が起こるまで攪拌しながら上記温度以上 に保ち、そして絶えず攪拌しながらその混合物を周囲温度または所望温度Ｋまで 冷却して表面活性固体結晶を得ることにより特徴づけられ、その際疎水性または 親油性物質は脂質がリポソームへ転移する前に、またはそれがリポソーム形であ るうちに添加される。マイクロカプセルの所望固体含量に応じて、水または極性 液体はその後所望により任意に蒸発させることができる。

こうして、本発明による新規なマイクロカプセル化原理は、親油性の主要表面を 露出する脂質結晶を得る可能性に基づいている。上記の英国特許第１１７４６７ ２号明細書は親水性面を有する脂質結晶の製法を開示しており、その製法に関す る細部は上記明細書から明らかである。ｔしかしながら、本発明によると、脂質 がリポソームに転移する前に、あるいはそれがまだリポソーム形であるうちに練 水性または親油性物質を添加することによって、全く新しい構造をもち且つ顕著 な諸性質を有するマイクロカプセルを得ることができると判明した。こうして、 思いがけなくも、油相と水（または極性液体）との界面相ｉＣ葉状結晶を晶出さ せて、それらの極性基を水（または極性液体）の方へ外＠に向かわせ且つそれら の水素尾部のメチル末端基を油相の方へ向かわせるように１．漫性脂質の結晶化 を調節し得ることがわかった。このことは全体的にその結晶が水（または極性液 体）ＶＣ対して親水性面を、そして疎水性または親油性物質に対して疎水性面を それぞれ有して表面活性であり、その疎水性または親油性物質がいわゆるマイク ロカプセル化法により脂質結晶で包囲されていることを意味する。油、水および 他の極性脂質（例えばグリセロールモノステアレート）の類似の割合は以前に発 表された文献に開示されている；例えば、プラクティカル・エマルジョン（Ｐｒ ａｃｔｌｃａｌｅｍｕｌｓｉｏｎｓ　）　ｅ　Ｖｏｌ、２−ベネット（Ｈ，Ｂｅ ｎｎｅｔ　）　・ビショップ（Ｊ−Ｌ、Ｂｉｇｈｏｐ　Ｊｒ、　）およびウオル フインゴツフＣＭ、Ｆ、Ｗｕｌｆｉｎｇｈｏｆｆ　）　、　ｐ、　３７．Ｎ１２ ４　、ケミカル−バブル・カンパニ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｕｂｌ、Ｃｏ、　） 　ａ　＝：ｚ　−＊−り（１９６８）を参照されたい。以前に発表された文献で は、極性脂質が油相に溶解され、極性脂質の単分子層が油と水の界面相に形成さ れ、その層は本発明により形成されるラメラ液晶相の形成に対するバリヤーとし て作用する。既知組成物と本発明による新規組成物との比較試験は、極性脂質の よく定められた結晶層が本発明方法のときだけ油−水の界面相に形成されること を示している。

従って、脂質結晶を用いて水媒質中のカプセル化油相またはカプセル化親油性粒 子を製造するための前提条件は、上記脂質のラメラ液晶相が水中において作られ るということである。この種の液晶相がどのようく形成されるかについては”脂 質−水系における液晶度（Ｌｉｑｕｌｄ　ｃｒｙｓｔａｌｌｌｎｉｔｙ　ｉｎ　 ｌｌｐｉｄ−ｗａｔ＠ｒ　ｓｙｓｔｅｍｓ）”クリスター・フオンテル（Ｋｒ１ ｓｔｅｒ　Ｆｏｎｔｅｌｌ　）　ｅモル・クリスト−リフ・クリスト（Ｍｏｌ、 Ｃｒｙｇｔ、Ｌｉｑ、Ｃｒｙｓｔ、）１９８１−Ｖｏｌ、６３＊ｐ、５９〜８２ により詳細に開示さレテいる。その後、疎水性または親油性物質がリポソーム状 態の前または間に混合物中に分散される。次いで、ラメラ液晶相が油相または親 油性粒子と水相の間の境界域にそれ自体の位置を定める。脂質の鎖長はその脂質 が１００℃と室温の間の温度で結晶化するように選択されるので、冷却するとそ の脂質は結晶化するであろう。結晶化が上記相において行われるとき、表面特性 は保持され、こうして脂質結晶はカプセル化された油相または親油性粒子に対し て親油性となり、且っ水相に対して親水性となるであろう。

リポソームに関連して、リポソームの別の製法ももちろん以前に知られていると 付は加えることができる。

ＤＫ第１４１０８２号はいわゆるリポソーム前駆体を経るリポソームの新規製法 を開示している。この製法はリポソーム前駆体が脂質を用いることにより疎水性 媒質中で形成されるという事実に基づいている。これらの脂質はしかしながらラ メラ液体状態である。さらに、ＷＯ第８３１０　Ｏ２９４号はリポソーム構造中 での脂質の使用を開示しているが、リポソームの特徴は液晶層であるのでこれも また本発明と異なる。さらに、これらの２つの文献は胆汁塩、脂肪酸およびリン 脂質のような追加の物質の存在を必要とし、これらはまた本発明により得られる ものとは異なる構造を与える。

請求された本発明方法において最良の結果を得るために、混合物は平衡に達する まで上記の転移温度を５〜１５’Ｃ（例えば１０℃）超える温度に保つことが好 ましい。こうして、例えば顕微鏡的粒子以外の液晶構造を避ける。

その後、平衡混合物の温度は所望温度（一般には周囲温度）へ徐々に下げ、混合 物内での均一水相の分離を防ぐために好ましくは速やかな攪拌を維持する。しか しながら、攪拌速度は発泡作用を生ずるほど高速であってはならない。温度は好 ましくは結晶化が起こるまで０．５〜ｂ 速度は限定的でない。

先に述べたように、本発明の１つの面によれば、思いがけなくも水中と同じ構造 をもつ極性脂質結晶がいくつかの極性液体（例えばグリセロール、プロピレング リコールまたはエチレングリコール）を用いても製造し得ることがわかった。こ れは従来技術にきわめて有益【貢献し、水不含の親水性媒質を用いる利点の中で もとりわけ蒸発の低下および自動プロトンう、・屏（オートグロトリシス）の不 在を挙げることができる。カプセル封入された物質を含むまたは含まないとの型 の結晶分散体は、容易に洗い落とせる水不含クリーム製品を作ることが望まれる 場合に大い【価値がある。

換言すれば、本発明はまた疎水性または親油性物質のカプセル化を伴わない極性 脂質結晶（すなわちマイクロカプセルではなく、極性液体中の表面活性結晶の分 散体）の製法に関する。この方法はマイクロカプセルの上記製法に一致するが、 但し疎水性または親油性物質を混入する工程が省かれる。この方法に関する細部 は以上の記載から得ることができる。しかしながら、一般にこの方法は極性脂質 とその極性脂質の極性結晶を形成し得る極性液体（例えばグリセロール、エチレ ングリコールまたはプロピレングリコール）とを混合して極性液体の含有量が５ ０〜９５重量％である混合物を形成し、その混合物に脂質のいわゆる転移温度（ この温度は過剰の極性液体と接触する脂質粒子がそれを吸収して、強い複屈折を もつ円筒形または球形の粒子へ転移する最低温度と定義される）以上の温度を付 与し、その混合物を転移が生じるまで攪拌しながら上記温度以上に保ち、そして 絶えず攪拌しながらその混合物を周囲温度または所望温度に冷却して極性固体結 晶を形成させること（より特徴づけられる。

上記のマイクロカプセルの製法のときと同様に、混合物は平衡に達するまで転移 温度を５〜１５℃超える温度に保つことが好ましい。

好適には、混合物は０．５〜ｂ るＯ 本発明はまた一番最後に述べた方法によって得られる型の結晶分散体に関する。

この結晶分散体は極性液体中の極性脂質の分散体（その極性液体は分散体の５０ 〜９５重量％を占める）であり、結晶中の極性脂質の分子配向は結晶表面が本質 的に脂質の極性末端基（結晶に親水性を与える）から放るようなものである点に 特徴がある。

極性脂質および極性液体に関するその他の細部については、上述したそれらの細 部を参照されたい。

最後に１本発明はマイクロカプセルの全く新しい用途、すなわち軟膏基剤中での 使用に関する。既知のマイクロカプセルではこの種の製品を完成させることが実 際に不可能であったので、これは軟膏に活性物質を配合するための全く新しい可 能性を切り開くものであるＯ 本発明によれば、思いがけなくも、粘膜（例えば皮膚面）上に塗り広げたとき、 カプセル封入された物質は結晶が滑り出て、封入された油相または親油性粒子の ための接触経路を開くような方法で親油性受容体表面と接触するよってなるとい うことがわかった。

本発明は今や本発明の好適な実施態様に関する実施例を用いてより詳細に説明さ れるが、これらの実施例は請求の範囲で請求されるものを除いて本発明を何ら制 限するものではない＠ 実施例 脂質結晶−カプセル化は酸化感受性脂質を保護する有効な方法であることがわか った。これは特に食品や医薬製剤において利用される。必須脂肪酸トリグリセリ ド、脂溶性ビタミンおよび鉱物のポルフィリン錯体に富む食物は最も重要な用途 の例であるが、スパイス油およびある種の親油性風味剤もまた類似の方法で保護 される。本発明のこの面は実施例１〜７に示す。

平らな結晶構造はその結晶が光反射性を有することを意味し、このことは改良さ れた安定性が本発明により光感受性物質に付与されることを意味する。これは実 施例８に示す。

脂質結晶によるマイクロカプセル化法を用いることにより、存在する物質の表面 特性を変えることができ、このことは接着性または粘着性をもつ物質がカプセル 封入されて完全に不活性になることを意味する。これは上記の物質が水にほとん ど溶けず、また例えば軟膏中で使用する際に諸問題が生ずるような低融点をもつ 物質群２Ｃ属する場合（必要である。実施例９はこの事例を示す。いくつかの場 合にはカプセル化を水不含媒質中で行うことが望ましい。これは実施例１０に示 す。

結晶外被のより高い融点を得るために１および予備加熱後の再結晶化のための種 結晶を得るため廻、ラウリン−およびきりスチンーモノグリセリドの一部または 全部がステアリン−またはパルミチン−モノグリセリドによって置き換えられる 。これは実施例１１Ｋ：示すＯ 本発明はまた通常互いに不相容性である２種以上の成分を混合するために利用さ れる。実施例１２を参照されたい。

最後に、実施例１３は本塁外の事件液体中の極性脂質の結晶分散体の製法を示す 。

各実施例において、そこに記載の部はすべて重量部を表すことに留意されたい０ ラウリン−およびミリスチン−モノグリセリド（１＋３）の混合物２８部を水６ ２部と混合し、７０℃に加熱する。ビタミンＡ１０部を加え、との混合物を０． ５〜ｂ にして安定化されたビタミンＡは、２０℃で２年間貯蔵した後でＰｈ、Ｅｕｒ、 またはＵＳＰＸＸ　ｖｃ開示されるもの（加えて分解産物の濃度上昇を示さない 。

実施例２ １−ミリスチンモノグリセリド３０ｇの混合物を水９５ｇと混合し、６５℃に加 熱する。この温度でアルファートコフェロール５ｇを加え、超音波を用いてラメ ラ液晶相の球形凝集体へ分散させる。これは混合物中に超音波棒を浸漬すること Ｋよって最も都合よく得られる。アルファートコフェロールの肉眼で見える液滴 が検出されなくなるには一般に１０〜２０分で十分である。その後分散体を実施 例１と同じようにして冷却する０アル７アートコ７エロールのこの水分散体は、 ２０℃で２年間貯蔵した後で味覚の変化を少しも示さない。望ましくない味の変 化を与えることなしに、それは例えばドレッシング、ソース、クリームチーズま たはケン（ｋｅ＋ｉｏ）のような種々の製品中に混入することができる。

実施例３ 実施例１からの熱い（６５℃）モノグリセリド−水混合物に、Ｃｏ−Ｃｓの範囲 のポリ不飽和脂肪酸に富むマリン油５ｇを加える。この分散体を実施例１１ｃ従 って冷却する。この製品は血栓の形成を防ぐ作用があると考えられる。

実施例４ 実施例１からの熱い（６５℃）モノグリセリド−水混合物に小麦胚芽油１０ｆ９ を加える。実施例１Ｋ：従って冷却する。この製品はゼラチンカプセル化小麦胚 芽油の代替物になりうる。

実施例５ 実施例１からの熱い（７０〜８０℃）モノグリセリド−水混合物にジトラノール １部を加え、実施例１Ｋ：従って冷却する。この実験は窒素雰囲気中で行う。品 質保持に関する実験において、この製品は商業製品よりも長時間その品質を保持 する。

実施例６ 実施例５のジトラノール１部の代わりにカテキン２部を使用する。ＩＯケ月後と の製品は着色しないが、通常のエマルジョン製品は２ケ月後に酸化生成物のため に着色する。

実施例７ アスコルビルパルミテート１０部を水８８部と混合し、７５℃に加熱する。この 温度で１５分後、攪拌しながらジトラノール２部を加え、そして０．５〜ｂ分の 速度で２５℃に下げる。このようにして製造されたマイクロカプセルはジトラノ ールの急速な酸化な防ぎ、上記脂質に基づく結晶質軟膏基剤と相容性である。

実施例８ １−モノラウリン７部を１−モノミリスチン２１部と混合する０水７４部を加え 、７０℃に加熱後オキシテトラサイクリン−２水和物５部を加える。この混合物 を先に述べたようにして冷却する。組成物中に含まれるテトラサイクリンは光誘 発分解（上記組成物とテトラサイクリン含有の慣用軟膏基剤との色の比較により 示される）Ｋ対して安定である。日光の当たる所で２ケ月後、慣用組成物はかな り酸化される（酸化生成物は褐色である）が、上記組成物は変化しない。

実施例９ １−モノラウリンと１−ミリスチンを３０／７０の比で混合する。得られたモノ グリセリド混合物３０部を水７０部およびコールタール５部と混合する。この混 合物を７０℃に加熱し、その後０．５〜ｂ度で室？ｌ！まで冷却する。

実施例１Ｏ 実施例５の水の代わりにグリセロールを使用する。

七の他の製造条件は同じである。例えば、水に溶解された酸素や炭酸イオンは封 入物質の品質に影響を及ぼすので、水不含媒質が有利である０ 実施例１１ モノラウリン１０部、上２１フフ９フ１０部およびジトラノール１部を水７９部 と混合する０７５℃に加熱後、この混合物を０．５〜ｂ で冷却する。

実施例１２ モノミリスチン７部およびモノラウリン２１部をジトラノール１部および水７１ 部と混合する。この混合物を７０′Ｃに加熱し、０９５〜ｂ に冷却する。４０℃で３０−過酸化水素、６．７部を加え、３０℃まで冷却を続 ける。ジトラノールの代わりＫ例えばカテキン、キシロカイン、グレドニゾロン またはイノシトールーナイアシナトを使用することができる。脂質結晶内にカプ セル封入することＫより、酸化感受性物質は過酸化水素と相容性になるだろう。

実施例１３ グリセロール９０部をモノラウリン３部およびモノミリスチン７部と混合する。

この混合物を７０　’ＣｌＩＣ加熱し、１５分間攪拌後、０．５〜５℃の速度で 室温まで冷却する。最終製品は皮膚の中へ溶媒蒸気が侵透するのを防ぐために使 用されるクリームである。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．周囲の状況または他の物質との接触から保護しようとする物質が保護用もし くは接触防止用の外被内に封入されるマイクロカブヤルであつて、前記物質は疎 水性または親油性物質であり且つそれは親水性面と疎水性面をもつ極性脂質の表 面活性固体結晶によつて包囲され、前記脂質がそれらの親水性面を外側に露出し 、それらの疎水性面を疎水性または親油性物質の方へ内側に向けていることを特 徴とするマイクロカプセル。
2. ２．脂質は約２０℃〜約１００℃の結晶化温度を有する。請求の範囲第１項記載 のマイクロカブヤル。
3. ３．脂質結晶は脂肪酸のモノグリセリド；脂肪酸のアスコルビン酸エステル、リ ン酸エステルまたは乳酸エステル；もしくはモノグリセロールエーテル；のβ結 晶であり、脂肪酸またはエーテル鎖はそれぞれ１２〜１８個の炭素原子を有し、 好ましくは飽和である、請求の範囲第１項または第２項記載のマイクロカブヤル 。
4. ４．モノグリセリドは１−モノラウリン、１−モノミリスチン、１−モノパルミ チン、１−モノステアリンまたはこれらの２種以上の混合物である、請求の範囲 第３項記載のイクロカプセル。
5. ５．モノグリセリドは１−モノラウリンまたは１−モノラウリンと１−モノミリ スチンの混合物であり、その混合物において１−モノラウリンの割合に少なくと も１０重量％である。請求の範囲第４項記載のイクロカプセル。
6. ６．疎水性または親油性物質は水に難溶性であり且つマイクロカブヤルの意図す る使用温度に近いまたはそれ以下の融点をもつ物質群（例えばコールタール）か ら選択される、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載のマイクロカブヤル 。
7. ７．疎水性または親油性物質は酸化感受性物質、例えばマリン油（ｍａｒｉｎｅ 　ｏｉｌ）；ジトラノール；ビタミンＡ；ビタミンＤ；カテキン、ルチン、ロテ ノン、ビレトラムまたはこれらの誘導体の型のフラボノイド類；およびタンニン のようななめし剤の群から選択される、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に 記載のマイクロカブヤル。
8. ８．疎水性または親油性物質は光分解感受性物質、例えばテトラサイクリン、の 群から選択される、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載のマイクロカブ ヤル。
9. ９．疎水性または親油性物質はマイクロカブヤルの約９０重量％までを占める、 請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載のマイクロカブヤル。
10. １０．請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載のマイクロカプセルを、水中 または極性脂質から表面活性固体結晶な形成し得るグリセロール、エチレングリ コールまたはプロピレングリコールのような極性液体中に分散させてなるイクロ カプセル組成物であつて、水または極性液体がその分散体の５０〜９５重量％を 占め、そして表面活性結晶がその分散体の５〜５０重量％を占めるイクロカプセ ル組成物。
11. １１．疎水性または親油性物質の割合はその組成物の０．１〜１５重量％である 、請求の範囲第１０項記載のマイクロカブヤル組成物。
12. １２．請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル、または 請求の範囲第１０項または第１１項に記載のマイクロカプセル組成物の製法であ つて、 極性脂質を水または極性脂質から表面活性結晶を形成し得るグリセロール、エチ レングリコールまたはプロピレングリコールのような極性液体と混合して、水ま たは極性液体の濃度がそれぞれ５０〜９５重量％である混合物を形成し； その混合物に前記脂質のいわゆる転移温度以上の温度を付与し、前記転移温度は 過剰の水または極性液体と接触する前記脂質の粒子が水または極性液体をそれぞ れ吸収して、リボン−ムと呼ぼれる強い複屈折をもつ円筒形または球形粒子へ転 移する最低温度と定義され； その混合物を転移が起こるまで撹拌しながら前記転移温度以上に保ち； その混合物を絶えず撹拌しながら周囲温度または所望温度まで冷却して、それに より前記の表面活性固体結晶を形成させ、その除疎水性または親油性物質は前記 脂質がリポソームへ転移する前またはそれがまだリポソーム形であるうちに添加 し；そして任意に水または極性液体を蒸発させてマイクロカプセルの所望固体含 量とする； ことを特徴とするマイクロカプセルの製法。
13. １３．極性液体中の極性脂質の結晶分散体の製法であつて、 極性脂質を、その脂質の表面活性固体結晶を形成し得るグリセロール、エチレン グリコールまたはプロピレングリコールのような極性液体と混合して、極性液体 の割合が５０〜９５重量％である混合物を形成し； その混合物に前記脂質のいわゆる転移温度以上の温度を付与し、前記転移温度は 過剰の水または極性液体と接触する前記脂質の粒子が水または極性液体をそれぞ れ吸収して、リボン−ムと呼ばれる強い複屈折をもつ円筒形または球形粒子へ転 移する最低温度と定義され； その混合物を転移が起こるまで撹拌しながら前記温度以上に保ち；そして 絶えず撹拌しながらその混合物を周囲温度または所望温度まで冷却して、前記の 表面活性結晶を形成させる； ことを特徴とする結晶分散体の製法。
14. １４．前記混合物は平衡に達するまで転移温度を５〜１５℃超える温度に維持す る、請求の範囲第１２項または第１３項に記載の方法。
15. １５．前記混合物は０．５〜５℃／分の速度で冷却する、請求の範囲第１２〜１ ４項のいずれか１項に記載の方法。
16. １６．極性液体中の極性脂質の結晶分散体であつて、それは極性脂質の極性固体 結晶を形成し得るグリセロール、エチレングリコールまたはプロピレングリコー ルのような極性液体中の極性脂質の分散体から成り、極性液体はその分散体の５ ０〜９５重量％を占め、そして結晶内での極性脂質の分子配向はその結晶表面が 本質的に脂質の極性末端基から成るようなものであり、てれらの極性末端基が結 晶に親水性を与えることを特徴とする結晶分散体。
17. １７．請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載のマイクロカプセルまたは請 求の範囲第１０項または第１１項に記載のイクロカプセル組成物の軟膏基剤中で の使用。