JPS6341459A - ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ−ト及びその塩酸塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式： のｕ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルメ
チル２．６−シメチルー≠−（ｍ−ニトロフェニル）−
ｔ、ａ−ジヒ「。ピＩ＋　、７７−　ｊ　、　ｊ−ジカ
ルボキシレート及びその塩酸塩の新規製造法に関する。

この物質は一般名二カルジピンとして仰られており並び
にＹＣ−ｑ３の名称でも知られている。ニカルジピンは
脳及び冠動脈の血管拡張剤であり、特に脳不全の治療に
用いられる。

中間体及び目的生我物をそれぞれ時間のか＼るクロマト
グラフ法による精製を行なうことなくま友高真空分留を
行なうことなく良好な全収率で且つ良好な縄妓で所望の
生成物を与える。工業技術的に容易に実施可能な方法ｒ
Ｃよりニカルジピンを製造する必要性が絶えず存在して
ムる。

従来技ｔトｒ ニカルジピンは最初独国袢許第２ｇ０７／／１号及びそ
の対応の米国譜許第３９１１７１１号において脳の血管
拡張剤として特に有効である新規物質として記載されて
いる。この特許文献には以下の反応図式ｌで示し九ニカ
ルジピンの幾つかの合既法が記載されている。前記諸方
法の欠点はニカルジピンの全収率がきわめて低いことで
ある。

そ几に加えて、高純変のニカルジピンを得るためには、
ニカルジピン及びその中間体をカラ・ｋクロ・マドグラ
フィー又は高真空分留により精製しなければならない。

１ニカルジピンの全収率が低いことは２−（Ｈ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン）エチルアセトアセテートの如き
中間体の調製によって１響され。

該中間体は無水媒質中でλ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エタノールをエチルアセトアセテートと反応
させることにより厳密な仕方で且つ／　（７，ｊ　４の
きわめて低い収車で得られる（Ｍ。

１ｗａｎａｍｉ等、Ｃｈ＠ｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ、　Ｊ　７（４１、／４ｃＪ７；〜ｉｇａｏ（ｉｑ７
ｔ”）参照）。独国特許２ｇ０７／／ｊ号に記載きれた
方法により得ら−ｒＬ、ｆＣニカルジピンの全収狐は２
〜／２４である。前記独国特許の実施例７では、取得困
難な中間体を使用しない最も有利な方法が記載されてお
り、該方法では中１田体のクロロエチルメチル２．６−
シメチルーぴ−（ｍ−ニトロフェニル）−７，μ−、ジ
ヒＰロピリジンー３．Ｓ−）カルホキシレー）ｆ：Ｎ　
−メチルベンジルアミンと反応させることによす大体／
２４の全収ぷでニカルジピンを虫取している。

Ｎ−丁す−ルー父はＮ−アルキル−置換シヒ２０ビリー
）７Ｊ、１−−）カルゼキシレートがアルカリの品用に
より容易に原水分解されて対応のジヒ２０ピリジンーモ
ノカルＮ　ｙ　ｉ＠になることは知ら。

れでいる（　Ａ、　５ａｕｓｌｎａ等、Ｋｈｉｍ、　Ｇ
ｅｔ＠ｒｏｃｉｋｌ。

Ｓｏｅｄｓｍ、　、２，６−ジメチル−２７２　（／り
７ｒ）参照）、Ｎ−アリール−及びＮ−アルキル−置換
ジヒＶロピリ、ジン３．！−ジカルゴキシレートのアル
カリ刀ａ水分解が容易であるのに反して、Ｎ−非１α換
ジヒ？ロビリジン３．ｊ−ジカルゴキシレートは全く加
水分解されないか又はきわめて小さな根囲にのみしか対
応のジカルメン酸のモノエステルに加水分解されない（
Ｎ　、　Ｅｉｍｎ＠ｒ等、Ｃｈａｍ、　［（ｅｖ　７２
　、　／。

ｇ（］９７−）又Ｆｉ　Ｂ　、　Ｌｏｅｖ等、’Ｊ　、
　ＨｅｔｅｒｏｅｙｃｌｌｃＣｈｅｗ、　／　２　、　
Ｊ　＆　Ｊ　（／　９７　ｊ　）参照）、、Ｍ。

Ｉｗａ＋ｘａｍｉ等のＣｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ
ｌｌ、　２７　（Ａ）　、　／ｇｕ４〜ｔａｇｏ＜ｔ９
７９）及びＴ　、　ＳｈｉｂａｎｕｍａのＣｈｓｍ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、２ｒ　１９１　、コｒｏｑ〜
コｌｔコ（／９１０）によって報告されるに口く、前記
部分別水分解の幾分良い結果は仄の反応図式■で示した
要領で連取し得る。

この従来法では、エトギンメチルＸ’にノヒ♂ロピリジ
ン　ジカルボキシレートのピリジン核の１位に導入して
ジメチルｌ−エトキシメチル−１゜６−シメチルーμｍ
（ｍ−ニトロフェニル）−ｌ。

μｍジヒρロビリジンー３．ｊ−ジヵルぎキシレートを
生成し、次いでこｎをそれ自体既刊の要領で大体−２４
の水を含有する／−ジメチルアミノ−λ−プロパツール
と共に刃口水分解して対応のジカルボン酸モノエステル
（収藁は約ａ３％）にし、次いでこれをエトキシメチル
基除去のｔめ温和に加水分解し、これによって３−メト
キンカルボニル−２，２−ジメチル−４４−（ｍ−二ト
ロフェニル）−ｉ、ａ−ジヒに１０ピリジン−！−カル
ボン酸を得る。それでもなおこの方法は時］…がか−り
。

収ｔは膚足なものではない。

本イラ明のニカルジピンの合既に基本中ＩＬｔ１体とし
て用いる３−メトキシカル−」？ニルーｕ　、　Ａ　−
））チル−μｍ（ｍ−ニトロフェニル）−／、ｇ−ジヒ
ｒロビリジンーｊ−カルボン！￥２−１室温と反応混合
物のＲ流温度との間で温度で不活性有機溶剤としてメタ
ノールの如き低級アルコールの存在下に水酸比リチウム
又は水酸化ナトＩＩウム水ｆＯ物の如キアルカリ水酸化
物の水溶液でジメチル２，６−ジメチル−Ａ−ジメチル
−ｇ−（ｍ−ニトロフェニル）−７゜μｍノヒｐロピリ
ジンー３．！−ノカルポキシレ−トを部分別水分解する
ことにエリ良好な収率で得られることが今般驚くべきこ
とには見出され之。

アルカリ水酸化物は過４）！ＩＩ　ｆで用いる。

原料化合物即ちＮ−非ｅ換ジヒーロピリジン・ジカルボ
キシレートのこの部分別水分解は容易に且つ良好な収！
で進行するが、これは実際驚くべきことであり従来技術
力λら見て予期せぬことである。

何故ならば既知の文献によれば、原料のツメチルＳ　、
　ｔ−）メチル−η−（ｍ−ニトロフェニル）−／、ｔ
ｔ、ジヒ２０ピリジ７−３　、ｊ−ジカルボキシレート
の部分加水５＋解は全く生じないと予期したであろうか
らである。本発明のニカルジピン合αに原料ｆヒ合物と
して用いるジメチルλ、４−ツメチル−μｍ（ｍ−ニト
ロフェニル）−／、ｇ−ジヒ？ロビリジンー３．３−ジ
カルボキシレートは既知の物質であり、不活性有機溶剤
の存在下に反応混合物の還流温姪で３−ニトロベンズア
ルデヒドとメチルアセトアセテートとアンモニアとを反
応−せることによりハンチ（Ｈａｎｔｚｓｅｈ　）の／
、ｇ−ジヒｉロビリジン合成法によって良好な収率でＰ
Ａａできる。

本発明のニカルジピン合成における別の基本中間体はそ
れぞれ次式： のＮ−（Ｊ−ヒｒロキシエチル）−Ｎ−ベンジル−メチ
ルアミン及び次式： （式中Ｘはクロロ又はブロモの如きハロゲンを表ワス）
のＮ−（λ−八クロエチル−Ｎ−ベンジル−メチルアミ
ンである。

Ｎ−（２−ヒｒロキシエチル’）−Ｎ−ベンジル−メチ
ルアミンは既知ｆヒ合物であり、文献（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈａｍ、　Ｓｏｃ、７４　、　ｔＡ９２０〜
２３　、１９１ｇ参照）に記載されている。この化合物
を塩出チオニルと反応させるとＮ−（２−クロロエチル
）−Ｎ−ベンジル−メチルアミンを良好な収率で得る。

この化合＠ＩＪはま７ｔＮ−べ／：）ルメチルアミンｆ
／−プロモー２−クロロエタンと反応させることにより
ＥＡ製できるが、収率は不十分であり、二重体ノ／、コ
ービス（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）エタンが幅生物と
して虫取ζｎこれをクロマトグラフィーにより分離せね
ばならない。

本発明によると、一つの基本中１５体比合物面ち次式： ％式％） ピリジン−！−カルボン酸と ａ）次式： のＮ−（Ｊ−ヒ１′ロキシエチル）−Ｎ−インジル−メ
チルアミンとを有機溶剤の存在下に又は不在下に２ｊ〜
１２０℃の温度で縮合剤としてＮ　、　Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルメジイミド（ＤＣＣ）の存在下に反応させ
るか又は ｂ）次式： （式中Ｘはクロロ文はブロモの如きハロゲンを表わｔ　
）ＯＮ　−（Ｊ−ハロエチル）−Ｎ−ベンジル−メチル
アミンとを不活性有機溶剤の存在下に且つプロトン受容
体として有機又は無機塩基の存在下に一２ｊ０〜／ｌｔ
Ｑ℃の温度で反応させてコー（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−エチルメチル２，６−ジメチル−≦−ジメ
チル−４−（、−二トロフェニル）−／、ｔＡ−ジヒド
ロピリ、ジンーＪ、ｊ−ジヵルゼキシレートを虫取し、
これをそれ自体既知の要領でその塩ｔｎ塩にカルジピ／
塩＃１項）に転化啓せ得る。

この化合物は一つの結晶形（α−形及びＩ−形）で単離
でき、これらの結晶形は前記の独国特許及びＭ　、　Ｉ
ｗａｎａｍｉ等のＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、コ’７　（４）　。

／１ｔ２１．〜１ｔｔｔｔＱ（／９７９）Ｆ（報告づれ
る如く融点、赤外（ＩＲ）スペクトル及びｘＨ回折模様
が孤なっている。

ｎ−ブタノールの如き低級アルコールを不活性溶剤とし
て用いることができ、トリエチルアミンのＱｒＪき無機
又はπ機塩ノ＆をプロトン受容体とじて用い得る。

ニカルジピン塩酸塩の全収率は原料に関して変法１ａ）
ではμ６優になり、変法１ｂ）では２９４になる。

本発明の方法全反応図式■に示す。

この反応図式ＶＣは、中間体の３−メトキンカル−２ニ
ルー２，６−ジメチル−ルージメチル−μ−（ｍ−ニト
ロフェニル）−／、≠−ジヒＩロヒＩＪ　シン−Ｊ　−
ｆ）　ルゴンｃｉｆ：ｉ−１”ロモー２−りロロエタン
と反応さぜ几変史例も示しである。しかしながらこのス
更例では、虫取嘲の収率は不十分であり、ニ一体副生物
の／、２−ビス（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）エタンを
クロマトグラフィーにより分離せねばならない。得られ
友りロロエチルメチルλ、ｔ−，ジメチル−μ−（ｒｎ
−二トロフェニル）−’　＊　”　−ジヒーロビリジン
ー３．ｊ−ジカルボキシレートは独国整許第２μ０７／
／ｊ号に記載された要領（実施例７）でニカルジピン又
はその塩酸塩に転化させ得る。

原料１ヒ合物と／−ブロモ−λ−クロロエタンとを反応
ζせるとより悪い結果を与えるが、ｘＬに列として示し
である。

＋　　　　　　　　　　　　　工 ニ 本発明を次の実施例により説明中るが、これに限定され
るものではない。

実施例１ メチルアミン ！、ジクロロルム（１００ｙｄ’）に溶かし７’ｊＮ−
（−２−ヒｒロキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミン（ｌ
ｌ、、！？、０．１モル）の溶液に、塩化チオニル（／
３す、０．１１モル）を撹拌下に且つ大気の湿分を除去
しながら富温で添加し友。反応混合Ｊｄｎを還ａ装置に
加熱し、この温度で３０分間以上攪拌した。反応混合物
をＮａＨＣＯ３の１０４水溶／［（Ｊ×２００−）で洗
浄し水（コＸ　Ｊ　００　ｄ　’）で洗浄し友。有機層
を無水Ｎａ　２　ＳＯａで乾燥させ、乾燥剤を除去し、
ＦＭを蒸発乾固させ九。

かくして油状残漬の形で樟記化合物（７ｇ、ｊｖ。

７１４）ｔ−得た。

実験式：Ｃ１゜Ｈ１４ＮＣＩ 分子濾：　／！ｒＪ Ｎｈ’［Ｒ（ＣＤＣ１５’Ｉ　ａ　：　　２　、ｔｔ（
Ｊ　Ｈｌｓ　、ンＮ−ＣＨ３）Ｊ、＃（ｚＨ，ｔ、；Ｎ
−ＣＨ２ＣＨ，−）３．８（λＨ，ｔ、″；Ｎ−ＣＨ２
ＣＨ２−）３．７（ＪＨ，ｍ　、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−）
Ｉｌ、　　）ルエンＣ１００ｔｎｔ）に溶かしたＮ−ベ
ンジルメチルアミン（／２．／Ｗ、０，１モル）とｌ−
プロモーコークロロエタン（／４１．３９，０，１モル
）とトリエチルアミン（ｔａｇ、ｏ、ｉａモル）との溶
液を反応混合物の還流温度でμ時間攪拌いし有機溶剤を
蒸発させ、油状残漬を少営の昨ｊエチル／メタノール／
アンモニア（ｆＯ：ＪＯ：Ｊ）混合物に溶解させ、シリ
カゲルカラム（４ｃｘＪｊ１）上でクロマトグラフィー
にかけて得られ几２つの生放物を分離した。

かくして油状物質としてＮ−（ｕ−フクロエチル）−Ｎ
−ベンジルメチルアミン（２９，１０，９４）と二艙体
の７．コーピス（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）エタン（
ａｙ、ｔｇ、ｑ番）とを得た。

実験式二〇、。Ｉ（，４ＭＣｌ 分子＊：ｔｔ３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）（標記化合物） δ　：　　’　−”　（’　Ｈｅ　ｌ　＊ンＮ−ＣＨ，
）　　２，６−ジメチル−ｔｒａＨ０ｔ、７Ｎ−ｃ！！
２ｃＨ２−）Ｊ、４１（コＨ，ｔ、ンＮ−ＣＨ２Ｃ）Ｉ
、、−）Ｊ　−７（−１Ｈｅ　Ｉ　、　Ｃ６Ｈ５−ＣＨ
２−）ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）（重量体「ヒ合ａｊ１Ｂ）
６　：　２．２（ＪＨ，ｓ、ンＮ−ＣＭ、　）Ｊ、Ａ（
ｇＨ，Ｉ、＞Ｎ−Ｃ１１２０Ｈ２−Ｎ、：）ＪＪｊ？（
コＨ，ｓ、　Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２）ジメチル２，６−ジメ
チル−６−シメチルー４１−（ｍ−ニトロフェニル）−
／、４ｃｍジヒ２０ピリジンー３．ｊ−ジカルボキシレ
ート（／　７．７　Ｗ　、　０．０１モル）をメタノー
ル（λｒｅｄ）に懸舖させ、これに水（ｐ２ｎｔ”＞に
溶かしたＮａＱｌ　（／　！、９　？　、　０．４Ａ　
％ル）の溶液をＮ＠で撹拌下に添刀０した。反応混合物
を還流＠度で３時１■攪拌し、冷却し、水（ｉｏｓ。

−）を攪拌下に蚕卵し、得られる混合物と濾過した。沈
澱物は未反応の原料化合物即ちジメチル２，６−ジメチ
ル−ｔ−ジメチルー鎮−（ｍ−ニトロフェニル）−ノ１
ｇ−ジヒドロピリジン−Ｊ、ｊ−）ヵルゼキシレートで
ある。置明なＰｗＩＬに、活性炭（１９）を添加し、該
混合＃Ｉｇｔ−ｊＯ〜≦０℃で３０分間攪拌した。冷却
後に活性炭ｆ：Ｆ去し、Ｐ液ｔ−／　ｎＨｃｌでｐＨ２
，６−ジメチル−！に酸注化獣沈＃物を濾過し、水（コ
×／　ｊ−ｄ　）で洗浄した。かくして純粋な標記化合
物（／／ＩＩＦ、≦ル鳴）が得られた、ｍ、ｐ、λ０コ
〜Ｊ　ＯＡ　Ｃ，１実験式二〇、６Ｈ１６Ｎ２０６ 分子ｔ：３３２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　Ｊ、ｇ（４Ｈ９ｓ、Ｃ
，，６−ＣＨ５）Ｊｊ（ＪＨ，ｓ、−ＣＯＯＣＪ） ｊ−’（’Ｈ＊ａｓＣ４−Ｈ） ９（／Ｈ，ｓ、ンＮ−Ｈ） 塩にカルシビン塩酸塩） ＩＡｌｎ−ブタノールＣＡＯｔｄ）に溶かしｆＣ３−メ
トキシカルボニル−２，ルージメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−ｔ、ｇ−）ヒドロヒリジンーｊ−カルボ
ン酸（Ｊ、Ｊ　２す、０．０１モル）とＮ−（ｊ−クロ
ロエチル）−Ｎ−ベンジル−メチルアミン（／、ｒ　Ｊ
ｐ、　０．０１モル）トリエチルアミ７　（１，４ｃ／
　？　、　０．０　／　４Ｘル）トＯ溶ｆ１１と’時間
１２０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させると粗製の
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチル
λ、Ａ−−，７メチルーμｍ（ｍ−二トロフェニル）−
／、ｇ−ＪヒｒロヒＩＩ　ＪンーＪ、１−．７ｔカル２
キシレートにカルシビン−塩基）を含有する油状残渣に
なった。

得うれた油状残渣をクロロホルム（コ２，６−ジメチル
−コｍｌ）に溶解させ、ＩＱ幅塩酸ＣＩ＆、Ｏｍｔ’）
で洗浄し、水（３ｘｉｏｍｔ）で洗浄した。有機層を無
水Ｎ＊　２　ＳＯａ　　で乾燥させ、溶剤を減圧下に蒸
発させた。

油状残渣を酢酸エチル（／　７　ｍｌ　）に溶解享せ、
０℃で２時間攪拌し友。分離し次沈澱物をＦ＠し。

Ｋ空下に乾燥させ−アセトンから再結晶づぜた。

カくシて所望の生底物ニカルジピン塩酸塩（３，６Ｗ、
７０．０４）が得らｔまた。ｍ、ｐ、　　ｉ　２９　、
　／３２’Ｃ（ｆ＋解を伴なう）。

塩酸塩： 実験式：Ｃ２６Ｈ６ｏＮ５０６Ｃ１ 分子首：ｓｉｒ ＮＭＲ（塩基）（ＤＭＳＯ−Ｈ６） λ、ＪＡ（ＧＬｓ−Ｃ７，６−ＣＨ６）ｕ、７Ｌ２Ｈ，
ｔ、ンＮ−ＣＨ２−）３、ｊ（コＨ，ｓ、−ＣＨ２−Ｃ
６Ｈ３）Ｊ、７（ＪＨ，ｓ、−Ｃｏｏ−ＣＨいμ、’　
（２Ｈ、ｔ　−−ｃｏｏｃＨ２−）’　−”　（’　Ｈ
−ａ　、Ｃａ　−Ｈ”）９、／３（／ｆｌ＠ａ、ンＮ−
Ｈ） （Ｂ）３−メトキシカルボニル−λ、４−−７メチルー
μ−（ｍ−ニトロフェニル）−７，ａ−ジヒ２０ピリジ
７−ｉｔ−力ｋｄ７ｒｌｊ（Ｊ、３２　Ｗ　、　０．０
１モル’）とＮ−（，２−ヒＶロキシエチル）−Ｎ−ベ
ンジル−メチルアミン（ヒ、りｒｖ）とＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシル力ルゼジイミＧ”（ＤＣＣ）（２ｏｓす）
との混合物を４０〜１０℃で１時間攪拌した。反応混合
物にクロロホルム（／Ａゴ）を電力σし、該混合物を水
（３×！Ｏ−）で洗浄した。次いで有機層をＨＣｌの１
０４水溶液（／Ａｄ）及び水（３Ｘ　／　Ｏｒａｔ　）
で洗浄した。有機１を無水ＮＩＬ　２　ＳＯ４で乾燥さ
せ、溶剤を真空中で蒸発させた。油状残渣を酢酸エチル
（／Ｉゴ）に溶解させ、０℃で２時間攪拌し友。分離し
友沈＃物をＦ敗し、真空中で乾燥ζせ、アセトンから再
結晶させた。かくして標記ｆヒ合・物のニカルジピン塩
酸＠（ｇ、蓼□。

Ｊ　ｔ、ｇ　４　）を得た。

参考例 クロロエチルメチル２，６−ジメチル−ｔ−ジメチル−
μ−ジンー３．１−ジカ ルボキシレート３−メトキシ力ルボニルーー、２−ジメ
チル−μｍ（ｍ−ニトロフェニル）−７１μｍジヒーロ
ピリジンーよ−カルボン酸（３，３：す、　０，０１モ
ル）と７−プロモー２−クロロエタン（／、ｌＡ３□。

０．０１モル）とトリエチルアミ／（／、０／９゜０．
０Ｘモル）との混合物を１２０℃でｔ時間攪拌し念。反
応混合物を酢酸エチル／メタノール／ア７、ニア（！ｒ
ｏ：３ｏ：３）の混合物に溶解させ、シリカゲルカラム
（コｘ　ｊ　ｊ　ｍ　）上でクロマトグラフィーＫかけ
次。かくして油状物質としてクロロエチルメチルλ、　
Ａ−−）ｌチル−’Ａ−（ｍ−二トロフェニル）−ｉ、
ａ−・ジヒ２０ピリジン−３゜ｊ−ジｆＪｋＮ＊シＶ−
ト（０，７ｊ　Ｖ　、　／　９．ｆ　４　）と二量体の
エチレングリコ−ルー−）Ｃ２，ｔ−）メチル−ｇ−（
ｍ−ニトロフェニル）−よ−メトキシカルボニル−ｔ、
ａ−、）ヒＰロヒ＋）−）ルー３〕ジカルゼキシレート
（ｏ、ｉ　ｒ　、　Ｈ３幅）と金得た。

実験式：　Ｃｌ８）（、、ＣｌＮ２０６分子故＝３９４
＆ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）（標記ｆヒ合物）δ：　２−”（
ＡＨ−ｓ−Ｃ２，６−Ｃｌ５）３．ｔ、３；（３Ｈ，ｓ
、−ＣＯＯＣＨ，）ｊ、Ａｔ（２）ｔ、ｔ、−ＣＨ２Ｃ
１）ｍ、Ｊ（ｕ［（、ｔ、−ＣＯＯＣＨ２−）ｔ、Ａｔ
（／Ｈ，ｓ、Ｃ−Ｆｉ）　　　６．３（／Ｈ，ｓ＼Ｎ−
Ｈ）４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ／
Ｎ？、１１Ｒ（ＣＤＣＩ、）（二量体ｆヒ合吻）ａ　：
　／ＪＣＡｆｌ、８．Ｃ２，６−ＣＩ（、）２４（ｊ）
Ｉ、ｓ、−ＣＯＯＣＨ５）Ｊ　、Ａ（２Ｈ−ｓ　−ＣＯ
ＯＣＨ２）”　、　ＡＣ’Ｘ４．！ｌ　−’Ｃａ　Ｈ）
ｊ、Ａ（／Ｉｆ、　！　、＼Ｎ−Ｈ） 標記化合物は独国特許第λｇ０７／１３号（実施例７）
に記載される如くニカルジピン及びその塩酸塩に転化で
き友。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、室温と反応混合物の還流温度との間の温度で不活性
   有機溶剤の存在下にアルカリ水酸化物の水溶液を用いて
   ジメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル
   ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
   レートを部分的に加水分解して次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（
   ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５
   −カルボン酸とし、この化合物を、（ａ）２５〜１２０
   ℃の温度で有機溶剤の存在下又は不在下に且つＮ，Ｎ′
   −ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジル−メチ
   ルアミンと反応させるか又は （ｂ）２５〜１４０℃の温度で不活性有機溶剤及びプロ
   トン受容体の存在下に次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲンを表わす）のＮ−（２−ハロエチル
   ）−Ｎ−ベンジル−メチルアミンと反応させて目的の化
   合物を生成し、所望ならばこの化合物をその製薬上許容
   し得る塩酸塩に転化させることを特徴とする、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
   ル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１
   ，４−ジヒドロピリジン３，５−ジカルボキシレート及
   びその塩酸塩の製造法。 ２、前記の部分的加水分解は水酸化ナトリウムの水溶液
   の存在下に行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、低級アルコールを部分加水分解における不活性有機
   溶剤として用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、低級アルコールを工程ｂ）における不活性有機溶剤
   として用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、有機塩基を工程ｂ）におけるプロトン受容体として
   用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。