JPS6341421A - 抗白内障剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ピロロキノリンキノン又はその誘導体を有効
成分とする抗白内障剤に関するものである。

（従来の技術） 白内障は老人性白内障と糖尿病性白内障の２つに大きく
分けることができる。

老人性白内障は加齢、老化によるものであることには異
論はでないが、その原因については種々の説が提唱され
ており、水晶体膜機能障害、アミノ酸代謝障害、過酸化
脂質生成、糖代紺異常、酸化障害、紫外線障害、免疫機
能低下などが複雑に組み合わさりながら進行していくと
考えられている。

一般に、有核アミノ酸（チロシン、トリプトファン）の
代謝異常で生じるキノイド物ｆｆ（ベンゾキノン酢酸、
アドレノクロム、アドレナリンキノン、キノンイミンカ
ルボン酸等）によって水晶体の水溶性タン白が変性し不
溶化することにより白内障になるというキノイド学説が
有力である。

この説に基づいてキノイド物質と競合的に水晶体のタン
白に結合し、タン白の不溶化を阻止する薬物が開発され
（カタリン・、ファコリジン・）。

長年にわたり実用に供されている。

また有核アミノ酸のうちチロシンは チロシン→ドーパ→ドーパキノン という系でも代謝され、ドーパキノンが白内障をひきお
こすことが知られている。ドーパからドーパキノンへは
チロシナーゼが関与しており、チロシナーゼの活性を阻
害することによりドーパキノンの生成は抑制することが
できる。チロシナーゼの活性は紫外線により増大するが
、これと紫外線障害による白内障の発生とを合わせ考え
ると、チロシナーゼ活性阻害による白内障の予防および
進行阻止の効果は大きい。

更に糖尿病性白内障はグルコースの直接の障害あるいは
糖尿病による異常代謝物質、たとえばキノイド物質が原
因とされてきたが、現在では更に細胞内に蓄積された糖
アルコールのソルビトールが原因であるというポリオー
ル説も支持されつつある。

この説によると糖尿病患者ではアルドース還元酵素（Ａ
ｌｄｏｓｅ　Ｒｅｄｕｃｔ、ａｓｅ　：　ＡＲ）が増加
するため、グルコースがソルビトールへと還元され、１
■胞内にソルビトールが蓄積される。ついで電解質の移
動が始まり、水晶体の構成タン白の凝集がおこり不溶性
のタン白が増加し水晶体が混濁してくるといわれている
。

従って、アルドース還元酵素（ＡＲ）を阻害することし
こより白内障の予防および進行阻止が可能であり、種々
のアルドース還元酵素阻害剤（ＡｌｄｏｓｅＲｅｄｕｃ
ｔａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　：　ＡＲＩ）が研究
開発されているが、いまだに実用に供されているものは
ない。

本発明の抗白内障剤は、このような白内障の予防乃至は
治療に提供されるもので、医学界に貢献するところ大な
るものである。

（発明が解決しようとする問題点） このように白内障の原因として各々有力な説があげられ
ているが、いずれも確定したものではなく、また単独の
原因を限定できるものではない。

事実、糖尿病性白内障でもＡＲ活性が低下する場合もあ
るし、キノイド説しこ基づくカタリン・やファコリジン
・にもＡＲの抑制効果があることも知られでいる。

さらに糖尿病性白内障患者の加齢による老人性白内障の
併発もさけられない現実である。

一方、オゾン層の破壊による地表への紫外線到達量の増
大により、紫外線障害による白内障の危険も高まってい
る。

（問題点を解決するための手段） 以上のような現状をふまえ、本発明者らはアルドース還
元酵素阻害能とチロシナーゼ活性阻害能の両方を有し、
さらにキノイド物質と競合する物質こそが理想的な抗白
内障剤になると考え、種々の化合物についてスクリーニ
ングを行い、また安全性のチエツク、製剤化した場合の
安定性などにも検討を加えた結果、式［Ｉ］で示される
ピロロキノリンキノン（Ｐｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏｌｉ
ｎｅ　ｑｕｉｎｏｎｅ　：以下、ＰＱＱと略す）および
その誘導体が全ての条件を満たすことをみいだし本発明
を完成した。

一般に、ＰＱＱは従来の酸化−還元の補酵素ＮＡＤ（Ｐ
）やフラビン類とは異なり全く新しい補酵素であり、最
初Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属のグルコース脱水素酵
素の補酵素として発見されたものである。

そして、ＰＱＱは生体内でアルコール、アルデヒド、グ
ルコースおよびアミン類の酸化反応に関与しており、あ
る種の微生物の生育促進物質としても働くことが知られ
ている。

また、ＰＱＱは哺乳動物の血液中にも含まれておリ、ビ
タミン様の生理活性が期待されているが。

生体系における役割の詳細はまだ不明である。しかし、
　ＰＱＱは生体成分であり、安定且つ毒性のない物質と
いうことができる。

ＰＱＱにはキノン体である酸化型のいわゆるＰＱＱとキ
ノール体である還元型ＰＱＱが存在する。キノン体は酸
化剤として働いて自身はキノール体へと還元される。ま
たキノール体は適当な酸化剤があれば再びキノン体とな
る。

原料としてのＰＱＱは大腸菌等の微生物による発酵生産
か、有機化学的に合成によって得られ、市原もされてい
るので、供給の面で問題はない。

本発明に係る抗白内障剤は点眼剤、眼軟膏等による眼粘
膜への直接投与、あるいは注射剤、内服剤としての投与
等、任意の投与形態で投与可能である。また、ビタミン
Ｃ，グルタチオン、ビタミンＥ等との併用も可能である
。

本発明の有効成分を製剤化するには常法に従い。

界面活性剤、賦形剤１着色着香料、保存料、緩衝剤、　
１ｌｌｌ濁剤１等張剤その他佐薬を適宜使用する。

（発明の効果） 本発明においては、　ＰＱＱによってチロシナーゼ活性
を阻害し、チロシナーゼが何らかの形で関与するタン白
の不溶化を防止し、白内障を予防乃至は進行停止するも
のである。

次に本発明の試験例及び実施例を示す。

試験例１ ０．１％のし一チロシンと０．００２％の硫酸銅を含有
する０、　ＩＮリン酸緩衝液（ｐＨ？、０．）　１．９
ｍ　Ｑをとり、それに緩衝液に溶解した各種濃度のＰＱ
Ｑを１．０ｍｇ加える。次いでチロシナーゼ（ｓｉｇｍ
ａ社製）５ｍｇを緩衝液５ｍ＋２に溶解した酵素液をＯ
，１ｍｇ加える０反応液を３７℃で６０分間インキュベ
イトした後、８５℃に５分間保持して反応を停止し、５
８０ｎ＋＊及び６４０止ｍの吸光度を測定し、以下の式
により阻害率を求めた。

結果を表１に示す。

表Ｉ　　ＰＱＱのチロシナーゼ活性阻害率この測定法は
１反応溶液中にＣｕイオンを添加し。

黒色メラニンの生成を直接測定する方法である。

５８０止ｍに於ける測定では１０−３Ｍで約６０％のチ
ロシナーゼ阻害効果が見られ、５０％阻害濃度ＩＣ，。

は７　ｘ　１０−’Ｍであった。一方、６４０止での測
定に於いてもほぼ同様の結果が得られＩＣ，。は８　Ｘ
　１０−’Ｍであった・ 以上のように、　ＰＱＱは、強力なチロシナーゼ活性阻
害作用を有することが判明した６ 試験例２　　ＰＱＱのＡｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓ
ｅ阻害作用ニワトリヒナの水晶体のホモジネートを用い
。

Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　らの方法（Ｋｉｎｏｓｈｊ、ｔａ
、　Ｊ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ。

Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　２８：　４６２−４６９．１
９７９）によってＡｌｄｏｓｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ活性
を測定した。

すなわち、水晶体ホモジネート、ＬｉＳＯ４゜ＮＡＤＰ
Ｈ□、阻害剤を加えた反応液に基質であるｄＱ−ｇｌｙ
ｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅを加えることにより反応を開始
し、ＮＡＤＰＨ，の３４０ｍｍにおける吸光度（ＯＤ）
の５分間減少により酵素活性性を測定した。ブランクの
ＯＤは基質無添加時のものとした。Ａｌｄｏｓｅ　ｒｅ
ｄｕｃｔａｓｅ反応の阻害剤による阻害率を次式より求
めた。

阻害剤添加時の　　　ブランクの 結果を表２に示す。

表２　　ＰＱＱのＡｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ阻
害作用表２に示したようにＰＱＱは５　Ｘ　１０−’河
という濃度でＡｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓａ活性を
５０％阻止し、１０−’Ｍでは１００％阻害を示してい
る。以上のようにＰＱＱには強力なＡｌｄｏｓｅ　ｒｅ
ｄｕｃｔａｓｅ阻害作用のあることが判明した。

実施例１ １、　ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，２ｇ２
、リン酸二水素ナトリウム　　　０．４ｇ３、リン酸−
水素ナトリウム　　　０．４７　ｇ４、塩化ナトリウム
　　　　　　　０．１５ｇ５、ハラオキシ安息香酸メチ
ル　　０．０２６　ｇ６、パラオキシ安息香酸プロピル
　０．０１４　ｇｌ、滅菌精製水　　　　　　全量Ｌｏ
ｏｍ　（１上記１〜６を７に完全に溶解し、無菌濾過し
て点眼剤を製する。

実施例２ １、　ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　０−１ｇ２
、精製水　　　　　　　　　　　　５ｇ３、防腐剤　　
　　　　　　　　　　適量４、マグロコール４００　　
　　　　　５Ｇ、９　ｇ５、マグロコール４０００　　
　　　　　３８　ｇｌを２に溶解し、これをあらかじめ
加熱溶解しておいた３、４．５の混合物の中へ添加し、
攪拌冷却し、眼軟膏製剤とする。

実施例３ １、　ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ２、
乳糖　　　　　　　　　　　　　’Ｊｏｇ３、トウモロ
コシ澱粉　　　　　　　２９ｇ４、ステアリン酸マグネ
シウム　　　１ｇ１、２および１７ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペース
トとともに顆粒化する。この顆粒に５ｇのトウモロコシ
澱粉と４を加え混合物を圧縮錠剤機で圧縮して１錠あた
り２０Ｉｎｇの１を含有する錠剤１，０００個を製造す
る。

実施例４ １、ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　５ｇ２、塩化
ナトリウム　　　　　　　　９ｇ３、クロロブタノール
　　　　　　　５ｇ４、炭酸水素ナトリウム　　　　　
　１ｇ全成分を蒸留水１．０００ｍ　Ｑに溶解し、アン
プルに１ｍ１２ずつ分注し、注射剤１　、０００本を＋
Ｍ造する。

代理人　弁理士　戸　１）親　男 手続補正書 昭和６１年　９月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式〔 I 〕で示されるピロロキノリンキノン又はその誘
   導体を有効成分とする抗白内障剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一でも異ってもよく
   、水素、アルキル基、アルカリ金属又は１／２アルカリ
   土類金属を表わす。］