JP2006510668A

JP2006510668A - 眼障害および眼疾患の処置のためのスーパーオキシドジスムターゼ模倣物

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Publication number: JP2006510668A
Application number: JP2004559314A
Authority: JP
Inventors: ピータージー．クリムコ，; ロバートジェイ．ジュニアコリアー，; マークアール．ヘルバーグ，
Original assignee: アルコン，インコーポレイテッド
Priority date: 2002-12-06
Filing date: 2003-12-05
Publication date: 2006-03-30
Also published as: ES2353382T3; DE60334926D1; US20060035880A1; US20040116402A1; AU2003293416A1; MXPA05005937A; US20100179117A1; AU2003293416B2; EP1567166B1; WO2004052283A2; EP1567166A2; EP1567166A4; US8067405B2; CA2505333A1; ATE487482T1; US7754706B2; CN1717238A; BR0317021A; WO2004052283A3

Abstract

ＡＭＤ、ＤＲおよび網膜浮腫の処置のためのＳＯＤ模倣物（特にＭｎ（ＩＩＩ）サレンＳＯＤ模倣物）の使用が、開示される。本発明は、特に、ＡＭＤの滲出性形態および非滲出性形態を罹患する人々、前増殖糖尿病性網膜症を含め糖尿病性網膜症（まとめてＤＲと呼ぶ）を罹患する人々、ならびに網膜浮腫を罹患する人々を処置するための、酵素スーパーオキシドジスムターゼの模倣物の使用に関する。１以上の酵素スーパーオキシドジスムターゼ模倣物および薬学的に受容可能なビヒクルを含む組成物もまた提供される。

Description

本出願は、米国特許出願第６０／４３１，４１４号（２００２年１２月６日出願）からの優先権を主張する。

本発明は、滲出性形態および非滲出性形態の加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、および網膜浮腫の処置のための、酵素スーパーオキシドジスムターゼの模倣物に関する。

（発明の背景）
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、西洋の国々の高齢集団における視覚障害の最も一般的な原因である。ＡＭＤの滲出性形態または「湿潤」形態は、脈絡膜の過度の新生血管形成により特徴付けられ、網膜剥離および失明をもたらす。非滲出性形態または「乾性」形態は、網膜色素性上皮（ＰＲＥ）下のブルーフ膜におけるドルーゼンと呼ばれる細胞破片の蓄積によって特徴付けられる。ＡＭＤを罹患する少数の患者に起こるが、この疾患のより攻撃的な形態である、滲出性ＡＭＤは、レーザー光凝固治療または光力学的治療によって、限定的な成功で処置され得る。後者の手順は、適切な波長の光で照射されるとき周囲の血管を破壊する反応中間体を生成する化合物を用いた罹患した領域の投与を包含する。現在のところ、非滲出性ＡＭＤの処置に関して認められた治療は、ない。

視覚サイクルは、光受容細胞において、対応する全てトランスのレチナール誘導体へ異性化する、オプシン結合シッフ塩基の１１−シスレチナールによる光子の吸収で始まる。オプシンから全てトランスのレチナールが遊離され、続いてホスファチジルエタノールアミンと縮合され、新たなシッフ塩基であるＮＲＰＥ（Ｎ−レチニルホスファチジルエタノールアミン）を形成する。このように形成されるＮＲＰＥは、光受容細胞外膜をまたがって輸送され、そこでＮＲＰＥは加水分解されて、全てトランスのレチナールになる。酵素的に還元されて全てトランスのレチノールになり、続いてＲＰＥ細胞の中へ輸送され、このＰＲＥ細胞で、この化合物は酵素的に異性化されて１１−シスレチノールになり、そして酸化されて１１−シスレチナールになる。この化合物は、光受容細胞へ戻され、ここでオプシン結合シッフ塩基を形成し、サイクルを完了する。

レチナールのリサイクルにより視覚サイクルの完了を補助することに加えて、ＲＰＥ細胞の重要な機能は、廃棄外部セグメントを食菌し、これらをＲＰＥ細胞リソソームにおいて消化することによって、レチナール光受容体の連続的再成形を補助することである。加齢に伴って、リソソームにてリポフスチンと呼ばれる非消化性色素の蓄積が起こる（ドルーゼンの出現は、リポフスチン蓄積に対応すると考えられる）。リポフスチンは、スペクトルの青色部分の光を吸収し、そしてスペクトルの黄色部分で発光する。この蛍光は、エネルギーを近くの酸素に転移させ、この酸素は、スーパーオキシドイオンのような活性酸素種（ＲＯＳ）へ変換される。これらのＲＯＳは、リソソームの膜リン脂質を酸化し、膜完全性を破壊する。膜完全性が破壊された状態では、リソソームの有毒内容物がサイトゾルへ浸出し、ＲＰＥ細胞死をもたらす。支持するＲＰＥ細胞なしでは、レチナール光受容体は視覚伝達系に参加し得ず、従って、失明をもたらす（概説について、Ｗｉｎｋｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓｉｏｎ，第５巻：３２，１９９９，ｏｎｌｉｎｅｊｏｕｒｎａｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｏｌｖｉｓ．ｏｒｇ／ｍｏｌｖｉｓ／ｖ５／ｐ３２；ＣＡ１３２：２３５３９０を参照のこと）。

Ｎａｋａｎｉｓｈｉおよび共同研究者らは、Ａ２Ｅと呼ばれる、リポフスチンの主要な蛍光構成成分の構造を明らかにし、そして化学的に合成している（Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第９５巻：１４６０９−１４６１３，１９９８、およびこの中の参考文献）。この化合物は、求電子性ＮＲＰＥが異性化されて求核性エナミン１となり、続いて別分子の全てトランスのレチナールとの縮合によってアザトリエン２を形成し、電子環状閉環によってジヒドロピリジン３となり、自己酸化によりＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム種であるＡ２ＰＥとなり、そして酵素ホスホリパーゼＤによるリン酸エステルの酵素的加水分解によってＡ２Ｅを生ずることによって生化学的に生じると考えられる。２つの大きな疎水性「テイル」および荷電した極性「ヘッド」を有する１つの分子である、Ａ２Ｅの化学構造は、細胞膜を破壊する界面活性剤様の傾向を示唆する。光酸化能力に加えて、Ａ２Ｅは、ＲＰＥ細胞に対する化合物の有毒効果の重要な成分を形成し得る（概説について、Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，第１１巻：１５３３−１５４０，２００１を参照のこと）。

ＡＭＤ疾患プロセスにおける光受容細胞からの全てトランスのレチナールの不完全な輸送という重要な役割は、ホモ接合で存在するときシュタルガルト病と呼ばれる希少で迅速な黄斑変性症をもたらす遺伝子変異が、ヘテロ接合で発現されるとき、非滲出性ＡＭＤと関連し得るという発見によって強調されている（Ｄｅａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２７７巻：１８０５−１８０７，１９９７）。この遺伝子は、ＡＢＣＲ（ＡＴＰ結合カセットトランスポーター網膜）遺伝子と呼ばれ、これらのタンパク質産物（リムタンパク質とも呼ばれる）は、ＡＴＰ加水分解で放出されるエネルギーを利用して、細胞膜をまたがって分子を輸送する。トランスポーターの基質は、上記のシッフ塩基ＮＲＰＥであると考えられる。十分な機能的トランスポータータンパク質が不在であると、基質ＮＲＰＥは、レチノールへの還元のために往復で外へ出される代わりに、光受容細胞中へ蓄積する。オプシンから遊離した全てトランスのレチナール分子との縮合、および上記の通りのさらなる反応によってＡ２Ｅが生成される。Ａ２Ｅは、光受容細胞の外部セグメントの残りとともにＲＰＥ細胞により摂取され、Ａ２Ｅはリソソームにて蓄積する。ＲＰＥ細胞でのＡ２Ｅ蓄積は、正常なコントロールと比較して、ＡＢＣＲ遺伝子のホモ接合性変異体であるマウスにおいてより迅速に起こるという、Ｔｒａｖｉｓらによる開示によって、この仮説は支持されている（Ｔｒａｖｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第９７巻：７１５４−７１５９，２０００）。

網膜に存在する条件を模倣した条件下でのリポフスチンの光および酸素への曝露は、細胞膜過酸化および細胞死をもたらすと、いくつかの研究は結論付けている。リポフスチン負荷リソソームを有するＲＰＥ細胞の青色光照射が、リポフスチンなしで照射されたコントロールと比較して、細胞膜過酸化を増大させ、細胞生存率を減少させたと、Ｗｉｈｌｍａｒｋらは開示した（Ｗｉｈｌｍａｒｋら、ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌＢｉｏｌ．Ｍｅｄ．第２２巻：１２２９−１２３４，１９９７）。ＲＰＥ培養細胞へのリポフスチンの投与およびこれらの細胞の光への曝露は、２４時間後４０％を超えて細胞生存率を減少させ、リソソームの酵素的活性および抗酸化活性（スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の酵素的活性および抗酸化活性を含む）を減少させると、ＢｏｕｌｔｏｎおよびＳｈａｍｓｉが開示している（ＢｏｕｌｔｏｎおよびＳｈａｍｓｉ、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，第４２巻：３０４１−３０４６，２００１）。

この証拠および他の証拠から、酸化代謝の有毒副生成物を処理するための身体の天然防御機構における特定の欠損は、ＡＭＤの発症において重要な役割を果たし得ることが明らかである。この防御系の１つの重要な成分は、ＳＯＤ酵素ファミリーである。これらの酵素は、高度活性スーパーオキシドラジカルアニオンの、毒性がより低い実体であるＯ_２およびＨ_２Ｏ_２への不均化を触媒する価数の低い金属（Ｍｎ^ＩＩまたはＣｕ^Ｉ／Ｚｎ^Ｉ二核性結合のいずれか）を含む。クエンチングされない場合、スーパーオキシドアニオンは、（そのプロトン付加した形態を介して）脂肪酸のアリル部位から水素を引き抜いて、膜損傷をもたらし得る。さらにスーパーオキシドアニオンはＮＯと反応して、ペルオキシ亜硝酸塩を生成し得る。このペルオキシ亜硝酸塩は、強力な酸化剤であり、過度のＮＯ生成の有害な生物学的作用において重要なプレイヤーであると考えられる。

ＲＰＥ細胞生存率を高めることにおけるＳＯＤの潜在的な重大さは、リポフスチンの存在下での脂質膜、タンパク質、および酵素の照射によって引き起こされる損傷効果が、ＳＯＤの添加によって大きく減少され得るということを報告している、Ｂｏｕｌｔｏｎらの開示によって示唆される（Ｂｏｕｌｔｏｎら、ＪＢｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻：２３８２８−２３８３２、１９９９）。滲出性ＡＭＤに関してさえも、日本人の被験体に対する最近の研究は、この疾患のこの形態と、この酵素の標的配列におけるバリン／アラニン置換に対応するＳＯＤ遺伝子における変異との間の有意な相関を開示した（Ｉｓａｓｈｉｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、第１３０巻：７６９−７７３、２０００）。従って、ＳＯＤ機能を高めることは、ＡＭＤの滲出性形態および非滲出性形態の両方の発症を防ぐための実行可能な目標であり得る。

酸化ストレスもまた、糖尿病によって誘発される血管機能障害および神経機能障害に寄与する。全ての形態の糖尿病は、網膜、腎糸球体および末梢神経の糖尿病特異的微小血管病状の発達をもたらす（Ｍ．Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、「ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙｏｆＤｉａｂｅｔｉｃＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４１４巻：８１３−８２０、２００１）。糖尿病に関連する酸化傷害の根本的な原因は、高レベルのスーパーオキシドである。スーパーオキシドの放出は、糖尿病を罹患する患者から単離されたヒト血管において検出された（Ｇｕｚｉｋら、「ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＩｎｃｒｅａｓｅｄＶａｓｃｕｌａｒＳｕｐｅｒｏｘｉｄｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１０５巻：１６５６−６２、２００２）。スーパーオキシド源としては、血管組織および多形核白血球が挙げられる（Ｓｈｕｒｔｚ−Ｓｗｉｒｓｋｉら、「ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＰｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒＬｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉｎＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＴｙｐｅ２ＤｉａｂｅｔｉｃＰａｔｉｅｎｔｓ」、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ、第２４巻：１０４−１１０、２００１）。スーパーオキシドジスムターゼ模倣物はクローン化細胞において糖尿病の発症を遅らせ（ＡＥＯＬ１０１１３−Ｐｉｇａｎｅｌｌｉら、「ＡＭｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ−ＢａｓｅｄＳｕｐｅｒｏｘｉｄｅＤｉｓｍｕｔａｓｅＭｉｍｉｃＩｎｈｉｂｉｔｓＡｄｏｐｔｉｖｅＴｒａｎｓｆｅｒｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉａｂｅｔｅｓｂｙａＤｉａｂｅｔｏｇｅｎｉｃＴ−ｃｅｌｌＣｌｏｎｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第５１巻：３４７−５５、２００２）、そして、糖尿病ラットにおいて血管機能障害および神経機能障害を防止すること（Ｍ４０４０３−Ｃｏｐｐｅｙら、「ＥｆｆｅｃｔｏｆＭ４０４０３ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤｉａｂｅｔｉｃＲａｔｓｏｎＥｎｄｏｎｅｕｒｉａｌＢｌｏｏｄＦｌｏｗ、ＭｏｔｏｒＮｅｒｖｅＣｏｎｄｕｃｔｉｏｎＶｅｌｏｃｉｔｙａｎｄＶａｓｃｕｌａｒＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＥｐｉｎｅｕｒａｌＡｒｔｅｒｉｏｌｅｓｏｆｔｈｅＳｉａｔｉｃＮｅｒｖｅ」、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１３４巻：２１−９、２００１）が示されている。糖尿病性網膜症を罹患する患者においては、脂質過酸化物の血清レベルは、健康な健常者または糖尿病性網膜症を有さない糖尿病を罹患する患者においてより高い。ＳＯＤのレベルは、糖尿病患者および健常者において同様のままであるが、重要な抗酸化物であるアスコルビン酸のレベルは、全ての糖尿病患者において、より低い（Ｇｕｒｌｅｒら、「ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓｉｎＤｉａｂｅｔｉｃＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ」、Ｅｙｅ、第１４巻：７３０３５、２０００）。これらの研究の結果は、内因性抗酸化物機構が、糖尿病性網膜症を罹患する患者において制圧されることを示唆している。

ヒトにおける酸化ストレス関連組織傷害（例えば、大脳虚血再灌流傷害または心筋虚血再灌流傷害による組織損傷）を処置するかまたは防ぐための、静脈内に投与されるＭｎＳＯＤ自体の使用は、バイオアベイラビリティおよび免疫原性の問題によって不成功に終わっている。これらの問題は、ＭｎＳＯＤが高分子量種であるという事実に起因すると考えられる。内因性ＭｎＳＯＤと匹敵し得る効率でスーパーオキシド不均化を触媒する低分子量化合物は、上述の副作用を最小化させるための良い候補である。Ｓａｌｖｅｍｉｎｉらは、Ｍｎ（ＩＩ）−ペンタアザ大環状錯体の１つのクラスを低分子量ＳＯＤ模倣物として開示している。例えば、腸管虚血再灌流のラットモデルにおいて、未処置動物についての０％の生存率と比較して、１ｍｇ／ｋｇの化合物４が投与された９０％の動物が、４時間後生存した（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８６巻：３０４、１９９９；ＷＯ９８／５８６３６；Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ、第２５巻（１０）：１０２７、２０００）。これらの化合物はまた、移植されたバイオポリマー性プロテーゼデバイス（眼の移植物を含む；Ｏｒｎｂｅｒｇら、ＷＯ００／７２８９３Ａ２）の安定性を高めることに関して、および疼痛の処置（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉら、米国特許第６，１８０，６２０Ｂ１号および第６，２１４，８１７Ｂ１号）に関して開示されている。

治療活性を有するＳＯＤ模倣物およびカタラーゼ模倣物としての特定のＭｎ−サレン錯体の使用もまた、開示されている。例えば、化合物５は、ラット脳卒中モデルにおいて神経保護作用があることが示されており（Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２８４巻：２１５−２２１、１９９８；Ｄｏｃｔｒｏｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４５巻：４５４９−４５５８、２００２）、一方、化合物６は、酵素スーパーオキシドジスムターゼ２の内因性発現が欠損しているマウスの寿命を上昇させることが見出された（Ｍｅｌｏｖら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第２１巻：８３４８−８３５３、２００１）。

他の研究者らは、眼の疾患を処置するための抗酸化化合物の使用を報告している。Ｃｒａｐｏらは、緑内障および黄斑変性を処置するためのポルフィリン含有ＳＯＤ模倣物の使用を開示している（Ｃｒａｐｏら、米国特許第５，９９４，３３９号および第６，１２７，３５６号）。Ｃａｍｐｂｅｌｌらは、ブドウ膜炎および白内障を処置するための、本発明の化合物Ｉを含む、特定のサレンまたはビピリジルＭｎ（ＩＩまたはＩＩＩ）フェノレート錯体の使用を開示している（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、米国特許第６，０４６，１８８号および第６，１７７，４１９Ｂ１号）。Ｌｅｖｉｎは、網膜神経節細胞死を減少させるためのＲＯＳのスカベンジャーとしてのカルベジロールならびにその誘導体および代謝産物の使用を開示している（ＷＯ００／０７５８４Ａ２）。Ｂｒｏｗｎｌｅｅは、糖尿病性網膜症を処置するための、高グルコース条件下でＲＯＳ蓄積を減少させるためのマンガンテトラキス（安息香酸）ポルフィリンの使用を開示している（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、ＷＯ００／１９９９３Ａ２）。金属を含まないＳＯＤ模倣物である、安定なフリーラジカル４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルは、シロネズミにおいて光誘発性網膜損傷を阻害すると報告されている（Ｗａｎｇら、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第８９巻：２９１−３０５、１９９５）。しかし、これらの報告の中には、ＡＭＤの処置に関して本発明の化合物は開示も示唆もされていない。

（発明の要旨）
本出願は、ＡＭＤの滲出性形態および非滲出性形態を罹患する人々、前増殖糖尿病性網膜症を含め糖尿病性網膜症（まとめてＤＲと呼ぶ）を罹患する人々、ならびに網膜浮腫を罹患する人々を処置するための、酵素スーパーオキシドジスムターゼの模倣物の使用に関する。

（発明の詳細な説明）
後区の新生血管形成は、先進国において後天性失明の２つの最も一般的な原因である滲出性加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を引き起こす、視覚を脅かす病状である。現在のところ、滲出性ＡＭＤの間に起こる後区新生血管形成に対する承認された処置は、レーザー光凝固またはＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）を用いる光力学的治療のみであり；両治療は、網膜に対して局在的なレーザー誘導性の損傷をもたらす、罹患した血管構造の閉塞を包含する。硝子体切除および膜除去を用いる外科的介入のみが、増殖性糖尿病性網膜症を罹患する患者にとって現在のところ利用可能な選択肢である。厳密に薬理学的な処置は、後区新生血管形成に対する使用について認可されていないが、いくつかの種々の化合物が、臨床的に評価されている。これらの化合物としては、例えば、酢酸アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅａｃｅｔａｔｅ）（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ）、ＥＹＥ００１（Ｅｙｅｔｅｃｈ）、および、ＡＭＤのためのｒｈｕＦａｂＶ２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ならびに、糖尿病性黄斑浮腫のためのＬＹ３３３５３１（Ｌｉｌｌｙ）およびフルオシノロン（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）が挙げられる。

黄斑浮腫をもたらす糖尿病患者における高血糖により誘導される網膜微小血管系における変化に加えて、新生血管膜の増殖もまた、網膜の血管漏出および浮腫に関連する。ここで、浮腫は、黄斑、視力悪化を含む。糖尿病性網膜症において、黄斑浮腫は、失明の主要な原因である。血管形成障害のように、レーザー光凝固は、浮腫の状態を安定化するか、または消散させるために使用される。浮腫のさらなる発生を減少させるが、レーザー光凝固は、不運にも、罹患した眼の視野を変化させる細胞を破壊する手順である。

眼の新生血管形成および浮腫のための効果的な薬理学的療法は、同様に、患者に対して実質的な効力を提供し、多くの疾患において、この薬理学的療法によって、侵襲性の外科的手順または損傷レーザー手順を避ける。新生血管形成および浮腫の効果的な処置は、患者の生活の質および社会内での生産性を向上させる。また、盲目の人に対して補助および健康管理を提供することに関する社会的コストが、劇的に低減され得る。

特定のＳＯＤ模倣物は、ＡＭＤ、ＤＲ、および網膜浮腫を処置するために有用であることが、ここで発見されている。これらの化合物は、式Ｉ：

の化合物であり、ここで：
Ａは、薬学的に受容可能なアニオンであり；
Ｘ_１−４は、Ｈ、ハロ、アリール、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシ、遊離のヒドロキシまたは官能基で修飾されたヒドロキシ、および、遊離のアミノまたは官能基で修飾されたアミノからなる群より独立して選択され；
Ｙ_１−６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、遊離のヒドロキシまたは官能基で修飾されたヒドロキシ、および、遊離のアミノまたは官能基で修飾されたアミノからなる群より独立して選択され；そして
Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２は、一緒になって、シクロヘキサン環、ピリジン環、またはフェニル環を形成し得るか；または
Ｚは、直接結合（すなわち、Ｚ_１およびＺ_２が、互いに結合している）であって、そして、Ｚ_１およびＺ_２は、各々１つのＣＨ_２基であり、このＣＨ_２基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアシルオキシで、独立して、かつ必要に応じて置換されている。

本発明の化合物Ｉは公知であり、そして化合物Ｉは、例えば、本明細書中で参考として援用される、米国特許第６，０４６，１８８号に開示される方法によって合成され得る。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なアニオン」は、大きな有害な健康の結末を有さない任意の従来の手段による患者への治療的投与に適切である、任意のアニオンを意味する。好ましい薬学的に受容可能なアニオンの例としては、塩化物、臭化物、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸およびコハク酸塩が挙げられる。

用語「遊離のヒドロキシ基」は、ＯＨを意味する。用語「官能基で修飾されたヒドロキシ基」は、官能基化されて以下を形成しているＯＨを意味する：アルキル基で水素が置換されている、エーテル；アシル基で水素が置換されている、エステル；アミノカルボニル基で水素が置換されている、カーバメート；または、アルコキシカルボニル基で水素が置換されている、カルボネート。好ましい基の例としては、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＰｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、およびＯＣ（Ｏ）Ｐｈが挙げられる。

用語「遊離のアミノ基」は、ＮＨ_２を意味する。用語「官能基で修飾されたアミノ基」は、官能基化されて以下を形成しているＮＨ_２を意味する：アルコキシ基またはヒドロキシ基で水素のうちの１つが置換されている、アルコキシアミノ基またはヒドロキシアミノ基；アルキル基で水素のうちの１つまたは両方が置換されている、アルキルアミノ基；アシル基で水素のうちの１つが置換されている、アミド；アルコキシカルボニル基で水素のうちの１つが置換されている、カルバメート；または、アミノカルボニル基で水素のうちの１つが置換されている、尿素。これらの置換パターンの組み合わせ（例えば、水素のうちの１つがアルキル基で置換され、そしてもう１つの水素がアルコキシカルボニル基で置換されている、ＮＨ_２）もまた、官能基で修飾されたアミノ基の定義に入り、そして、本発明の範囲内に含まれる。好ましい基の例としては、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＰｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。

用語「アシル」とは、酸素原子への二重結合および別の原子への単結合を有する、炭素原子からなる基をいう。好ましいアシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびペンタノイルが挙げられる。

用語「アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシル基からなる単位を表す。好ましいアシルオキシ基の例としては、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ_２Ｈ_５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７Ｃ（Ｏ）Ｏ、およびｎ−Ｃ_４Ｈ_９Ｃ（Ｏ）Ｏが挙げられる。

用語「アルキル」は、飽和であり、かつ１〜１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を含む。このアルキル基は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。

用語「シクロアルキル」は、連結して１つ以上の環を形成している、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であって、縮合され得るか、または孤立し得る、脂肪族炭化水素基を含む。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合されているアルキル基を表す。

用語「カルボニル基」は、酸素原子へ二重結合されている炭素原子であって、この炭素原子が、２つの遊離の原子価を有する、炭素原子を表す。

用語「アルコキシカルボニル」は、これの酸素原子からカルボニル基の炭素へ結合されているアルコキシ基からなる単位を表す。

用語「アミノカルボニル」は、これの窒素原子からカルボニル基の炭素原子へ結合されたアミノ基からなる部分を表す。

用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素（Ｃ_１〜Ｃ_６）を含むアルキル基を表す。

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。

用語「アリール」とは、芳香族である、炭素が基本の環をいう。この環は、フェニルのように孤立し得るか、または、ナフチルのように縮合され得る。この環水素は、他の基（例えば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。

用語「ヘテロアリール」とは、環の中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を有して孤立し得るか、または、８〜１０個の原子を有して縮合され得る。ヘテロアリール環の水素または開放原子価を有するヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドールが挙げられる。

用語「アリールオキシ」は、酸素原子へ結合されているアリール基を表す。

用語「アラルキル」は、アルキル基へ結合されているアリール基を表す。

本発明の好ましい化合物としては、式Ｉの化合物が挙げられ、ここで：
Ａは、塩化物、臭化物、または酢酸塩であり；
Ｘ_１−４は、独立して、Ｈ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルキル、または、遊離のヒドロキシ基もしくは官能基で修飾されたヒドロキシ基、または、遊離のアミノ基もしくは官能基で修飾されたアミノ基であり；
Ｙ_１−４は、独立して、Ｈ、アルキル、または遊離のヒドロキシもしくは官能基で修飾されたヒドロキシであり；そして
Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２は、一緒になって、シクロヘキサン環、ピリジン環、またはフェニル環を形成するか、あるいは
Ｚは、直接結合であり、そして、Ｚ_１およびＺ_２は、各々１つのＣＨ_２基であり、このＣＨ_２基は、非置換であるか、または、フェニル基、ベンジルオキシ基、もしくは１つのアシルオキシ基で置換されているかのいずれかである。

式Ｉのうちの特に好ましい化合物は、以下の５〜７である：

本発明はまた、網膜神経頭部組織および視神経乳頭組織の処置のために適合される組成物の提供にも関する。本発明の眼用組成物は、１以上のＳＯＤ模倣物および薬学的に受容可能なビヒクルを含む。種々の型のビヒクルが、使用され得る。このビヒクルは、自然状態では一般的に水溶性である。水溶液は、処方の容易さに基づいて、および、罹患した眼に１〜２滴の溶液を滴下することによってこのような組成物を容易に投与するという患者の能力に基づいて、一般的に好まれる。しかし、本発明のＳＯＤ模倣物はまた、他の型の組成物（例えば、懸濁液、粘液もしくは半粘性ゲル、または、他の型の固体組成物もしくは半固体組成物）の中へ容易に組み入れられ得る。懸濁液は、水に比較的不溶であるＳＯＤ模倣物に対して好まれ得る。本発明の眼用組成物はまた、種々の他の成分（例えば、緩衝剤、保存剤、共溶媒、および増粘剤）を含み得る。

適切な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはホウ酸ナトリウム）が、保存条件下のｐＨ変動を防ぐために添加され得る。

眼用製品は、代表的に、複数用量形態で包装される。従って、使用中の微生物夾雑を防ぐために保存剤が必要とされる。適切な保存剤としては、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知の他の薬剤。このような保存剤は、代表的に、０．００１〜１．０重量／体積％（「ｗ／ｖ％」）のレベルで使用される。

投与の経路（例えば、局所的、点眼、非経口的、または経口的）および投与レジメンは、因子（例えば、処置される状態の正確な性質、状態の重症度、ならびに、患者の年齢および全体的体調）に基づいて、熟練の臨床医によって決定される。

概して、上記の目的のために使用される用量は、変化するが、ＡＭＤ、ＤＲおよび網膜浮腫を防ぐかまたは処置するのに効果的な量のうちである。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に効果的な量」とは、ヒトの患者において、ＡＭＤ、ＤＲおよび／または網膜浮腫を効果的に処置する、１以上のＳＯＤ模倣物の量をいう。上記の目的のうちの任意のものに使用される用量は、一般的に、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）であり、１日につき１〜４回投与される。この組成物が局所的に投与されるとき、この組成物は、一般的に、０．００１〜約５ｗ／ｖ％の濃度範囲にあり、１〜２滴が１日につき１〜４回投与される。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、安全であり、かつ、本発明の少なくとも１つの化合物の効果的な量の所望の投与経路に適切な送達を提供する、任意の処方物をいう。

以下の実施例１および実施例２は、眼内、眼周囲、または眼球後の注入または灌流に有用な処方物である。

（実施例１）

（実施例２）

（実施例３）
以下の錠剤処方物は、本明細書中で参考として援用される、米国特許第５，０４９，５８６号に従って作製され得る。

本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されている；しかし、本発明は、本発明の精神または必要不可欠な特徴から逸脱することなく、その他の特定の形態またはバリエーションで具体化され得ると理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての局面において例示的であり、限定的でないと考えられ、本発明の範囲は、上記の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示されている。

Claims

患者における加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、および／または網膜浮腫を処置するための方法であって、このような処置を必要とする該患者に対して、薬学的に効果的な量の式Ｉ：

の化合物を投与する工程を包含し、ここで：
Ａは、薬学的に受容可能なアニオンであり；
Ｘ_１−４は、Ｈ、ハロ、アリール、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシ、遊離のヒドロキシまたは官能基で修飾されたヒドロキシ、および、遊離のアミノまたは官能基で修飾されたアミノからなる群より独立して選択され；
Ｙ_１−６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、遊離のヒドロキシまたは官能基で修飾されたヒドロキシ、および、遊離のアミノまたは官能基で修飾されたアミノからなる群より独立して選択され；そして
Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２は、一緒になって、シクロヘキサン環、ピリジン環、またはフェニル環を形成し得るか；または
Ｚは、直接結合（すなわち、Ｚ_１およびＺ_２が、互いに結合している）であって、そして、Ｚ_１およびＺ_２が、各々１つのＣＨ_２基であり、該ＣＨ_２基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアシルオキシで、独立して、かつ必要に応じて置換されている、
方法。
請求項１に記載の方法であって、式Ｉの前記化合物について：
Ａが、塩化物、臭化物、または酢酸塩であり；
Ｘ_１−４が、独立して、Ｈ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルキル、または、遊離のヒドロキシ基もしくは官能基で修飾されたヒドロキシ基、または、遊離のアミノ基もしくは官能基で修飾されたアミノ基であり；
Ｙ_１−４が、独立して、Ｈ、アルキル、または遊離のヒドロキシもしくは官能基で修飾されたヒドロキシであり；そして
Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２が、一緒になって、シクロヘキサン環、ピリジン環、またはフェニル環を形成するか、または
Ｚが、直接結合であり、そして、Ｚ_１およびＺ_２が、各々１つのＣＨ_２基であり、該ＣＨ_２基は、非置換であるか、または、フェニル基、ベンジルオキシ基、もしくは１つのアシルオキシ基で置換されているかのいずれかである、
方法。
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、以下：

からなる群より選択される、方法。