JPS6334145B2 - - Google Patents
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Description
本発明は芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵
素の阻害剤である新規な製薬学的に有用なアルフ
アーアセチレン性アミノ酸誘導体に関する。 アミノ酸トリプトフアン、５−ヒドロキシトリ
プトフアン、３，４−ジヒドロキシフエニルアラ
ニン（DOPA）、チロシン及びフエニルアラニン
はそれぞれ有機アミノ酸カルボキシル基分解酵素
によつてトリプトアミン、５−ヒドロキシトリプ
トアミン、３，４−ジヒドロキシフエネチルアミ
ン又はドパミン、チラミンとフエニルエチルアミ
ンに代謝的に変換される。特に末梢的触媒に関す
る限り、芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素
は非特異的であると信ぜられる。しかしながら
DOPAと５−ヒドロキシトリプトフアンの各々
に対して脳に特異的な脱カルボキシル化酵素が存
在することを示す証拠が存在する。 上に挙げられた芳香族アミンは種々の病理生理
学的過程に関連せしめられていることが知られて
いる。例えばトリプトフアンの脱カルボキシル化
生成物であるトリプトアミンは酵素によつてメチ
ル化されてモノメチルトリプトアミンになり、こ
のものが次に人間の赤血球血漿と血漿板中で酵素
によつてメチル化されてジメチルトリプトアミン
（DMT）になる。メチル化をする酵素は多くの
哺乳類種中に存在し人間を含めた若干の種の脳組
織中でつくられることが示された。強い幻覚剤的
又は精神模倣性を有するDMTは精神***病の病
因及び他の精神病の疾病に於いて役割を役ずる。
従つてDMTの生成を遮断する任意の薬剤は抗精
神病剤として有用であり得る。トリプトフアンの
脱カルボキシル化の遮断はトリプトアミンの水準
の減少を生じDMT生成に対する基質を除く。従
つてトリプトフアンのトリプトアミンへの変換を
遮断する芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素
の阻害剤は抗精神病剤として有用であり得る。 ５−ヒドロキシトリプトフアンの脱カルボキシ
ル化生成物である５−ヒドロキシトリプトアミン
（５−HT）とDOPAの脱カルボキシル化生成物
である３，４−ジヒドロキシフエネチルアミン
（ドパミン）の両方は末梢及び中枢生理過程に関
連しており、これらアミン類の水準の調節に有効
な薬剤は有用な薬理学的薬剤を生じた。５−HT
とドパミンのヒドロキシル化によつて代謝的に生
成されるノルエピネフリンの中枢又は脳水準は躁
病の障害を有する患者に於いてその様な障害を有
していない個人に於けるよりも高いことが示され
た。モノアミン類の中枢水準を減少させる薬剤例
えば５−HTと特にノルエピネフリンは人間の被
検者に与えられる時抗躁病性を有するのに対し、
モノアミン水準を増加させる薬剤は感受性個人を
躁病に陥らせることがあり得た。従つて５−HT
とトパミンの生成を遮断する薬剤例えば５−ヒド
ロキシトリプトフアンとDOPAを５−HTとドパ
ミンにそれぞれ変換する芳香族アミノ酸カルボキ
シル基分解酵素を阻害することによつてなどで抗
精神病剤又は躁病の障害を処置する場合の主精神
安定剤として有用であり得る。 DOPAのドパミンへの脱カルボキシル化を防
止するのに有用な薬剤は、外因性のDOPA又は
Ｌ−DOPAと同時に投与される時パーキンソン
症候群の処置に有用である。DOPA又はＬ−
DOPAの外因性投与がパーキンソン症候群の処
置の有効な手段であることが知られているからパ
ーキンソン症候群は少く共部分的にはドパミンの
中枢水準の減少によると信ぜられる。しかしなが
ら、外因性的に投与されたDOPAは末梢的にド
パミンに容易に酵素によつて変換されるから中枢
的に増加した吸収を持つため多量投与することが
必要である。DOPAは容易に血液髄液関門に浸
透するが一方ドパミンは浸透しない。DOPAを
ドパミンに変換する酵素の末梢的に活性な阻害剤
と同時にDOPA又はＬ−DOPAを投与すること
は中枢吸収に対して適当な循環水準を持つため投
与されねばならないＬ−DOPAの量を減少させ
る。他の利点が又Ｌ−DOPAと共に芳香族アミ
ノ酸カルボキシル基分解酵素阻害剤の投与によつ
て実現される。末梢的にドパミンの生成を防止す
ることによつて心臓の不整脈、嘔気、嘔吐の様な
ドパミンに帰せられる副作用が避けられる。 研究の示すところによると５−ヒドロキシトリ
プトアミン（５−HT）の水準は抑欝症候群を有
する患者に於いてはその様な症候群を有していな
い個人よりも低い。又外因性Ｌ−５−ヒドロキシ
トリプトフアン（Ｌ−５−HTP）の投与はある
抑欝状態の患者の処置に有効である。しかしなが
らDOPAの場合の様にＬ−５−HTPは容易に末
梢的に代謝されるのでアミノ酸の増加された中枢
水準を達成するため多量のＬ−５−HTRを投与
することが必要である。末梢的に５−HTPから
５−HTの生成の触媒作用をする芳香族アミノ酸
カルボキシル基分解酵素の阻害剤を投与すること
によつて増加中枢水準を与えるために要求される
外因性の５−HTPの量は著しく減少せしめられ
ることが示された。換言すると外因性の５−
HTPと同時に使用される時芳香族アミノ酸カル
ボキシル基分解酵素の阻害剤は抑欝症を処置する
のに有用であることが示された。 ５−HTPの５−HTへの末梢的変換を遮断す
る薬剤は５−HTPの外因性投与の結果として５
−HTPの増加した中枢水準に応答する他の症状
を処置するのに有用であり得る。外因性Ｌ−５−
HTPは活動間代性筋痙攣症（睡眠時に消失する）
を処置するのに有用である。又、外因性５−
HTRの投与は不眠症を処置するのに有用である
ことを研究が示している。従つて５−HTPと芳
香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素防止剤の同
時投与はこれらの条件を処置するのに有益であ
る。 ５−ヒドロキシトリプトアミンの末梢的生成を
遮断することは５−HTが例えば類リウマチ関節
炎及びカルシノイド症候群の病因に於いて増加し
ている膠原質水準によつて関連していることが知
られているから他の有益な効果を生じ得る。又５
−HTは人間被検体に於けるアナフイラキシー様
の（類過敏性の）反応並びに喘息人間被検体に於
ける気管支狭窄に対して責任のある主オータコイ
ド（自家薬物）であり、５−HTの生成に対抗し
防止する薬剤はこれらの条件を処置するのに有用
である。５−HTは血漿板凝集を起こすことが知
られてあり胃切除術後の急速移動（胃切除術また
は胃腸吻合術後、食物摂取に際して胃から空腸へ
の迅速な食物移動が起り、その結果衰弱感、温
感、冷汗、心摶亢進および昇圧が起ること）症候
群及び片頭痛に於ける原因因子として関係させら
れて来た。５−ヒドロキシトリプトアミン拮抗剤
であるメチルサージヤイトは胃切除術後の急速移
動症候群を処置するのに有効であることを証明し
た。 内因性化合物としてフエニルアラニンの脱カル
ボキシル化生成物であるフエネチルアミンは精神
***病の症候に貢献し片頭痛を引き起こす。又チ
ロシンの脱カルボキシル化生成物である内因性チ
ラミンは癲癇発作疾病に貢献することが示唆され
た。 従つて芳香族アミノ酸及びアミンの水準を調節
するのに有用な薬剤は多くの薬理学的状況に於い
て用途を見出すことが容易に明かである。本発明
の化合物はトリプトフアン、５−ヒドロキシトリ
プトフアン、３，４−ジヒドロキシフエニルアラ
ニン、チロシン及びフエニルアラニンをそれぞれ
のアミンに変換する芳香族アミノ酸カルボキシル
基分解酵素の阻害剤であり従つて有用な薬理学的
な薬剤を提供する。 本発明の化合物は次の一般式で表わされる。 式 上の一般式で4は水素原子、ヒドロキシ、又は
低級アルコキシであり、R5は水素原子又はヒド
ロキシである。 一般式の化合物の製薬学的に認容できる塩と
個々の光学異性体も又本発明の範囲内に含まれ
る。 一般式の化合物はそれが芳香族アミノ酸カル
ボキシル基分解酵素の阻害剤であり有用な薬理学
的薬剤の製造に中間体として有用である点で有用
な薬理学的薬剤である。 本発明の化合物の製薬学的に認容できる塩の例
示的なものには、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸
及び燐酸の様な無機酸、メタンスルホン酸、サリ
チル酸、林檎酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸、
アスコルピン酸の様な有機酸、アルカリ金属例え
ばナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ
土類金属例えばカルシウム又はマグネシウム、
Ａ族の軽金属例えばアルミニウム、第一、第二又
は第三アミン例えばシクロヘキシルアミン、エチ
ルアミン、ピリジン、メチルアミノ−エタノー
ル、エタノールアミン、及びピペラジンの様な有
機アミンの塩の様な無機又は有機の塩基で生成さ
れる無毒な塩が含まれる。塩は慣用の手段でつく
られる。 一般式の化合物の例示的なものは次のもので
ある。 ２−アセチレン−２−アミノ−３−フエニルプ
ロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３−ヒド
ロキシフエニル）プロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（４−ヒド
ロキシフエニル）プロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（４−クロ
ロ−３−メトキシフエニル）プロピオン酸 一般式の化合物はトリプトフアン、５−ヒド
ロキシトリプトフアン、３，４−ジヒドロキシフ
エニルアラニン、チロシン及びフエニルアラニン
のトリプトアミン、５−ヒドロキシトリプトアミ
ン、３，４−ジヒドロキシフエニルエチルアミ
ン、チラミン及びフエニルエチルアミンへのそれ
ぞれへの変換に代謝的に触媒作用をする酵素の不
可逆阻害剤である。本明細書中で前に示された様
に研究の結果は上に列挙されたアミノ酸のそれぞ
れのアミンへの末梢的に変換することに対して責
任のある酵素は非特異的芳香族アミノ酸カルボキ
シル基分解酵素であることを示す。中枢変換には
研究は特別なカルボキシル基分解酵素が５−ヒド
ロキシトリプトフアンと３，４−ジヒドロキシフ
エニルアラニンの夫々の変換に責任があり一方残
りの上に列挙されたアミノ酸は酵素的にそれぞれ
のアミンへ非特異的芳香族アミノ酸のカルボキシ
ル基分解酵素によつて転換される。本発明の化合
物は非特異的芳香族アミノ酸カルボキシル基分解
酵素の活性並びに３，４−ジヒドロキシフエニル
アラニン（DOPA）カルボキシル基分解酵素の
活性を中枢的と末梢的の両方共非可逆的に防止す
るのに有効である。本発明の化合物の用途に関し
て本明細書中で使用される用語の中枢は中枢神経
系主に脳のことを云い一方末梢はカルボキシル基
分解酵素が存在する他の体の組織のことを云う。
アミノ酸カルボキシル基分解酵素を一般式の化
合物を投与することによつて中枢的に又は末梢的
に阻害することの選択性は投与量による。 芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素と
DOPAカルボキシル基分解酵素の非可逆的阻害
剤として本発明の化合物は多くの薬理学的用途を
持つている。芳香族アミノ酸カルボキシル基分解
酵素の末梢的非可逆的阻害剤として一般式の化
合物は３，４−ジヒドロキシフエニルアラニン
（DOPA）又はＬ−３，４−ジヒドロキシフエニ
ルアラニン（Ｌ−DOPAP）と同時に与えられる
時パーキンソン症候群の処置に有用である。
DOPAともつと詳細に述べると活性異性体Ｌ−
DOPAは全身的に普通0.5乃至１グラムの量を
日々最初に、その後投与される量を３乃至７日の
期間に亘つて次第に増加せしめられて約８グラム
の最大耐容性の日々投与量に迄投与せしめられる
時パーキンソン症候群の処置に有効なことが知ら
れている。一般式の化合物とＬ−DOPAの同
時投与は式の化合物がＬ−DOPAのＬ−３，
４−ジヒドロキシフエネチルアミン（Ｌ−ドパミ
ン）への末梢的に脱カルボキシル化することを芳
香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素の活性を阻
害することによつて遮断し、かくして中枢吸収に
対するＬ−DOPAの高い循環水準を保持し又心
臓不整脈の様なある望ましくない副作用を生ずる
ことが知られているトパミンの増加水準の末梢的
生成を防止する。一般式の化合物とＬ−
DOPAの同時投与によつてＬ−DOPAの投与量
はＬ−DOPAが単独に投与される時用途に必要
とされる量に較べて２乃至10倍に減少せしめられ
る。Ｌ−DOPAの投与の前に本発明の化合物が
投与されることが好ましい。例えば式の化合物
は投与経路と処置される患者の条件によつてＬ−
DOPAの投与前30分乃至４時間に投与され得る。 一般式の化合物は又５−ヒドロキシトリプト
フアン（５−HTP）又はもつと詳細に全身的に
投与される時抑欝症の処置に有用であることが知
られている活性左旋性異性体と同時に与えられる
時個人の抑欝症候群を処置するのに有用である。
芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素の活性を
末梢的に阻害することによつて一般式の化合物
は５−ヒドロキシトリプトフアンの５−ヒドロキ
シトリプトアミンへの変換を遮断しかくして中枢
吸収のためより高い５−HTPの循環水準を保持
するであろう。一般式の化合物は外因性５−
HTPと同時に投与される時、５−HTPの中枢水
準を増すことによつて有効に処理されることが知
られている活動間代性筋痙攣症を処置するのに又
有用である。 一般式の化合物はそれらの芳香族アミノ酸カ
ルボキシル基分解酵素に対して末梢的に防止する
作用があるために人間に於ける類リウマチ関節
炎、カルシノイド症候群、アナフイラキシー様の
反応喘息の人間に於ける気管支狭窄並びに５−ヒ
ドロキシトリプトアミンの高い末梢水準によつて
起こされることが知られている他の条件の処置に
又有用である。 本明細書中に上に示された様に５−HTとノル
エピナフリン、ドパミンのヒドロキシル化生成物
の高められた水準を減少させる薬剤は躁病の障害
を有する患者を処置するのに有用である。従つて
芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素と
DOPAカルボキシル基分解酵素の中枢の非可逆
的阻害剤として一般式の化合物は躁病の障害を
処置するのに有用である。付加するに一般式の
化合物の芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素
に対する中枢的阻害作用のため前記化合物は又ト
リプトアミンの中枢水準が減少されるので又抗精
神病剤として有用であり、フエネチルアミンとチ
ラミンの中枢水準が一般式の化合物の投与によ
つて減少されるので精神***症と癲癇発作の障害
の処置に有用であり得る。 一般式の化合物の、芳香族アミノ酸カルボキ
シル基分解酵素の非可逆的阻害剤としての有用性
は次の如く実証される。一般式の化合物は水溶
液又は懸濁液としてねずみ又は廿日ねずみに投与
される。１乃至48時間に亘る化合物の投与後異つ
た時間間隔で、動物は馘首によつてぎ牲にされ、
Arch.Biochem.Biophys.107，187（1964）、でバー
カード等（Burkard et al）による腎臓、心臓、
脳の均等質中でArch.Biochem.Biophys.141，356
（1970）でクリステンソン等Christenson et alに
よつて記載された様に放射計による評価分析によ
つて芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素活性
が測定される。 この発明の化合物は望む効果を得るため種々の
やり方で投与される。化合物は単独で又は製薬学
的製剤の形で処置されている患者に経口的又は非
経口的例えば皮下へ、静脈へ、又は腹腔内へ投与
される。化合は鼻孔内点滴注入又は鼻、喉及び気
管支の様な粘液部分への適用例えば噴霧溶液又は
乾いた粉末形式で本発明の新規化合物の小粒子を
含んでいる煙霧質噴霧液で投与され得る。 新規化合物の投与量は変更し、任意の有効量で
あり得る。患者によつて処置されている症状と投
与様式に依存して、投与される新規化合物の量は
単位適量形式で有効量を与えるのに広い範囲に亘
つて変化され得る。一般式の化合物が芳香族カ
ルボキシル基分解酵素に対し末梢的非可逆的阻害
に影響する様に投与される時、投与される化合物
の有効量は適量当り患者の体重のKg当り約0.1mg
乃至100mg（キログラム当りミリグラム）に好ま
しくは約５mg／Kg乃至25mg／Kgに変り得る。例え
ば所望の末梢効果は単位適量形例えば日々１乃至
４回採られるこの発明の新規化合物の１乃至250
mgを含有している錠剤などの消費によつて得られ
得る。一般式の化合物が芳香族カルボキシル基
分解酵素又は３，４−ジヒドロキシフエニルアラ
ニンカルボキシル基分解酵素の中枢の非可逆的阻
害を達成するために投与される時投与される化合
物の有効量は一日当り患者の体重のKg当り約100
mgから500mg迄そして好ましくはKg当り約150mgか
ら300mg迄変るであろう。例えば所望の中枢効果
は単位適量形例えば日々１乃至４回採られる本発
明の新規化合物の約350mgから500mgを含有してい
る錠剤などの消費によつて達成される。 本明細書中で使用される用語の患者は哺乳類例
えば猫、犬、ねずみ、廿日ねずみ、モルモツト、
羊、馬、牛、雌牛及び人の様な温血動物を意味す
る様に採られる。 固体の単位適量形は慣用の型のものであり得
る。かくして固体形は本発明の新規化合物と担
体、例えば滑剤と、乳糖、庶糖及びとうもろこし
澱粉などの不活性充填剤を含んでいる通常のゼラ
チン型のものであり得るカプセルであつてよい。
他の具体例では新規化合物は、アラビヤゴム、と
うもろこし澱粉又はゼラチンの様な結合剤と、と
うもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉又はアルギン酸の様
な崩壊剤、ステアリン酸又はステアリン酸マグネ
シウムの様な滑剤と組合わさせた乳糖、蔗糖、と
うもろこし澱粉の様な慣用の錠剤ベースと共に錠
剤にされる。 非経口投与のため、化合物は表面活性剤及び他
の製薬学的に認容できる佐薬の添加を伴つた又は
伴わない、水又は油の様な殺菌液体であり得る製
薬学的に認容できる担体と共に生理学的に認容で
きる稀釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射で
きる適量として投与される。これらの製薬剤中で
使用できる油の例示は石油、動物、植物又は合成
源の油例えばピーナツ油、大豆油、鉱油である。
一般に水、塩水、デキストロース水溶液及び関連
糖溶液、エタノール、プロピレングリコール又は
ポリエチレングリコールの様なグリコール類は特
に注射できる溶液に対して好ましい液体の担体で
ある。 化合物は活性成分の維持した放出を許す様なや
り方で処方され得る蓄積質注射液、移植製剤の形
で投与され得る。活性成分は小さいペレツト又は
小さい円筒に圧縮され蓄積質注射液又は移植とし
て皮下に又は筋肉内に差込まれる。移植は生物的
崩壊可能な重合体又は合成シリコーヌ例えばダウ
コーニングコーポレイシヨン（Dow‐Corning
corporation）によつてつくられるシリコーヌゴ
ムのシラスチツクの様な不活性材料を使用し得
る。 煙霧質として使用するため溶液又は懸濁液中の
新規化合物は例えばジクロロジフルオロメタン、
ジクロロジフルオロエタンを伴つたジクロロジフ
ルオロメタン、炭酸ガス、窒素又はプロパンの様
なガス状の又は液化された抛射薬と共に加圧煙霧
質容器中に共溶媒、湿潤剤の様な通常の佐薬と共
に必要に応じ、所望のとおり包装され得る。化合
物は又噴霧器又は霧吹き中などで圧力がかけられ
ていない形で投与される。 本明細書中で上に示された様に一般式の化合
物は外因性Ｌ−DOPAと共に投与される時一般
式の化合物は特別な利用性を見出しているがそ
の場合一般式の化合物とＬ−DOPAの個々の
処方剤が投与され得るか又は両活性成分が単一の
組合わせ製薬学上の処方剤に処方され得る。投与
のいずれかの様式に於いて投与されるＬ−
DOPAの量に較べて一般式の化合物の量は約
１：１から１：10に迄変るであろう。組合わせ処
方剤はＬ−DOPAを含んでいる内部の部分と一
般式の化合物を含んでいる外部の部分を含み得
各活性成分は適当に処方されている。特別に適し
た組合わせ処方剤はＬ−DOPAを適当な担体と
任意に核に圧縮し、この核に胃液に抵抗性のある
積層被覆を与え、被覆された核の上に適当に処方
された一般式の化合物を含む外層を適用するこ
とによつてつくられる。その様な組合わせ処方を
使つてカルボキシル基分解酵素防止剤即ち一般式
の化合物が好ましくはＬ−DOPAの前30乃至
60分に放出される。積層された被覆はグリセライ
ドの非水溶液又はエチルセルロース又はセルロー
スアセテートフタレートの様な水不溶重合物の使
用によつて生成され得る。Ｌ−DOPAがセラツ
クとセラツク誘導体とセルロースアセテートの混
合物の使用によつて腸溶皮被覆される処方剤も使
用され得る。 本明細書の以下に含まれる特別な実施例に於い
て適当な製薬学的処方剤の例示的なものが記載さ
れる。 有用な薬理学的薬剤であることの外に一般式
の化合物は有用なセフアロスポリン抗生物質の製
造用中間体として又有用である。R2がヒドロキ
シである一般式の化合物の次の一般式のセフ
ロスポリン誘導体の製造に有用である。 上の一般式に於いてR1，R4及びR6は水素原
子であり、R3，R4及びR5は一般式で定義され
た意味を持ち；Ｍは水素又は負の負荷；でＸは水
素又はアセトキシである。 一般式の化合物と製薬学的に認容できる塩と
その個々の光学異性体は抗生物質として有用な新
規化合物で例えばセフアレキシン、セフアロシン
又はセフアログリシンの様な多くのよく知られた
セフアロスポリン誘導体のやり方と類似のやり方
で投与され得る。 一般式の化合物と製薬学的に認容できる塩と
その異性体は単独で又は製薬学的製剤の形式で経
口的又は非経口的と局所的に温血動物即ち鳥類と
哺乳類例えば猫、犬、牛、羊、馬及び人間に投与
され得る。経口投与には化合物は錠剤、カプセル
剤又は丸剤又はエリキシル又は懸濁液の形で投与
され得る。非経口投与には、他の溶質例えば充分
な食塩水又はグルコースを溶液を等脹にするため
含み得る殺菌水溶液の形で化合物が使用されるの
が最良である。局所投与には一般式の化合物・
塩・その異性体はクリーム又は膏薬中に混入され
得る。 一般式の化合物、製薬学的に認容できるその
塩と個々の光学異性体が活性があつて抵抗するバ
クテリヤの例示的なものはスタフイロコツクスア
ウレウス（Staphylococcus aureus，）サルモネ
ラシヨツトムウエレリ（Salmonella
schotmuehleri）、クレブシラニユウモニアエ
（Klebsiella pneumoniae）、デイプロコツクスニ
ユウモニアエ（Diplococcus pneumoniae）及び
ストレプトコツクスピオゲネス（Streptococcus
pyogenes）である。 一般式の化合物の製薬学的に認容できる無毒
な無機酸付加塩の例示は鉱酸の付加塩例えば塩化
水素、臭化水素、硫酸塩、スルフアミン酸塩、燐
酸塩であり、有機酸付加塩は例えばマレエート、
アセテート、サイトレート、オキザレート、サク
シネエート、ベンゾエート、タータレート、フマ
レート、マレイト、アルコルベートで塩は慣用の
手段で生成できる。 一般式で表わされるセフアロスポリン誘導体
の例示的なものは、７−〔〔２−アセチレン−２−
アミノ−３−フエニルプロピオニル〕アミノ〕−
３−アセチルオキシメチル−８−オキソ−５−チ
ア−１−アゼビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸、７−〔〔２−アセチレン−２
−アミノ−３−（３−ヒドロキシフエニル）プロ
ピオニル〕−アミノ〕−３−アセチルオキシメチル
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸、
７−〔〔２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）プロピオニル〕アミ
ノ〕−３−アセチルオキシメチル−８−オキソ−
５−チア−１−オザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸及び７−〔〔２−アセチ
レン−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−プロピオニル〕アミノ〕−３−アセチルオキ
シメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸である。 R1が水素である一般式の化合物は次式を
有する７−アミノセフアロスポラン酸又はその誘
導体を （式中ＸとＭは一般式の場合に定義された意
味を持つ）次式の酸 又は酸塩化物、酸無水物の様なその官能基の誘導
体と遊離酸が使用される時ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの様な脱水剤の存在下で結合させるこ
とによつてつくられる。式中R3，R4，R5，R4′と
R6は一般式の場合に定義された意味を持ちア
ミノ基は第３ブトキシカルボニルの様な適当な封
鎖基で保護されており、その後続いて酸加水分解
によつてアミノ保護基を除くものとする。 結合反応は一般に酢酸エチル、ジオキサン、ク
ロロフオルム又はテトラヒドロフランの様な溶媒
中でアルカリ重炭酸塩の様な塩基の存在下で実施
される。反応温度は約−10℃から100℃迄変り得、
反応時間は約1/2時間から10時間迄変り得る。セ
フアロスポリン生成物は慣用の手順によつて単離
される。一般式の化合物は本明細書中で上に記
載された手順によつてつくられ式の化合物は商
業的に入手できるか又はこの技術に於いてよく知
られた手順によつてつくられる。 R1が水素以外の一般式の化合物はR1が水素
である場合の対応している誘導体から、R1が水
素以外の一般式の化合物に対して本明細書中示
される一般的手順によつてつくられる。 一般式の化合物は、適当に保護されたプロパ
ルギルアミン誘導体を強塩基で処理し保護された
プロパルギルアミンカルバニオン中間体を生成せ
しめ、このものをR4とR5が両方共OR10でR10が
水素の時３，４−イソプロピリデンジオキシベン
ジルハライドで（こゝでハライドは例えばクロラ
イド又はブロマイドである）そして上記以外であ
る時次式の化合物 式
素の阻害剤である新規な製薬学的に有用なアルフ
アーアセチレン性アミノ酸誘導体に関する。 アミノ酸トリプトフアン、５−ヒドロキシトリ
プトフアン、３，４−ジヒドロキシフエニルアラ
ニン（DOPA）、チロシン及びフエニルアラニン
はそれぞれ有機アミノ酸カルボキシル基分解酵素
によつてトリプトアミン、５−ヒドロキシトリプ
トアミン、３，４−ジヒドロキシフエネチルアミ
ン又はドパミン、チラミンとフエニルエチルアミ
ンに代謝的に変換される。特に末梢的触媒に関す
る限り、芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素
は非特異的であると信ぜられる。しかしながら
DOPAと５−ヒドロキシトリプトフアンの各々
に対して脳に特異的な脱カルボキシル化酵素が存
在することを示す証拠が存在する。 上に挙げられた芳香族アミンは種々の病理生理
学的過程に関連せしめられていることが知られて
いる。例えばトリプトフアンの脱カルボキシル化
生成物であるトリプトアミンは酵素によつてメチ
ル化されてモノメチルトリプトアミンになり、こ
のものが次に人間の赤血球血漿と血漿板中で酵素
によつてメチル化されてジメチルトリプトアミン
（DMT）になる。メチル化をする酵素は多くの
哺乳類種中に存在し人間を含めた若干の種の脳組
織中でつくられることが示された。強い幻覚剤的
又は精神模倣性を有するDMTは精神***病の病
因及び他の精神病の疾病に於いて役割を役ずる。
従つてDMTの生成を遮断する任意の薬剤は抗精
神病剤として有用であり得る。トリプトフアンの
脱カルボキシル化の遮断はトリプトアミンの水準
の減少を生じDMT生成に対する基質を除く。従
つてトリプトフアンのトリプトアミンへの変換を
遮断する芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素
の阻害剤は抗精神病剤として有用であり得る。 ５−ヒドロキシトリプトフアンの脱カルボキシ
ル化生成物である５−ヒドロキシトリプトアミン
（５−HT）とDOPAの脱カルボキシル化生成物
である３，４−ジヒドロキシフエネチルアミン
（ドパミン）の両方は末梢及び中枢生理過程に関
連しており、これらアミン類の水準の調節に有効
な薬剤は有用な薬理学的薬剤を生じた。５−HT
とドパミンのヒドロキシル化によつて代謝的に生
成されるノルエピネフリンの中枢又は脳水準は躁
病の障害を有する患者に於いてその様な障害を有
していない個人に於けるよりも高いことが示され
た。モノアミン類の中枢水準を減少させる薬剤例
えば５−HTと特にノルエピネフリンは人間の被
検者に与えられる時抗躁病性を有するのに対し、
モノアミン水準を増加させる薬剤は感受性個人を
躁病に陥らせることがあり得た。従つて５−HT
とトパミンの生成を遮断する薬剤例えば５−ヒド
ロキシトリプトフアンとDOPAを５−HTとドパ
ミンにそれぞれ変換する芳香族アミノ酸カルボキ
シル基分解酵素を阻害することによつてなどで抗
精神病剤又は躁病の障害を処置する場合の主精神
安定剤として有用であり得る。 DOPAのドパミンへの脱カルボキシル化を防
止するのに有用な薬剤は、外因性のDOPA又は
Ｌ−DOPAと同時に投与される時パーキンソン
症候群の処置に有用である。DOPA又はＬ−
DOPAの外因性投与がパーキンソン症候群の処
置の有効な手段であることが知られているからパ
ーキンソン症候群は少く共部分的にはドパミンの
中枢水準の減少によると信ぜられる。しかしなが
ら、外因性的に投与されたDOPAは末梢的にド
パミンに容易に酵素によつて変換されるから中枢
的に増加した吸収を持つため多量投与することが
必要である。DOPAは容易に血液髄液関門に浸
透するが一方ドパミンは浸透しない。DOPAを
ドパミンに変換する酵素の末梢的に活性な阻害剤
と同時にDOPA又はＬ−DOPAを投与すること
は中枢吸収に対して適当な循環水準を持つため投
与されねばならないＬ−DOPAの量を減少させ
る。他の利点が又Ｌ−DOPAと共に芳香族アミ
ノ酸カルボキシル基分解酵素阻害剤の投与によつ
て実現される。末梢的にドパミンの生成を防止す
ることによつて心臓の不整脈、嘔気、嘔吐の様な
ドパミンに帰せられる副作用が避けられる。 研究の示すところによると５−ヒドロキシトリ
プトアミン（５−HT）の水準は抑欝症候群を有
する患者に於いてはその様な症候群を有していな
い個人よりも低い。又外因性Ｌ−５−ヒドロキシ
トリプトフアン（Ｌ−５−HTP）の投与はある
抑欝状態の患者の処置に有効である。しかしなが
らDOPAの場合の様にＬ−５−HTPは容易に末
梢的に代謝されるのでアミノ酸の増加された中枢
水準を達成するため多量のＬ−５−HTRを投与
することが必要である。末梢的に５−HTPから
５−HTの生成の触媒作用をする芳香族アミノ酸
カルボキシル基分解酵素の阻害剤を投与すること
によつて増加中枢水準を与えるために要求される
外因性の５−HTPの量は著しく減少せしめられ
ることが示された。換言すると外因性の５−
HTPと同時に使用される時芳香族アミノ酸カル
ボキシル基分解酵素の阻害剤は抑欝症を処置する
のに有用であることが示された。 ５−HTPの５−HTへの末梢的変換を遮断す
る薬剤は５−HTPの外因性投与の結果として５
−HTPの増加した中枢水準に応答する他の症状
を処置するのに有用であり得る。外因性Ｌ−５−
HTPは活動間代性筋痙攣症（睡眠時に消失する）
を処置するのに有用である。又、外因性５−
HTRの投与は不眠症を処置するのに有用である
ことを研究が示している。従つて５−HTPと芳
香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素防止剤の同
時投与はこれらの条件を処置するのに有益であ
る。 ５−ヒドロキシトリプトアミンの末梢的生成を
遮断することは５−HTが例えば類リウマチ関節
炎及びカルシノイド症候群の病因に於いて増加し
ている膠原質水準によつて関連していることが知
られているから他の有益な効果を生じ得る。又５
−HTは人間被検体に於けるアナフイラキシー様
の（類過敏性の）反応並びに喘息人間被検体に於
ける気管支狭窄に対して責任のある主オータコイ
ド（自家薬物）であり、５−HTの生成に対抗し
防止する薬剤はこれらの条件を処置するのに有用
である。５−HTは血漿板凝集を起こすことが知
られてあり胃切除術後の急速移動（胃切除術また
は胃腸吻合術後、食物摂取に際して胃から空腸へ
の迅速な食物移動が起り、その結果衰弱感、温
感、冷汗、心摶亢進および昇圧が起ること）症候
群及び片頭痛に於ける原因因子として関係させら
れて来た。５−ヒドロキシトリプトアミン拮抗剤
であるメチルサージヤイトは胃切除術後の急速移
動症候群を処置するのに有効であることを証明し
た。 内因性化合物としてフエニルアラニンの脱カル
ボキシル化生成物であるフエネチルアミンは精神
***病の症候に貢献し片頭痛を引き起こす。又チ
ロシンの脱カルボキシル化生成物である内因性チ
ラミンは癲癇発作疾病に貢献することが示唆され
た。 従つて芳香族アミノ酸及びアミンの水準を調節
するのに有用な薬剤は多くの薬理学的状況に於い
て用途を見出すことが容易に明かである。本発明
の化合物はトリプトフアン、５−ヒドロキシトリ
プトフアン、３，４−ジヒドロキシフエニルアラ
ニン、チロシン及びフエニルアラニンをそれぞれ
のアミンに変換する芳香族アミノ酸カルボキシル
基分解酵素の阻害剤であり従つて有用な薬理学的
な薬剤を提供する。 本発明の化合物は次の一般式で表わされる。 式 上の一般式で4は水素原子、ヒドロキシ、又は
低級アルコキシであり、R5は水素原子又はヒド
ロキシである。 一般式の化合物の製薬学的に認容できる塩と
個々の光学異性体も又本発明の範囲内に含まれ
る。 一般式の化合物はそれが芳香族アミノ酸カル
ボキシル基分解酵素の阻害剤であり有用な薬理学
的薬剤の製造に中間体として有用である点で有用
な薬理学的薬剤である。 本発明の化合物の製薬学的に認容できる塩の例
示的なものには、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸
及び燐酸の様な無機酸、メタンスルホン酸、サリ
チル酸、林檎酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸、
アスコルピン酸の様な有機酸、アルカリ金属例え
ばナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ
土類金属例えばカルシウム又はマグネシウム、
Ａ族の軽金属例えばアルミニウム、第一、第二又
は第三アミン例えばシクロヘキシルアミン、エチ
ルアミン、ピリジン、メチルアミノ−エタノー
ル、エタノールアミン、及びピペラジンの様な有
機アミンの塩の様な無機又は有機の塩基で生成さ
れる無毒な塩が含まれる。塩は慣用の手段でつく
られる。 一般式の化合物の例示的なものは次のもので
ある。 ２−アセチレン−２−アミノ−３−フエニルプ
ロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３−ヒド
ロキシフエニル）プロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（４−ヒド
ロキシフエニル）プロピオン酸 ２−アセチレン−２−アミノ−３−（４−クロ
ロ−３−メトキシフエニル）プロピオン酸 一般式の化合物はトリプトフアン、５−ヒド
ロキシトリプトフアン、３，４−ジヒドロキシフ
エニルアラニン、チロシン及びフエニルアラニン
のトリプトアミン、５−ヒドロキシトリプトアミ
ン、３，４−ジヒドロキシフエニルエチルアミ
ン、チラミン及びフエニルエチルアミンへのそれ
ぞれへの変換に代謝的に触媒作用をする酵素の不
可逆阻害剤である。本明細書中で前に示された様
に研究の結果は上に列挙されたアミノ酸のそれぞ
れのアミンへの末梢的に変換することに対して責
任のある酵素は非特異的芳香族アミノ酸カルボキ
シル基分解酵素であることを示す。中枢変換には
研究は特別なカルボキシル基分解酵素が５−ヒド
ロキシトリプトフアンと３，４−ジヒドロキシフ
エニルアラニンの夫々の変換に責任があり一方残
りの上に列挙されたアミノ酸は酵素的にそれぞれ
のアミンへ非特異的芳香族アミノ酸のカルボキシ
ル基分解酵素によつて転換される。本発明の化合
物は非特異的芳香族アミノ酸カルボキシル基分解
酵素の活性並びに３，４−ジヒドロキシフエニル
アラニン（DOPA）カルボキシル基分解酵素の
活性を中枢的と末梢的の両方共非可逆的に防止す
るのに有効である。本発明の化合物の用途に関し
て本明細書中で使用される用語の中枢は中枢神経
系主に脳のことを云い一方末梢はカルボキシル基
分解酵素が存在する他の体の組織のことを云う。
アミノ酸カルボキシル基分解酵素を一般式の化
合物を投与することによつて中枢的に又は末梢的
に阻害することの選択性は投与量による。 芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素と
DOPAカルボキシル基分解酵素の非可逆的阻害
剤として本発明の化合物は多くの薬理学的用途を
持つている。芳香族アミノ酸カルボキシル基分解
酵素の末梢的非可逆的阻害剤として一般式の化
合物は３，４−ジヒドロキシフエニルアラニン
（DOPA）又はＬ−３，４−ジヒドロキシフエニ
ルアラニン（Ｌ−DOPAP）と同時に与えられる
時パーキンソン症候群の処置に有用である。
DOPAともつと詳細に述べると活性異性体Ｌ−
DOPAは全身的に普通0.5乃至１グラムの量を
日々最初に、その後投与される量を３乃至７日の
期間に亘つて次第に増加せしめられて約８グラム
の最大耐容性の日々投与量に迄投与せしめられる
時パーキンソン症候群の処置に有効なことが知ら
れている。一般式の化合物とＬ−DOPAの同
時投与は式の化合物がＬ−DOPAのＬ−３，
４−ジヒドロキシフエネチルアミン（Ｌ−ドパミ
ン）への末梢的に脱カルボキシル化することを芳
香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素の活性を阻
害することによつて遮断し、かくして中枢吸収に
対するＬ−DOPAの高い循環水準を保持し又心
臓不整脈の様なある望ましくない副作用を生ずる
ことが知られているトパミンの増加水準の末梢的
生成を防止する。一般式の化合物とＬ−
DOPAの同時投与によつてＬ−DOPAの投与量
はＬ−DOPAが単独に投与される時用途に必要
とされる量に較べて２乃至10倍に減少せしめられ
る。Ｌ−DOPAの投与の前に本発明の化合物が
投与されることが好ましい。例えば式の化合物
は投与経路と処置される患者の条件によつてＬ−
DOPAの投与前30分乃至４時間に投与され得る。 一般式の化合物は又５−ヒドロキシトリプト
フアン（５−HTP）又はもつと詳細に全身的に
投与される時抑欝症の処置に有用であることが知
られている活性左旋性異性体と同時に与えられる
時個人の抑欝症候群を処置するのに有用である。
芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素の活性を
末梢的に阻害することによつて一般式の化合物
は５−ヒドロキシトリプトフアンの５−ヒドロキ
シトリプトアミンへの変換を遮断しかくして中枢
吸収のためより高い５−HTPの循環水準を保持
するであろう。一般式の化合物は外因性５−
HTPと同時に投与される時、５−HTPの中枢水
準を増すことによつて有効に処理されることが知
られている活動間代性筋痙攣症を処置するのに又
有用である。 一般式の化合物はそれらの芳香族アミノ酸カ
ルボキシル基分解酵素に対して末梢的に防止する
作用があるために人間に於ける類リウマチ関節
炎、カルシノイド症候群、アナフイラキシー様の
反応喘息の人間に於ける気管支狭窄並びに５−ヒ
ドロキシトリプトアミンの高い末梢水準によつて
起こされることが知られている他の条件の処置に
又有用である。 本明細書中に上に示された様に５−HTとノル
エピナフリン、ドパミンのヒドロキシル化生成物
の高められた水準を減少させる薬剤は躁病の障害
を有する患者を処置するのに有用である。従つて
芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素と
DOPAカルボキシル基分解酵素の中枢の非可逆
的阻害剤として一般式の化合物は躁病の障害を
処置するのに有用である。付加するに一般式の
化合物の芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素
に対する中枢的阻害作用のため前記化合物は又ト
リプトアミンの中枢水準が減少されるので又抗精
神病剤として有用であり、フエネチルアミンとチ
ラミンの中枢水準が一般式の化合物の投与によ
つて減少されるので精神***症と癲癇発作の障害
の処置に有用であり得る。 一般式の化合物の、芳香族アミノ酸カルボキ
シル基分解酵素の非可逆的阻害剤としての有用性
は次の如く実証される。一般式の化合物は水溶
液又は懸濁液としてねずみ又は廿日ねずみに投与
される。１乃至48時間に亘る化合物の投与後異つ
た時間間隔で、動物は馘首によつてぎ牲にされ、
Arch.Biochem.Biophys.107，187（1964）、でバー
カード等（Burkard et al）による腎臓、心臓、
脳の均等質中でArch.Biochem.Biophys.141，356
（1970）でクリステンソン等Christenson et alに
よつて記載された様に放射計による評価分析によ
つて芳香族アミノ酸カルボキシル基分解酵素活性
が測定される。 この発明の化合物は望む効果を得るため種々の
やり方で投与される。化合物は単独で又は製薬学
的製剤の形で処置されている患者に経口的又は非
経口的例えば皮下へ、静脈へ、又は腹腔内へ投与
される。化合は鼻孔内点滴注入又は鼻、喉及び気
管支の様な粘液部分への適用例えば噴霧溶液又は
乾いた粉末形式で本発明の新規化合物の小粒子を
含んでいる煙霧質噴霧液で投与され得る。 新規化合物の投与量は変更し、任意の有効量で
あり得る。患者によつて処置されている症状と投
与様式に依存して、投与される新規化合物の量は
単位適量形式で有効量を与えるのに広い範囲に亘
つて変化され得る。一般式の化合物が芳香族カ
ルボキシル基分解酵素に対し末梢的非可逆的阻害
に影響する様に投与される時、投与される化合物
の有効量は適量当り患者の体重のKg当り約0.1mg
乃至100mg（キログラム当りミリグラム）に好ま
しくは約５mg／Kg乃至25mg／Kgに変り得る。例え
ば所望の末梢効果は単位適量形例えば日々１乃至
４回採られるこの発明の新規化合物の１乃至250
mgを含有している錠剤などの消費によつて得られ
得る。一般式の化合物が芳香族カルボキシル基
分解酵素又は３，４−ジヒドロキシフエニルアラ
ニンカルボキシル基分解酵素の中枢の非可逆的阻
害を達成するために投与される時投与される化合
物の有効量は一日当り患者の体重のKg当り約100
mgから500mg迄そして好ましくはKg当り約150mgか
ら300mg迄変るであろう。例えば所望の中枢効果
は単位適量形例えば日々１乃至４回採られる本発
明の新規化合物の約350mgから500mgを含有してい
る錠剤などの消費によつて達成される。 本明細書中で使用される用語の患者は哺乳類例
えば猫、犬、ねずみ、廿日ねずみ、モルモツト、
羊、馬、牛、雌牛及び人の様な温血動物を意味す
る様に採られる。 固体の単位適量形は慣用の型のものであり得
る。かくして固体形は本発明の新規化合物と担
体、例えば滑剤と、乳糖、庶糖及びとうもろこし
澱粉などの不活性充填剤を含んでいる通常のゼラ
チン型のものであり得るカプセルであつてよい。
他の具体例では新規化合物は、アラビヤゴム、と
うもろこし澱粉又はゼラチンの様な結合剤と、と
うもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉又はアルギン酸の様
な崩壊剤、ステアリン酸又はステアリン酸マグネ
シウムの様な滑剤と組合わさせた乳糖、蔗糖、と
うもろこし澱粉の様な慣用の錠剤ベースと共に錠
剤にされる。 非経口投与のため、化合物は表面活性剤及び他
の製薬学的に認容できる佐薬の添加を伴つた又は
伴わない、水又は油の様な殺菌液体であり得る製
薬学的に認容できる担体と共に生理学的に認容で
きる稀釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射で
きる適量として投与される。これらの製薬剤中で
使用できる油の例示は石油、動物、植物又は合成
源の油例えばピーナツ油、大豆油、鉱油である。
一般に水、塩水、デキストロース水溶液及び関連
糖溶液、エタノール、プロピレングリコール又は
ポリエチレングリコールの様なグリコール類は特
に注射できる溶液に対して好ましい液体の担体で
ある。 化合物は活性成分の維持した放出を許す様なや
り方で処方され得る蓄積質注射液、移植製剤の形
で投与され得る。活性成分は小さいペレツト又は
小さい円筒に圧縮され蓄積質注射液又は移植とし
て皮下に又は筋肉内に差込まれる。移植は生物的
崩壊可能な重合体又は合成シリコーヌ例えばダウ
コーニングコーポレイシヨン（Dow‐Corning
corporation）によつてつくられるシリコーヌゴ
ムのシラスチツクの様な不活性材料を使用し得
る。 煙霧質として使用するため溶液又は懸濁液中の
新規化合物は例えばジクロロジフルオロメタン、
ジクロロジフルオロエタンを伴つたジクロロジフ
ルオロメタン、炭酸ガス、窒素又はプロパンの様
なガス状の又は液化された抛射薬と共に加圧煙霧
質容器中に共溶媒、湿潤剤の様な通常の佐薬と共
に必要に応じ、所望のとおり包装され得る。化合
物は又噴霧器又は霧吹き中などで圧力がかけられ
ていない形で投与される。 本明細書中で上に示された様に一般式の化合
物は外因性Ｌ−DOPAと共に投与される時一般
式の化合物は特別な利用性を見出しているがそ
の場合一般式の化合物とＬ−DOPAの個々の
処方剤が投与され得るか又は両活性成分が単一の
組合わせ製薬学上の処方剤に処方され得る。投与
のいずれかの様式に於いて投与されるＬ−
DOPAの量に較べて一般式の化合物の量は約
１：１から１：10に迄変るであろう。組合わせ処
方剤はＬ−DOPAを含んでいる内部の部分と一
般式の化合物を含んでいる外部の部分を含み得
各活性成分は適当に処方されている。特別に適し
た組合わせ処方剤はＬ−DOPAを適当な担体と
任意に核に圧縮し、この核に胃液に抵抗性のある
積層被覆を与え、被覆された核の上に適当に処方
された一般式の化合物を含む外層を適用するこ
とによつてつくられる。その様な組合わせ処方を
使つてカルボキシル基分解酵素防止剤即ち一般式
の化合物が好ましくはＬ−DOPAの前30乃至
60分に放出される。積層された被覆はグリセライ
ドの非水溶液又はエチルセルロース又はセルロー
スアセテートフタレートの様な水不溶重合物の使
用によつて生成され得る。Ｌ−DOPAがセラツ
クとセラツク誘導体とセルロースアセテートの混
合物の使用によつて腸溶皮被覆される処方剤も使
用され得る。 本明細書の以下に含まれる特別な実施例に於い
て適当な製薬学的処方剤の例示的なものが記載さ
れる。 有用な薬理学的薬剤であることの外に一般式
の化合物は有用なセフアロスポリン抗生物質の製
造用中間体として又有用である。R2がヒドロキ
シである一般式の化合物の次の一般式のセフ
ロスポリン誘導体の製造に有用である。 上の一般式に於いてR1，R4及びR6は水素原
子であり、R3，R4及びR5は一般式で定義され
た意味を持ち；Ｍは水素又は負の負荷；でＸは水
素又はアセトキシである。 一般式の化合物と製薬学的に認容できる塩と
その個々の光学異性体は抗生物質として有用な新
規化合物で例えばセフアレキシン、セフアロシン
又はセフアログリシンの様な多くのよく知られた
セフアロスポリン誘導体のやり方と類似のやり方
で投与され得る。 一般式の化合物と製薬学的に認容できる塩と
その異性体は単独で又は製薬学的製剤の形式で経
口的又は非経口的と局所的に温血動物即ち鳥類と
哺乳類例えば猫、犬、牛、羊、馬及び人間に投与
され得る。経口投与には化合物は錠剤、カプセル
剤又は丸剤又はエリキシル又は懸濁液の形で投与
され得る。非経口投与には、他の溶質例えば充分
な食塩水又はグルコースを溶液を等脹にするため
含み得る殺菌水溶液の形で化合物が使用されるの
が最良である。局所投与には一般式の化合物・
塩・その異性体はクリーム又は膏薬中に混入され
得る。 一般式の化合物、製薬学的に認容できるその
塩と個々の光学異性体が活性があつて抵抗するバ
クテリヤの例示的なものはスタフイロコツクスア
ウレウス（Staphylococcus aureus，）サルモネ
ラシヨツトムウエレリ（Salmonella
schotmuehleri）、クレブシラニユウモニアエ
（Klebsiella pneumoniae）、デイプロコツクスニ
ユウモニアエ（Diplococcus pneumoniae）及び
ストレプトコツクスピオゲネス（Streptococcus
pyogenes）である。 一般式の化合物の製薬学的に認容できる無毒
な無機酸付加塩の例示は鉱酸の付加塩例えば塩化
水素、臭化水素、硫酸塩、スルフアミン酸塩、燐
酸塩であり、有機酸付加塩は例えばマレエート、
アセテート、サイトレート、オキザレート、サク
シネエート、ベンゾエート、タータレート、フマ
レート、マレイト、アルコルベートで塩は慣用の
手段で生成できる。 一般式で表わされるセフアロスポリン誘導体
の例示的なものは、７−〔〔２−アセチレン−２−
アミノ−３−フエニルプロピオニル〕アミノ〕−
３−アセチルオキシメチル−８−オキソ−５−チ
ア−１−アゼビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸、７−〔〔２−アセチレン−２
−アミノ−３−（３−ヒドロキシフエニル）プロ
ピオニル〕−アミノ〕−３−アセチルオキシメチル
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸、
７−〔〔２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）プロピオニル〕アミ
ノ〕−３−アセチルオキシメチル−８−オキソ−
５−チア−１−オザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸及び７−〔〔２−アセチ
レン−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−プロピオニル〕アミノ〕−３−アセチルオキ
シメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸である。 R1が水素である一般式の化合物は次式を
有する７−アミノセフアロスポラン酸又はその誘
導体を （式中ＸとＭは一般式の場合に定義された意
味を持つ）次式の酸 又は酸塩化物、酸無水物の様なその官能基の誘導
体と遊離酸が使用される時ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの様な脱水剤の存在下で結合させるこ
とによつてつくられる。式中R3，R4，R5，R4′と
R6は一般式の場合に定義された意味を持ちア
ミノ基は第３ブトキシカルボニルの様な適当な封
鎖基で保護されており、その後続いて酸加水分解
によつてアミノ保護基を除くものとする。 結合反応は一般に酢酸エチル、ジオキサン、ク
ロロフオルム又はテトラヒドロフランの様な溶媒
中でアルカリ重炭酸塩の様な塩基の存在下で実施
される。反応温度は約−10℃から100℃迄変り得、
反応時間は約1/2時間から10時間迄変り得る。セ
フアロスポリン生成物は慣用の手順によつて単離
される。一般式の化合物は本明細書中で上に記
載された手順によつてつくられ式の化合物は商
業的に入手できるか又はこの技術に於いてよく知
られた手順によつてつくられる。 R1が水素以外の一般式の化合物はR1が水素
である場合の対応している誘導体から、R1が水
素以外の一般式の化合物に対して本明細書中示
される一般的手順によつてつくられる。 一般式の化合物は、適当に保護されたプロパ
ルギルアミン誘導体を強塩基で処理し保護された
プロパルギルアミンカルバニオン中間体を生成せ
しめ、このものをR4とR5が両方共OR10でR10が
水素の時３，４−イソプロピリデンジオキシベン
ジルハライドで（こゝでハライドは例えばクロラ
イド又はブロマイドである）そして上記以外であ
る時次式の化合物 式
【式】又は
【式】
［式中Ｙはハロゲン原子である］でそれぞれア
ルキル化することによつてつくられる。 この様にして生成せしめられたアルキル化され
たプロパルギルアミン誘導体は強塩基で処理され
てアルキル化されたプロパルギルアミンカルバニ
オンを生成し、前記第二のカルバニオン中間体は
アシル化試薬で処理されて次の反応順序によつて
表わされる様に保護基の続いての除去が伴う。 上の反応体系に於いてR16はメチル、エチル、
ｎ−プロピル及び第３−ブチルの様な１乃至４個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の低級アルキ
ル基を表わし；R17はフエニル、第３−ブチル、
又はトリエチルメチル、１−アダマンタニル又は
２−フリルであり；R18は水素メトキシ又はエト
キシであるが但しR17が１−アダマンタニル又は
２−フリルの時R18は水素でないことを条件と
し；R19Yは式のアルキル化試薬又は２，３−
イソプロピリデンジオキシベンジルハライド、
３，４−イソプロピリデンジオキシベンジルハラ
イド又は３，４−メチレンジオキシベンジルハラ
イドを表わしPhはフエニルを表わし；R20はカル
ボキシアニオン、カルボン酸エステル、カルボキ
シアミド、ニトリル又は使用されるアシル化試薬
によつて変るカルボン酸官能基に加水分解され得
る他の基であり、R3a，R4a，R5a，R′4a及びR6aの
夫々は表中でR3，R4，R5，R′4及びR6に対して
定義された意味を持つが但しR10はメチルである
か、R3aとR4aの両方がOR10でR10が水素である
か、R4aとR5aの両方はOR10を表わしR10は水素で
ある。 各カルバニオンを生成する様上の反応で使用さ
れる得る適当な強塩基はアセチレン部分に隣接す
る炭素原子からプロトンを抜き去る、リチウムア
ルキル例えばリチウムブチル、リチウムフエニ
ル、リチウムジ−アルキルアミド例えばリチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムアミド、第３カ
リウムブチレート又はナトリウムアミド様なもの
である。 上記の反応系列に使用されるアルキル化試薬は
この技術に於いて知られておるか又はこの技術に
於いて知られている手順によつてつくられ得る。
例えば２，３−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルハライドは五酸化燐の存在で２，３−ジヒドロ
キシトルエンからアセトンでの処理により、それ
に続くTetrahedron Letters 1971，3151／K.
Ogura及びG.Tsuchihashiの一般手順によつてブ
ロモサクシンイミドでの処理で得られる。 上の反応で使用され得る適当なアシル化試薬は
クロロメチルフオルメイド又はクロロエチルフオ
メイトの様なハロホーメート、アジド第三ブチル
フオルメート、シアノゲンブロマイド、炭酸ガ
ス、ジエチルカーボネート、フエニルイソシアネ
エート、トリエトキシメチリウムテトラフルオロ
ボーレイト、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロ
ライド、２−メチルチオ−１，３−ジチオリニウ
ムヨーダイト、エチレンカルボネート又はエチレ
ントリチオカルボネートである。２−メチルチオ
−１，３−ジチオリニウムヨーダイドが使用され
る時例えばエタノール又はイソプロピルアルコー
ルの様な低級アルコールでのアルコリシスの付加
的工程が加水分解による脱保護基の前に必要であ
る。 アルキル化反応とアシル化反応は例えばベンゼ
ン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルフオキサイド、ヘキサメチルホスホ
ルトリアミドの様な中性溶媒中で実施され得る。
各反応に対して温度は−120℃から約25℃迄変り、
好ましい反応温度は約−70℃で反応時間は約1/2
時間から24時間迄変る。 保護基の除去は塩基水溶液例えば水酸化ナトリ
ウム、又はカリウム又はヒドラジン又はフエニル
ヒドラジンによる処理、それに続く例えばアルキ
ル化試薬が３，４−イソプロピリデンジオキシベ
ンジルハライド又は２，３−イソプロピリデンジ
オキシベンジルハライドの時は塩化水素酸、アル
キル化試薬がベンジルオキシ基を含む時塩基加水
分解にアンモニア中のリチウムアミド又はナトリ
ウムアミドでの処理が続き青色が約15分間接続す
る迄リチウム又はナトリウム金属の追加が続くこ
とによつて達成される。 R18が水素である場合のプロパルギルアミン誘
導体はプロパルギルアミンのアセチレン基と窒素
官能基上に保護基を付加することによつてつくら
れる。プロパルキルアミンの窒素基の保護はベン
ザルデヒド、２，２−ジメチルプロパナール及び
２，２−ジエチルブタノールから選ばれるエノル
化されないカルボニルを持つ化合物で既知のやり
方でシツフ塩基を生成することによつて遂行され
る。アセチレン基の保護は前記のシツフ塩基をア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を持ち直鎖又
は分枝鎖の例えばトリメチルシリルクロライド又
はトリエチルシリルクロライド誘導体の様なトリ
アルキルシリルクロライドと反応させ既知のやり
方で対応しているトリアリキルシリル誘導体を生
成させて遂行される。 R18がメトキシ又はエトキシである場合のプロ
パルギルアミン誘導体は、アルキル部分が１乃至
４個の炭素原子を有するトリアルキルシリル基に
よつてアセチレン機能が保護されている場合のプ
ロパルギルアミンをベンゾイルクロライド、ビバ
リン酸クロライド、２，２−ジエチル酪酸クロラ
イド、２−フロイツクアシツドクロライド又は１
−アダマンタンカルボン酸クロライドと０℃でジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、クロロフオーム、メチレンクロライド、ジメ
チルフオルムアマイド、ジメチルアセトアマイ
ド、クロロベンゼン中でトリエチルアミン又はピ
リジンの様な有機塩基の存在下で反応させその後
反応混合物を約25℃で１時間暖まるまゝにしてつ
くられる。生ずるアミド誘導体はメチルフルオロ
スルフオネエート、ジメチルサルフエート、メチ
ルアイオダイド、メチルＰ−トルエンスルフオネ
エート又はR18がメトキシの時トリメチルオキソ
ニウムヘキサフルオロフオスフエート、R18がエ
トキシの時トリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボーレエートの様なアルキル化試薬と、約25℃
でメチレンクロライド、クロロベンゼン又はクロ
ロフオルムの様な塩素化炭化水素溶媒中で結合せ
しめられ、反応混合物は約12乃至20時間還流せし
められる。混合物は次いで約25℃に冷却されトリ
エチルアミン又はピリジンの様な有機塩基が加え
られその後溶液はプラインで抽出され、生成物が
単離される。 保護されたプロパルキルアミン出発材料は、３
−トリアルキルシリルプロプ−２−イニル−１−
イミノ−ベンジル誘導体をヒドラジン又はフエニ
ルヒドラジンと共に約25℃で約１1/2時間処理し
その後混合物が例えば石油エーテル、ベンゼン又
はトルエンで稀釈され、保護されたプロパルギル
アミン誘導体が遊離されて、得られる。代りに
0.5乃至1NHClでの処理は塩酸塩を与える。 一般式の化合物はこの技術に於いて知られ適
当に置換された安息香酸又はこの技術に於いて知
られているベンザルデヒド誘導体からつくられ得
る。例えば式のベンジルハライドは対応してい
るベンザルデヒドから水素化硼素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム又は接触還元又は対応
している安息香酸エステルから水素化アルミニウ
ムリチウム又はボランでの還元、又は対応してい
る安息香酸誘導体の水素化リチウムでの還元によ
りそしてかくして生成したベンジルアルコール誘
導体を例えばチオニルクロライド、オキシ塩化
燐、三塩化燐、三臭化燐又は五塩化燐で処理する
ことによつてつくられる。 R1がＨでR2がOHである場合の一般式の化合
物の個々の光学異性体はTetrahydron Letters
48．4617（1971）記載のアール・ビテルボ等（R.
Viterbo et al）の方法によつて（＋）又は（−）
バイナフチルホスホリツクアシツド塩を使つて分
離され得る。（＋）カンフア10−スルフオン酸の
様な他の分割剤も又使用され得る。R1とR2がＨ
及びOH以外である場合の式の化合物の個々の
光学異性体は本明細書中でラセミ化合物に対して
記載された様に分割されたアミノ酸で只出発して
得られる。 次の参考例は式のセフアロスポリンの製造
に於ける化学中間体としてR2がヒドロキシであ
る場合の一般式の化合物の使用を例示する。 注本明細書ではオクトは（Oct）の訳であり、
プロプは（Prop）の訳である。 参考例 １ ７−〔〔２−アセチレン−２−アミノ−３−フエ
ニルプロピオニル〕アミノ〕−３−アセチル−
オキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 １ｇの３−アセチルオキシ−７−アミノ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸と１ｇの遊離
アミノ基が第三−ブトキシカルボニルで保護され
ているところの２−アセチレン−２−アミノ−３
−フエニルプロピオン酸クロライドの混合物が、
50mlの酢酸エチル中で２時間還流させられ、その
後溶媒が除去され残溜物を残し、これがおだやか
な酸で処理され溶離剤としてベンゼン−アセトン
を使いシリカゲル上でクロマトグラフイにかけら
れ７−〔〔２−アセチレン−２−アミノ−３−フエ
ニルプロピオニル〕アミノ〕−３−アセチルオキ
シメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸を与える。 次の参考例２乃至４はこの発明の化合物の製薬
学上の製剤の例示である。 参考例 ２ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的組成物は次の
如くである。 (a) ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３−ヒ
ドロキシフエニル）プロピオン酸 20mg (b) 滑 石 ５mg (c) 乳 糖 90ｇ 処方剤は(a)と(b)の乾燥粉末を細かいメツシユの
網を通過させそれらをよく混合することによつて
つくられる。次いで粉末が硬質ゼラチンカプセル
中にカプセル当り115mgの正味充填で充填される。 参考例 ３ 錠剤用の例示的組成物は次の如くである。 (a) ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 20mg (b) 澱 粉 43mg (c) 乳 糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を化合物(a)と澱粉の一部分と混合すると得
られ且つ澱粉ペーストで粒状にされた顆粒が乾燥
され、篩にかけられ、ステアリン酸マグネシウム
と共に混合される。混合物は錠剤に圧縮され各
110mgの重さがある。 参考例 ４ 注射できる懸濁液用の例示的組成物は筋肉内注
射用の次の１mlのアンプルである。 重量パーセント (a) ２−アセチレン−２−アミノ−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピオン酸 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) にするための注射用水 100.0 材料(a)−(d)が混合され、均質化し１mlのアンプ
ル中に充填され、このアンプルは密閉され121℃
で20分間オートクレーブ中で処理される。各アン
プルは新規化合物(a)のml当り10mgを含む。 次の実施例は更に一般式の化合物を例示す
る。 実施例 １ ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 (A) 20mlのテトラヒドロフラン中の32.4ｇ
（0.15M）の３−トリメチル−シリルプロプ−
２−イニル−１−イミノベンジルが21ml
（0.15M）のジイソプロピルアミドと73.2mlの
ｎ−ブチルリチウム（0.15M）の2.05Mの溶液
からつくられたリチウムジイソプロピルアミド
へ１立のテトラヒドロフラン中で−78℃で加え
られる。15分後、20mlのテトラヒドロフラン中
の32.7ｇ（1.35M）の３，４−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルブロマイドが加えられ、混
合物が−78℃で２時間保持されその後ｎ−ブチ
ルリチウムの2.05M溶液（0.15M）の73.2mlが
加えられ、それに続いて14.2ｇ11.6ml（0.15M）
のメチルクロロフオルメイトが加えられる。更
に30分後−78℃で反応混合物がブラインで処理
されエーテルで抽出される。エーテル抽出液が
蒸発されて残溜物が残り、これが沸点30゜〜60
℃の石油エーテル300ml中に溶解され、16.2ｇ
（0.15M）のフエニルヒドラジンで25℃で２時
間処理される。沈澱物が別され石油エーテル
が蒸発され残溜物を残し、この残溜物が300ml
のエタノールと300mlの水中の40ｇの水酸化カ
リウムで25℃で約15時間処理される。エタノー
ルが蒸発せしめられ水溶液が塩化メチレンでよ
く洗滌され、次いで酸性化され塩化メチレンで
再洗滌される。水が蒸発され残つている固体の
残溜物がエタノールですりつぶされ、過さ
れ、液が蒸発されて残溜物が残り、これが水
に溶解される。水溶液のPHが６に調節されアン
バライト（Amberlite）樹脂120H+のカラムに
適用され2M水酸化アンモニウム溶液で溶離し
て水−エタノールからの再結晶後に２−アセチ
レン−２−アミノ−3′，4′−イソプロピリデン
ジオキシフエニルプロピオン酸を与える。 (B) ３ｇ（0.13M）の２−アセチレン−２−アミ
ノ−３，４−イソプロピリデンジオキシフエニ
ルプロピオン酸が還流下に200mlの6Nの塩酸と
共に２時間加熱され、その後溶媒が蒸発せしめ
られる。生ずる残溜物が水中に取り上げられPH
がヒドラジン水和物の注意深い添加によつて６
に調節される。溶液を０℃に冷却すると沈澱が
生成し、これが集められ水から再結晶（木炭）
せしめられて２−アセチレン−２−アミノ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロピオ
ン酸を与える。融点は210℃（分解）であつ
た。 実施例 ２ ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３−メト
キシフエニル）プロピオン酸 実施例１(A)の手順に於いて25.8ｇ（0.12M）の
３−トリメチルシリルプロプ−２−イニル−１−
イミノベンジルが32.4ｇ（0.15M）の代りに使わ
れ、20.1ｇ（0.1M）の１−ブロモメチル−３−
メトキシベンゼンが５−ブロモメチル−１，３−
ベンゾジオキソルの代りに使われ、水から再結晶
されると２−アセチレン−２−アミノ−３−（３
−メトキシフエニル）プロピオン酸が得られる。
融点は243℃であつた。 実施例 ３ 実施例１の手順に於いて適当量のベンジルクロ
ライドが3′，4′−イソプロピリデンジオキシベン
ジルブロマイドの代りに使われ次の生成物が得ら
れる。 ２−アセチレン−２−アミノ−３−フエニルプ
ロピオン酸、（融点は180℃（分解）であつた）。
ルキル化することによつてつくられる。 この様にして生成せしめられたアルキル化され
たプロパルギルアミン誘導体は強塩基で処理され
てアルキル化されたプロパルギルアミンカルバニ
オンを生成し、前記第二のカルバニオン中間体は
アシル化試薬で処理されて次の反応順序によつて
表わされる様に保護基の続いての除去が伴う。 上の反応体系に於いてR16はメチル、エチル、
ｎ−プロピル及び第３−ブチルの様な１乃至４個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の低級アルキ
ル基を表わし；R17はフエニル、第３−ブチル、
又はトリエチルメチル、１−アダマンタニル又は
２−フリルであり；R18は水素メトキシ又はエト
キシであるが但しR17が１−アダマンタニル又は
２−フリルの時R18は水素でないことを条件と
し；R19Yは式のアルキル化試薬又は２，３−
イソプロピリデンジオキシベンジルハライド、
３，４−イソプロピリデンジオキシベンジルハラ
イド又は３，４−メチレンジオキシベンジルハラ
イドを表わしPhはフエニルを表わし；R20はカル
ボキシアニオン、カルボン酸エステル、カルボキ
シアミド、ニトリル又は使用されるアシル化試薬
によつて変るカルボン酸官能基に加水分解され得
る他の基であり、R3a，R4a，R5a，R′4a及びR6aの
夫々は表中でR3，R4，R5，R′4及びR6に対して
定義された意味を持つが但しR10はメチルである
か、R3aとR4aの両方がOR10でR10が水素である
か、R4aとR5aの両方はOR10を表わしR10は水素で
ある。 各カルバニオンを生成する様上の反応で使用さ
れる得る適当な強塩基はアセチレン部分に隣接す
る炭素原子からプロトンを抜き去る、リチウムア
ルキル例えばリチウムブチル、リチウムフエニ
ル、リチウムジ−アルキルアミド例えばリチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムアミド、第３カ
リウムブチレート又はナトリウムアミド様なもの
である。 上記の反応系列に使用されるアルキル化試薬は
この技術に於いて知られておるか又はこの技術に
於いて知られている手順によつてつくられ得る。
例えば２，３−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルハライドは五酸化燐の存在で２，３−ジヒドロ
キシトルエンからアセトンでの処理により、それ
に続くTetrahedron Letters 1971，3151／K.
Ogura及びG.Tsuchihashiの一般手順によつてブ
ロモサクシンイミドでの処理で得られる。 上の反応で使用され得る適当なアシル化試薬は
クロロメチルフオルメイド又はクロロエチルフオ
メイトの様なハロホーメート、アジド第三ブチル
フオルメート、シアノゲンブロマイド、炭酸ガ
ス、ジエチルカーボネート、フエニルイソシアネ
エート、トリエトキシメチリウムテトラフルオロ
ボーレイト、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロ
ライド、２−メチルチオ−１，３−ジチオリニウ
ムヨーダイト、エチレンカルボネート又はエチレ
ントリチオカルボネートである。２−メチルチオ
−１，３−ジチオリニウムヨーダイドが使用され
る時例えばエタノール又はイソプロピルアルコー
ルの様な低級アルコールでのアルコリシスの付加
的工程が加水分解による脱保護基の前に必要であ
る。 アルキル化反応とアシル化反応は例えばベンゼ
ン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルフオキサイド、ヘキサメチルホスホ
ルトリアミドの様な中性溶媒中で実施され得る。
各反応に対して温度は−120℃から約25℃迄変り、
好ましい反応温度は約−70℃で反応時間は約1/2
時間から24時間迄変る。 保護基の除去は塩基水溶液例えば水酸化ナトリ
ウム、又はカリウム又はヒドラジン又はフエニル
ヒドラジンによる処理、それに続く例えばアルキ
ル化試薬が３，４−イソプロピリデンジオキシベ
ンジルハライド又は２，３−イソプロピリデンジ
オキシベンジルハライドの時は塩化水素酸、アル
キル化試薬がベンジルオキシ基を含む時塩基加水
分解にアンモニア中のリチウムアミド又はナトリ
ウムアミドでの処理が続き青色が約15分間接続す
る迄リチウム又はナトリウム金属の追加が続くこ
とによつて達成される。 R18が水素である場合のプロパルギルアミン誘
導体はプロパルギルアミンのアセチレン基と窒素
官能基上に保護基を付加することによつてつくら
れる。プロパルキルアミンの窒素基の保護はベン
ザルデヒド、２，２−ジメチルプロパナール及び
２，２−ジエチルブタノールから選ばれるエノル
化されないカルボニルを持つ化合物で既知のやり
方でシツフ塩基を生成することによつて遂行され
る。アセチレン基の保護は前記のシツフ塩基をア
ルキル部分が１乃至４個の炭素原子を持ち直鎖又
は分枝鎖の例えばトリメチルシリルクロライド又
はトリエチルシリルクロライド誘導体の様なトリ
アルキルシリルクロライドと反応させ既知のやり
方で対応しているトリアリキルシリル誘導体を生
成させて遂行される。 R18がメトキシ又はエトキシである場合のプロ
パルギルアミン誘導体は、アルキル部分が１乃至
４個の炭素原子を有するトリアルキルシリル基に
よつてアセチレン機能が保護されている場合のプ
ロパルギルアミンをベンゾイルクロライド、ビバ
リン酸クロライド、２，２−ジエチル酪酸クロラ
イド、２−フロイツクアシツドクロライド又は１
−アダマンタンカルボン酸クロライドと０℃でジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、クロロフオーム、メチレンクロライド、ジメ
チルフオルムアマイド、ジメチルアセトアマイ
ド、クロロベンゼン中でトリエチルアミン又はピ
リジンの様な有機塩基の存在下で反応させその後
反応混合物を約25℃で１時間暖まるまゝにしてつ
くられる。生ずるアミド誘導体はメチルフルオロ
スルフオネエート、ジメチルサルフエート、メチ
ルアイオダイド、メチルＰ−トルエンスルフオネ
エート又はR18がメトキシの時トリメチルオキソ
ニウムヘキサフルオロフオスフエート、R18がエ
トキシの時トリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボーレエートの様なアルキル化試薬と、約25℃
でメチレンクロライド、クロロベンゼン又はクロ
ロフオルムの様な塩素化炭化水素溶媒中で結合せ
しめられ、反応混合物は約12乃至20時間還流せし
められる。混合物は次いで約25℃に冷却されトリ
エチルアミン又はピリジンの様な有機塩基が加え
られその後溶液はプラインで抽出され、生成物が
単離される。 保護されたプロパルキルアミン出発材料は、３
−トリアルキルシリルプロプ−２−イニル−１−
イミノ−ベンジル誘導体をヒドラジン又はフエニ
ルヒドラジンと共に約25℃で約１1/2時間処理し
その後混合物が例えば石油エーテル、ベンゼン又
はトルエンで稀釈され、保護されたプロパルギル
アミン誘導体が遊離されて、得られる。代りに
0.5乃至1NHClでの処理は塩酸塩を与える。 一般式の化合物はこの技術に於いて知られ適
当に置換された安息香酸又はこの技術に於いて知
られているベンザルデヒド誘導体からつくられ得
る。例えば式のベンジルハライドは対応してい
るベンザルデヒドから水素化硼素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム又は接触還元又は対応
している安息香酸エステルから水素化アルミニウ
ムリチウム又はボランでの還元、又は対応してい
る安息香酸誘導体の水素化リチウムでの還元によ
りそしてかくして生成したベンジルアルコール誘
導体を例えばチオニルクロライド、オキシ塩化
燐、三塩化燐、三臭化燐又は五塩化燐で処理する
ことによつてつくられる。 R1がＨでR2がOHである場合の一般式の化合
物の個々の光学異性体はTetrahydron Letters
48．4617（1971）記載のアール・ビテルボ等（R.
Viterbo et al）の方法によつて（＋）又は（−）
バイナフチルホスホリツクアシツド塩を使つて分
離され得る。（＋）カンフア10−スルフオン酸の
様な他の分割剤も又使用され得る。R1とR2がＨ
及びOH以外である場合の式の化合物の個々の
光学異性体は本明細書中でラセミ化合物に対して
記載された様に分割されたアミノ酸で只出発して
得られる。 次の参考例は式のセフアロスポリンの製造
に於ける化学中間体としてR2がヒドロキシであ
る場合の一般式の化合物の使用を例示する。 注本明細書ではオクトは（Oct）の訳であり、
プロプは（Prop）の訳である。 参考例 １ ７−〔〔２−アセチレン−２−アミノ−３−フエ
ニルプロピオニル〕アミノ〕−３−アセチル−
オキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 １ｇの３−アセチルオキシ−７−アミノ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸と１ｇの遊離
アミノ基が第三−ブトキシカルボニルで保護され
ているところの２−アセチレン−２−アミノ−３
−フエニルプロピオン酸クロライドの混合物が、
50mlの酢酸エチル中で２時間還流させられ、その
後溶媒が除去され残溜物を残し、これがおだやか
な酸で処理され溶離剤としてベンゼン−アセトン
を使いシリカゲル上でクロマトグラフイにかけら
れ７−〔〔２−アセチレン−２−アミノ−３−フエ
ニルプロピオニル〕アミノ〕−３−アセチルオキ
シメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸を与える。 次の参考例２乃至４はこの発明の化合物の製薬
学上の製剤の例示である。 参考例 ２ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的組成物は次の
如くである。 (a) ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３−ヒ
ドロキシフエニル）プロピオン酸 20mg (b) 滑 石 ５mg (c) 乳 糖 90ｇ 処方剤は(a)と(b)の乾燥粉末を細かいメツシユの
網を通過させそれらをよく混合することによつて
つくられる。次いで粉末が硬質ゼラチンカプセル
中にカプセル当り115mgの正味充填で充填される。 参考例 ３ 錠剤用の例示的組成物は次の如くである。 (a) ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 20mg (b) 澱 粉 43mg (c) 乳 糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を化合物(a)と澱粉の一部分と混合すると得
られ且つ澱粉ペーストで粒状にされた顆粒が乾燥
され、篩にかけられ、ステアリン酸マグネシウム
と共に混合される。混合物は錠剤に圧縮され各
110mgの重さがある。 参考例 ４ 注射できる懸濁液用の例示的組成物は筋肉内注
射用の次の１mlのアンプルである。 重量パーセント (a) ２−アセチレン−２−アミノ−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピオン酸 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) にするための注射用水 100.0 材料(a)−(d)が混合され、均質化し１mlのアンプ
ル中に充填され、このアンプルは密閉され121℃
で20分間オートクレーブ中で処理される。各アン
プルは新規化合物(a)のml当り10mgを含む。 次の実施例は更に一般式の化合物を例示す
る。 実施例 １ ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 (A) 20mlのテトラヒドロフラン中の32.4ｇ
（0.15M）の３−トリメチル−シリルプロプ−
２−イニル−１−イミノベンジルが21ml
（0.15M）のジイソプロピルアミドと73.2mlの
ｎ−ブチルリチウム（0.15M）の2.05Mの溶液
からつくられたリチウムジイソプロピルアミド
へ１立のテトラヒドロフラン中で−78℃で加え
られる。15分後、20mlのテトラヒドロフラン中
の32.7ｇ（1.35M）の３，４−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルブロマイドが加えられ、混
合物が−78℃で２時間保持されその後ｎ−ブチ
ルリチウムの2.05M溶液（0.15M）の73.2mlが
加えられ、それに続いて14.2ｇ11.6ml（0.15M）
のメチルクロロフオルメイトが加えられる。更
に30分後−78℃で反応混合物がブラインで処理
されエーテルで抽出される。エーテル抽出液が
蒸発されて残溜物が残り、これが沸点30゜〜60
℃の石油エーテル300ml中に溶解され、16.2ｇ
（0.15M）のフエニルヒドラジンで25℃で２時
間処理される。沈澱物が別され石油エーテル
が蒸発され残溜物を残し、この残溜物が300ml
のエタノールと300mlの水中の40ｇの水酸化カ
リウムで25℃で約15時間処理される。エタノー
ルが蒸発せしめられ水溶液が塩化メチレンでよ
く洗滌され、次いで酸性化され塩化メチレンで
再洗滌される。水が蒸発され残つている固体の
残溜物がエタノールですりつぶされ、過さ
れ、液が蒸発されて残溜物が残り、これが水
に溶解される。水溶液のPHが６に調節されアン
バライト（Amberlite）樹脂120H+のカラムに
適用され2M水酸化アンモニウム溶液で溶離し
て水−エタノールからの再結晶後に２−アセチ
レン−２−アミノ−3′，4′−イソプロピリデン
ジオキシフエニルプロピオン酸を与える。 (B) ３ｇ（0.13M）の２−アセチレン−２−アミ
ノ−３，４−イソプロピリデンジオキシフエニ
ルプロピオン酸が還流下に200mlの6Nの塩酸と
共に２時間加熱され、その後溶媒が蒸発せしめ
られる。生ずる残溜物が水中に取り上げられPH
がヒドラジン水和物の注意深い添加によつて６
に調節される。溶液を０℃に冷却すると沈澱が
生成し、これが集められ水から再結晶（木炭）
せしめられて２−アセチレン−２−アミノ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロピオ
ン酸を与える。融点は210℃（分解）であつ
た。 実施例 ２ ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３−メト
キシフエニル）プロピオン酸 実施例１(A)の手順に於いて25.8ｇ（0.12M）の
３−トリメチルシリルプロプ−２−イニル−１−
イミノベンジルが32.4ｇ（0.15M）の代りに使わ
れ、20.1ｇ（0.1M）の１−ブロモメチル−３−
メトキシベンゼンが５−ブロモメチル−１，３−
ベンゾジオキソルの代りに使われ、水から再結晶
されると２−アセチレン−２−アミノ−３−（３
−メトキシフエニル）プロピオン酸が得られる。
融点は243℃であつた。 実施例 ３ 実施例１の手順に於いて適当量のベンジルクロ
ライドが3′，4′−イソプロピリデンジオキシベン
ジルブロマイドの代りに使われ次の生成物が得ら
れる。 ２−アセチレン−２−アミノ−３−フエニルプ
ロピオン酸、（融点は180℃（分解）であつた）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物［式中R4は水素原子、ヒドロキシ、又
は低級アルコキシであり、R5は水素原子又はヒ
ドロキシである］及び製薬上認容できる塩。 ２ ２−アセチレン−２−アミノ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸又は製薬
上認容できるその塩である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 ３ 保護されたプロパギルアミン誘導体を強塩基
で処理してプロパギルアミンカルバニオン中間体
を形成し、下式のR4とR5が共にOHであるときは
これを３，４−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルハライドで、それ以外のときは式
【式】又は 【式】 ［式中Ｙはハロゲン原子である］の化合物で処
理し、かくして生成されたアルキル化されたプロ
パギルアミン誘導体を適当な強塩基で処理してア
ルキル化されたプロパギルアミンカルバニオンを
生成させ、前記第二のカルバニオン中間体を適当
なアシル化剤と反応させ、続いて加水分解し、前
記アルキル化とアシル化反応を適当な溶媒中で約
１／２時間乃至24時間約−120℃乃至25℃で行い、必
要なら製薬学的に認容される酸又は塩と反応させ
ることからなる、 式 の化合物［式中R4は水素原子、ヒドロキシ、又
は低級アルコキシであり、R5は水素原子又はヒ
ドロキシである］及び製薬上認容できる塩の製
法。
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