JPS63316737A

JPS63316737A - Medicine composition for dermal administration

Info

Publication number: JPS63316737A
Application number: JP62151068A
Authority: JP
Inventors: Nakayuki Yamamoto; 山本　仲行; Hideo Sakakibara; 秀夫榊原; Kimio Mizuno; 水野　公雄
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1987-06-19
Filing date: 1987-06-19
Publication date: 1988-12-26

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled composition containing calcitonins as active ingredient and 1-dodecylazacycloheptane-2-one emulsified by a surfactant as an absorbefacient agent, having good absorbing properties and providing no lesion to mucous membrane of nasal cavity. CONSTITUTION:A calcitonin pharmaceutical for dermal administration containing 0.1-5W/V% 1-dodecylazacycloheptane-2-one as an absorbefacient agent. Since calcitonins are peptides having serum calcium lowering action, it is used as a remedy to hypercalcemia, vitamin D intoxication, metabolic bone disease, etc., and hydrolyzed by digestive enzyme. Therefore, the composition for dermal administration is practical pharmaceutical being more simple and capable of administering by patient itself. Since the above-mentioned absorbefacient agent is insoluble in water, it is preferably modified to emulsion using a nonionic surfactant (e.g. polyoxyethylenesorbitane fatty acid esters).

Description

【発明の詳細な説明】［発明の目的］（産業上の利用分野）本発明は血清カルシウム低下作用を有するカルシトニン
類を有効成分とする経＾投与用医薬組成物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Object of the Invention] (Industrial Field of Application) The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing calcitonins having a serum calcium-lowering effect as an active ingredient.

（従来の技術）カルシトニン類は血清カルシウム低下作用を有するペプ
チド類であって、高カルシウム血症、ビタミンＤ中毒、
代謝性骨疾患等に対する治療薬として使用されている。(Prior art) Calcitonins are peptides that have a serum calcium-lowering effect, and are associated with hypercalcemia, vitamin D toxicity,
It is used as a therapeutic agent for metabolic bone diseases, etc.

カルシトニン類には天然型カルシトニンまたはその類似
体が知られており、天然型カルシトニンの例としては、
ウナギカルシ１〜ニン、リケカルシトニン、ブタカルシ
トニン。Natural calcitonin or its analogs are known as calcitonins, and examples of natural calcitonin include:
Eel Calcitonin, Rike Calcitonin, Pig Calcitonin.

ヒトカルシトニン、ニワトリカルシトニン等が挙げられ
、また類似体としてはエルカトニン（［ａＳｕ　１−７
　］ウナギカルシトニン）、［ａｓｕ　１−７　］ヒト
カルシトニン等が知られている。Examples include human calcitonin, chicken calcitonin, and analogues include elcatonin ([aSu 1-7
] eel calcitonin), [asu 1-7 ] human calcitonin, and the like are known.

これらのカルシトニン類は消化管内あるいは消化管壁の
酵素により加水分解を受けるので、消化管からの吸収は
極めて困難である。したがって従来は注射剤投与に限ら
れていた。These calcitonins are hydrolyzed by enzymes in the gastrointestinal tract or on the wall of the gastrointestinal tract, so absorption from the gastrointestinal tract is extremely difficult. Therefore, conventional administration has been limited to injections.

しかしながら、注射剤投与は苦痛を伴なうので一般に好
まれず、また患者自身で投与することができないので、
連続投与の場合には不便であり、より簡便で適用しやす
い製剤が望まれた。However, injection administration is generally not preferred as it is painful and patients cannot administer it themselves.
Continuous administration is inconvenient, and a simpler and more easily applied formulation was desired.

そこで鼻、腔内に投与する形態の製剤が考えられ、吸収
促進剤として界面活性剤等を用いたインシュリンやカル
シトニン類の経鼻投与用液剤が報告されている。Therefore, preparations for nasal or intracavity administration have been considered, and liquid preparations for intranasal administration of insulin and calcitonins using surfactants and the like as absorption enhancers have been reported.

［１ｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、、　９．１６５−１７
２（１９８１）；　Ｉｎｔ、　Ｊ。[1nt, J. Pharm, 9.165-17
2 (1981); Int, J.

Ｐｈａｒｍ、、　９．１７３−１８４（１９８１）；Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ、　２７．２９６−２９９（１９７８）
；　Ｊ、　Ｊａｐａｎ　Ｄｉａｂ、　Ｓｏｃ、、　２０
　（２）、　１４Ｇ　−１５２（１９７７）；　Ｎ、　
Ｅｎｃ＋１．　Ｊ、　Ｍｅｄｌ、　３１２．１０７８−
１０８４（１９８５）：　Ｄｉａｂｅｔｅｓ、　２０，
５５２−５５６（１９７１）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ。Pharm, 9.173-184 (1981); D
iabetes, 27.296-299 (1978)
; J, Japan Diab, Soc, 20
(2), 14G-152 (1977); N,
Enc+1. J. Medl. 312.1078-
1084 (1985): Diabetes, 20,
552-556 (1971); Diabetes.

３２、１０４０−１０４７（１９８３）；　Ｐｒｏｃ、
　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ。32, 1040-1047 (1983); Proc.
Natl, ^cad, Sci.

Ｕ、Ｓ、へ１．工　ＮＱ２１．７４１９−７４２３．　
（１９８５）；持聞昭５９−８９６１９号公報；持聞昭
５９−１３０８２０号公報、］（発明が解決しようとす
る問題点）しかしながら上記経鼻投与剤は、吸収促進剤として製剤
中に含有する非イオン性エーテル型界面活性剤や胆汁酸
のナトリウム塩が鼻粘膜に対し強い組織障害性を有する
ので、実際の適用は不可能であり、現在までに実用化に
至っているものは殆どない。U, S, to 1. Engineering NQ21.7419-7423.
(1985); Jimon Sho 59-89619; Jimon Sho 59-130820,] (Problems to be solved by the invention) However, the above-mentioned nasally administered preparation contains an absorption enhancer in the formulation. Since nonionic ether type surfactants and sodium salts of bile acids have strong tissue-damaging properties to the nasal mucosa, their actual application is impossible, and almost none have been put into practical use to date.

本発明は上記問題に対処してなされたもので、カルシト
ニン類を有効成分とする鼻腔内投与製剤において、鼻腔
粘膜に対し障害性がない製剤を提供することにより従来
技術における問題点を解決するものである。The present invention has been made in response to the above-mentioned problems, and aims to solve the problems in the prior art by providing an intranasal preparation containing calcitonins as an active ingredient that does not cause any damage to the nasal mucosa. It is.

［発明の構成］゛　（問題点を解決するための手段あＪ、び作用）本発
明者らは、カルシトニン類の経鼻投与に関し、の膣粘膜
に障害性のない製剤を種々検問した結果、１−ドデシル
アザシクロヘプタン−２−オンを吸収促進剤として添加
することにより、かかる目的に適った製剤が得られるこ
とを見出し、本発明に至った。[Structure of the Invention] ゛ (Means and Effects for Solving the Problems) The present inventors have investigated various formulations for nasal administration of calcitonins that are not harmful to the vaginal mucosa, and have found that: It was discovered that by adding 1-dodecyl azacycloheptan-2-one as an absorption enhancer, a formulation suitable for this purpose can be obtained, and the present invention was achieved.

すなわら、本発明はカルシトニン類を有効成分とする経
榔投与用医薬組成物にｄ３いて、吸収促進剤として１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンを含有すること
を特徴とするものである。In other words, the present invention provides a pharmaceutical composition for intravenous administration containing calcitonins as an active ingredient, and 1-1 as an absorption enhancer.
It is characterized by containing dodecyl azacycloheptan-2-one.

本発明の有効成分であるカルシトニン類とは、血清カル
シウム低下作用を有するペプチドであればよく、種々の
天然型カルシｌ−ニレＪ：たはそのペプチド類似体をい
う。Calcitonin, which is an active ingredient of the present invention, may be any peptide that has a serum calcium lowering effect, and refers to various natural calcitonins or peptide analogues thereof.

天然型力、ルシトニンの例としては、ウナギカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン。Examples of natural forms of lucitonin include eel calcitonin, human calcitonin, and salmon calcitonin.

ブタカルシトニンまたはニワトリカルシトニン等が挙げ
られる。Examples include porcine calcitonin and chicken calcitonin.

またそのペプチド類似体の例としては、［ａＳＵｌ−７
］ウナギカルシトニン（ＷＨＯ−船名：エルカトニン）
　、　　［ＡＳＵ　１−７　］サケカルシトニン、［Ａ
ＳＵ　１−７　］　ヒトカ）Ｌシトニンマたハ［ＡＳＵ
　１−７　］　］二ワ］〜リカルシ］−ニンが挙げられ
る。Further, as an example of the peptide analogue, [aSUl-7
] Eel calcitonin (WHO-ship name: Elcatonin)
, [ASU 1-7] salmon calcitonin, [A
SU 1-7 ] Hitoka) L cytonin mataha [ASU
1-7]]]-ricalci]-nin.

これらの物質や合成法は、例えば英国特許第１５１６９
４７号明細書、日本化学会第５０春明年会１９８５年講
演予稿集■第９４７頁等に記載されている。ざらに、上
記以外のカルシトニン様ペプチドで血清カルシウム低下
作用を有するペプチドであれば本発明に使用できるもの
であり、広く母疾患、内分泌代謝疾患、消化器疾患等に
関与し高カルシウム血症、骨粗髭症における疼痛、骨ペ
ーチェッ１〜病等の治療に用いられている。These substances and synthetic methods are described, for example, in British Patent No. 15169.
No. 47 Specification, Proceedings of the 1985 Lecture of the 50th Spring Meinen Meeting of the Chemical Society of Japan ■, page 947, etc. In general, calcitonin-like peptides other than those mentioned above that have a serum calcium-lowering effect can be used in the present invention, and are widely involved in maternal diseases, endocrine metabolic diseases, gastrointestinal diseases, etc., and are associated with hypercalcemia, bone It is used for the treatment of pain in baldness, osteopecet's disease, etc.

本発明の組成物中のカルシトニンの濃度としては、一般
に５ＭＲＣ単位／ｄ〜１０．０００Ｍ　ＲＣ単位／ｄの
濃度で、好ましくは、５０Ｍ　ＲＣ単位／ｄ〜２、ＯＯ
ＯＭＲＣ単位／ｄである。投与量は０．０５〜０．２ｄ
／回が好ましく、投与回数は１日１〜３回が適当である
。The concentration of calcitonin in the compositions of the invention is generally between 5 MRC units/d and 10.000 M RC units/d, preferably between 50 M RC units/d and 2,000 M RC units/d.
OMRC unit/d. Dose is 0.05-0.2d
The administration frequency is preferably 1 to 3 times a day.

また１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンは各種
医薬の経皮吸収促進剤として開発された薬剤であって、
抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、制癌剤の経皮吸収に対す
るその効果の検討例が報告されている（特公昭６０−３
７０９２号）。In addition, 1-dodecyl azacycloheptan-2-one is a drug developed as a transdermal absorption enhancer for various pharmaceuticals.
Examples of studies on the effects of anti-inflammatory agents, antibiotics, antibacterial agents, and anticancer agents on percutaneous absorption have been reported (Japanese Patent Publication No. 60-3
No. 7092).

本発明者らはこの０．１〜５％含有エマルジョン液１０
０ｍをつＩナギのの腔内に投与後、２　／ｌ　ｌｉ間、
４８時間毎に解剖しての膣粘膜を顕微鏡により組織学的
に観察した結果、従来カルシトニン製剤において吸収促
進剤として使用されていた界面活性剤に比較して鼻腔粘
膜に対する障害度が低く、安全性が高いことがわかった
。The present inventors have found that this 0.1-5% emulsion liquid 10
After administration into the cavity of the eel at 0 m, for 2 /l li,
As a result of histological observation using a microscope of the vaginal mucosa dissected every 48 hours, it was found that the degree of damage to the nasal mucosa was lower than that of the surfactant used as an absorption enhancer in conventional calcitonin preparations, and it is safe. was found to be high.

この１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンは水に
不溶であるので、カルシトニン類の吸収促進効果を充分
に発揮させるためには界面活性剤を用いて乳化液とする
。Since this 1-dodecyl azacycloheptan-2-one is insoluble in water, a surfactant is used to form an emulsion in order to fully exhibit the effect of promoting the absorption of calcitonins.

このようにして得られた組成物は、昇腔内に投与すると
有効成分であるカルシトニン類かの粘膜より効率よく吸
収され、かつ刺激の副作用をともなわない。When the composition thus obtained is administered intracavitally, the active ingredient calcitonin is efficiently absorbed through the mucous membranes and does not cause any irritating side effects.

１−ドデシルアゾシクロへブタン−２−オンの使用’ｂ
２１ｉ　（Ｌ、一般ニ０．００５〜１０％　（Ｗ／　Ｖ
　）　７２度、好ましくは０．１〜５％濃度である。Use of 1-dodecyl azocyclohebutan-2-one'b
21i (L, general Ni 0.005-10% (W/V
) 72 degrees, preferably 0.1-5% concentration.

また乳化液の調製は公知の方法で行なうことができるが
、乳化剤として界面活性剤、レシチン類等を用いること
かできる。Further, the emulsion can be prepared by a known method, and surfactants, lecithins, etc. can be used as the emulsifier.

界面活性剤としては、非イオン活性剤が好ましく、例え
ば次のようなものが使用できる。As the surfactant, nonionic surfactants are preferred, and for example, the following can be used.

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類として
は、例えば花王アトラス社製［ト１＾ＳＱＬ　１１３０
（ＰＯＥソルビタンモノラウレート：トＩＬ８１６．３
）　、　ＥＨＡＳＯＬ　３１３０　　（ＰＯＥ　　ソル
ビタンモノステアレート：　ｌ−Ｉ　Ｌ　８　１４．９
＞　、　ＩＷＥＥＮ　２０　（ＰＯＥ　（２０）ソルビ
タンモノラウレート：ＨＬＢ　　１６．７＞、丁ＷＥＥ
Ｎ　４０　（Ｐ　ＯＥ　（２０）ソルビタンモノパルミ
テー　ト　：　トＩＬＢ　　　　１５．６）、　　１讐
ＥＥＮ　　６０　　（Ｐ　ＯＥ　　（２０）ソルビタン
モノステアレート二トＩＬ８　１４．９＞　、　ＴＷＥ
ＥＮ　８０　（Ｐ　ＯＥ　（２０）ソルビタンモノオレ
イト：Ｉ−ＩＬＢ　　１５．０）　、日光ケミカルズ社
製ＮＩＫＫＯＬ　ＴＬ−１０１０、ＴＰ−１０、ＴＳ−
１０、ＴＯ−１０８，日本油脂社製　ノニオン０Ｔ−２
２１、ノニオン５Ｔ−２２１、ノニオンＰ１−２２１　
、ノニオンＬＴ−２２１などが挙げられる。As polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, for example, Kao Atlas Co., Ltd. [To1^SQL 1130]
(POE sorbitan monolaurate: IL816.3
), EHASOL 3130 (POE sorbitan monostearate: l-IL 8 14.9
>, IWEEN 20 (POE (20) sorbitan monolaurate: HLB 16.7>, Ding WEE
N 40 (P OE (20) Sorbitan monostearate IL8 14.9), TWE
EN 80 (P OE (20) sorbitan monooleate: I-ILB 15.0), NIKKOL TL-1010, TP-10, TS- manufactured by Nikko Chemicals
10, TO-108, Nonion 0T-2 manufactured by NOF Corporation
21, Nonion 5T-221, Nonion P1-221
, Nonion LT-221, and the like.

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば日光
ケミカルズ社製旧にに叶１１ｃＯ−４０（ＰＯＥ（４０
）硬化ヒマシ油：　ＨＬＢ１２．５）　、　Ｎｌにに叶
ＨＣＯ−３０（ＰＯＥ　（５０）硬化ヒマシ油ニド（Ｌ
Ｂ１３．５）　、　ＮＩＫＫＯＬ　Ｉｃ０−６０　　（
Ｐ　ＯＥ　（６０）硬化ヒマシ油：ＨＬＢ１４．０）　
、日本油脂社製　ユニオックスＨＣ−４０゜ユニオック
スＩＣ−５０，ユニオックスｌＩｃ−６０などが挙げら
れる。As the polyoxyethylene hydrogenated castor oil, for example, Nii Kano 11cO-40 (POE (40
) Hydrogenated castor oil: HLB12.5), Nl Ni-Ko HCO-30 (POE (50) Hydrogenated castor oil nide (L
B13.5), NIKKOL Ic0-60 (
P OE (60) Hydrogenated castor oil: HLB14.0)
, Uniox HC-40°, Uniox IC-50, Uniox IC-60, manufactured by NOF Corporation.

ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類として
は、例えば日光ケミカルズ社製　ＮＩＫＫＯＬＧｏ−４
３０（ＰＯＥ（３０）ツルピッｌ−テトラオレエート＝
１１Ｌ８　１１．５＞、ＮＩにＫＯＬ　ＧＯ−４４０（
ＰＯＥ（４０）ソルビットテトラオレエート　ＨＬＢ　
　１２．５）、　ＮＩＫＫ叶ＧＯ−４６０（ＰＯＥ（６
０）ソルビットテトラオレエート；ＨＬＢ　　１４．０
＞　、　ＮＩＫＫＯＬ　ＧＬ−１（ＰＯＥ　（６）ソル
ビットラウレート：）−ＩＬＢ　　１５．５＞。Examples of polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters include NIKKOL Go-4 manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
30 (POE (30) Tsurupit l-tetraoleate =
11L8 11.5>, KOL GO-440 (
POE (40) Sorbittetraoleate HLB
12.5), NIKK Kano GO-460 (POE (6
0) Sorbittetraoleate; HLB 14.0
>, NIKKOL GL-1 (POE (6) Sorbitlaurate:)-ILB 15.5>.

花王アトラス社製　Ａｔ１ｏｘ　　１０４５＾　（ＰＯ
Ｅンルビトールオレイトーラウレート：ＨＬＢ１３．２
）　、　Ａｔ１ｏｘ　１１９６　（ＰＯＥソルビトール
オレイト二トＩＬＢ　　１１．４＞　、　Ｇ−１０４５
（ＰＯＥソルビトールラウレート：　ＨＬ　８１１．５
）　、　Ｇ−１４４１（ＰＯＥソルビトールラノリン誘
脣体：　ＨＬ　Ｂ　　１４．０）　ｆ；トが挙げられる
。Kao Atlas At1ox 1045^ (PO
Enlubitol oleitol laurate: HLB13.2
), At1ox 1196 (POE sorbitol oleate ILB 11.4>, G-1045
(POE Sorbitol Laurate: HL 811.5
), G-1441 (POE sorbitol lanolin derivative: HLB 14.0) f;

ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類として
は、例えば旧にＫＯＬ　ＴＨＧＳ−１５（Ｐ　ＯＥ　（
１５）グリセリンモノステアレート：トＩＬＢ　　１３
．５＞　。As polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, for example, KOL THGS-15 (POE (
15) Glycerin monostearate: ILB 13
．． 5>.

旧にＫＯＬ　ＴＨＧＳ−５（ＰＯＥ（５）グルセリルモ
ノステアレート：ＨＬＢ９．５＞などが挙げられる。Old examples include KOL THGS-5 (POE (5) glyceryl monostearate: HLB9.5).

ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類としては、例
えば、日光ケミカル社製Ｎ■ににＯＬ　ＨＹＬ−１１０
（ＰＯＥ　（ＩＯＨノラウレート：　ＨＬＢ　１２．５
　＞　。As polyethylene glycol fatty acid esters, for example, Nini OL HYL-110 manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.
(POE (IOH nolaurate: HLB 12.5
>.

ＮＩＫＫＯＬ　ＨＹＳ−１０（ＰＯＥ　（１０）モノス
テアレート：ＦＩＬ８　１１．０＞、旧にＫＯＬ　ＨＹ
Ｓ−４０（ＰＯＥ　（４０）モノステアレート：ＨＬＢ
　　１７．５）などが挙げられる。NIKKOL HYS-10 (POE (10) Monostearate: FIL8 11.0>, formerly KOL HY
S-40 (POE (40) Monostearate: HLB
17.5), etc.

ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類として
は、例えば日光ケミカル社製　Ｎｌにに叶ＮＰ−１０（
Ｐ　ＯＥ　（１０）ノニルフェニルエーテル：トＩＬＢ
　　１６．５＞、ＮＩＫＫＯＬＯＰ−１０（ＰＯＥ（１
０）オクチルフェニルエーテル：ＨＬＢ　　１１．５）
、花王ア１〜ラス社製ＥＨＵＬＧＥＮ　８１０　（Ｐ　
ＯＥオクチルフエニール工−テ／Ｌｒ：１−ＩＬＢ　　
１３．１）　、　ＥＨＵＬＧＥＮ　９１１　　（ＰＯＥ
ノニルフェニルエーテル：　１−ＩＬＢ　　１３．７）
　。Examples of polyoxyethylene alkyl phenyl ethers include Nl Ni Ni Kano NP-10 (manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.).
P OE (10) Nonylphenyl ether: ILB
16.5>, NIKKOLOP-10 (POE (1
0) Octylphenyl ether: HLB 11.5)
, EHULGEN 810 (P
OE Octyl Phenyl Tech/Lr:1-ILB
13.1), EHULGEN 911 (POE
Nonylphenyl ether: 1-ILB 13.7)
.

ＥＨＵＬＧＥＮ　９３０　　（ＰＯＥ　／　二）ｔｔｌ
　ｘ　二）Ｉ、ｔエーテル：ｔ−Ｉ　ＬＢ１５．１）　
、　Ｅｍｕｌｇｅｎ　９５０　　（ＰＯＥノニルフェニ
ルエーテル：１−ＩＬＢ　　１８．２＞などがあげられ
る。EHULGEN 930 (POE/2)ttl
x 2) I, t ether: t-I LB15.1)
, Emulgen 950 (POE nonylphenyl ether: 1-ILB 18.2) and the like.

これらの非イオン界面活性剤の）−Ｉ　Ｌ　Ｂ　ｆｉは
８〜１８、好ましくは１０〜１７である。)-I L B fi of these nonionic surfactants is 8-18, preferably 10-17.

これらを単独又は適宜組み合わせて使用してもよい。こ
れらの界面活性剤の使用量としては、１−ドデシルアザ
シクロヘプタン−２−オン１重量部に対して０．０５〜
５重Ｒ部が好ましい。These may be used alone or in appropriate combination. The amount of these surfactants used is 0.05 to 1 part by weight of 1-dodecyl azacycloheptan-2-one.
A 5-fold R part is preferred.

増粘着剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシビニルポリマー、プロピレン
グリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、ポリヒニルビロリドン、ゼラチン
、ヒト口キシプロピルメヂルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、プルラン、カルボキシメヂルセルロー
ス等が挙げられる。Thickening agents include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxyvinyl polymer, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyhinylpyrrolidone, gelatin, human xypropylmethylcellulose, hydroxypropyl starch, pullulan, carboxymethane. Examples include dillcellulose.

さらに安定剤、緩衝液、防腐剤等を加えることもできる
。Furthermore, stabilizers, buffers, preservatives, etc. can also be added.

安定剤としてα−シクロデキストリン、β−シクロデキ
ストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。Examples of the stabilizer include α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and γ-cyclodextrin.

緩衝液としては例えば酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機
酸、リン酸、炭酸などの無りａ酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、グリシン、ヒスチジン。Buffers include, for example, organic acids such as acetic acid, citric acid, and tartaric acid; acetic acids such as phosphoric acid and carbonic acid; aspartic acid, glutamic acid, glycine, and histidine.

塩酸アルギニンなどのアミノ酸等が挙げられる。Examples include amino acids such as arginine hydrochloride.

防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル。Methyl paraoxybenzoate is a preservative.

パラオキシ支息＠酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチ
ルなどのパラベン類、２−フェニルエタノール、エチル
アルコール、クロロブタノールなどのアルコール類、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチル
ピリジニウム等のカチオン界面活性剤を使用してもよい
。Parabens such as propyl paraoxybenzoate and ethyl paraoxybenzoate, alcohols such as 2-phenylethanol, ethyl alcohol, and chlorobutanol, and cationic surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and cetylpyridinium chloride are used. You may.

以上のほか、必要であれば水酸化ナトリウム。In addition to the above, add sodium hydroxide if necessary.

トリスアミノメタン、トリエタノールアミン等のアルカ
リおよび塩酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等の酸にてＤＩ
＋を調節することにより製造される。DI with alkalis such as trisaminomethane and triethanolamine and acids such as hydrochloric acid, acetic acid, citric acid, and tartaric acid.
Manufactured by adjusting +.

これらの添加剤は、１−ドデシルアザシクロヘプタン−
２−オンを乳化して添加する場合には、ぞの乳化時ある
いは乳化後に添加して使用してもよい。１−ドデシルア
ナシクロへブタン−２−オンの乳化液の製造は、例えば
室温又は必要でおれば加熱して、それ自体公知の乳化方
法、例えば超音波ホモジナイザー、高速攪拌ホモジナイ
ザー。These additives include 1-dodecyl azacycloheptane-
When 2-one is emulsified and added, it may be added at the time of emulsification or after emulsification. The emulsion of 1-dodecylanacyclohebutan-2-one can be prepared, for example, at room temperature or, if necessary, with heating, using emulsification methods known per se, such as an ultrasonic homogenizer, a high-speed stirring homogenizer.

圧力式ホモシナイナー、コロイドミル等を用いて乳化す
ることによって行なわれる。This is done by emulsifying using a pressure homogenizer, colloid mill, etc.

一方、カルシ１−ニレ類は水溶性であるため、上記乳化
液の調製中おるいは調製後に添加済ｆＩ′ｉ′すればよ
い。On the other hand, since Calci 1-elm is water-soluble, it can be added fI'i' during or after the preparation of the emulsion.

以上のようにしてカルシ１〜ニン類の経鼻投与製剤を１
ｑることかできる。As described above, intranasal administration preparations of calci 1 to nins were prepared as follows.
I can do q things.

またカルシトニン類含有経宍投与製剤は滴の用又は噴霧
用として用いるほか、ゲル状にして鼻腔内へ投与できる
。In addition, calcitonin-containing preparations for oral administration can be used as drops or sprays, or can be made into a gel and administered intranasally.

（実施例）以下に実施例、実験例を挙げて、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。(Example) The present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Experimental Examples below, but the present invention is not limited thereto.

実施例　１製剤１の調製ポリオキシエヂレンソルビタンモノラウレート（ＴＬＩ
Ｏ，日光ケミカルズ社製；トＩＬＢ価１６．７）１００
ｍｇと１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ネ
ルソンリサーチ社製＞　　２．０ｇにｐｌ＋６．０等張
リン酸緩衝液を徐々に加え、バイオミキサー（日本精機
社製）で５！！ｌ即することにより、１−ドデシルアザ
シクロヘプタン−２−オンの乳化液が得られる。これに
さらに、１）Ｈ６，０等張リン酸ｖＵ街液を加えて１０
０ｒｄｌにメスアップし、２　ｗ／ｖ％１−ドデシルア
ナシクロへブタン−２−オン乳化液を調製した。Example 1 Preparation of Formulation 1 Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (TLI
O, manufactured by Nikko Chemicals; ILB value 16.7) 100
Gradually add PL+6.0 isotonic phosphate buffer to 2.0 g of 1-dodecyl azacycloheptan-2-one (manufactured by Nelson Research), and immediately mix 5!!L with a biomixer (manufactured by Nippon Seiki). By doing this, an emulsion of 1-dodecyl azacycloheptan-2-one is obtained.To this, 1) H6,0 isotonic phosphoric acid vU street solution is added, and 10
The volume was increased to 0rdl to prepare a 2 w/v% 1-dodecylanacyclohebutan-2-one emulsion.

一方、エルカドロン１ｏｏｏ巾位を精秤し、上記の２％
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン乳化液１（
７を加え、攪拌して本発明の製剤を得た。On the other hand, accurately weigh 1 ooo width of Elkadron, and 2% of the above
1-dodecyl azacycloheptan-2-one emulsion 1 (
7 was added and stirred to obtain the formulation of the present invention.

別に以下の第１表記載の１−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オン濃度の異なるエルカトニン含有経０投与製
剤を同様の方法により製造した。Separately, oral preparations containing elcatonin having different concentrations of 1-dodecyl azacycloheptan-2-one as shown in Table 1 below were manufactured in the same manner.

また、１００ｔＪ／ｒｎ１のエルカトニンを含有し、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンを含まないブ
ランク製剤を同様に調製して対照とした。It also contains 100tJ/rn1 of elcatonin, and 1
A blank formulation without -dodecyl azacycloheptan-2-one was similarly prepared and served as a control.

第　　１　　表以上の各製剤を用いて、以下の実験を行なった。Table 1 The following experiments were conducted using each of the above formulations.

丈旅叢−ユ吸収促進に及ぼす１−ドデシルアザシクロヘプタン−２
−オン添加量の影響実験動物及び（外方法１６〜１８時間絶食させた体重２００〜２５０ｇのウィ
スター系（Ｗｉｓｔａｒ）雄性ラットを一部４匹として
実験に供した。実験投与２０分前にベンドパルビタール
（ｓＯ１ｒｔｇ／Ｋｙ）を腹腔的投与して麻酔したのち
、平井らの方法［Ｉｎｔ、　Ｊ、　ｐｈａｒｍ、９．１
６５〜１７２（１９８１）］に従ってまず頚部を切開し
、気管にポリエチレンチューブを挿入、次に食道を一部
切開して同径の先端を密栓したチューブを挿入し、切開
部を接着剤（アロンアルフン・−）にて閉じておく、製
剤１で作製したカルシトニン経内投与液剤をマイクロシ
リンジを用いて外の孔よりカルシトニン１０ｕ／　０．
１ｍｌ／Ｋｇを投与し、直ちに外の孔をアロンアルファ
ーにて閉じた。Effect of 1-dodecyl azacycloheptane-2 on promotion of absorption
-Effects of the amount of ion added Experimental animals and four male Wistar rats weighing 200-250 g that had been fasted for 16-18 hours were used in the experiment. After intraperitoneal administration of Vital (sO1rtg/Ky) for anesthesia, the method of Hirai et al. [Int, J, pharm, 9.1
65-172 (1981)], first make an incision in the neck, insert a polyethylene tube into the trachea, then make a partial incision in the esophagus, insert a tube with a sealed end of the same diameter, and seal the incision with adhesive (Aron Alfon). -), and the intravenous solution of calcitonin prepared in Formulation 1 was injected into the external hole using a microsyringe at 10 u/0.
1 ml/Kg was administered, and the outer hole was immediately closed with Aron Alpha.

血中カルシウム濃度の測採血は投与前５分と投与俊１時間、２時間、３時間、４
時間および６時間毎に経時的に大腿静脈より０．２５−
づつ採血し、１５，０００ｒ、ｐ、ｍ、　５分遠心分離
俊ぞの血漿０．１ｄを用いて原子吸光度Ｓ１にて血漿中
のカルシウム濃度を測定した。Blood calcium concentration was measured and collected 5 minutes before administration and 1 hour, 2 hours, 3 hours, and 4 hours after administration.
0.25- from the femoral vein over time and every 6 hours.
Blood was collected from each patient and centrifuged at 15,000 r, p, m for 5 minutes. Using 0.1 d of fresh plasma, the calcium concentration in the plasma was measured using atomic absorption S1.

結果を以下の第２表に示す。The results are shown in Table 2 below.

第　　２　　表第２表から明らかなように、１−ドデシルアザシクロヘ
プタン−２−オンの添加により血中のカルシウム濃度は
対照試験結果と比較して有意に低下していることがわか
る。Table 2 As is clear from Table 2, the addition of 1-dodecyl azacycloheptan-2-one significantly lowers the blood calcium concentration compared to the control test results.

実施例　２覧遺２五遷１（１）１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン・・
・５Ｉｔｇ（２）ｌ−１ｃｏ−６０（８１８価１４．０　＞　　　
・・・５ｒＩ１ｇ（３）マクロゴール　１　、５００　
　　　　　　・・・１０η（４）酢酸ナトリウム　　　
　　　　　　・・・１．９１η（５）氷酢酸　　　　　
　　　　　　　　・・・０．３６ｆｆｇ（６）パラオキ
シ安息香酸メチル　　　　・・・１．３６■（７）バラ
オキシ安息香酸プロピル　　　・・・０．１６４（８）
エルカトニン　　　　　　　・・・１００ＨＲＣ単位蒸
留水で全量を１ｄとする。Example 2 References 2 and 5 (1) 1-dodecyl azacycloheptan-2-one...
・5Itg (2) l-1co-60 (818 valence 14.0 >
...5rI1g (3) Macrogol 1, 500
...10η(4) Sodium acetate
...1.91η(5) Glacial acetic acid
...0.36ffg (6) Methyl paraoxybenzoate ...1.36■ (7) Propyl paraoxybenzoate ...0.164 (8)
Elcatonin: Make the total amount 1 d with 100 HRC units of distilled water.

上記の処方により、成分（１）〜（７）を蒸留水ととも
にバイオミキサーにかけて乳化液を調製し、これにエル
カトニンを加え溶解して製剤２とした。According to the above formulation, components (1) to (7) were mixed with distilled water in a biomixer to prepare an emulsion, and elcatonin was added and dissolved therein to obtain Formulation 2.

＋！！ぷ１２は１００ｕ／ｍｅのエルカトニンを含有し
た。+! ! P12 contained 100 u/me of elcatonin.

＊ｔ−＋ｃｏ−６ｏ：ポリオキシエチレン（重合度６０
）硬化とマシ油夫厘■−λ 製剤３の調製（１）１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン・・
・５！ｒｔｇ（２）精製卵黄レシチン　　　　　　　　・・・５■（
３）　’ｊ　’）　ｔ　’）　ン−１０ｔｒｔｇ（４）
クエン酸ナトリウム　　　　　　　・・・４．６３η（
５）無水クエン酸　　　　　　　　　　・・・０．３７
■（６）塩化ベンザルコニウム　　　　　　・・・０．
１１Ｉｒｇ（７）エルカトニン　　　　　　　・・・１
００ＨＲＣ単位蒸留水で仝聞を１ｒＩＩｌとする。*t-+co-6o: polyoxyethylene (polymerization degree 60
) Curing and machining ■-λ Preparation of formulation 3 (1) 1-dodecyl azacycloheptan-2-one...
・5! rtg (2) Purified egg yolk lecithin...5■(
3) 'j') t') n-10trtg(4)
Sodium citrate...4.63η(
5) Anhydrous citric acid...0.37
■(6) Benzalkonium chloride...0.
11Irg(7) Elcatonin...1
Make the volume 1rII with 00 HRC unit distilled water.

上記処方により、成分（１）〜（６）および蒸留水をバ
イオミキサーにかけて乳化液を調製し、これにエルカト
ニンを加えて溶解し、ｐＨ６，０に調節して、製剤３と
した。製剤３は１００ｕ／ｄのエルカトニンを含有した
。According to the above formulation, components (1) to (6) and distilled water were mixed in a biomixer to prepare an emulsion, and elcatonin was added and dissolved therein, and the pH was adjusted to 6.0 to obtain Formulation 3. Formulation 3 contained 100 u/d of elcatonin.

（１）１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン・・
・１０１ｒ１０１ｒＩ　Ｔｗｅｅｎ　　ｇｏ　　　　　　　　　　−−
−１ｍｇ（３）にドロキシプロピルセルロース　　・・
・１０＃Ｉｇ（４）グリシン　　　　　　　　　　　　
・・・２．０η（５）塩化ベンザルコニウム　　　　　
　・・・０．ｌｌｆｔ！ｊ（６）サケカルシトニン　　
　　　　１００ＨＲＣ申位蒸留水で仝ωを１ｒ１１１と
する。(1) 1-dodecyl azacycloheptan-2-one...
・101r10 1rI Tween go --
-1mg (3) of droxypropylcellulose...
・10#Ig(4) Glycine
...2.0η(5) Benzalkonium chloride
...0. llft! j(6) Salmon calcitonin
Set ω to 1r111 using 100 HRC level distilled water.

上記処方により、成分（１）〜（５）および蒸留水をバ
イオミキサーにかけて乳化し、こ・れにサケカルシトニ
ンを加え溶解してｐｌ＋　５．０に調節し、１００ｕ　
／　ｍ（！のサケカルシトニンを含有する製剤４を１ｑ
だ。According to the above formulation, components (1) to (5) and distilled water were emulsified using a biomixer, and salmon calcitonin was added and dissolved to adjust the pl+ to 5.0, and 100 u
/ m(!) of preparation 4 containing salmon calcitonin.
is.

＊Ｔｗｃｅｎ　ａｏ　：ボリＡキシエヂレン（２０）ソ
ルビタンモノオレイト（トＩＬＢ　価　１５．０　　）実験例　２製剤２を市販の経書用メカニカルスプレーに充填した。*Twcen ao: polyA xyethylene (20) sorbitan monooleate (ILB value 15.0) Experimental Example 2 Formulation 2 was filled into a commercially available mechanical spray for bibliographies.

ニューシーラントホワイト系雄性ウサギ（体重２．５〜
３．０に９．１群４羽）のめ腔内に上記のように作成し
たカルシトニン経鼻投与組成物（製剤２）を１００ｆｉ
ｆｆｉ（１回の鼻腔内噴則聞）を投与した。New Sealant White male rabbit (weight 2.5~
100 fi of the calcitonin nasal administration composition (Formulation 2) prepared as above was placed in the eye cavity of 3.0 to 9.1 group (4 birds).
ffi (one intranasal injection) was administered.

また１００ＬＪ／ｄのエルカトニンを含有し、１−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オンを含まないブランク
製剤を同様に調製しこれを製剤２と同様に投与した。In addition, a blank formulation containing 100 LJ/d of elcatonin and no 1-dodecyl azacycloheptan-2-one was similarly prepared and administered in the same manner as Formulation 2.

投与前および投与後１時間、２時間、３時間、４時間、
６時間毎につ１ナギ耳動脈より２，５ｄづつ採血した。1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours before administration and after administration,
Blood was collected for 2.5 days from the ear artery every 6 hours.

採血後１５，０ＯＯｒ、　ｐ、　ｍ、、５分間遠心分離
して血漿を１１だ。After blood collection, centrifuge at 15,0 OOr, p, m, for 5 minutes to collect plasma.

血漿中のカルシウム濃度の測定は原子吸光光度訓を用い
て行なった。Measurement of calcium concentration in plasma was performed using atomic absorption spectrophotometry.

なお、血中のカルシウム濃度の基準値（１００％）は投
与５分曲に採血した値を示した。The reference value (100%) of the blood calcium concentration was the value obtained by collecting blood 5 minutes after administration.

ｂ）結果図面にブランク製剤の鼻粘膜投与（＝ロー）と製剤２の
鼻粘膜投与（−０−）後の血中カルシウム濃度の変化率
を示した。b) Results The diagram shows the rate of change in blood calcium concentration after administering the blank formulation to the nasal mucosa (=low) and administering Formulation 2 to the nasal mucosa (-0-).

図面から明らかなように、本発明による吸収促進剤の添
加により血中のカルシウム濃度はブランク製剤の結果と
比較して有意に低下していることがわかる。As is clear from the drawings, it can be seen that the addition of the absorption enhancer according to the present invention significantly lowers the blood calcium concentration compared to the results of the blank preparation.

［発明の効果］以上説明したように、本発明は吸収促進剤とＬノで１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンを用いたことに
より、吸収性のよいかつ鼻腔粘膜に障害性のない経鼻投
与用カルシトニン製剤を１ｑることかでき、カルシトニ
ン類の経鼻投与剤の実用化が可能となった。[Effects of the Invention] As explained above, the present invention has an absorption enhancer and a 1-
By using dodecyl azacycloheptan-2-one, it is possible to produce 1 q of calcitonin preparations for nasal administration that are highly absorbable and do not cause any damage to the nasal mucosa. It has become possible.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

図は本発明の製剤と１−ドデシルアザシクロヘプタン−
２−７１ンを含有しない製剤くブランク）との各々をウ
サギに投与したときの血中カルシウム濃度の変化を示す
グラフである。（８７３３）代理人　弁理士　猪　股　祥　晃（ばか　
１名）峙１’Ｊ’ｌ　（Ｈｒ）The figure shows the formulation of the present invention and 1-dodecyl azacycloheptane.
2 is a graph showing changes in blood calcium concentration when a formulation containing no 2-71 and a blank) were administered to rabbits. (8733) Agent Patent Attorney Yoshiaki Inomata (Baka
1 person) Face 1'J'l (Hr)

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

（１）カルシトニン類を有効成分とする経鼻投与用医薬
組成物において、吸収促進剤として１−ドデシルアザシ
クロヘプタン−２−オンを含有することを特徴とする経
鼻投与用医薬組成物。(1) A pharmaceutical composition for nasal administration containing calcitonins as an active ingredient, which is characterized by containing 1-dodecyl azacycloheptan-2-one as an absorption enhancer.

（２）１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンが界
面活性剤により乳化されている特許請求の範囲第１項記
載の経鼻投与用医薬組成物。(2) The pharmaceutical composition for nasal administration according to claim 1, wherein 1-dodecyl azacycloheptan-2-one is emulsified with a surfactant.