SU1072809A3 - Способ получени тиадиазолтетрагидроизохинолина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли - Google Patents

Abstract

Способ получени  тиадиазолтётрагидрсжзохино кна формулы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, э а к л юч а ющи и с   в том, что 2-ацетил-8

Description

о

ND

X) О :Р Предлагаемые фармацевтические ко позиции, ингибирующие фенилэтаноламин-М-метилтрансферазу , включают фармацевтический носитель и в качес ве активного ингредиента соединение тетрагидроизохинолина,. указанных фо мул. Активный ингредиент присутству ет в указанных композици х в достаточном количестве дл  эффективного ингибировани11 фенилэтаноламин-Ы-ме тилтрансферазы. Предпочтительно, чтобы предлагае мые композиции содержали активный ингредиент формулы I в количестве приблизительно 50 - 1000 мг, в част ности 100 - 500 мг на дозированную единицу, Фармацевтическим носителем может быть твердое вещество или жидкость. Примерами твердых носителей  вл ютс  лактоза, стеарат магни , глина бела , сахароза, тальк, стеаринова  кислота, желатина, агар,пектин или акаци . Количество твердого носител  измен етс  в широких пределах, в частности от 25 мг до 1 г.Примера ;ми жидких носителей  вл ютс  сироп, масло земл ных орехов, оливковое масло, кунжутное масло, пропиленгликоль , полиэтиленгликоль (молекуг л рный вес 200-400) и вода. Носитель или разбавитель может включать замедлитель, хорошо известный в технике , например, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина в чистом виде или с воском. Возможно применение разнообразных фармацевтических форм, например готовые формы могут быть в виде таблеток , капсул, порошков, кружков, лепешек, сиропов, эмульсий, стерильных жидкостей или инъекций, либо сус пензий или растворов. Фармацевтические композиции приготавливают общеприн тыми методами, включа  такие процедуры, как смииивание , гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в соответствии с желаемыми формами приготовлени  . Предлагаемый метод ингибировани  фенилэтаноламин-Ы-метилтрансферазы включает введение животному соединени  тетрагидроизохинолина указанной формулы, в количестве, достаточном дл  ингибировани  фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы . Соединени , имеющие формулу I или II, ввод т в виде готовых форм с общеизвестной дозировкой, приготовленных сочетанием соответствующей дозысоединени  со стандартными фармацевтическими носител ми. Предпочтительно, чтобы ежедневна  доза активного ингредиента с формулой I или II приблизительно .составл ла 100 - 2000 мг, в частноети 200 - 1000 мг. Преимущественно равные дозы ввод т 2-3 раза в день. Ингибирование фенилэтаноламин-Nметилтрансферазы происходит, когда введение проводитс  так, как описано . Предлагаемый способ введени  Фармацевтических композиций в количествах , достаточных дл  получени  желаемой биологическойактивности в соответствии с методами изобретени , предусматривает введение вовнутрь либо парэнтерально, либо через полость рта орально). Пример. Смесь 0,52 г (2,5 моль.) 7-хлор-8-нитрЬизохинолина и 0,317 г (2,56 моль ) бензилмеркаптана в 5 мл дегазированного иэопропанола в атмосфере аргона при 0°С обрабатывают 0,.16 г (2,5 моль,) 86%-ным КОН в 2 мл этанола по капл м в течение 15 мин. Смесь перемешивают 1 ч при 25С и фильтруют.Выделенный продукт промывают водой и этанолом, а затем сушат дл  получени  7-бензилтио-8-нитроизохинолина , имеющего т.пл. 151-153°С. Раствор 15 г (0,051 .юль) 7-бензилтио-8-нитроизохинолйна в 100 мл тетрагидрофурана добавл ют к 210 мл 1 М боргидрид-тетрагидрофурана (0,21 моль). Смесь перемеишвают, нагревают в сосуде с обратным холодильником (дефлегмировали) 5 ч затем добавл ют метанол и смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают при дефлегмации 12 н НС1 в течение 15 ч и затем выпаривают досуха . Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол - эфир дл  получени  гидрохлорида 7-бензилтио-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина , плав щегос  при 253с с разложением. Смесь 17,5 г (0,052 моль) гидрохлорида 7-бензилтио-В-нитро-1,2,3,4тетрагидроизохинолина , 15 мл ангидрида уксусной кислоты и 4,5 г (0,055 моль) уксуснокислого натри  в 150 мл уксусной кислоты нагревают на паровой бане 1 ч и затем выпаривают .К остатку добавл ют воду и водный раствор аммиака до тех пор, пока смесь не становитс  основной. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, экстракты объедин ют и промывают водой, 10%-ной сол ной кислотой, 5%-нЫм бикарбонатом натри , сушат нал сульфатом натри  и концентрируют . Хроматографический анализ на двуокиси кремни  (этилацетат) пока3cui , что остатком  вл етс  2-аЦетил-7- бензилтио- 8-1,2,3 4-тетрагидроиэозсинолин с т.пл. 94-95 С. Раствор 1,2 г (0,0035 моль) указанного 2-ацетилпроизводного в 15 мл эташола и 10 мл воды обрабатывают 4,2 г (0,23 моль) бисульфата натри  Смесь дефлегмируют 3 ч подщелачиваю водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты объедин ют, промывают водой, сушат над сульфатом нат ри  и концентрируют дл  получени  2-ацетнл-8-амино-7-бензилтио-1,2, 3,4гтетрагидроизохинолина. К раствсэру 1/5г (0,0048 моль) указанного п эоизводного 8-амино-тет рагидроизохинолина в 15 мл 12 н сол ной кислоты и б мл уксусной кислоты при -10°с в атмосфере аргона добавл ют 0,52 г (0,0075 моль) нитрита натри  в 3 мл воды. Смесь пере меигавают 5 мин и затем быстро добав л ют к 2,3 г хлорида меди в 20 мл 12 н. сол ной кислоты и нагревают до 3 ч. Смесь выливают на лед, подщелачивают водным раствором амми ка и экстрагируют хлористым метиленом . Экстракты объедин ют, промывают водой, сушат и концентрируют дл  получени  соответствующей соли диазони . Соль нагревают с 2,2 г хлористой меди и 40 мл 12 н. сол ной кислоты в течение 5 ч при 60 С с последующей обработкой дл  получени  8-ацетил- 1,2,3 -тиадиазоло 5 ,,7,8,9-тетрагидроизохиноли на, имеющего т.пл. 133-13б°С. 0,15 г (0,0006 мапь) указанного тиадиаэоло производного и 5 мл 10%-ной сол ной кислоты дифлегмируют 3 ч и выпаривают. Остаток раст вор ют в воде, промывают хлористым метиленом, подщелачивают водным раствором аммиака и снова экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометиленовые экстракты объедин ют, сушат и выпаривают. Остаток раствор ют в метаноле, подкисл ют смесью сол на  кислота - эфир с последующим разбавлением эфиром. Осадок перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир дл  получени  гидрохлорида-11,2,3 тиадиазоло- 15,4-h -б, 7, 8,9-тетрагидроизохинолина имеющего т.пл. 28518б°С (с разложением). Прим е р 2. Замен   8-хлор-7изохинолином , вз тым в качестве исходного вещества, 7-хлоро-8-нитроизохинолин , и следу  процедуре, описанной в примере 1, получают 1,2,3 тиадйазоло- 4,5-4i -6, 7, 8,9-тетрагидроизохинолин , т.пл. 284-285 С. Ингредиенты смешивают и закладывают в твердую желатиновую капсулу (оболочку), мг: Хлорид- 1,2,3 -тиа3оло- 5 ,,7,8, 9-тетрагидро 1зохинолин150 Лактоза350

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАДИАЭОЛ- . ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ.

   ‘(57) Способ получения тиадиазолтет·^ | * рагидроизохинолина формулы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, заключи ю щ и й с я в том, что 2-ацетил-8(7)-амино-7(8)-бензилтио-1,2,3, 4-тетрагидроиэохинолин диазотируют, обрабатывают полученную соль диазония хлористой медью и соляной кислотой с последующим гидролизом ацетильной группы и выделением це- _β левого продукта в свободном виде $ или в виде соли.