JPS63297374A - フリルメチルチオエチルアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は、一般式 （式中、Ｒは。

れる基、ｎは０又は１．ｍは、１，２又は３．Ｘは、０
又はＳであり、ｐは０．１又は２である。）で表わさル
るフリルメチルチオエチルアミド化合物に関する。

〔従来の技術〕

胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃酸
の分泌過多であるとされ、これに対処するためのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンＨ２受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシ誘導体、２−グ
アニジノチアゾール誘導体、置換フラン誘導体、置換ピ
リジルオキシ誘導体のあるものがヒスタミンＨ２受容体
拮抗作用を有していて胃酸の分泌を抑制することも知ら
れている（％開昭５６−１１５７５０．特公昭６０−９
７５０．特開昭５４−６１１６７、特開昭５９−４２３
８１、特開昭５８−１７０７７９　）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、抗コリン作用を有する化合物からなる薬
剤は、副作用が強いので抗潰瘍剤としては使用されなく
なってきている。また胃酸を中和する次めの薬剤は持続
性が乏しく、その改善が望まれていた。

さらに、従来のヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を■して
いる化合物に対しては、この作用がより強く、それに伴
ない胃酸分泌抑制作用が増強し、持続性があり、かつ胃
粘膜保護作用のある抗消化性潰瘍治療薬としてより望ま
しい薬効が期待できる化合物の出現が望まれていた。

〔問題点を解決するｔめの手段〕

木発明者等は従来の欠点を克服すべく鋭意検討し次結果
１本発明を見出し完成し念。

本発明の前記一般式（１）で表わされるフリルメチルチ
オエチルアミド誘導体は、一般式％式％（） （式中ｍ　Ｒ＃　ｎ　＊　ｍ及びＸは前記と同じである
。）で表わされるカルボン酸化合物と、一般式（式中ｐ
は前記と同じである）で表わされるアミン誘導体とを反
応することにより製造するか、又は一般式 （式中Ｒは前記と同じである） と、一般式 （式中２は、ハロダン原子、ｐは０．１又は２である。

）で表わされるハロダン誘導体を反応させることにより
製造することができる。

前記一般式（Ｉｆ）で表わされるカルボン酸誘導体は特
開昭５７−１６９４５２号に記載の方法又は下記に示す
方法に従い製造することができる。

〔製造方法〕

前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸誘導体とし
ては１例えば４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ）酪酸、４−（３−（３−メチルピペリジノメチル）
フェノキシ）酪酸、３−（５−ジメチルアミンメチル−
２−フラニルメチルチオ）プロピオン酸、４−（４−（
ピペリジノメチル）ピリジルー２−オキシ）酪酸等を挙
げることができる。

前記一般式（Ｉ［［）で表わされるアミン化合物として
は例えば、２−（フルフリルチオ）エタンアミン、２−
（フルフリルスルフィニル）エタンアミン、２−（フル
フリルスルホニル）エタンアミン。

２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミン、２−　（
３−７リルメテルスルフィニル）エタンアミン、２−（
３−フリルメチルスルホニル）エタンアミン等を挙げる
ことができる。

前記一般式（ＩＦ）で表わされるカルボン酸と、一般式
（Ｉｌｌ）で表わされるアミン化合物との反応は縮合剤
の存在下に行うことが必要である。縮合剤としては。

シンクロヘキシルカルがジイミド（ＤＣＣ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−力ル？ジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣ）等を使用することができる。

反応を行うにあ几っては、一般には不活性溶媒、例エバ
ジクロロメタン、クロロホルム等ハロｒン化炭化水素、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テ
トラハイドロ７ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類
、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を使用する
ことが望ましい。反応温度１反応圧力は使用する原料化
合物に応じて変化させればよく１通常は常圧下ｏ℃ない
し還流温度を選ぶのが有利である。

ま次、前記一般式（ＩＶ）で示される化合物ばＪ。

Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、、２７．８４９−８５７（１９８４
）に記載の方法忙従い創造することができる。一般式（
Ｖ）の化合物は一般式（ＩＩＩ）のアミン体とカルボン
酸との縮合反応により合成できる。使用されるカルボン
酸としては、３−ブロモプロピオン酸、３−クロロプロ
ピオン酸などが挙げられる。使用できる溶媒及び反応温
度は前記一般式（１）の合成時に用いた反応溶媒１反応
源度を使用できる。

更に、前記（ＩＶ）で示される化合物と一般式（Ｖ）で
表わされるハロダン誘導体との反応には、一般には塩基
として１例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｎ−ブチル
リチウムなど、溶媒として例えばジクｐロメタン、クロ
ロホルム等ハロｒン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラハイドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド等を使用することが望ましい。反応
温度１反応圧力は使用する原料化合物に応じて変化させ
ればよく１通常は常圧下Ｏ℃ないし還流温度を選ぶのが
有利である。

〔作用〕

本発明の式（１）で表わされるフリルメチルチオエチル
アミド誘導体は、何れも優れたヒスタミンＨ２受容体拮
抗作用にもとづく強い胃酸分泌抑制作用を有し、さらに
これ座で知られているこの種の抗消化性潰瘍剤には見ら
れなかった胃粘膜保獲作用を有しており、新しいタイプ
の抗消化性潰瘍剤として有用である。これらの化合物は
、経口投与以外に、静脈内。

皮下または筋肉内に投与し得る。そのために、これらの
化合物は、′ａ々の投与形態、たとえば錠剤、カプセル
、液体または生薬等の形で使用することができる。

以下、実施例、参考例及び試験例により本発明を更に詳
細に説明する。

参考例１　４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
）酪酸エチルの合成 ３−ピペリジノメチルフェノール１９．１．９　（０，
１ｍｏ１）、４−ブロモ酪酸エテル１９．５．！ｉｉ’
（０，１時間加熱還流した。反応終了後、沈殿物を除去
し、溶媒を減圧下除いた。残渣をベンゼン３００　ｍｌ
に溶かし、水２００Ｍで２回、ＩＮ−水酸化す）　ＩＪ
ウム溶液で２０９ｍｊ、水２００　ｍｌで３回、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ。

溶媒を留去した。生成物を蒸留により棺表し、２１．０
２ｇ得た（収率６９％）。

ｂｐ　：　２０１〜２０４℃／２ｒａＨｇ参考例２　４
−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）酪酸の合成 ４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）酪酸エチ
ル６、６７９　（０，０２２ｍｏｔ　）をメタノール９
Ｑａｌに溶かし水５０Ｍ、水酸化カリウム２．１６ｇ（
０，０３３ｍｏｌ　）を加えて室温で２時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を減圧下で除きＩＮ−塩酸水を加えて
ｐＨ７とし溶媒を留去した。残渣から混合溶媒（ジクロ
ロメタン：メタノール＝９　：　１　）を用いて抽出し
、溶媒を留去することＫより生成物を５．５Ｉ得た。

参考例３　４−（３−（３−メチルピペリジノメチル）
フェノキシ）−酪酸エチルの合 成 参考例１の３−ビ（リジノメチルフェノールのかわシに
３−（３−メチルピペリジノメチル）フェノールを用い
同様の反応を行なうことにより上記化合物を得次（収率
５８％）。

参考例４　４−（３−（３−メチルピペリジノメチル）
フェノキシ）酪酸の合成 参考例２の４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
）酪酸エチルのかわりに４−（３−（３−メチルビ（リ
ジノメチル）フェノキシ）酪酸エチルを用いることによ
り上記化合物を得九（収率９５％）。

参考例５　３−（５−（ジメチルアミノメチル）フルフ
リルチオ）−プロピオン酸エチ ルの合成 ３−（フルフリルチオ）プロピオン酸１９．０２９　（
０，０８９ｍｏｌ　）、ジメチルアミン塩酸塩１４．８
９ｇ（０，１７８ｍｏｌ　）　、　ノ４ラホルムアルデ
ヒド１５Ｊトエタノール３００ｍ１に溶解し、１６時間
加熱還流した。さらにジメチルアミン塩酸塩１４．８９
．ｌｉ’（０，１７８ｍｏｌ　）　、パラホルムアルデ
ヒド１５．ｌｉｔを加え２４時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水１００ａに溶か
し、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層にＩＮ−塩酸水を加え
、酸性下抽出する。水層に炭酸カリウム水溶液を加えて
アルカリ性とした後、再度酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層金水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去して上記エステルを得た。１８
．７１ｇ（収率７５％）。

参考例６　３−（５−（ジメチルアミンメチル）フルフ
リルチオ）−プロピオン酸の合成３−（５−（ジメチル
アミノメチル）フルフリルチオ）プロピオン酸エチル２
．７１　、！ｉ’（０，０１ｍｏｌ）をメタノール５Ｑ
５ｊ、水２０Ｍ、水酸化カリウム０．９９　ｇ　（０，
０１５ｎｏｔ　）を用い、参考例２と同様に反応を行な
い、上記生成物を得た。収量２．４ｇ（収率１００％）
。

参考例７　４−（４−（ピ（リジノメチル）ピリジル−
２−オキシ）−ブチロニトリル の合成 ４−ヒドロキシブチロニトリル０．５５．９　（６，４
６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　１５　ａＪに溶解し、６０％水
素化ナトリウム０．２６１１　（６，４６ｍｍｏｌ　）
を加え、窒素雰囲気下で１０分間還流し次。冷却後テト
ラハイドロフラン１０１１１７に溶かした２−ブロモー
４−（ピペリジノメチル）ピリジン０．８２　、！ｉｉ
’　（３，２３ｍｍｏｌ　）を滴下し、１７時間還流し
た。反応終了後沈殿を濾過し、溶媒留去し、残渣ヘクロ
ロホルム１００ｄ、水１００ゴを加え抽出、クロロホル
ム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下で除い友。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液３％メタノール−ジクロロメタン）で精製し
、０．４６９の上記化合物を得た（収率５５％）。

参考例８　４−（４−（ピ（リジノメチル）ピリジルー
２−オキシ）−酪酸メチルの合成４−（４−（ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ）ブチロニトリル１．
３５　、！ｉ’　（５，２ｍｍｏｌ　）を無水クロロホ
ルム３０１７に溶解し、無水メタノール０．２１！ｊを
加え、水冷下塩化水素ガスを１．５時間導入した。２０
時間０℃で保存後、水冷下、水０．５ｄを加え、１時間
半室温で攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、…
９としジクロロメタンで抽出し、水洗、乾燥後を留去し
た。残渣をシリカダルクロマトグラフィー（溶出液、４
％メタノールジクロロメタン）で精製し、０．７１ｇの
上記化合物を得次（収率４７％）。

参考例９　４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジルー
２−オキシ）−酪酸の合成 ４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ
）酪酸メチｋｏ、７１　、！ｉ’　（２，４ｍｍｏｌ　
）を。

メタノール７ｍｌ、水０．５　ｍ７混液にとかし、この
中へ水酸化カリウム０．１　’Ｊ！ｉ（２，９ｍｍｏｌ
　）を加え１晩室温で攪拌し念。反応後、２Ｎ−ＨＣｌ
でｐＨ７とし水、メタノールを減圧下留去する。残渣に
１０％メタノールジクロロメタン混合溶媒を加え攪拌し
、不溶物を除いた後、溶媒を除き、上記化合物を得次（
収ＩＫ９９％）。

参考例ｘｏ　　Ｎ−（２−（フルフリルチオ）エチル）
フタルイミドの合成 フルフリルメルカプタン４．５７９　（０，０４ｍｏｌ
）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド１０．１６Ｆ
（０，０４ｍｏｌ　）をアセトニトリｋ　２００　ｍｌ
に溶解し無水炭酸カリウム５゜５３．！ｉ’（０，０４
ｍｏｌ）を加えて１８時間加熱還流し次。反応終了後、
沈殿を濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル
。

水を加え抽出する。さらに酢酸エチル層を水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカケ９ルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液、ベンゼン：酢酸エチル＝９５：５）に付し
、上記化合物１０．０４ｇを得た（収率８７％）。

エーテルから再結晶し、ｍｐ５９．８〜６０．５℃の無
色結晶を得た。

参考例１１　　Ｎ−（２−（２−ベンズオキサゾリルチ
オ）エチル）フタルイミドの合成 Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド４２．０２ｇ（
０，１６５ｍｏｌ　）、２−メルカプトベンズオキサゾ
ール２５．０　ｊ！　（０，１６５ｍｏｌ　）をアセト
ニトリル７００ｄに溶解し、無水炭酸カリウム２２．８
５ｇ（０，１６５ｍｏｌ　）を加えて２時間半加熱還流
した。

反応後冷却沈殿を濾過し、溶媒を減圧下除い念。

残渣にベンゼン、水を加え、抽出、ベンゼン層をＩＮ−
水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。エタノール
から再結晶して上記化合物４５．３６．９を得た（収率
８５％）。

ｍｐ　：　１３３．５−１３４．２℃ 参考例１２　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エ
チル）フタルイミドの合成 ３−フランメタノール９．８　ｆｌ　（０，１ｒｎｏｌ
　）をジメチルホルムアミド６０ゴに溶解し、水冷下、
窒素気流下６０％水素化ナトリウム４，３６．Ｆ（０，
１ｍｏｌ）を加え攪拌した。水素の発生が終了した後Ｄ
ＭＦ　１２０　ＷＬｔに溶かしたＮ−（２−（２−ベン
ズオキサゾリルチオ）エチル）７タルイミド３２．４Ｉ
の溶液を滴下し、水冷下３時間、室温で６０時間攪拌し
念。反応終了後氷水（１，ｓｌ）にあけ、ベンゼン３Ｑ
Ｑｒｎｌ×２で抽出、ベンゼンｉｔ水。

飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒留去した。残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液、３％メタノールジクロロメタン）で精製し
上記化合物を得た。収量２５．１１．９（収率８４％）
。エーテルから再結晶し、融点１０２．０−１０２．９
℃の白色結晶を得た。

参考例１３　　Ｎ　−（２−（３−フリルメチルスルフ
ィニル）エチル）フタルイミドの合成メタクロロ過安息
香酸（ｍ−ＣＰＢＡ　）　４．９３　ｇ（２０ｍｍｏｌ
）をクロロホルム１００ｄに溶解し。

氷冷下Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エチル）フ
タルイミド５．７４！ｉ（２０ｍｍｏｌ　）をクロロホ
ルム４Ｑｙに溶解した溶液を水冷下部下し。

３．５時間攪拌した。終了後沈殿を戸別し、溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリ
カダルカラムクロマトグラフィー（溶出ｉ：クロロホル
ム〜クロロホルム：メタノール＝９　：　１　）で精製
し、上記化合物を得た。

収ｔ２．３．９（収率３８％）ａ 参考例１４　　Ｎ−（２−（フルフリルスルフィニル）
エチル）フタルイミドの合成 ｍ−ＣＰＢＡ　４．９３　、！ｉ’　（２０ｍｍｏｌ　
）　、クロルホルム１４０ゴ、Ｎ−（２−（フルフリル
チオ）エチル）フタルイミド５．７４．１ｉ＋（２０ｍ
ｍｏｌ　）を用い参考例と同様な操作を行なうことによ
り上記化合物を得た。収量１．８８ｇ（収率３１％）。

参考例１５　　Ｎ−（２−（フルフリルスルホニル）エ
チル）フタルイミドの合成 Ｎ−（２−（フルフリルチオ）エチル）フタルイミド５
．９６　、ｌｉ’　（０，０２１ｍｏｌ　）を酢酸３Ｑ
ｍＡ！、水ｌＱｙの混合溶媒に溶かし、タングステン酸
ナトリウム２７■（１／２５０当量）を加えて６０〜７
０℃に保つ、６０％過酸化水素水２．３４　ｇ（０，０
４２ｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応終了後水
５Ｑｍ／を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ溶媒を留去した。残渣をシリカダルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、ベンゼン：酢酸エチル＝４　：
　１　）で精製し、上記化合物を得念、収量５．６８．
！ｉ＋（収率６３％）。

参考例１６　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルスルホニ
ル）エチル）フタルイミドの合成 Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エチル）フタルイ
ミド５．９６．！ｉ’（０，０２１ｍｏｌ　）を用い。

酢酸、水、タングステン酸ナトリウム、６０％過酸化水
素水を用い参考例１５と同じ攪拌を行ない上記化合物全
書た。収ｉ５．６８ｇ（収率８６％）。

参考例１７　２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミ
ンの合成 Ｎ−（２−（３−フリルメチルメチ）エチル）７タルイ
ミド１．１２　、！ｉ’　（３，９ｍｍｏｌ　）をメタ
ノール３９ｍｊにとかし、ヒドラジン水和物０．２９．
９（５，８５ｍｍｏｌ　）を加えて１時間半加熱還流し
た。

冷却後、生した沈殿を濾過し、沈殿をエーテルで洗い、
Ｐ液と洗液を合した。溶媒を留去し残渣にエーテルを加
えて沈殿を生じなくなるまで操作を繰シ返した。収ｆｉ
ｏ、４５．９（収率７３％）。

参考例１８　エタンアミン体の合成 ｐ”Ｏ−１＊　２ フタルイミド体を参考例１７と同様にヒドラジン分解す
ることによりアミン体を得た。

結果を表−１に示す。

表　　−１ 参考例１９　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エ
チル）−３−プロモグロビオンアミ ドの合成 ２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミン１．９１　
ｊｉ　（１２，５ｍｍｏｌ　）　、β−ブロモプロピオ
ン酸１．９６１　（１２，５ｍｍｏｌ　）、　ｗｓｃ　
２．４０１　（１２，５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６
０ｄに溶かし、２０時間室温で攪拌した。終了後、水を
加え抽−出、水。

飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後。

溶媒を留去した。残渣をシリカｒルクロマトダラフィー
（溶出ｉ、ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、
上記化合物を１．３１ｇ得た（収藁３６％）。

上記と同じ方法で以下表−２に示す誘導体を合成した。

表　　−２ 実ｍ例ＩＮ−（２−（３−フリルメチルスルホニル）エ
チル）−４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）
ブチルアミドの合成４−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ）酪酸０．３１Ｎ（１，１ｍｍｏｌ）、２−　
（３−フリルメチルスルホニル）エタンアミン０．１９
１．９（１ｍｍｏｌ）をジクロルメタン２０ＭＩＦ−溶
解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）−力ルがジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）　０．２１１　（
１，１ｍｍｏｌ　）を加えて室温で１８時間攪拌し次。

反応後、水３Ｑｍｌを加え水洗、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し九。残液をシ
リカダルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）によシ精與し、上記生成物
を得た。収量０．４６．９（収車９３％）。

ｍｐ、　　１１６．４−１１８．１℃ ＩＲ（ｍ−’　）　：　１６７２　、１２８４　、１２
６４　、　１０３１０３ＯＮδ、ＣＤＣＬｓ　）　：　
７．５５　（Ｉ　Ｈ＊　ｓ　）　−７，４６（Ｉ　Ｈ、
ｄ　。

Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．３
，７．１Ｈｚ）。

６．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８８（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

６．７５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．２６（ＩＨ，ｂｒ−
ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）。

３．９９（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７３（
２Ｈ，ｄｔ　。

Ｊ＝５．９．６．１Ｈｚ）、　３．４４（２Ｈ，ｓ）、
　３．０９（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝６．１Ｈｚ　）　、　２．４０（２Ｈ，ｔ
　、　Ｊ＝７．１Ｈｚ　）　。

２．３７（４Ｈ，ｂｒ−ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｔｔ、
Ｊ＝７．１゜５．９Ｈｚ）、１．５０−１．８０（４Ｈ
，ｍ）、１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ　：　Ｃ２３Ｈ５□Ｎ２０５Ｓとして計算値　
４４８．２００４ 実測値　４４８．２０３５ 実施例２　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル）−４−（３−（ピペリジノメ チル）フェノキシ）ブチルアミドの合 成 ４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）酪ｆｆ、
２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミン、　ＷＳＣ
を用い実施例１と同様な反応操作を行ない、シリカダル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メ
タ／−ル＝１００：３）Ｉｃより精製し、上記生成物を
得次。（収車９ｏ％）ＩＲ（ｏｎ−’）　：　１６５２ ＮＭＲ（δ１ＣＤＣ１３）＝７．３８（ＩＨＩＩＩ）、
７．３６（ＩＨｌａ）。

７．２０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８８（ＩＨ，ｓ）、６
．７６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．３９（ＩＨ
，、ｍ）、５．８３〜５．９３（ＩＨ。

ｂｒ−ｓ　）　、　４．００（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．
３Ｈｚ　）　、　３．５４（２Ｈ。

ａ　）　１３．４３　（２Ｈ−）　−３，４０（２Ｈ＊
　ｄｔ　−Ｊ＝５．６１６．６Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ。

ｔ　、Ｊ＝７．２Ｈｚ）＃　２．１２（２Ｈ９ｔｔ　、
Ｊ＝７．２．６．３Ｈｚ）。

１．５０−１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．３５−１．５０
（２Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　Ｃ２，Ｈ３２Ｎ２０．Ｓと
して計算値　４１６．２１３２ 実測値　４１６．２１２４ 実施例３　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルスルフィニ
ル）エチル）−４−（３−（ピペ リジノメチル）フェノキシ）ブチルア ミドの合成 Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エチル）−４−（
３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）ブチルアミド４
．１６ｇ（０，０１ｍｏｌ　）をメタノール１００ｍ？
に溶解し、水冷下、水５０ｍにとかしたメタ過ヨウ素酸
ナトリウム２．１３９　（０，０１ｍｏｌ）水溶液を１
５分かけて滴下した。３０分間攪拌後。

沈殿物を濾過し、減圧下で約１／３に濃縮し念。残渣を
ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残
渣をシリカダルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ク
ロロホルム：メタノール＝９６：４〜９：１）で精輿し
て上記生成物をエタノール−エーテルから再結晶して１
．１０９得友（収率２５％）。

ｍｐ、　　１１８．９１１９．７℃ ＩＲ（α　）　、　１６６２　、１０４６　、１０２１
０２４Ｎδ、ＣＤＣ２５）　：　７．４７　（Ｉ　Ｈ、
ｓ　）　、７．４４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　。

Ｊ＝１．１Ｈｚ　）　、　７．２０（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ
＝７．８Ｈｚ　）　、　６．９２（ＩＨ，ｓ）、６．８
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．４４−６．５６（ＩＨ，ｂｒ
−ａ）。

６．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、４．０Ｏ（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１３．７Ｈｚ）、３．８４（ＩＨ１ｄｌＪ＝１３．７Ｈ
ｚ）、３．７５（２Ｈ１ｄｔ、Ｊ＝６．１゜５．８Ｈｚ
）、３．４７（２Ｈ，ｓ　）、２．９２（ＩＨ，ｄｔ　
、Ｊ＝１３．４，５．８Ｈｚ）、２．７１（ＩＨ，ｄｔ
、Ｊ＝１３．４，５．８Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３０−２．５０（４Ｈ，ｂｒ−
ｓ　）、２．１０（２Ｈ，ｔｔ　、Ｊ＝７．３．６．２
Ｈｚ）１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．３５−１
．５０（２Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　Ｃ，Ｈ３２Ｎ２０４
Ｓとして計算値　４１６．２０８２ 実測値　４１６．２０９５ 実施例４　　Ｎ−（２−（フルフリルチオ）エチル）−
４−（３−（ピペリジノメチル）フ ェノキシ）ブチルアミドの合成 ４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）酪酸、　
２−　（フルフリルメチル）エタンアミン。

児如を用い実施例１と同様な操作を行ないシリカグルク
ロマトグラフィーにより精復し、上記生成物を得た（収
率８８％）。

ＩＲ（（７））　、　１６５Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔ５）ニア、３５（ＩＨ９ｄ、Ｊ＝
１．５Ｈ２）。

７．２０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８９（Ｉ
Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

６．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７６（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．５　、２．０Ｈｚ　）　、　６．３
０（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ　＝３．５　、１．５Ｈｚ）。

６．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、５．８８（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ　）　、　４．００（２Ｈ，ｔ
　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）　、　３．７１　（２Ｈ。

ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｄｔ、
Ｊ＝５．５＋５．５Ｈｚ）、　２．６４（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝５．５Ｈｚ　）　、　２．３９（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．２７−２．４５（４Ｈ，ｍ
）、２．１２（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ）
、１．３７−１．６５（４Ｈ。

ｍ　）　＋　１．２７−１．４５　（２Ｈ１ｍ　）Ｍａ
ｓｓ　：　Ｃ２３Ｈ５２Ｎ２０３Ｓとして計算値　４１
６゜２１３３ 実測値　４１６．２１３３ 実施例５　　Ｎ−（２−（フルフリルスルフィニル）エ
チル１４−（３−（ピペリジノメ チル）フェノキシ）ブチルアミドの合成Ｎ−（２−（フ
ルフリルチオ）エチル）−４−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ）ブチルアミド、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムと、メタノール、水との混合溶媒を用い、実施例３
と同じ操作を行なうことにより上記化合物を得た（収率
３２％）。

ＩＲ（傭　）　、　１６６０　、１０４１０４ＯＮδ、
ＣＤＣ６３）ニア、４３（ＩＨｌｄ、Ｊ＝１．０Ｈ３）
。

７．２１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．００（Ｉ
Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

６．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８１（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．５．１．５Ｈｚ）、６．５７−６．
６６（ＩＨ，ｍ）、６．３７−６．４６（２Ｈ，ｍ）、
４．１０（２Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｄｔ　、Ｊ＝６．
０，６．０Ｈｚ）。

３．５４（２Ｈ，ｓ）、２．９８（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１
２゜０．６．０Ｈｚ）、２．８８（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１
２．０，６．０Ｈｚ）、２．３３−２．５７（４Ｈ，ｍ
）、２．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

２．１０（２Ｈ，ｔｔ　、　Ｊ　＝６．０．６．０Ｈｚ
　）　、　１．３６−１．９０（６Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ：Ｃ２３Ｈ３□Ｎ２０４Ｓとして計算値　４３
２．２０８１ 実測値　４３２．２０８１ 実施例６　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル）−４−（３−（３−メチルピ ペリジノメチル）フェノキシ）ブチル アミドの合成 ４−（３−（３−メチルピペリジノメチル）フェノキシ
）酪酸、２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミン、
　ＷＳＣを用い実施例１と同様な反応操作を行ない上記
化合物を得た（収車８４％）。

ＩＲ（ｗ−’）　：　１６５Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔ３）ニア、３８（ＩＨｌｄ、Ｊ＝
１．２Ｈ２）。

７．３５　（Ｉ　Ｈｌａ　）　、７−２０　（Ｉ　Ｈ、
ｄｄ　＊　Ｊ＝８．１．７．０Ｈｚ）、６．８９（ＩＨ
，ｓ）、６．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）　、
　６．６７　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝８．１　、１．３
Ｈｚ　）　、　５．８０−５．９１（ＩＨ，ｍ）、４．
０１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

３．５４（２Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ−→、３．４０
（２１（。

ｄｔ　、　Ｊ＝６．６　、６．０Ｈｚ　）　、　２．８
２−２．９５　（２Ｈ，ｍ）　。

２．５７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３９（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ
＝７．１６．０Ｈ２）。

１．７５１．９２（ＩＨ，ｍ）、１．４５−１．７５（
６Ｈ，ｍ）。

０．８３　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝５．７Ｈｚ　）Ｍ■８
：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２０３Ｓ 計算値　４３０．２２８９ 実測値　４３０．２３０３ 実施例７　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルスルフィニ
ル）エチル）−４−（３−（３− メチルピペリジノメチル）フェノキシ）ブチルアミドの
合成 Ｎ−（２−（フルフリルチオ）エチル）−４−（３−（
３−メチルピペリジノメチル）フェノキシ）ブチルアミ
ド、メタ過ヨウ素酸ナトリウムとメタノール、水との混
合溶媒を用い、実施例３と同じ操作を行なうことにより
上記化合物を得た（収率３６％）。

ＩＲ（ｍ−１）　：　１６６０　、１０４１０４ＯＮδ
、ＣＤＣｌ２）　：　７．４７　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、
’ｙ、　４２　（Ｉ　Ｈ−ｄ　。

Ｊ＝１゜５Ｈｚ　）　、　７．２３　（ＩＨ，ｄｄ　、
　Ｊ＝８．１　、７．８Ｈｚ）。

７．１４（ＩＨ，ｂｒ−ｍ）、６．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）。

６．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１．１．２Ｈｚ）、６
．３９（ＩＨ。

ｄ　＝　Ｊ＝１．５Ｈｚ　）　＊　４．０３　（２Ｈ−
ｔ　、Ｊ＝＝５．３　Ｈｚ　）　−３，９１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３
．８Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）、３．４０−３．８
０（２Ｈ。

ｍ）、２．９８−３．１６（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２
Ｈ，ｄｔ　、Ｊ＝１２．５．７．０Ｈｚ）、２．７８（
２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１２．５゜７．０Ｈｚ）、２．４１　
（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７．２Ｈｚ　）、２．１１（２Ｈ。

ｔｔ、Ｊ＝７．２，６．３Ｈｚ）、１．６４１．９６（
３Ｈ，ｍ）。

０．８７　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝５．７Ｈｚ　）Ｍａｓ
ｓ　：　Ｃ２４Ｈ，４Ｎ２０４Ｓとして計算値　４４６
．２２３８ 実測値　４４６．２２４１ 実ｍ例ｓ　　Ｎ−（２−（フルフリルチオ）エチル）−
３−（５−（ジメチルアミンメチル）フルフリルチオ）
プロピルアミドの合 成 ３−（５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチオ）
ゾロピオン酸、２−（フルフリルチオ）エタンアミン、
ＷＳＣを用い実施例１と同じ操作を行ない、シリカダル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）で精製し上記化合物を得７’ｃ（
収率６８％）。

ＩＲ（α　）　、　１６５４ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔ３）ニア、３６（ＩＨ＠ｄ、Ｊ＝
１．０Ｈｚ）。

６．６０（ＩＨ，ｂｒ−ｓ　）　、　６．３１　（ＩＨ
，ｄｄ　、　Ｊ＝２．０゜］、０Ｈｚ）、６．２１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．１２（２Ｈ，ｍ）、３
．７５（２Ｈ−→、３．７１（２Ｈ，ｉ）。

３．４１（２Ｈ，ａ）、３゜４０（２Ｈ，ｄｔ　、　Ｊ
＝６．１　、６．６Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７．４Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ。

ｔ＋Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２６（６Ｈ，ｓ）、２．２
４（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝７．４Ｈｚ　） Ｍａｓｌｌ：Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０３Ｓ２計算値　３８２
．１３８４ 実測値　３８２．１３９４ 実Ｍ例９　　Ｎ−（２−（フルフリルスルホニル）エチ
ル）−３−（５−（ジメチルアミ ンメチル）フルフリルチオ）プロピル アミドの合成 ３−（５−（ジメチルアミンメチル）フルフリルチオ）
プロピオン酸、２−（フルフリルスルホニル）エタンア
ミン、　ＷＳＣを用い実施例１と同じ操作を行ない、シ
リカダルクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：
メタノール＝１０：１）で積装し、上記化合物を得７’
Ｃ（収率７５％）。

ＩＲ（譚　）　、　１６４６　、１３１０　、１１２６
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ２３）＝７．４７（ＩＨ９ｄ、Ｊ＝
２．０Ｈ２）。

７．３７（ＩＨ，ｂｒ−ａ）、６．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝３．５Ｈｚ）。

６．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ）、６
．１３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．
２Ｈｚ）。

４．４１　（２Ｈ，ｓ　）、３．７０（２Ｈ，ｄｔ　、
Ｊ＝６．０．６．１Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、３
．４２（２Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
２．２８（２Ｈ，ｓ）、２．１４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．
８Ｈｚ　） Ｍａｓｓ　：　ｃ１８Ｈ２６Ｎ２０５ｓ２として計算値
　４１４．１２８３ 実測値　４１４．１２９０ 実施例１０　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エ
チル’）−３−（５−（ジメチルアミノメチル）フルフ
リルチオ）プロピル アミドの合成 ３−（５−（ジメチルアミンメチル）フルフリルチオ）
プロピオン酸、２−（３−フリルメチルチオ）エタンア
ミン、ＷＳＣを用い実施例１と同じ操作ヲ行ない、シリ
カダルカラムクロマトグラフィー（溶出ｉ、ジクロロル
ム：メタノール−１ｏ二１）で精製し、上記化合物を得
た（収率５１％）。

ＩＲ（ｃｌｓ　　）　　二　１６５Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔ３）　ニア、３９（ＩＨｌｓ）、
７．３８（ＩＨ，ｓ）。

６．６２（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）、６．４１（ＩＨ，ｓ）、
６．１３（２Ｈ。

ｓ）、３．７２（２Ｈ，ａ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、
３．４１（２Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６
．２＋６．５Ｈｚ）。

２．８１（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、２．６０（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　、　２．２６　（６Ｈ−
→１２．２３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） Ｍａｓｓ　　：　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０５Ｓ２計算値　３
８２．１３８４ 実測値　３８２．１３８２ 実施例１１’　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルスルフ
ィニル）エチル）−３−（５−（ジ メチルアミノメチル）フルフリルチオ）プロピルアミド
の合成 ３−（５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチオ）
プロピオン酸、２−（３−フリルメチルスルフィニル）
エタンアミン、　ＷＳＣを用イ、　実Ｍｉ例１と同じ操
作を行ない、シリカダルカラムクロマトグラフィー（溶
出液、クロロホルム：メタノ−＃＝９：１）で精製し、
上記化合物を得た（収率４８％）。

ＩＲ（α　）：　１６５０　．１０２１０２２Ｎδ、　
ＣＤＣ２３）　：　７．５７（ＩＨ，ｂｒ−ｓ　）　、
　７．５０（ＬＨ。

ａ　）　＋　７．４４　（ＩＨ９ｄ　、Ｊ＝１．０Ｈｚ
　）　、６．４２　（ＩＨ、ｄ。

Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ　）、６．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．
９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．８３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．７０−３．８０（ＩＨ
−ｍ）ｅ　３．７０（２Ｈ，ｔＩ）、３．５７−３．６
３（ＩＨ。

ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｓ）、２．９８−３．０７（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

２．８０（２Ｈ，ｔ　、Ｊ−６，８Ｈｚ　）、２．７０
〜２．７４　（ＩＨ。

ｍ）、２．２８（６Ｈ，ａ）、２．１５（２Ｈ，ｔ　、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　　：　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０
４Ｓ２計算ｆｉ！　　３９８．１３３３ 実測値　３９８．１３３０ 実ｍ例１２　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルスルホニ
ル）エチル）−３−（５−（ジメ チルアミノメチル）フルフリルチオ） ゾロピルア、ミドの合成 ３−［５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチオ）
プロピオン酸、２−（３−フリルメチルスルホニル）エ
タンアミン、ＷＳＣを用い実施例１と同じ操作を行ない
、シリカダルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロ
ロホルム：メタノール＝９　：　１　）で精製、上記化
合物を得７′ｃ（収率６０％）。

ＩＲ（α−’）　：　１６６８　、１３０６　、１０２
１０２ＯＮδ、ＣＤＣｔ５）　：　７．５９　（Ｉ　Ｈ
、ｓ　）　１７．５０−７．６０（ＩＨ，ｍ）、７．４
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．５５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．２
Ｈｚ）、６．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．
２０（２Ｈ。

ｓ）、３．６９（２Ｈ，ａ）、３．６８（２Ｈ，ｄ−ｔ
、Ｊ＝６．０゜６．０Ｈｚ　）、３．４１（２Ｈ，ｓ　
）、３．２０（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　２
．８０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６．９Ｈｚ　）　、　２．
２８（６Ｈ，ｓ　）、２．１０（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．
９Ｈｚ　）Ｍａｓｓ　：　Ｃ１ａＨ２６Ｎ２０５Ｓ２と
して計算値　４１４．１２８３ 実測値　４１４．１２８８ 実ｍ例１３　　Ｎ−（２−（フルフリルスルフィニル）
エチル）−４−（４−（ピペリジ ノメチル）ピリジル−２−オキシ）ブ チルアミドの合成 ４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ
）酪酸、２−　（フルフリルスルフィニル）エタンアミ
ン、ｗｓｃを用い、実施例１と同様な操作ヲ行ない、シ
リカダルクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン
：メタノール＝９５：５）で梢壊し、上記化合物を得た
（収部３０％）。

ｍｐ、　　９６．９−９８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ　　）　：　１６４０　、１０３
ＯＮＮ１Ｒ（δ１ＣＤＣ２５）二８．０５（ＩＨ８ｄ、
Ｊ＝５．５Ｈ２）。

７．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．７４（ＩＨｅｂｒ−ｓ
）＊６．７０（ＩＨｌｓ）。

６．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．４０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

４．１１（２Ｈ，ａ）、３．７３〜３．８２（２Ｈ，ｍ
）、３．４０（２Ｈ，ｓ　）　、　２．９３〜３．０５
（ＩＨ，ｍ）　、　２．’７０〜２．８２（ＩＨ，ｍ）
、２．３３〜２．４０（４）（、ｍ）、２．０９（２Ｈ
。

ｔｔ、Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ）、１．５２〜１．６５
（４Ｈ，ｍ）。

１．３８〜１．５０　（２Ｈ、ｍ　）　。

Ｍａ　３８　：　Ｃ２２Ｈ５１Ｎ５０４　Ｓとして計算
値　４３３．２０５４ 実測値　４３３．２０３６ ’！２６例１４　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルスル
ホニル）エチル）−４−（４−（ビイ リジンメチル）ピリジル−２−オキシ）ブチルアミドの
合成 ４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ
）酪酸、２−（３−フリルメチルスルホニル）エタンア
ミン、　ＷＳＣを用い、実施例１と同様な操作を行ない
、シリカダルクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメ
タン：メタノール＝９５；５）で積装し、上記化合物を
得之（収出４０％）。

ｍｐ、　　９２．０−９４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ　、　ｏｎ　　）　：　１６８ＯＮＭＲ（
δ１ＣＤＣ２５）：８．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ）。

７．５６（ＩＨ，！ｌ）、７．４６（ＩＨ−→、６．８
７（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ　＝４．７　Ｈｚ　）　−６，７０（Ｉ　Ｈ＊
　ｓ　）　、６．６０　（Ｉ　Ｈ。

ｂｒｓ）、６．５３（ＩＨ，ａ）、４．３１（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝５．６Ｈｚ　）、４．１２（２Ｈ，ｓ　）、３．
７５（２Ｈ，ｄｔ　、Ｊ＝５．８゜６．６Ｈｚ）　１３
．４０（２Ｈ９ｓ）−３，１３（２Ｈ＊　ｔ−Ｊ＝６．
６Ｈｚ　）　、　２．３７　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ　＝５
．６Ｈｚ　）　、　２．３０−２．４２（４Ｈ，ｍ）、
２．０９（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ）、１
．５２−１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．３８−１．５０（
２Ｈ。

ｍ） Ｍａｓｓ：Ｃ２２Ｈ３，Ｎ３０５Ｓとして計算値　４４
９．１９８４ 実測値　４４９．１９９２ 実施例１５　　Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エ
テル）−３−１（２−グアニジノ チアゾール）−４−イル）メチルチオ〕プロピルアミド ＋ ５−（（（２−グアニジノチアゾール）−４−イル）メ
チル〕イソチオ尿素２塩酸塩０．２６　ｇ（０，８６ｍ
ｍｏｌ　）を窒素雰囲気下、テトラノ・イドロフラン（
ＴＨＦ　）　１　（１／に懸濁させ、水素化ナトリウム
０．１４６９　（３，３５ｍｍｏｌ　）を加え、１時間
半加熱還流した。その懸濁液にＮ−（２−（３−フリル
メチルチオ）エチル）−３−！ロモデロピルアミド０．
２５９　（０，８６ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ　１０　ｍｌ
溶液を滴下し、さらに１６時間加熱還流した。冷却後メ
タノール２９ｍ１を加え、不溶物を除き、溶媒を減圧下
除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液、クロロホルム：メタノール＝４：１）に付し、
上記生成物を得た、収ｉ０．３４１（収車９９％）。　
　　゛ ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｒｎ）　、　１６８ＯＮＭＲ（δ１
ＣＤＣ２５）　：　７．３９　（２Ｈ、ｓ　）　、７．
３２　（Ｌ　Ｈ、ｓ　）６．７５（ＩＨ，ａ）、６．４
１（ＩＨ，ａ）、３．７１（２Ｈ。

ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．３８（２）１．ｔ、
Ｊ＝６．５Ｈｚ）２．９〜３．２（４Ｈ，ｂｒ−ａ　）
　、　２．７９（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２
．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ
。

ｔ＋　Ｊ＝７．３Ｈｚ　） Ｍａｓ［Ｉ：Ｃ４５Ｈ２，Ｎ５０２Ｓ３として計算値　
３９９．０８５７ 実測値　３９９．０８５９ 実施例１６〜２１ 実施例１５と同じ操作を行なうことにより、実施例１６
〜２１の化合物を得た。収塞、分析データを表３に示す
。

〔テトラガストリンによる胃酸分泌先進に対する抑制作
用試験〕 本試験は、ボッシュらの方法（Ｍ、Ｎ−Ｇｈｏｓｈ、　
Ｈ。

０、５ｃｈｉｌｄ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｍａｃ
ｏｌ、＋　１３．５４−６１（１９５８））を一部改良
して行なっ次。

２４時間絶食した体重２００〜２５０ｇのウィスター（
Ｗｌｓｔａｒ）系雄性ラットにウレタン１．４ｇ／ｋｌ
ｌを腹腔内注射し、麻酔した。

次いで冑の幽門部を結紮した後、食道と前青部にカニユ
ーレを挿入し、固定後、３７±１℃に保温した１／２０
０ＯＮＮａＯＨを含む生理食塩水をペリスタポンプにて
ｌ　ｍｌ　／　ｍｉｎの速度で潅流させ前胃部カニユー
レより流出する液のＰＨを−メーターにて連続的に記録
し友。

テトラガストリン（４０μｇ／に９／　ｈ　ｒ　）は１
尾静脈に装着し九カニユーレより、持続投与し、胃酸分
泌先進が一定となりた（−３〜４）後に、もう一方の尾
静脈カ二一−レより以下に示す化合物を投与してその影
響を調べた。

胃酸分泌抑制作用を明らかに示す用量を以下に規定して
その効力を示した。

〔胃粘膜保獲作用試験〕

２４時間絶食し次雄トンリュー系ラット（１５０、＠−
２５ＯＮ）を使用した。実験は被験系（１０■／ゆ、Ｐ
、０．）投与３０分後に壊死物質（０，４Ｎ　−ＨＣ４
＋５０％ＥｔｏＨ）　５　ｍ１ＡＩを経口投与し念。壊
死物質投与１時間後に青を摘出し、ホルマリンで固定し
発生し次。潰瘍の面積を測定し、対照群と比較して抑制
率を求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す。

〔発明の効果〕

本発明品は強いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い胃酸
分泌抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保護作用を
有しているところから胃または十二指腸潰瘍治療用とし
てすぐれた薬剤になりうるものである。この本発明の方
法は収車よく合成することができ、しかも大量生産する
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるフリルメチルチオエチルアミド誘導体 （式中、Ｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼で表わ される基、ｎは、０又は１、ｍは、１、２又は３、Ｘは
   、Ｏ又はＳであり、ｐは、０、１又は２である。）。