JPS63297358A - ジアリールアルキル置換アルキルアミン - Google Patents

ジアリールアルキル置換アルキルアミン

Info

Publication number
JPS63297358A
JPS63297358A JP63112686A JP11268688A JPS63297358A JP S63297358 A JPS63297358 A JP S63297358A JP 63112686 A JP63112686 A JP 63112686A JP 11268688 A JP11268688 A JP 11268688A JP S63297358 A JPS63297358 A JP S63297358A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
tables
formulas
chemical
same meaning
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63112686A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴオルフガング・リユーガー
ハンスイエルク・ウルバツハ
ヨーアヒム・カイザー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPS63297358A publication Critical patent/JPS63297358A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジアリールアルキル置換されたアルキルアミ
ン、その製造方法、薬物としての用瘉′及びそれらを含
む薬物に関する。
多くのジアリールブチルビはリジン及びジアリールブチ
ルピペラジン誘導体は、ドーパミン拮抗薬としての作用
を有するため、神経弛緩薬として治療学的に使用される
。一連のベンズヒＦリルピはリジン及びジアリールブチ
ルビはリジン誘導体の構造関連化合物は、カルシウムイ
オンの細胞への流入の抑制薬１例えばシンナリジン、フ
ルナリジン及びりＶフラジンとして作用する。これらは
、心臓血管及び脳血管の疾患の治療のための治療薬とし
て使用される。
ピはリジン基のジアリールブチル置換基を有するＮ−ア
リ−ルビはリジンアルカンアミＦは、欧州特許出願第６
　ａ５４４号明細書に記載されておシ：これらは心臓へ
の血液供給を改善し、虚血症、無酸素症または低酸素症
の発現の結果からそれを保護する。
スはイン国特許第５０４，２０２号明細書には。
ベンズヒドリルビはラジン誘導体について記載されてい
るが、ベンズヒドリル基は、常に（ｃＨ２）ｎ架橋を介
してではなく、ピはラジンの１つの窒素に直接結合して
いる。さらに、これらの化合物は、血管拡張作用を示す
だけで、カルシウム拮抗作用は示していない。
従って１本発明の化合物がカルシウムイオンの細胞内へ
の流入を非常に高度に妨げることは驚くべきことである
。また、そのために、これらが様々の病気、特に心臓血
管系の病気の治療のための治療薬として適している。
本発明は、優れ九カルシウム拮抗作用を有する式■ の化合物及び生理学的に許容されうる酸と式Ｉの化合物
との塩に関する。
ただし式中、 Ｒ１はｓ　　（Ｃ１＜ａ）−アルキル、直鎖状または分
枝鎖状の（Ｃ５り６）−シクロアルキル、　　（Ｃ２−
Ｃ４）−アルケニル、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ５り
６）−シクロアルケニル、または（式中　Ｒ４、Ｒ５及
びＲ６は、同一または異方っていて互いに独立して、水
素、（Ｃ１−０６）−アルキル、（ａｓ−ａｓ）−シク
ロアルキル、ヒドロキシＡ／、　　（ｃｌ−ａｓ）−ア
ルコキシ、（０１〜Ｃ４）−アルキルチオ、Ｆ、　ＣＱ
、　Ｂｒ、工、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
ホルミル、カルボキシル、（ｃｌ−Ｃ６）−アルコキシ
カルボニル、（Ｃ１り６）　−アシル、カルバモイル、
Ｎ−モノ−”ｆｉタハＮ、ｔＪ−シー（０１Ｓ−０６）
−アルキルカルバモイル、スルホ、　　（ｃＩＳ−Ｃ６
）−アルコキシスルホニル、スルファモイル、Ｎ−％ノ
ーまたは１２．Ｎ−ジー（ａｌ−ｃａ）−アルキルスル
ファモイル、（０１刈６）−アルキルスルフィニル）、
（Ｃ１刈６）−アルキルスルホニル、未置換または（ｃ
ｌ−Ｃ６）−アルギル、（ｃ　１−ｃ　６　）・・アシ
ルもしくはアリール、好ましくはフェニルのうち１また
は２の同一のまたは異なる基によって置換されたアミノ
基を示す）を示し。
Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって互いに独立シテ、
フェニル、フェニル−（０１＜４）　−フルキル、を示
し、各場合においてフェニル環力（０＋−Ｃ！４）−ア
ルキル、　（Ｃ！１＜４）−アルコキシ、　Ｆ。
ＣＱ、　Ｂｒ、■、シアノ、ニトロまたはトリフルオロ
メチルからなる群から選ばれ石１．２または３の置換基
によって置換されているか％または置換されておらず、 Ａは、アミン、 （式中　Ｒ７は水素、（ｃｌ−Ｃ６）−アルキルまたは
アリール、好ましくはフェニルを示し、Ｒ８１！％水素
、（Ｃ１−ｃｄ）−アルギル、ホルミル。
（ｃ１憫コロ）アシル、カルボキシル、（０１り、Ｓ）
−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−ま
たはＮ、Ｎ−ジー（ｃ　１−０７１　）−アルキルカル
バモイルを示し、 ０は５．４，５．６または７を示し。
ｐは２または３を示す） を示し、 ｍは２．５または４を示し、 ｎは１．２．５または４を示す。
式■の好ましい化合物は、基及び添え字の少くとも１つ
が以下の意味を有するもの及びそれと生理学的に許容さ
れうる酸との塩である。
即チ、Ｒ１が（（！ｘ−０６）シクロアルキをまたは（
式中　Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は同一または異なって互いに
独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃｌ−
Ｃ４）−アルコキシ％　（ｃｌり４）−アルキルチオ、
Ｆ、　０９％Ｂｒ、１％ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ホルミル、カルボキシル、　（ａｌ−ｃ、５）
−アルコキシカルボニル＊　　（Ｏｔ（６）−アシル、
カルバモイル、Ｎ−モノ−またＩｄ　Ｎ、Ｎ　−Ｑ　−
（０１−０６）−アルキルカルバモイル、スルホ、スル
ファモイル、Ｎ−モノ−またｉｔ　Ｎ、Ｎ　−’）　−
（ｃ　ｌ５−Ｃ６）−アルキルスルファモイル、（Ｃ１
−０６）−アル中ルスルフイニルｉ　ｆｔ　’Ｉｄ　（
０１Ｓ−Ｃ６）　−７ルキルスルホニルを示す） を示し。
Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって互いに独立シて、
フェニル、フェニルメチルを示シ、各場合においてフェ
ニル環がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、　Ｆ、
　ＯＱ、　Ｂｒ、■、シアノ、ニトロまたはトリフルオ
ロメチルからなる群から選ばれる１、２または３の置換
基によって置換されるかまたは置換されておらず、 （式中Ｒ７が水素、メチルまたはエチルを示し。
Ｒ８が水素、カルボキシルまたはカルバそイルを示し、
０が４．５または６を示し、ｐが２または３を示す） を示し、 ｍが２．３または４を示し。
ｎが１．２．３または４を示す。
式■の特に好ましい化合物は、基及び添え字の少くとも
１つが以下の意味を有するもの及びそれの生理学的に許
容されうる酸との塩である。
Ｒ１ハ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（式中、
Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は同一または異表って互いに独立し
て、水素、メチル、エチル、ゴロビル、インプロピル、
ｎ−ブチル、　　５ｅａ−ブチル、インブチル、ｔ−ブ
チル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フッ素、塩素
、　臭Ｘ、　ヨウ素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、アセチル　メチルスルホニルまたはメチルスルフ
ィニルを示す） を示し。
Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって互いに独立シてフ
ェニル、フェニルメチルを示シｓ　各場合においてフェ
ニル環がメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ
またはトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１、
２または３の置換基によって置換されているかまたは置
換されておらず、 （式中Ｒ８は水素、カルボキシルまたはカルバモイルを
示し、０は４．５または６を示し、ｐは２、または３を
示す） を示し。
ｍは、２，３または４を示し、 ｎは、２，３または４を示す。
式■のより特に好ましい化合物は、基及び添え字のうち
少くとも１つが以下の意味を有するもの及び生理学的に
許容しうる酸との式１の化合物の塩である。
（式中　Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は同一または異表っていて
互いに独立して、水素、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ
、メチルチオ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、アセチル、メチルスルホニルまた
はメチルスルフィニルを示す） を示り７、 Ｒ２及びＲ３が同一または異なって互いに、独立して、
フェニルまたはフェニルメチルを示し。
各々の場合においてフェニル環がフッ素またはトリフル
オロメチルによって置換されているかまたは置換されて
シもず。
（式中Ｒ８は水素を示し、０は５を示し、ｐは２を示す
） を示し、 ｍが２を示し、そして ｎが５を示す。
この種の適当々酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸もしくは硝酸のような無機酸
、または酒石酸、くえん酸。
リンゴ酸、　乳酸、マレイン酸、７マール酸、マロン酸
、蓚酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン！Ｌｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレン
−１，５−９スルホン醗もしくはグルコン酸のような有
機酸が挙げられる。
式Ｉの化合物の中には、不斉炭素を有するものモアシ、
従ってエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在
することもある。本発明は、純粋カエナンチオマー及び
ラセミ体の両方を包含する。ラセミ体は、従来の方法１
例えば光学的に活性な酸（例えば樟脳スルホン酸または
ジベンゾイル酒石酸）によ、る塩形成１分別結晶、それ
に続くその塩からの塩基の遊離、または適当表光学活性
試薬による誘導化、分別結晶またはシリカシル又はアル
ミナ上のクロマトグラフィーによるジアステレオマー誘
導体の分離及び再度の分解によってエナンチオマーへ分
離スることができる。ジアステレオマーは、従来の方法
１例えば分別結晶またはカラムクロマトグラフィーπよ
って分離されることができる。
本発明けまた式■の化合物の製造法にも関し。
それは、 ａ）式■ Ｒ１−日−（ｃＦ１２）ｍ−ｙ　　　　　　（Ｉｆ）（
式中Ｒ１及びｍは弐！における定義と同じ意味を有し、
Ｙは求核的ｒｃｅ換されうる脱離基、特にＯＱ、Ｂｒも
しくは工原子またはスルホン酸基。
好ましくはメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル４ｔ、＜はトリフルオロメタンス
ルホニル基を示す） で示される化合物と、 式曹 〔式中　Ｒ２，Ｒ１及びｎは式１における定義と同じ意
味を有し、２け （式中、　Ｒ７，Ｒｅ、　ｏ及びｐは式ｉにおけ為定義
と同じ意味を有する）を示す〕 で示される化金物を、求核置換反応条件下で、好ましく
は極性有機溶媒（例えばアルコール。
好ましくはメタノール、エタノール、プロパぐノールも
しくはイソプロ・ミノールまたは低級ケトン、好ましく
はアセトン、メチルエチルケトンモジくハメチルイソプ
チルケトン）中において。
またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドもしくはスルホランまたは炭化水素好°
ましくけトルエンの存在下で、生成される酸を補備する
補助塩基の存在下ま九は存在なしで、好ましくは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン
、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０）ウンデカ−５
−エンまたは１．５−：）アザビシクロ−［４，３，０
：］］ノナー５−エの存在下で、アルカリ金属ノ−ロ／
ン化物、好ましくはヨウ化ナトリウムま九はヨウ化カリ
ウムの存在下または存在なしで、０〜１６０℃、好゛ま
しくけ２０〜１２０℃の温度において、反応させるか、 １３）式■ Ｒ１−８−（ＣＨ２）ｍ−ｚ　　　　　　　　（ｆｌ／
）（式中Ｒ１及びｍは式１における定義と同じ意味を有
し、２は弐■における定義と同じ意味を有する） で示される化合物と、式■ （式中１２．Ｒ３及びｎは式ＩＫおける定義と同じ意味
を有し、Ｙは弐■における定義と同じ意味を有する） で示される化合物とをａ）における記載と同じ求核性置
換反応の条件下で反応させるか、Ｃ）式■ Ｒ１−Ｒ１−８Ｈ （式中Ｒ１は式１における定義と同じ意味を有する） で示される化合物と。
式■ （式中Ｒ２、Ｒ５，Ａ、　ｍ　及びｎは式■における定
義と同じ意味を有し、Ｙは式■における定義と同じ意味
を有する） で示される化合物を、 極性非プロトン性溶媒１例えばアセト；トリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、スルホランまたはＮ−メグルピロリドン中で１
強塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナ
トリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチ
ルリチウムまたはリチウムへキサメチルジシラジｖの存
在下で、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシド中で水素化ナトリウムまたはナトリウム
アミドの存在下において、−４０〜＋１００℃、好まし
くは一２０〜＋５０℃の温度において；または プロトン性または非プロトン性の極性有機溶媒、例えば
低級アルコール、例えばメタノール、エタノールもしく
はイソプロパツール、または低級ケトン、好ましくはア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイノブチルケトン
またはジメチルホルムアミド中で、弱から中位の強塩基
。
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物ま
たは炭酸塩、好ましくは炭酸す）　ＩＪウムもしくは炭
酸カリウム、またはアミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン％Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１．５−
ｕアザビシクロ（５，４，０３ウンデカ−５−エンまた
は１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−５−エ
ンの存在下で。
０゛〜１６０℃、好ましくは２０″〜１２０℃の温度で
反応させるか、または ｄ）式■ Ｒ１−１７備） （式中Ｒ１は、式■における定義と同様の意味を有し、
Ｗは、求核的に置換されうる脱離基、特にフッ素、塩素
、臭素もしくはヨウ素原子、ニトロ、ヒドロキシル、ア
ルコキシもしくはトリアルキルアンモニウム基またはス
ルホン酸基、好ましくはフッ素または塩素原子、ニトロ
基。
メタンスルホニル、インゼンスルホニル、ｐ−トルエン
スルホニルま１ｉｌＪフルオロメタンスルホニル基であ
る） で示される化合物と。
式■ （式中Ｒ２、Ｒ３、Ａ、　ｍ　及びｎは式Ｉにおける定
義と同じ意味を有する） で示される化合物とを、求核置換反応の条件下で、例え
ば溶媒なしかまたは水性溶媒中で、好ましくは極性有機
溶媒、例えばアルコール、好ましくはメタノール、エタ
ノール、プロパツールまたはインプロパツール；ケトン
、好ましくハアセトン、メチルエチルケトンまたはメチ
ルイソブチルケトン；エーテル、好ましくはジエチルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン
、テトラヒＶロフランまたはジオキサン：水素化された
炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムま
たは１．２−９クロロエタン；アセトニトリル；ジメチ
ルホルムアミン；ジメチルスルホキシＦ；スルホラン；
炭化水素、好ましくはベンゼンまたはトルエン；ｉたけ
混合された水性−有機溶媒系において。
相転移触媒を添加して、生成される酸を捕獲する補助塩
基の存在下または存在なしに、好ましくは炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、リチ
ウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド’、
　　１．５−ジアザビシクロ−［”５．４．０１ウンデ
カ−５−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０）ノナ−５−エンの存在下で、銅粉末の存在下または
存在なしに、−８０°〜＋２００℃、好ましくは−５０
゜〜１２０℃の温度において反応させることから表る。
式■の化合物は１文献公知であり、α、ω−ジハロダノ
アルカンまたはω−ハロゲノアルキルスルホネートとの
反応により弐■の化合物から、同様の条件下で、製造す
ることができる。
式■の化合物の製造は、強国特許出願第Ｐ３６００３９
Ｑ、５号に提案されており、それは以下の通りである。
２が （式中Ｒ７、Ｒ８，０及びｐは式ＩＫおける定義と同一
の意味を有する） である弐■の化合物は。
式Ｘ （式中Ｒ２，Ｒ３、Ａ及びｎは式■における定義と同一
の意味を有し、　Ｓａは適尚な保護基、例えばカルバメ
ート、アミＶ、アルキルまたはベンジル基、好ましくは
ホルミル、エトキシカルボニル、ベンジルまたはトリチ
少基を示す）で示される化合物から、文献公知の条件下
で（例えば酸もしくはアルカリ分解または水素添加分解
によって）保護基を除去すること、すなわちそれ自体公
知の方法によって製造することができる。
２が （式中Ｒ７，ＲＱ、０及びｐは式■における定義と同じ
意味を有する） である弐■の化合物は、上記式■の化合物と２が上記の
基のうちの１つを示す式Ｚ−Ｆｉのアミンとを、上記の
製法ａ）において記載したよう表求核置換条件下で反応
させることにより二または式■の化合物と （式中Ｒ’、　Ｒ８、ｏ及びｐは式Ｉにおける定義と同
じ意味を有し、　８Ｇは式Ｘにおける定義と同じ意味を
有する） で示される保護されたアミンとを、上記製法ａ）で記載
した求核置換の条件下で反応させ、それに続いて通常の
条件下（例えば酸もしくはアルカリ分解または水素添加
分解）での保護基の除去により製造することができる。
式中２が （式中０は式■におけろ定義と同じ意味を有し、Ｒ７は
メチルを示す） を示す弐■の化合物は、Ｒ７がアルコキシ力ルゼニル基
を示す以外は同じ式で示される化合物から、適当な還元
剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムによる還元
反応により製造することができる。
式■の化合物は、式Ｖの化合物からの式■の化合物の製
造について既に記載したのと同様の方法によって１式■
の化金物から： 通常の条件下における保護基の除去１例えば酸もしくは
アルカリ分解または水素添加分解によって。
式Ｘ Ｒ１−日−（ＯＥ［２）ｍ−Ａ−８Ｇ　　　　　　　　
（ＸＩ）（式中Ｒ１，Ａ及びｍは式ＴＫおける定義と同
じ意味を有し、　８Ｇは式Ｘにおける定義と同じ意味を
有する） で示される化合物から；または 弐刈 Ｙ−（０■２）！１ｌ−Ａ−ｓＧ（Ｘｌｌ）（式中、Ａ
及びｍは式■におけろ定義と同じ意味を有し、Ｙは式■
における定義と同じ意味を有し、　８Ｇは式Ｘにおける
定義と同じ意味を有する）で示される化合物との、上記
製法Ｃ）に記載したのと同じアルキル化反応の条件下で
の反応゛１．。
及びそれに続く通常の条件下での保護基の除去によって
１式■の化合物から製造することができる。
一式Ｖ及び■のはとんどの化合物は、文献公知であり、
同様の方法により製造することができる。
式■の化合賞の製造については、***国特許出願第ｐ３
６００１０．５号に提案されており、それは以下の通シ
である。
式■の化合物は、上記製法ａ）に記載された求核置換反
応条件下におけるα、ω−ジハロゲノアルカンまたはω
−ハロゲノアルキルスルホネートとの反応によって弐■
の化合物から；式■ ｙ−（ｃＨ２）Ｔｎ−ｚ、　　　　　（Ｘｌｌｌ）（式
中ｍは式Ｉにおける定義と同じ意味を有し。
Ｙは式■における定義と同じ意味を有し、２は弐■にお
ける定義と同じ意味を有する）で示される化合物との、
上記製法ａ）において記載した求核置換反応条件下での
反応によって式Ｖの化合物から；または。
弐窟 Ｈｏ−（ｃａ２）ｍ−Ｚ　　　　　　（ＸｆＶ）（式中
ｍは式Ｉにおける定義と同じ意味を有し。
２は弐■における定義と同じ意味を有する）で示される
化合物と式Ｖで示される化合物とを上記製法ａ）におい
て記載した求核置換反応の条件下で反応させて式Ｘ■ の化合物を得、ヒドロキシル基を従来の方法によって脱
離基Ｙへ転換するこ七によって製造することができる。
式■の化合物は公知であり、市販されている出発物質か
ら直接的方法によって入手することができゐ。
式■ （式中Ｒ２ｓ　”ｓ　Ａｓ　ｍ及びｎは式Ｉにおける定
義と同じ意味を有する） の化合物は、成用 Ｈｓ−（ｃＨ２）ｍ−ｙ　　　　　　　（ＸＭ）（式中
ｍは式１における定義と同じ意味を有し、Ｙは式■にお
ける定義と同じ意味を有する）の化合物との製法ａ）に
おいて記載した求核置換反応条件下での反応によって１
式１■の化合物から； 成鳥 ａｓ−（ｃＨ２）ｍ−ｚ　　　　　　（ＸＶＩＤ（式中
ｍは式ＩＫおける定義と同じ意味を有し。
２は式■における定義・と同じ意味を有する）で示され
る化合物との製法ａ）において記載された求核置換反応
条件下での反応によって、式■の化合物から：または １つの従来法によって脱離基Ｙをメルカプト基と置換す
ることにより式■の化合物から製造することができる。
式Ｘの化合物は、式■の化合物から保護基化学における
一般的方法を用いて、または式Ｖの化合物から弐■の化
合物の製造について既に記載したように保護されたアミ
ンとの反応によって式■の化合物から製造される。
式Ｘの化合物は１式■の化合物から保護基化学における
一般的方法を用いて、または、弐■の化合物から弐■の
化合物への製造について既に記載したように式■の化合
物との反応によって弐■の化合物から製造される。
式罵の化合物は、弐■の化合物から保護基化学における
一般的方法を用いて、または１式Ｖの化合物から弐■の
化合物への製造について既に記載したようにα、ω・−
ジノ・ロゲノアルカンまたはω−ハロゲノアルキルスル
ホネートと保護されたアミンとの反応によって製造され
る。
式ＸＶの化合物は１成鳥 ［０−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ　　　　　　　Ｏ［）（式中ｍ
は式■における定義と同じ意味を有し。
Ｙは式■における定義と同じ意味を有する）で示される
化合物との、製法ａ）について記載した求核置換反応条
件下での１反応により、弐ｍの化合物から：または。
式■の化合物から式■の化合物への製造について記載し
たような方法による弐認の化合物との反応によって、式
■の化合物から製造することができる。
式■、　ＸＩ’／、　ＸＭ％溜及び肩の化合物は、既知
であり、市販の出発物質から直接的表刃法により得るこ
とができる。
本発明による式Ｉの化合物は、生物学的作用、特にカル
シウム拮抗作用を示し、従ってカルシウム平衡障害に由
来する全ての疾患状態の治療に対して有用な性質を有し
ている。特に、これは血圧降下剤、抗狭心症剤及び抗不
整脈症剤として並びに脳血管血流の改善に対して適して
いる。
そのカルシウム拮抗活性は、トリチウム標識されたニト
レンジピン置換の生化学的試験方法において示されるこ
とができる。本発明者らは、この試験を、ラットの脳の
皮質よシ得て次いで数回洗浄した膜組織標本を用いたが
、使用した方法は％実質的にはＲ，Ｊ、　Ｇｏｕｌらに
よる［Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　ｓｃｔ、Ｊ米国ｉ％５６５６
　（１９８２）に記載の方法によった。ＴＲ１日緩衝液
（ｐＨ７４）　（５０ｍＭＴＲＩ日−ＥＩＣＱ、　１５
０ｍＭ　ＮａＣＱ、　ｔＱｍＭ　Ｃａ０（！２並びにＧ
ｅｎａｐｏｌ　（商標名）のような中性界面活性物質の
ＴＲ工８−ＨＣＱに基づき０．００１重景火のＮａＣＱ
、及びＣａＣＱ２溶液）によって１：１５００に希釈さ
れた膜組ａ懸濁液をその５一部分を採って２５℃の振盪
水浴中で６０分間５Ｈ−ニトレンジピン（試験において
０．１日Ｍ　、比放射能８１．３　Ｃ１／ｍＭｏ１）及
び種々の濃度の試験物質とともにインキュベートした。
との膜組織画分をワットマンＧＦ／Ｆファイバーガラス
フィルターを通して真空ｐ過により取り出し、液体シン
チレーション計数器により放射能を測定した。本発明者
らは１μＭニフエシヒンの存在下で非特異的３Ｆ！−ニ
トレンジピン結合を決定した。ＩＣ５０は、特異的な量
、即ち放射性同位元素により標識されたニトレンジピン
と５０％置き換えられる試験物質の濃度として決定した
。
本方法における本発明の式Ｉの化合物の工Ｃ５０値は、
約１０−６モルから約１０−９モルである。このように
これらはフルナリジンやりＶフラリンのような公知の対
照物質よりも活性が極めて高い。
以下の表は、測定されたＩＣ５ｏ値のいくつかを示すも
のである。
５１．２ フルナリジン　　　　　１０００ リドフラジン　　　　　　４３０ 式１の化合物は同様に、カルシウム−拮抗作用を検出し
つる他の試験方法例えば予め収縮さ、れたモルモットの
回腸におけろ弛緩作用、単離したモルモットの乳頭状筋
力の活動電位、または単離したモルモット心臓におけろ
冠状動脈流における作用においても高活性を有していた
。
本発明による式！の化合物及びその薬理学的に許容しう
る塩は、広範囲の投与量において活性である。投与され
る量の基準は、所望の治療の性格、投与方式、治療され
る患者のタイプ及び大きさによって決定される。経口投
与においては、満足の得られる結果は、体７１１に９％
り式１の化合物をα０１ＷＩｇより多い量、好ましくは
０．１岬から１００＃ＩＦｉで、好ましくけ２０■まで
の量で得られる。ヒ）においては、１日当りの投与１Ｎ
’は、１〜８００ＷＩ９．好″！Ｌ＜は２〜５００１ｎ
１１の範囲で変化し、それは−回の投与量が０．５〜２
００■で好ましくは１日当り１回から３回の投与回数と
することができる。各日の、静脈内及び筋肉内投与量は
、０．１〜３００■、好ましくは０．５〜１５０Ｗｌｌ
である。
本発明の薬理学的に利用可能な化合物及びその塩は、有
効量の活性物質と賦形剤を含み経口及び非経口投与に適
した薬理学的生成物の製造に対して使用することができ
る。活性成分と希釈剤、例えばラクトース、デキストロ
ース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セル
ロース及び／またはグリシン：及び滑沢剤１例えば珪藻
土タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムのようなその塩及び／また
はポリエチレングリコールを含有する錠剤またはゼラチ
ンカプセルを使用することも望ましい。
錠剤はさらに、結合剤１例えば珪酸アルミニウムマグネ
シウム、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／ま
たはポリビニルピロリドン及び、所望により着色料、香
味料及び甘味料を含む。注射液は好ましくは、滅菌可能
で保存料、安定剤、湿潤剤及び／または乳化剤。
町溶化剤、浸透圧を調節しうる塩及び／または緩衝物質
のような補助剤を含むことができる等張性水溶液または
懸濁液である。本発明による薬学的生成物は、所望によ
り、その他の薬学的に有用な物質を含むことができ１例
えば、慣用の混合、顆粒化、コーティング方法により製
造され、０．１〜約７５％、好ましくは約１〜約５０％
の活性成分を含む。
以下１本発明を実施例によって、説明するが、これらは
本発明を限定するものではない。
実施例　１ １−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−（２−（４−クロロフェニルチオ）−エチルコ
ピはラジン 無水ジメチルホルムアミド２〇−中の４−クロロチオフ
ェノール１．１５ｆ（８ｍｍｏＱ）の溶液を。
無水ジメチルホルムアミド８−中の水素化ナトリウム（
油中５５％分散液）０．３５ｆの懸濁液中に、ゆっくり
と滴加し、得られた混合物を１時間４０℃に加熱した。
気体の発生が終了した後。
この混合物を短時間で６０℃に加熱し、その後。
室温まで冷却し、無水ジメチルホルムアミド２５−中の
１−　［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−４−（２−１０ロエチル）ピはラジン五０５ｔ（７
，７ｍｍｏｇ）の溶液を加え、その混合物を２４時間室
温において攪拌した。この溶液を０．２１４水酸化ナト
リウム溶液１１０−に加え、この混合物を塩化メチレン
により抽出し。
その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、
得られた生成物をシリカケ゛ル上のカラムクロマトグラ
フィー（トルエン／エタノール９：１）で精製した。油
状の生成物の収量は、２、６　Ｆ　（収率６７π）であ
った。結晶性のジヒドロクロライドが、この油状物を酢
酸エチル中に溶解し、そしてエーテル性ＨＣｇによって
処理することによって得られた。融点２４４℃（分解）
。
以下の生成物は、同様の製造経路によって得られた。
実施例　２ １−４．４−　ヒス（４−フルオロフェニル）ブチル）
−４−（２−（４−メチルフェニルチオ）−エチルコピ
ペラジンジヒドロクロライド融点２３５・〜２３８℃。
実施例　３ １−　［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）プｆｔ
ｖ〕−４−Ｃ２−Ｃ４−フルオロフェニルチオ）−エチ
ルコピに２ジンジヒＦロクロライド融点２３０〜２３３
℃。
実施例　４ １−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−４−（２−（４−ニトロフェニルチオ）−二チル〕
ピにラジンジヒドロクロライド融点２２３〜２３３℃。
実施例　５ １−　Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−４−［２−（５−クロロフェニルチオ）−エチルｊ
ピイラジンジヒドロクロライド融点２３９〜２４９℃。
特許出願人　　ヘキスト・アクテエンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物及び生理学的に許容されうる酸との式
    I で示される化合物の塩。 ただし式中、 Ｒ＾１は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、直鎖状また
    は分枝鎖状の（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（
    Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、直鎖状または分枝鎖状
    の（Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−シクロアルケニル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一または異な
    って互いに独立して、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
    キル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、ヒドロキ
    シル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、
    シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキシル
    、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６）−アシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−または
    Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルカルバモイ
    ル、スルホ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシスルホニ
    ル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルファモイル、（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    ）−アルキルスルフォニル、未置換または（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシルもしく
    はアリール、好ましくはフェニルのうち１または２の同
    一のまたは異なる基によって置換されたアミノ基を示す
    ） を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一または異なって互いに独立し
    て、フェニル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
    ル、を示し、各場合においてフェニル環が（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロまたはトリフルオ
    ロメチルからなる群から選ばれる１、２または３の置換
    基によって置換されているか、または置換されておらず
    、 Ａは、アミン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中、Ｒ＾７は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
    またはアリール、好ましくはフェニルを示し、 Ｒ＾８は、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ホル
    ミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アシル、カルボキシル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル
    、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
    アルキルカルバモイルを示し、 ｏは３、４、５、６または７を示し、 ｐは２または３を示す） を示し、 ｍは２、３または４を示し、 ｎは１、２、３または４を示す。 ２）基及び添え字のうち少くとも１つが以下の意味を有
    する請求項１に記載の式 I の化合物及び生理学的に許
    容しうる酸との式 I の化合物の塩。 Ｒ＾１が、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキルまたは
    （式中Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一または異って互
    いに独立して、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
    −アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ
    、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキシル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６）−アシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，
    Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルカルバモイル、
    スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ
    −（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルファモイル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニルを示す）を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３が、同一または異って互いに独立して
    、フェニル、フェニルメチルを示し、各場合においてフ
    ェニル環がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメ
    チルからなる群から選ばれる１、２または３の置換基に
    よって置換されるかまたは置換されておらず、 Ａがアミン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７が水素、メチルまたはエチルを示し、Ｒ＾
    ８が水素、カルボキシルまたはカルバモイルを示し、ｏ
    が４、５または６を示し、ｐが２または３を示す） を示し、 ｍが２、３または４を示し、 ｎが１、２、３または４を示す。 ３）基及び添え字のうち少くとも１つが以下の意味を有
    する請求項１に記載の式 I の化合物及び生理学的に許
    容され得る酸との式 I の化合物の塩。 Ｒ＾１は（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキルまたは▲
    数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一または異なっ
    て互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、
    イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
    ル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フ
    ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、トリフル
    オロメチル、アセチル、メチルスルホニルまたはメチル
    スルフィニルを示す） を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一または異なって互いに独立し
    てフェニル、フェニルメチルを示し、各場合において、
    フェニル項がメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニ
    トロまたはトリフルオロメチルからなる群から選ばれる
    １、２または３の置換基によって置換されたまたは置換
    されておらず、 Ａはアミン； ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中Ｒ＾８は水素、カルボキシルまたはカルバモイル
    を示し、ｏは４、５または６を示し、ｐは２または３を
    示す） を示し、 ｍは、２、３または４を示し、 ｎは、２、３または４を示す。 ４）置換基または添え字のうち少くとも１つが以下の意
    味を有する請求項１に記載の式 I の化合物及び生理学
    的に許容しうる酸との式 I の化合物の塩。 Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一または異って
    いて互いに独立して、水素、メチル、ｔ−ブチル、メト
    キシ、メチルチオ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シア
    ノ、トリフルオロメチル、アセチル、メチルスルホニル
    またはメチルスルフィニルを示す） を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３が同一または異っていて互いに独立し
    て、フェニルまたはフェニルメチルを示し、各々の場合
    においてフェニル環がフッ素またはトリフルオロメチル
    によって置換されているかまたは置換されておらず、 Ａがアミン、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾８は水素を示し、ｏは５を示し、ｐは２を
    示す） を示し、 ｍが２を示し、そして ｎが３を示す。 ５）請求項１に記載の式 I の化合物の製造法であって
    、 ａ）式II Ｒ＾１−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ（II） （式中Ｒ＾１及びｍは式 I における定義と同じ意味を
    有し、Ｙは求核的に置換されうる脱離基を示す） で示される化合物と、 式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは、式 I における定義
    と同じ意味を有し、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７、Ｒ＾８、ｏ及びｐは、式 I における定
    義と同じ意味を有する） を示す〕 で示される化合物とを求核置換反応条件下で反応させる
    か、または ｂ）式IV Ｒ＾１−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｚ（IV） （式中、Ｒ＾１及びｍは式 I における定義と同一の意
    味を有し、Ｚは式IIIにおける定義と同一の意味を有す
    る） で示される化合物と、 式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは式 I における定義と同
    一の意味を有し、Ｙは式IIにおける定義と同一の意味を
    有する） で示される化合物とを求核置換反応下で反応させるか、
    または、 ｃ）式VI Ｒ＾１−ＳＨ（VI） （式中Ｒ＾１は式 I における定義と同一の意味を有す
    る） で示される化合物と、 式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ｍ　及びｎは式 I にお
    ける定義と同じ意味を有し、Ｙは式IIにおける定義と同
    じ意味を有する） で示される化合物とを弱から中位の強塩基の存在下で反
    応させるか、または ｄ）式VIII Ｒ＾１−Ｗ（VIII） （式中、Ｒ＾１は式 I における定義と同じ意味を有し
    、Ｗは求核的に置換されうる脱離基を示す） で示される化合物と、 式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ｍ及びｎは式 I における
    定義と同じ意味を有する） で示される化合物とを、求核置換反応条件下で反応させ
    ることからなる製造法。 ６）有効量の請求項１に記載の化合物 I を含む心臓血
    管及び脳血管の疾患の治療薬。 ７）心臓血管及び脳血管の疾患の治療薬製造のための請
    求項１に記載の化合物 I の用途。
JP63112686A 1987-05-12 1988-05-11 ジアリールアルキル置換アルキルアミン Pending JPS63297358A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873715763 DE3715763A1 (de) 1987-05-12 1987-05-12 Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE3715763.9 1987-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63297358A true JPS63297358A (ja) 1988-12-05

Family

ID=6327331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63112686A Pending JPS63297358A (ja) 1987-05-12 1988-05-11 ジアリールアルキル置換アルキルアミン

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4933346A (ja)
EP (1) EP0290958A3 (ja)
JP (1) JPS63297358A (ja)
KR (1) KR880013893A (ja)
CN (1) CN88102650A (ja)
AU (1) AU1605588A (ja)
DE (1) DE3715763A1 (ja)
DK (1) DK259088A (ja)
FI (1) FI882177A (ja)
HU (1) HUT46897A (ja)
IL (1) IL86361A0 (ja)
NO (1) NO882065L (ja)
PT (1) PT87456B (ja)
ZA (1) ZA883342B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0686438B2 (ja) * 1989-03-27 1994-11-02 三菱化成株式会社 アミノベンゼンスルホン酸誘導体
GB9113031D0 (en) * 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU3364493A (en) * 1992-01-28 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
AU9087301A (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor Inc Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053301A (ja) * 1963-01-14
GB1533383A (en) * 1974-11-15 1978-11-22 Science Union & Cie Arylethers and heterocyclic ethers processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1546238A (en) * 1976-04-07 1979-05-23 Serdex Soc D Etudes De Rech De Piperazine derivatives a process for their preparation and their applications
CH643549A5 (de) * 1979-08-25 1984-06-15 Merz & Co N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine.
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK259088A (da) 1988-11-13
CN88102650A (zh) 1988-12-14
PT87456B (pt) 1992-09-30
FI882177A0 (fi) 1988-05-10
ZA883342B (en) 1988-11-16
DK259088D0 (da) 1988-05-11
FI882177A (fi) 1988-11-13
IL86361A0 (en) 1988-11-15
US4933346A (en) 1990-06-12
HUT46897A (en) 1988-12-28
PT87456A (pt) 1989-05-31
EP0290958A2 (de) 1988-11-17
NO882065D0 (no) 1988-05-11
DE3715763A1 (de) 1988-11-24
EP0290958A3 (de) 1990-08-08
AU1605588A (en) 1988-11-17
KR880013893A (ko) 1988-12-22
NO882065L (no) 1988-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2657760B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US5998665A (en) Use of sulfonamides
JP4871257B2 (ja) ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US6492364B1 (en) Triazolo and derivatives as chemokine inhibitors
EP2344449B1 (en) Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
SA99200059A (ar) مركبات إميدازول جديدة مستبدلة
AU593039B2 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
JPH0647589B2 (ja) キヌクリジン誘導体及びその組成物
JPH07504654A (ja) オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
RU2065859C1 (ru) Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
HUT59392A (en) Process for producing 2-amino-4-carboxamidopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositons comprising such derivatives as active ingredient
US5693674A (en) Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
JPS63297358A (ja) ジアリールアルキル置換アルキルアミン
JP2003517033A (ja) 置換されたノルボルニルアミノ誘導体、その製造方法、その医薬または診断剤としての使用およびそれらを含む医薬
JPS6248665A (ja) インドリノン誘導体およびそれらの製法
JPS59141558A (ja) ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
US4703048A (en) Novel 1-benzhydryl-4-cinnamylpiperazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient for treating a cerebrovascular disease
HU199813B (en) Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient