JPS632949A - ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンおよびビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２ｚ−エン系化合物 - Google Patents

ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンおよびビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２ｚ−エン系化合物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬組成物として有用なビシクロ〔２゜２．１
〕ヘプタン類およびヘプタ−２Ｚ−エン類の合成に用い
られる中間体に関する。
特願昭５５−５００１３１号および特願昭５５−５００
１３２号には５，６−二置換ビシクロ（２，２，１〕ヘ
プタンおよびヘプタ−２Ｚ−エン類が記載されている。
これらの化合物は医薬用組成物として有用である。本発
明化合物は上記生物学的に活性なビシクロ［２，２，１
〕ヘプタン類およびヘプタ−２Ｚ−エン類の特定の群の
調製に特に有用な中間体である。この群は６−位におい
て基：　−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−（式中、Ｒは脂肪族炭化水素
残基または直接または酸素もしくは硫黄原子を介して芳
香族残基によって置換された脂肪族炭化水素残基を示す
）を有する化合物を含む。
発明の構成 即ち本発明は５−位が６−カルボキシヘキサ−２−エニ
ル基またはそれらの変性基であって、該基が以下の： （ａ）１．２または３−位の炭素原子が硫黄または酸素
原子で置換されていてもよい二重結合の還元；（ｂ）二
重結合位置の変更； （Ｃ）メチレン基１または２個分の炭素鎖の伸長または
短縮； （ｄ）カルボキシル基のアミド、エステルまたは塩誘導
体 いずれか一つまたは２以上の組合せによって変えられて
おり、かつ基： 〔式中、Ｒ１は脂肪族炭化水素残基または直接または酸
素もしくは硫黄原子を介して芳香族残基によって置換さ
れている脂肪族炭化水素残基、Ｒ２は水素、Ｒ３は水酸
基を表わすか、またはＲ２とＲ３が合つしてカルボニル
基の酸素原子を表わす〕によって６−位で置換されてい
るその誘導体であるビシクロ［２，２，１〕ヘプタンま
たはビシクロ〔２，２，１〕へブタ−２Ｚ−エン系化合
物に関する。
本明細書においてビシクロ（２，２，１〕ヘプタンおよ
びヘプタ−２Ｚ−エン環系のナンバリングに用いられる
システムを以下に示す。
本発明化合物相合箒に行なってもよい６−カルボキシヘ
キサ−２−エニル基の変性には２種類の型がある。即ち
、ヘキサ−２−エニル基または６−カルボキシ基の変性
である。最初の型の中には前述の（ａ）から（ｃ）があ
り、ある種の好ましい例が含まれている。即ち、二重結
合が還元され、炭素原子が置換されているときは、その
置換は硫黄原子より酸素原子によりうまく行なわれかっ
２−位および３−位においてうまく行なわれる。（環に
結合した６−カルボキシヘキサ−２−エニル基の炭素原
子を１−位としたときのこの２−および３−位はそれぞ
れカルボキシル基をＣ１としたときの５および６−位に
相当する）。さらに二重結合の位置を変える場合には好
ましくは３−１４−位（即ち、カルボン酸基のＣ１に関
して４−２５−面であり、炭素鎖が短縮または伸長され
る場合は、好ましくはカルボキシル基に接する鎖の端部
においてである。上記（ｄ）において挙げた第２の変性
のうちで、特に好ましいアミド、エステルおよび塩誘導
体の例はプロスタグランジンの分野で見られるものであ
って、アルキルエステル類のごときエステル類、基−Ｃ
ＯＮＨＳＯ２ＣＨ３およびその変性基を含むアミド類、
および種々の生理学的に許容し得るカチオン類の塩類等
である。塩の典型例はアルカリ金属、例えばナトリウム
、または第４級アンモニウム塩もしくはアミン類、例え
ばトリス（記号“トリス“は２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチルプロパン−１，３−ジオールを表わす）等で形
成されるものである。
ビシクロ（２，２，１〕ヘプタンまたはへブタ−２Ｚ−
エンの５−位における典型的な置換基の例は−ＣＨ２−
ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈに加えて、基−（Ｃ
Ｈ２）６Ｃ０２Ｈ１さらにアミド、塩および特に上記基
のエステル誘導体等である。
基Ｒ１は脂肪族炭化水素残基あるいは直接または酸素も
しくは硫黄原子を介して芳香族残基で置換された脂肪族
炭化水素残基であってよい。非置換の脂肪族炭化水素残
基Ｒ□は炭素数１〜５，６゜７．８，９．１０またはそ
れ以上であってよく、例えば側鎖または直鎖、例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、アミル等であってよ
い。置換脂肪族炭化水素残基は類似のアルキル基、好ま
しくは炭素数３、より好ましくは炭素数２、特に炭素数
１のものから形成されてもよい。好ましい置換脂肪族炭
化水素残基Ｒ１は直鎖アルキレン基、例えばメチレン、
エチレンおよびプロピレン基である。
置換脂肪族炭化水素残基Ｒ１中に存在する芳香族残基は
置換または非置換の炭化水素または異項環基であっても
よい。異項環基のうちで特に好ましいものは異項原子を
介して脂肪族炭化水素残基に結合したもの、例えばピリ
ド−１−イルである。
しかしながら、アルアリファティック残基Ｒ１に含まれ
る芳香族残基のうちで、芳香族炭化水素基、例えばフェ
ニル基が、異項環基より一般により好ましい。
芳香族炭化水素と異項環基の両者は−ないしそれ以上の
種々の置換基、例えばアルコキシ基、例えば上述の１．
２．３またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基を
含むもの、特にメトキシ基にょつて置換されていてもよ
く、およびハロゲン残基、例えばクロロおよび特にフル
オロ、およびハロゲン含有残基、例えばハロゲン置換ア
ルキル基、例えばＣＦ３を含む置換基によって置換され
ていてもよい。他の置換基の例はＮ−置換されていても
よいスルファモイル基、遊離または置換されていてもよ
いアミン基、例えばジメチルアミノ基、および水酸基で
ある。Ｍ換はフェニル環のオルト、メタおよびパラ位の
１ないしそれ以上に、あるいは２ないしそれ以上の位置
（２ケの類似する位置を含む）の組み合せ、例えば２−
位および４−位に存在してもよい。例えばアルコキシ基
およびハロゲンまたはハロゲンを含む基による置換およ
び置換位置は化合物の活性レベルに明確な影響を与える
。
不飽和環の二重結合は２型立体配置をとるが、上述の化
合物の構造は異性体形成の多くの機会を与えることがわ
かる。環の５位および６位における置換基は相互にシス
またはトランスの関係にあってよいが、後者の立体配置
をもつ化合物が好ましい。さらにこの化合物は橋かけ環
構造を有し、従って橋かけメチレン基に関する５−位お
よび６−位置換体の配置の仕方で変る種々の異性体が存
在するであろう。特に興味深い異性体は：５−エキソ、
６−エンド　　　５−エンド、６−エキソ（不飽和環に
ついて図示） である。
ビシクロ［２，２，１〕ヘプタンおよびヘプタ−２Ｚ−
エン環に対し、本明細書で用いる名命法は上の式で示さ
れている。橋かけ環は、橋かけ位置の一つ１−位とし、
そこから始めて、不飽和環の二重結合に可能な最も小さ
い番号（２）を付し、６−カル（Ｂとして示す片６−位
に設けるような方法で数字を付す。飽和環に対しても上
と同様の方法で数字を付す。
環の５−位における置換基が、同様に二重結合を有する
６−カルボキシヘキサ−２−エニル基ｔたはその変性基
であるときは、この結合に関する立体配置は好ましくは
トランス（Ｅ）であるよりはシス（Ｚ）である。しかし
ながら、より一般的には本発明化合物はラセミ型で用い
られる。５−エキソ、６−エンドおよび５−エンド、６
−エキソ異性体を説明するために上に用いられた式は存
在する二つの光学的対掌体の一つを示し、他のものは図
示したものの鏡像構造を有することがわかる。
本発明化合物は出発物質として、不飽和環系および最終
化合物の置換基に対して適当な前駆体となる置換基を該
環系に有する化合物を用いることによって調製されても
よい。このようなビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｉｃ　）環系
はディールス−アルダ−反応によって形成される。飽和
環系を有する化合物は、環の二重結合を例えばパラジウ
ム−炭のような触媒の存在下で水素を用いる還元によっ
て調製してもよく、通常このような還元は置換基の変形
の前におこなう。多くの本発明化合物を調製するために
用いてもよい最終的な置換基の適当な前駆体を与える便
利な出発物質は次式で示されるマレインアルデヒド酸擬
エステル（ｍａｌｅｉｎａｌｄｅｈｙｄｉｃａｃｉｄ　
ｐｓｅｕｄｏ　ｅｓｔｅｒ）である。
Ｙ （式中、Ｙは炭化水素残基、好ましくは脂肪族残基例え
ばメチルまたは特にエチルを示す。）この化合物をシク
ロペンタジェンとディールス−アルダ−反応させた後、
得られるビシクロ環系の５−位および６−位における置
換基の変性を５−位において６−カルボキシヘキサ−２
−エニ／１４またはその変形基および６−位においてホ
ルミル基を与えることにより達成する。次いでさらにホ
よい。
６−ホルミル置換化合物のこの様な調製法の例を第１図
の反応スキームに示す。このスキーム中に用いられる数
字の付与は後述する実施例の、６−ホルミル置換出発物
質の調製に関する項（Ａ）および（Ｂ）の記載に一致し
ている。スキーム中で用いた略号は以下の意味である： ＴＳ　：トルエンスルホニル、 ＤＭＳＯニジメチルスルホキサイド Ｅｔ　：エチル、および Ｂｕ　ニブチル。
種々のビシクロ化合物は便宜上、反応スキーム上では存
在する二種類の光学的対掌体のうちの一つを表わす構造
式で示しているが、これらの化合物は一般には二種類の
光学的対掌体のラセミ混合物として得られる。この方法
ではメトキシカルボニル基よりもむしろエトキシカルボ
ニルの使用およびメチルアセタール基よりもエチルアセ
タール基の使用の方が有用なことがわかった。本工程の
最終段階で、化合物（７）のアセタール基をホルミル基
に変え、５−置換基が誘導体型、例えばメチルエステル
型のカルボキシ基で終っている化合物（８）か、５−置
換基が遊離カルボキシ基で終っている化合物（８′）を
与える。
ビシクロ［２，２，１〕ヘプタンま・たはへブタ−２Ｚ
−エン環の６−位におけるホルミル基はさらにグリニヤ
ーｐｆｌ試薬、Ｒ，−Ｍｇ−ハロゲン、と反応させるそ
れによってホルミル基を第２級アルコ−コールの酸化は
、例えばジョーンズ試薬で行なって、カルボニル基を有
する基−Ｃ（Ｒ１）＝９　　を生成する。
６−位に基Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ）を含む本発明化合物（Ｉ）
は特願昭５５−５００１３１号および特願昭５５−５０
０１３２号の生理学的に活性な化合物を調製するために
用いてもよい。上記特許出願は６−位に置換基Ｃ（Ｒ）
＝ＮＯＲ’またはＣ（Ｒ）＝Ｎ−ＮＨＣＯ−（ＮＨ）ａ
−Ｒ′ （式中、ＲはＲ□と同じであり、Ｒ′は脂肪族炭化水素
残基、芳香族残基または直接置換された脂肪族炭化水素
残基〔または基Ｃ（Ｒ）−ＮＯＲ′　の場合は、それに
代えであるいは加えて、酸素または硫黄原子を介して〕
であり、ａはＯまたは１である）を含んでいる。
これらの生理学的に活性な化合物の調製は所望の基を導
入するための適当な試薬、例えば置換ヒドロキシルアミ
ンＮＨ２−ＯＲ’　、例えばｐ−フルオロベンジ／１／
にキシアミン塩酸塩（これは基Ｃ（Ｒ）−ＮＯＲ’　　
の形成に適している）と化合物（Ｉ）を反応させること
によって行なってもよい。
ヒドロキシルアミンＮＨ２−ＯＲ’または他の試薬との
この様な反応は一般に塩基、例えばピリジンの存在下で
行なわれる。所望の５−位置挽茶末端が遊離カルボキシ
ル基であるときは、試薬ＮＨ，２−ＯＲ’を第１図に示
すスキームの化合物（８′）のごとき遊離カルボキシル
基を含む化合物と直接反応させるか、あるいはカルボキ
シル基を保護した相当する化合物と反応させることが可
能である。この様な保護化合物は化合物（７）から得ら
れる。例えばジアゾメタンと反応させ、次いで水溶性の
酸と反応させて化合物（８）を得る。試剤ＮＨ２−ＯＲ
’と（８）のごとき化合物のホルミル基との反応に続い
て、カルボキシル基の保護を、例えばＫＯＨ／ＣＨ３０
Ｈ／Ｈ２０を用いる脱エステル化によって外す。全収率
は一般にカルボキシル基を保護しないよりもわずかに向
上する。
６−カルボキシヘキサ−２−エニル基の変性は最初から
変性された基を導入するか、合成の途中または終りに、
変性することによって行なってもよい。即ち、第１図に
示すごとき反応スキームの化合物（７）のアセタール基
のホルミル基への変換に先立ってエステル形成を行なっ
てもよい。例えばジアゾメタンの使用によってメチルエ
ステルを調製し、アミドは同様にして常套の方法によっ
て調製してもよい。しかしながら、ある場合には上述の
タイプ（ｄ）の変性、例えば塩の形成は生理学的に活性
な化合物の合成が終るまでそのま＼にしておいてもよい
。上述するごとき種々の変性を行なうための方法はプロ
スタグランジン化学に関する多くの文献から明らかであ
ろう。即ち、例えば６−カルボキシヘキシル基を含む化
合物の調製のための便利な方法は、ビシクロ（２，２，
１〕ヘプタン類の場合は、第１図のスキームに示す化合
物（７）を還元して、環および６−カルボキシヘキサ−
２Ｚ−エニル基の両方の二重結合を飽和する工程を含む
。
ビシクロ（２，１〕ヘプタ−２Ｚ−エン類の場合は、相
当する５　−（６’−カルボキシヘキシル）、６−ホル
ミル化合物を８−カルボキシ−１−ホルミル−オクタ−
１−エンとシクロペンタジェンとのディールズ・アルダ
−反応によって得てもよい（得られる２つのトランス異
性体の分離が必要である）。
上述の方法は本発明化合物の調製に用いてもよい唯一の
実施例ではなく、かつプロスタグランジン化学の技術分
野における技術者に明らかである種々の変形法を採用し
てもよい。
本発明を以下、実施例で説明する。
実施例 種々の化合物は主として掲示の異性体であるが、少量の
他の異性体、例えば５−エンド、６−エンド異性体が混
入することもある。全ての化合物はラセミ体の形で得ら
れる。
実施例２では実施例１の出発物質、５−エンド−（６′
−カルボキシヘキサ−２′Ｚ−エニル）−６−エキソ−
ホルミルービシクロ［：２，２，１）ヘプタンの製法が
記載されており、さらに６−位にホルミル置換基を有す
る２種類の代替可能な出発物質、５−エンド（６′−カ
ルボキシヘキサ−２′Ｚ−エニル）−６−エキソ−ホル
ミルービシクロ［２，２，１］へブタ−２′Ｚ−エンお
よび５−エンド−（６’−Ｊルボキシヘキシル）−６−
エキソ−ホルミルービシクロ（２，２，１〕ヘプタンを
得ている。
（以下、余白） 実施例１ エニル）−６−エキソ−（１′−ヒドロキシエチ５−エ
ンド（６′−カルボキシヘキサ−２′Ｚ−エニル）−６
−エキソ−ホルミルビシクロ［２，２，１〕ヘプタン（
２５０”ｉＦ、Ｉｍｍｏｌｅ）を乾燥テトラハイドロフ
ラン（１０ｍｅ）中に０℃で溶解し、窒素雰囲気下で攪
拌しながらエーテル（２ｍｅ）中のメチルマグネシウム
アイオダイドＩＭ溶液を用いて３０分間にわたって処理
した。混合物を窒素雰囲気下で一夜攪拌し、室温になる
まで放置した。
反応は希塩酸を添加すること番こよって停止させ、生成
物をエーテル（３Ｘ）で抽出し、エーテル溶液を乾燥し
、蒸発して表記化合物を油状物として得た（２００１ｎ
９）。少量の試料を処理してＭｅエステルトリメチルシ
リルエーテルを形成させ、こレヲカスクロマトグラフィ
ーーマススペクトロスコビ−（３％ＯＶＩ　　カラム）
で分析したところ炭素値（ｃａｒｂｏｎ　ｖａｌｕｅ　
）　１８．２．　Ｍ＋３５２　（基準ヒータ１１７）を
示した。ネドックス１１１４（商品名）オレフィンオキ
サイドで２ｏ％Ｗ／Ｗに置換したセファデックスＬＨ２
０（商品名）（リピデックスー商品名）のカラム（４０
０鰭Ｘ１５ｍｍ　）上でのクロマトグラフィーにおいて
、油状生成物の大部分を、ヘキサン１００部％１，２−
ジクロロエタン１００部、エタノール５都および氷酢酸
０．１％（全て容量化）から成る混合物を用いて処理し
たところ、溶出液は新たｆこ導入された不整炭素原子（
−ＣＨＯＨ−ＣＨ３）のコンフィグレーションにおいて
異なる第二級アルコール異性体を与えた。これらの異性
体のＣＤＣｌ３中でのＮＭＲスペクトロスコピーは次の
ｌ値を与えた：第一の溶離異性体ニア、３（ｓ−ブロー
ド、ＩＨ、ＯＨ）；５．４５　（ｍ、２Ｈ，オレフィン
性のＨ）；　３．６　（ｍ　−ｑＸｄ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ
ＨＯＨ）；　　２．５〜１．０（ｍ、２１Ｈ，オレフィ
ン性Ｈ）；１．２　（ｄ　、　Ｃ！（３識別可能）。
第二の溶離異性体ニア、８（ｓ−ブロード、ＩＨ９ＯＨ
）；５．４　（ｍ、２Ｈ，オレフィン性Ｈ）；３．５５
（ｍ−ｑＸｄ　、ＩＨ、−ＣＨｏＨ）；　２．５〜１．
０　（ｍ　、　１８　Ｈ、脂肪族性Ｈ）　；　１．２　
（ｄ、　ＣＨ３識別可能）。
実施例２ ２．２．１１ヘプタン 実施例１１こ記載した手順を繰り返し、アルデヒド６０
０ｍ１？から２種のアルコール異性体を得た（５００■
）。この混合物を純粋なアセトン（１５ｍｌ　）　ｔこ
溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬
６００μｌ（無水クロム酸２６．７ｐを濃硫酸２３ｒＩ
ｆ！ｌこ溶解し、水を用いて１００ｍ／まで希釈し、濾
過して調製したもの）をこの冷却された溶液昏こ激しく
攪拌しながら１５分間かけてゆっくりと添加した。０℃
でさら１こ１０分間攪拌した後、混合物を水の中に注ぎ
、生成物をエーテルで抽出した。このエーテル溶液を乾
燥し、蒸発させて表記化合物を油状物として碍た（ホル
ミル化合物からの全収率〜７５％）。メチルエステル誘
導体をガスクロマトグラフィー−マススペクトロスコピ
ー（３％ＯＶＩカラム）で分析したところ。
炭素値１７．１５．Ｍ＋２７８（基準ピーク４３／１３
７）が得られた。ＣＤＣｌ！３中でのＮＭＲスペクトロ
スコピーは次のδ値を与えた：１０．０（Ｓ−ブロード
、ＩＨ，Ｃ００Ｈ）；５．ａ　（ｍ、２Ｈ。
オレフィン性Ｈ）；２．８〜１．１　（ｍ、２１Ｈ，脂
肪族性Ｈ）　；　２．２　（ｓ　、　ＣＨ３Ｃｏ　、識
別可能）。
６−ホルミル置換出発物質の調製 ２′Ｚ−エニル）６−エキソ−ホルミルービシクロ［２
，２，１３ヘプタンの調製： （１）マレインアルデヒド酸・シュドエチルエステル： 再蒸留フラン−２−アルデヒド（３０ｙ）を乾燥エタノ
ール（６００ｍｔりとメチレンブルー（３００■）と混
合した。乾燥空気を溶液中にゆるやかＣ吹き込み、シリ
カゲル／エーテル系薄層クロマトグラフィーで実質上出
発物質が確認されなくなるまで、３００ｗタングステン
ランプで約２日間照射した。この溶液を五酸化バナジウ
ムと共（こ４時間攪拌し、濾過し、次いで溶剤を減圧下
で除去した。油状残渣を高真空下で除去し油状の目的化
合物２３．６ｐ（７６％；ｂ、、負、９０〜９２℃１０
．２闘）を得た。
（２１マレインアルデヒド酸・シュウドエチルエステル
とシクロペンタジェンのディールズーアルダー反応： 新た【こ粉砕したシクロペンタジェン（９，０ｙ）をシ
ウドエステル（１１（１１，０ｙ）と混合した。ゆるや
かな昇温か観察され、この混合物を一夜放置した。Ｎ、
Ｍ、Ｒスペクトルにより付加物（２）の形成が完了した
のを確認し、これを精製することなく次の工程に供した
。
ディールズーアルダー付加物（２１（１０ｙ）をトリエ
チル・オルトホルメート（１０＋＋＋ｅ）、乾燥エタノ
ール（１００ｍｌ’）、および濃硫酸（１ｍｌｌりの混
合物中で加熱した。混合物は暗色化し、１２時間後冷却
し、無水炭酸カリウム（５ｙ）およびエーテル（１５０
ｍｌｌ’）で処理した。次いで十分攪拌しながら水をゆ
っくり加えて酸を中和した。生成物をエーテルで抽出し
、水洗し、蒸留して油状の目的化合物７．３ｙ（６３％
、ｂ、ｐ、１１５〜ｂ（３Ａ）　５−エンド−エトキシ
カルボニル−６−ヘプタン ５−エンド−エトキシカルボニル−６−エキソ−ジェト
キシメチル−ビシクロ（２，２，１１へブタ−２Ｚ−エ
ン（３０ｙ）をエタノール２００　ｍｅ中に溶解し、炭
担持１０％パラジウム０．３ｙを添加した。混合物を室
温で水素ガス（１気圧）中において激しく攪拌した。水
素ガス１モル当量を吸収させ、生成物はセライト（商品
名）パッドを通す濾過に上り触媒を戸去すること１こよ
って分離し。
次いでｐ液を蒸発させて定量的に表記化合物を油状物（
ｂ、ｐ、１０５〜ｂ 得た。
１４１５−　、：ｍンドーヒドロキシメチル−６−エキ
ソエステル（３Ａ）　（２７ｙ）のエーテル溶液を還流
温度で攪拌しながら１０％過剰の水素化リチウムアルミ
ニウム（２，１ｙ）のエーテル溶液へ添加した。添加後
、混合物を１時間沸騰させ、次いで湿潤エーテル（ｗｅ
ｔ・ｅｔｈｅｒ　）を加えて反応を停止させた後、５％
水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加えてアルミニウム塩を
沈殿させた。無色の有機相を硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させ、濾過および蒸発によって表記化合物を油状物
として得た（２０ｙ、９１％）。
＋５１５−エンド−シアノメチル−６−エキソージ最小
容量の乾燥ピリジン中のアルコール＋４１（２０ｙ）を
０℃攪拌下で乾燥ピリ２フ１３０ｍｅ中のｐ−トルエン
スルホニルクロリド２０１；Ｉへゆっ＜すと加えた。混
合物を５℃で一夜保ち、水／氷混合物中番こ注ぎこんだ
。得られた沈殿物を戸別して乾燥し、アルコールのトシ
レートエステルヲ灰色がかった白色固体［ｍ、ｐ、８４
〜８６℃（分解）〕として収率８５％で得た。
ジメチルスルホキシド１５ｍ（’中°のトシレート（１
４ｙ）をジメチルスルホキシド２Ｏｍｅ中の乾燥青酸カ
リウム５ｙに加えた。混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、
温度を１１０℃まで１時間かけてゆっくりと上げた。５
時間後、反応混合物を冷却し水の中へ注ぐ。生成物をエ
ーテル抽出によって分離し、蒸留精製（ｂ、ｐ、１１５
〜ｂ 罷）によって表記化合物を得た（７．８ｙ、９０％）。
シアノ化合物＋５）　（２０ｙ）を窒素雰囲気下−１５
℃で乾燥トルエン２００　ｍｅ中で攪拌した。水素化ジ
−イソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン溶液１１３＋
＋＋（’）を２５分間かけて出発物質に加え、混合物を
室温になるまで放置した。１時間後、メタノール（３０
ｍｅ）を注意深く添加し１次いで酒石酸水素ナトリウム
の飽和水溶液４００ｍ／を加えた。
混合物を攪拌し、４０℃で２時間加熱した。上層の有機
層を分離し、水相はざら（こ酢酸エチルで抽出した。ま
ぜた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して黄
色の油状物を得た。これをフロリシル（商品名）上でベ
ンゼンを用いるクロマトクラフィーｆこかけて純粋な表
記化合物を無色の油状物〔νｍａｘ　（膜）：　１７２
５ｃｍ−”　　］として得た（１７．２ｙ、８５％）。
（７）５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２′Ｚ
−エニル）−６−エキソ−ジエトキシメチルービシクロ
［２，２，１１ヘプタン （４−カルボキシ−ｎ−ブチル）−トリフシニルホスホ
ニウムブロマイド（２３，８１；’）を真空中７５℃で
２．５時間乾燥した。得られた白色固体を冷却し、真空
を乾燥窒素で置換した後、ジメチルスルホキシド３０ｍ
ｅを添加した。ジメチルスルホキシド中のヅメシルナト
リウム２Ｍ溶液（５０ｄ）を、水浴で２５℃Ｇこ保った
混合物へゆっくりと加えた。１５分後、アルデヒド（６
１（５，０ｙ）を繍遡シ導４鵡深紅色の生成物に加えた
。混合物を一夜攪拌し、溶媒を真空下５５〜６０℃で除
去した。残、済を水に溶解し、水相をエーテルで抽出し
た後、２ＮのＨＣｌ　を用いてｐＨ４まで注意深く酸性
化した。沈殿物をエーテルで抽出し、このエーテル溶液
を乾燥し濃縮して表記化合物を油状物として得た（３．
７ｐ、５５％）。
−エニル）−６−エキソ−ホルミルーヒシクロ〔２，２
，１１ヘプタン 酸アセタール（７）　（１，８ｙ’）をクロロホルム２
００ｍｅ中番こ溶解させ５ｍ塩酸５０ｍｔ’を添加して
２相系を形成させた。混合物を９０分間激しく攪拌した
後、エーテルで抽出し、このエーテル溶液を乾燥し、濃
縮した。残渣油状物は珪酸クロマトグラフィー【こよっ
て精製した。この油状物を、カラム（ユニシル（Ｕｎｉ
ｓｉｌ）　珪酸〔商品名：クラークソン・ケミカル社（
Ｃ１ａｒｋｓｏｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）、米
国〕（１０ｙ）のヘキサンスラリーをガラス製のクロマ
トグラフィーカラム内へ注いで調製したもの）にかけ、
ヘキサン中のジエチルエーテルの割合を純粋なジエチル
エーテルまで増加させて溶離をおこなった。クロマトグ
ラフィー番こよって表記化合物を無色の油状物〔νｍａ
ｘ（膜）ニア９５．１７１５（ブロード）、２７００ｍ
’；δ（ＣＤＣｅ３）　　：　１．２〜２．６　（１８
Ｈ、ｍ　）、５．４（２Ｈ，ｍ）、９．６（ＩＨ，ｄ）
］をｉ尋た（１．４ｙ、８３％）。
注：この化合物はジメチルアセタールを非常に形成しや
すいので、メタノールと接触させないように注意すべき
である。
（Ｂ）５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２′Ｚ
−エニル）−６−エキソ−ホルミルービシクロ［２，１
〕ヘプタ−２Ｚ−エン：＋１１．　＋２）、（３）５−
エンド−エトキシカルボニル−６−エキソ−ジェトキシ
メチル−ビシクロＣ２，２゜１］へブタ−２Ｚ−エン： マレインアルデヒド酸シウドーエチルエステルを（Ａ）
　−（１１に記載したようにして調製し、（２）に記載
したようにしてシクロペンタジェンとディールスーアル
ダー反応させた。ディールス−アルダ−付加物を（３）
ｌこ記載したように酸性条件下でエタノールで処理し５
−エンド−エトキシカルボニル−６−エキソ−ジェトキ
シメチル−ビシクロ（２，２゜１〕へブタ−２７−エン
（３）を得た。
−ジェトキシメチル−ビシクロ［２，１〕ヘプタ−２Ｚ
−エン エーテル中のエステル（３）を還流温度で攪拌しながら
エーテル中の水素化リチウムアルミニウム（１０％過剰
）Ｉこ加えた。反応は湿潤エーテルを用いて停止させ１
次いで水酸化すｌ−ＩＪウムの５％水溶液を用いてアル
ミニウムを沈殿させた。無色の有機相を濾過し、無水炭
酸カリウムで乾燥し、得られたアルコール（収率８５〜
９０％）を次の段階でそのまま使用した。
Ｚ−エン 乾燥ピリジンＬ５ｍｅ中のアルコール＋４）　（７ｙ）
を０℃でピリジン（４５ｍ、ｅ　）中のｐ〜トルエンス
ルホニルクロライド（７，５ｙ）ｊこゆっくりと加えた
。混合物を１０℃で一夜保った後、激しく振とうしなが
ら氷上に注いで急冷した。生成物をエーテルで抽出し、
水、炭酸ナトリウム０．１Ｍ溶液および塩水を用いて連
続的（こ洗浄し、次いで乾燥しくＫ２ＣＯ３）、ＦＥ媒
を除去し、アルコールのトシレートエステルを無色の油
状物として高収率で得た。
ジメチルスルホキシド（１５ｍｅ）中のトシレートエス
テル（１２ｙ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｅ　）
中の胃酸カリウムに攪拌しながら加えた。
混合物を窒素雰囲気ｒ１００℃で６時間加熱し、冷却後
水の中へ注ぎ生成物をエーテル中（こ取り県だ。溶媒を
除去し、残渣を蒸留することによって（ｂ、ｐ、１１２
〜ｂ を油状物として得た（６．６ｆｉ’、８８％）。
ン： ジ−イソブチルアルミニウム・ハイドライド（１Ｍヘキ
サン溶液２５−）を乾燥トルエン中シアノ化合物（５）
　（５，０９）に、窒素ガス雰囲気下、−１５℃で攪拌
下、１ｏ分間にわたって加えた。室温で更に１時間反応
させた後、メ゛タノール（６ｍｅ）を注意深く加え、水
素す）　ＩＪウム酒石酸塩飽和水溶液で反応を停止した
。混合物を攪拌し、４０℃で２時間加熱した。有機層を
分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出し、有機層と合わ
せ乾燥して溶剤を除去し、黄色油状生成物を得た。フロ
リジル／ベンゼン・クロマトグラフィーで無色油状の目
的化合物３．２１６３％；νｍａｘ（フィルム）：１７
２５σ　）を得た。
（７）５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２′Ｚ
（４−カルボキシル−ｎ−ブチル）−トリフェニルホス
ホニウムブロマイド（７，０ｙ）を真空下７５℃で９０
分間屹乾燥た。白色固体を冷却し、真空を乾燥窒素で置
き換え、ジメチルスルホキシド（１０ｍｅ）を加えた後
、２Ｍのジメシルナトリウムのジメチルスルホキシド溶
液１５ｍｅを添加した。温度を２５℃に保ち、アルデヒ
ドｔ６１　（１，５に；ｌ　）を深紅色のイリド溶液に
添加した。−夜攪拌後、溶媒を真空下５５〜６０℃で除
去した。残渣を水に溶解し、エーテルで抽出後、水相を
２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４まで注意深く酸性化した。
混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥し、濃
縮して表記化合物を油状物として得た（１．．３４！、
６６％）。
ｔ８１５−エンド−（６−メドキシカルポニルヘキエー
テル中の酸／アセタール（７１（５ｙ　）を過剰のジア
ゾメタンエーテル溶液で処理してメチルエステルを形成
させ１次いで該化合物をクロロホルム２１Ｓｍｅ中に溶
解させ、濃塩酸（５５ｒｎりを添加して２相系を形成さ
せることによってケタール保護基を除いた。混合物をエ
ーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥し濃縮して表記化
合物を油状物として得た（３．３８ｙ、９０％）。
注記：この化合物はメタノールと接触すると急激番こジ
メチルアセタールを形成するので、メタノールとの接触
を避けるよう注意しなければならない。
ブタンの調製： ５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−２′ｚ−エニ
ル）−６−エキソ−ジエトキシメチルービシクロ［２，
２，１〕ヘプタンを（Ａ）　−（７１ｉこ記載したごと
く調製した。この酸／アセタール（３００■）を、連続
的に水素ガスを吹き込みながら無水エタノール（１０ｍ
Ｚ’）中で１０％白金活性炭（５０ｍ９）と共に３０分
間攪拌した。触媒をワットマン雁５θＯフィルター・デ
ィスク通して戸別し、エタノールを真空で除去した。５
−エンド−（６′−力ルボキシきキシル）−６−エキソ
−ジエトキシメチルービシクロ［２，２，１〕ヘプタン
をＣＨＣ７？３　（５０ｍ１）（こ溶解し、２Ｎ−塩酸
（５０ｍｅ）を加え、室温で二層を６時間攪拌した。次
いで水（１００ｍｅ）、次いでジエチルエーテル（１５
０−）を加え、激しく攪拌した後、有機層を分離した。
水層を更（こ１５０ｒｎｌのジエチルエーテルで抽出し
、両エーテル抽出物を合わせた。乾燥溶液からジエチル
エーテルを留去し、油状の５−エンド＝（６′−カルボ
キシヘキシル）−６−エキソ−ホルミルービシクロ［２
，２，１１ヘプタン１５２ｍｑを得た。生成物はｖｍａ
ｘ（膜）：１７１５ｃｍ’（ブロード）；δ（ＣＤＣ１
３）：　１．１　２．６　（２ＺＨ１脂肪＠Ｈ）、９．
６　（ｄ　、ＩＨ，ＣＨＯ）、１０．０（ブロード。
Ｃ００Ｈ）　；Ｍ、ｓ、　　（メチルエステル）：Ｍ＋
／Ｍ＋＋１　２６６／２６７−単一ピーク。
発明の効果 本発明化合物は医薬用組成物として有用な５．６−二置
換ビシクロ［２，２，１１ヘプタンおよびヘプタ−２Ｚ
−エン頌の中間体として有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明６−ホルミル置換化合物の合成スキーム
を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、５−位が６−カルボキシヘキサ−２−エニル基また
    はそれらの変性基であつて、該基が以下の：（ａ）１、
    ２または３−位の炭素原子が硫黄または酸素原子で置換
    されていてもよい二重結合の還元；（ｂ）二重結合位置
    の変更； （ｃ）メチレン基１または２個分の炭素鎖の伸長または
    短縮； （ｄ）カルボキシル基のアミド、エステルまたは塩誘導
    体 いずれか一つまたは２以上の組合せによつて変えられて
    おり、かつ基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は脂肪族炭化水素残基または直接または
    酸素もしくは硫黄原子を介して芳香族残基によつて置換
    されている脂肪族炭化水素残基、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿３
    は水酸基を表わすか、またはＲ＿２とＲ＿３が合つして
    カルボニル基の酸素原子を表わす〕によつて６−位で置
    換されているその誘導体であるビシクロ〔２，２，１〕
    ヘプタンまたはビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２Ｚ−
    エン系化合物。 ２、６−カルボキシヘキシ−２−エニル基の変性が（ｃ
    ）型であつて、炭素鎖がメチレン基１個分短縮または伸
    長している第１項記載の化合物。 ３、５−位の置換基が６−カルボキシヘキサ−２−エニ
    ルまたは６−カルボキシル基またはカルボニル基におい
    て形成されたそれらの誘導体である第１項記載の化合物
    。 ４、５−位末端が遊離カルボキシル基またはカルボキシ
    ル基のエステル誘導体である前項いずれかに記載の化合
    物。 ５、６−位置換基が基−Ｃ（Ｒ＿１）＝０である第１項
    から第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が脂肪族炭化水素残基である前項いずれかに
    記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が炭素数１〜５の脂肪族炭化水素残基である
    第６項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１がメチルまたはエチルを表わす第７項記載の
    化合物。 ９、６−位置換基が基▲数式、化学式、表等があります
    ▼である前項いずれかに記載の化合物。 １０、５−位置換基の二重結合の立体配置がシス型であ
    る前項いずれかに記載の化合物。 １１、５−位置換基および６−位置換基がトランス関係
    にある前項いずれかに記載の化合物。 １２、５−位置換基が随意にメチレン架橋されている前
    項いずれかに記載の化合物。 １３、５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２′Ｚ
    −エニル）−６−エキソ−（１′−ヒドロキシエチル）
    −ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、５−エンド−（６
    ′−カルボキシヘキシル）−６−エキソ−（１′−ヒド
    ロキシエチル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、５
    −エンド−（６′−カルボキシエキサ−２′Ｚ−エニル
    ）−６−エキソ−（１′−ヒドロキシエチル）−ビシク
    ロ〔２，２，１〕ヘプタ−２Ｚ−エンまたは５−エンド
    −（６′−カルボキシヘキシル）−６−エキソ−（１′
    −ヒドロキシエチル）−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
    −２Ｚ−エンまたはそれらのエステル誘導体である第１
    項記載の化合物。 １４、５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２′Ｚ
    −エニル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ〔２，２
    ，１〕ヘプタン、５−エンド−（６′−カルボキシヘキ
    シル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ〔２，２，１
    〕ヘプタン、５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−
    ２′Ｚ−エニル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ〔
    ２，２，１〕ヘプタ−２Ｚ−エンまたは５−エンド−（
    ６′−カルボキシヘキシル）−６−エキソ−アセチル−
    ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２Ｚ−エンまたはそれ
    らの誘導体である第１項記載の化合物。
JP61315971A 1979-01-05 1986-12-26 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンおよびビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２ｚ−エン系化合物 Granted JPS632949A (ja)

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GB7900368 1979-01-05
GB7900368 1979-01-05

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