JPS63277677A

JPS63277677A - エルゴリン誘導体およびその酸付加塩

Info

Publication number: JPS63277677A
Application number: JP11397587A
Authority: JP
Inventors: Sachio Ono; 大野　左千雄; Yuuko Ebihara; 海老原　夕子; Masayuki Takamori; 孝森　昌幸; Kenji Ichihara; 賢二市原; Takao Saka; 坂　孝男
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-11
Filing date: 1987-05-11
Publication date: 1988-11-15
Anticipated expiration: 2010-08-30
Also published as: JPH0780877B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ａ、産業上の利用分野びその酸付加塩に関する。

本発明化合物は優れた抗高血圧作用を有しており、高血
圧性疾患などを予防あるいは治療する医薬品として有用
である。

Ｂ。従来の技術と問窟点麦角アルカロイドおよび関連化合物は多彩な藁連作用を
有しており、降圧作用を有することも良く知られている
［例えば、　Ｌａｎｃｅｔ、２１１（１９７７）；　Ｃ
。

１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、ＣｈｅＩＩｌ、Ｃｏｍｍｕｎ
、、旦、１４０７（＋９７？）：　Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏ　Ｉ　、　、７５．１４３ｐ（１９８２）　；
Ａｒｚｎｅ　ｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ　、　４旦、＋０９
４（＋９８３）；　Ａｒｃｈ、ｌｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、＋２７２．７１（＋９８４）；新
薬と臨床、二、６３（１９８６）などを参照。］半合成
アルカロイドであるジヒドロエルゴトキシンは脳および
末梢循環障害改善某としての他。

抗高血圧薬としても臨床的に用いられている［例えば、
新薬と臨床、３５．６３（１９８６）などを参照。］。

ブブロモクリブチは末端肥大症、下垂体性巨人症。

高プロラクチン血症、パーキンソン氏病治療薬として用
いられているが、降圧作用を有しているため高血圧症に
も試用されている［例えば＋　Ｌａｎｃｅｔ、２１１（
１９７？）などを参照。］。　　　］゛一方、麦角アル
カロイおよびその関連化合物は薬理作用が多彩な故に、
薬理作用の選択性に乏しく、又、ドーパミンＤ２−受容
体刺激作用に基づくと考えられる嘔気および嘔吐がかな
りの頻度で観察され２時として臨床使用に制限を強いら
れる。

例えば、ブロモクリプチンを例にとれば、嘔気が５６．
１χ、嘔吐が２３．３Ｘと極めて高率で患者に認められ
ている［産科と婦人科、４８，１１７（＋９８１）；１
ｂｉｄ、４８．２４１（＋９８１）などを参照、］。こ
のため、目的とする薬理作用が強く２選択的であり、嘔
気、嘔吐などの副作用の少ない麦角アルカロイド関連化
合物の創製が望まれる。

本願化合物に密接に関係する化合物、すなわち。

６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル基かへテロ５
員環に結合した化合物に間する報告はわずかじか知られ
ていない。特開昭５８−１９４８８４には３゜５−ジメ
チル−４−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル
）ピラゾールおよび関連化合物について記載されており
、抗プロラクチン作用および血圧降下作用が述べられて
いる。本願に特に密接に関係する。すなわち、６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル基かへテロ５員環内の
窒素原子に結合した化合物について記載した文献には。

特開昭５９−２０６３８２および６０−８４２８６があ
る。前者は。

例えば、１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチ
ル）イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物
において降圧作用を開示している。

前者においては、さらにプロラクチン分泌抑制作用につ
いても記載している。　１１ｋ者は９例えば、３−（２
−ピリジル）−５−メチル−１−（６−メチルエルゴリ
ン−８β−イルメチル）ピラゾールおよび関連化合物に
ついて、　ＰＧＦ繕拮抗作用を開示している。さらに抗
セロトニン作用、低血圧作用。

プロラクチンレベル低下作用、ドーパミン受容体アゴニ
スト作用を記載している。

しかし、２−フェニルイミダゾールの５員環内の窒素原
子に２−ブロモ−６−メチル−８β−エルゴリニル基が
結合した化合物は知られて１−ない。

本発明化合物（Ｔ）は、従来の技術から予測できない優
れた薬理特性を有している。

Ｃ１問題点を解決するための手段および作用本発明者ら
は、優れた薬理作用を有するエルゴリン誘導体を合成し
、特許出顆した（特許６０−２９９２０３および６１−
１７７１３８　）　、今回さらに鋭意研究を行なった結
果、極めて優れた薬理作用を有する８β−エルゴリン誘
導体である本発明化合物（Ｉ）を合成し９本発明を完結
するに至った。

本発明化合物（１）は、一般式（式中、ｘはクロル、ブロムおよびヨード原子などのハ
ロゲン原子、あるいはＯ２０，Ｒで表わされるスルホニ
ルオキシ基なとの酸残基である脱離基を示す。Ｒはメチ
ル、エチル、プロピルなどの低級アルキル基、あるいは
フェニル、クロロフェニル。

メトキシフェニル、メチルフェニルなどのアリル基を示
す。）で表わされる化合物［Ｘがブロム原子である化合
物はＧｅｒ、０ｆｆｅｎ、、２，３３５，７５０（１９
７４）［Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、８０：１４６４００
ｄ（１９７４）］、およびＵＳ、４，０５４．６６０（
１９７７）［Ｃｈｅｗ、Ａｂｓｔｒ、、８８：５１０７
０ｘ（１９７７）］、　Ｘが０５Ｏ２ＲでＲが４−メチ
ルフェニル基である化合物はＥｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ
、、８，８０１（１９８０）［Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、
、９３：１３２６７５ｄ（１９８０）］、およびＥｕｒ
、Ｐａｔ、Ａｐｐ１．，３０，３５１（１９８１）［Ｃ
ｈｅｉ＋、Ａｂｓｔｒ、、９５：１８７５０５ｖ（＋９
８１）］に記載されている。コにジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド′、ヘキサメチルホスホルトリ
アミド、アセトン、メチルエチルケトンなどの反応に不
活性な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどの塩基存在下、２−フェニルイミダゾー
ルを、あるいは２−フェニルイミダゾールのナトリウム
塩あるいはカリウム塩などを、５０〜＋４０”の温度で
５分〜１５時間反応させることにより、容易に製造する
ことができる。　本発明化合物（１）は通常の方法にて
所望の酸付加塩とすることができる。酸付加塩としては
藁学的に無毒性な塩、たとえばフマル酸、マレイン酸、
酒石酸。

塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などの塩が適当である。

本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた抗高血圧作用を示し
た。本発明化合物（１）は単独で、または他の組成物と
共に９例えば９錠剤、トローチ剤。

大割、顆粒剤、散剤、カプセル剤、アンプル剤。

坐剤などの形態で使用することができる。他の組成物と
しては２例えば、デンプン、デキストリン。

庶糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチルセルロース、セ
ルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセリ
ン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、パラ
フィン、七チルアルコール。

ステアリン酸エステル、カオリン、ベントナイト。

タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、ポリエチレングリコール、水、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、プロピレングリコールなどがあ
げられる。

本発明化合物（Ｉ）の２例えば経口投与に対する１日当
たりの投薬量は９体１１１ｋｇ当たり、　０．００５〜
ＩＯＢが適当である。当然のことながら、投与する時の
状態により、適宜増減されるへきである。

Ｄ、実施例（１）１−（２−ブロモ−６−メチル−８β−エルゴリ
ニルメチル）−２−フェニルイミダゾール６（Ｈ油性水素化ナトリウム（０，８ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（３０ｍｌ）に加え、ついで２−フェニルイ
ミダゾール（３，０ｇ）を徐々に添加０発泡が収まった
後、２−ブロモ−６−メチル−８β−エルゴリニル　ト
シレートを添加し、水浴上で１時間加熱。放冷後、水で
希釈し放置。析出結晶を濾取し、水洗。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝　１
６：Ｉ）にて精製。エタノール−ヘキサンより再結晶し
、無色プリズム晶、　ｍｐ２６０〜２６７”　（ｄｅｃ
ｏｍｐ、）、　０．９５ｇを得。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　０．９９（ＩＨ，ｂｒｑ、
Ｊ１２．０Ｈｚ）　、　１．５６−２．９７［１０Ｈ、
ｍ、２．４０（３Ｈ、ｓ）］　、３．１５（ｌ）Ｉ　、
ｄｄ　、　Ｊ＝１４．３，３．８Ｈｚ）、　３．９６（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８８２）、　６．５８−６．８３（
Ｉ）Ｉ、ｍ）　、　６．９０−７．２０（４８、ｎ＋）
　、　７．２５−７．６３（５）１　、　ｍ）　、　８
．２１　（１）１　。

ｂｒｓ）。

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒＣ２５Ｈ２６Ｂ　ｒ　Ｎ
４　　：　Ｃ、６４，９４：　Ｈ＋　５．６７；　Ｎ！
　１２．１２−　Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ＊　６４−７７　
；Ｈ、５，５６；　Ｎ　、　１１．８４゜（２）抗高血
圧作用体重３００〜３５０ｇ（２１〜２５週齢）の自然発症高
血圧ラットを用い！　ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ法により、無
麻酔下で尾動脈収縮期圧を非観血的に血圧計にて測定し
た。心拍数は脈波出力に接続した心拍計を用い同時に測
定した。血圧測定は予めラットを４０°Ｃの保温箱に１
０分閏入れた後、ラットホルダーに保定して行なった。

検体は０．５ｘアラビアゴム末に懸濁し。

０．５ｍｌ／１００ｇの容量で経口投与した。なお、ヒ
ドララジン塩酸塩は水溶液として投与した。結果は表１
および２に示した。

８１）Ｓ比（３）嘔吐作用体重ｌＯ〜１５ｋｇの雑種成犬を用いた。十分な食餌を
与え、３０分後、上腕静脈内に被検薬を投与、投与後５
時間、嘔吐および一般行動を観察した。被検薬はＯ，ｌ
ＮＩＣ＋に溶解した後、さらに生理食塩水で希釈し投与
した。結果は表３に示した。

表３　嘔吐作用Ｅ、効果本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた薬理特性を有する。

すなわち９強い降圧作用を示す一方、嘔吐などの副作用
は極めて弱い。

例えば２表１より明らかな如く、自然発症高血圧ラット
において９本発明化合物（１）は極めて強力な降圧作用
を示し、この作用は持続性であった。３ｍｇ／に４の経
口投与時の最大降圧は本発明化合物（１）ては７６Ｉ）
Ｉｇと極めて大きかった。一方。

ブロモクリプチンメタンスルホン酸塩、シアネルボリン
［Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｈ、、３３．１０９４（１
９８３）に記載の化合物］、ヒドララジン塩酸塩の最大
降圧はそれぞれ、　３８．４０．４７１ＷｍＨｇてあっ
た。ジヒドロエルゴトキシンメタンスルホン酸塩ではＩ
ＯＢ／ｋｇ投与時においても２０ｇｌｌＨｇと極めて低
かった。

降圧剤として臨床的に使用されているヒドララジン塩酸
塩は降圧に伴い、副作用として頻脈をおこすことが知ら
れている。表２より明らかな如く。

心拍数を強く増加させている。一方２本発明化合物（１
）は、心拍数には全く影響を与えなかった。

犬に於ける嘔吐作用の結果を表３に示した。ジヒドロエ
ルゴトキシンメタンスルホン酸塩は、１０μｇ／ｋｇの
静注投与時強い嘔吐作用を示した。ブロモクリプチンメ
タンスルホン酸塩は１０〜３０μｇ／Ｊ（、シアネルボ
リンは１００μｇ／ｋｇて嘔吐作用を示した。一方２本
発明化合物（Ｔ）は、３００μｇ／ｋｇにおいても嘔吐
作用を示さなかった。

本発明化合物（１）は２以上の如く、極めて強い抗高血
圧作用を有しているにもかかわらず、心拍数に影響を与
えず、しかも嘔吐作用は極めて弱い、換言すれば安全域
が極めて広いという優れた薬理特性を有している。本発
明化合物（１）は。

高血圧症および高血圧を伴う各種疾患の予防あるいは治
療のための医薬品として極めて有用である。

特許出願人　マルコ製薬株式会社７″′

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
塩
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子、スルホニルオキシ基などの
酸残基である脱離基を示す。）で表わされる反応性中間
体に、２−フェニルイミダゾール、あるいはその金属塩
を反応させることを特徴とする特許請求範囲第１項に記
載の化合物の製造方法。
（３）特許請求範囲第１項記載の化合物を必須成分とす
る高血圧性疾患治療剤。