JPS63270682A

JPS63270682A - （４ｓ，５ｓ）−ジヒドロキシ−４，５−０−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１−オンの製法

Info

Publication number: JPS63270682A
Application number: JP10329287A
Authority: JP
Inventors: Hiromu Meguro; 目黒　煕; Hiroshi Orui; 洋大類
Original assignee: T Hasegawa Co Ltd
Current assignee: T Hasegawa Co Ltd
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1987-04-28
Publication date: 1988-11-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、生理活性物質例えば、プロスタグランジン、
ペンテノミシン、ネブラノシンなどの合成中間体として
、有用な（４Ｓ、５Ｓ）　−４，５−ジヒドロキシ−４
，５−０−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１
−オンの新規な製法に関する。

更に詳しくは、本発明は、下記式（１）で表される（４
Ｓ、５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４，５−０−イソ
プロピリデン−２−シクロペンテン−１−オンの新規な
製法に間する。

（従来の技術）従来、上記式（１）化合物の合成法に関して、例えば、
下記工程図で示した合成方法が知られている（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０８．５６５５〜５６５６　（
１９８６）。

＜ａ＞　　　　　　　　（’Ｄ）　　　　　　　　　（
Ｃ）〔ｄン（ε）上記反応工程図の合成方法は、式（ａ）のシクロペンタ
ジェンを酸化反応し、次に無水酢酸でアセチル化して式
（ｂ）化合物を形成せしめ、線式（ｂ）化合物を四酸化
オスミニウムで酸化して、ジオールを形成し次いでアセ
タール化して式（Ｃ）化合物を形成し、線式（Ｃ）化合
物をアルカリの存在下に加水分解し、次いでジシクロへ
キシルカルボジイミド、トリフロロ酢酸と処理してラセ
ミ体の式（ｄ）化合物を合成し、線式（ｄ）化合物を（
＋）Ｎ、Ｓ−ジメチル−８−フェニルスルホキシイミン
と処理して光学分割し、光学活性体の式（１）の（４Ｓ
、５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４，５−０−イソプ
ロピリデン−２−シクロペンテン−１−オンを合成する
方法である。

（発明が解決しようとする問題点）上述の従来提案においては、反応工程が長く、又反応操
作が煩雑であり、収率が低く（全収率４０％）、更に加
えて工業的に適さない煩雑な光学分割手段並びに試薬（
例えば四酸化オスミニウム）を必要とする問題点がある
。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、上述の従来提案の不利益乃至欠点を回避
すべく鋭意研究を行ってきた。

その結果、市場で容易に入手できるβ−Ｄ−リボフラノ
ースを不斉源として用いることにより、高い光学純度で
本発明の上記式（１）の（４Ｓ。

５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４，５−０−イソプロ
ピリデン−２−シクロペンテン−１−オンを高収率且つ
簡単な操作で工業的に有利に合成できることを発見した
。

すなわち、本発明者らの研究によれば、市場で容易に人
手可能なβ−Ｄ−リボフラノースをアセタール化、トシ
ル化反応して得られる下記式（５で表される２、３−０
−イソ４プロピリデン−５−〇−Ｐ−）ルエンスルホニ
ルーＤ−リボフラノースを出発原料として、３工程で容
易に合成することのできる下記式（２）で表されるｌ−０−アセチル−４，５−デヒドロ−５−
デオキシ−２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−エ
リトロ−ベントフラノースを塩基と接触反応させること
により、本発明の式（１）化合物を高純度で容易に合成
できることを発見した従って本発明の目的は、上記式（
１）の（４Ｓ、５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４，５
−０−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１−オ
ンをＤ−リボフラノースを不斉源として、反応工程中に
ラセミ化を伴うことなしに、高い光学純度で　　　　　
　　　合成できる新規な製法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかに成るであろう。

本発明の上記式（１）化合物の製造の態様を工程図で示
すと以下の様に表すことができる。

本発明の上記式（１）（７）（４Ｓ、５Ｓ）−４，５−
ジヒドロキシ−４，５−０−イソプロピリデン−２−シ
クロペンテン−１−オンの製造方法を上記工程図に従っ
て、以下に詳細に説明する。

上記式（４）１−０−アセチル−２，３−０−イソプロ
ピリデン−５−０−Ｐ−）ルエンスルホニルーβ−Ｄ−
リボフラノースは、上記式（５）％式％トルエンスルホニル−Ｄ−リボフラノースを例えば、ピ
リジン中、無水酢酸と反応させることにより容易に合成
することができる。

この反応は、例えば、約０°〜約７０°Ｃ程度、好まし
くは約０°〜約３０°Ｃ程度の温度範囲で、例えば約１
〜約５時間程度反応して行うことができる。

上記反応に使用する無水酢酸の使用量としては、例えば
、式（５）化合物に対して約０．５〜約５モル程度の範
囲、より好ましくは約１〜約３モル程度の範囲を例示す
ることができる。ピリジンの使用量には特別の制限はな
く、広い範囲で使用可能であるが、例えば、上記式（５
）化合物に対して約１〜約３０重量倍程度の範囲で使用
される。反応終了後は、反応生成物を例えば、酢酸エチ
ルのような溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水ｒ
Ｊｋ酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後例えばカラムクロ
マトのごとき手段で精製して式（４）化合物を結晶とし
て得ることができる。

上述のようにして合成することのできる式（４）化合物
から、上記式（３）の１−０−アセチル−５−デオキシ
−５−アイオド−２，３−０−イソプロピリデン−β−
Ｄ−リボフラノースを合成するには、式（４）化合物を
所望により有８！溶媒中、ヨウ化ナトリウムと反応する
ことにより行うことができる０反応は、例えば約５°〜
約５０′″Ｃ程度の範囲、より好ましくは約１０”〜約
３０９Ｃ程度の温度範囲で、約２〜約６時間程度反応す
ることにより行われる。この反応に使用するヨウ化ナト
リウムの使用域としては、例えば、式（４）化合物に対
して約１〜約５モル程度の範囲をあげることができる。

より好ましくは約２〜約３モル程度の範囲を例示するこ
とができる。又、有機溶媒としては、例えば、２−ブタ
ノン、アセトン、２−ブパノール、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトンの如き溶媒を例示することが
できる。これら有６１τｄ媒の使用量には、特別の制限
はなく適宜選択して行う事ができるが、ｐすえば、式（
４）化合物に対して約５〜約３０Ｍ＠倍程度の範囲を好
ましくあげることができる。反応終了後は、例えば飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を注入し、生成物を例えば、
酢酸エチルのごとき有機溶媒で抽出し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液、チオ硫酸ナトリウムでｌ１ｌＥｉ次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し謂！淵縮後例えば、カラ
ムクロマトのごとき手段で精製して、式（３）化合物を
結晶としで得ることができる。

次に上記式（３）化合物から上記式（２）の１−〇−ア
セチルー４，５−デヒドロー５−デオキシ−２，３−０
−イソプロピリデン−β−り一エリトローベントフラノ
ースを合成するには、式（３）化合物を所望により有８
１溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デセンと反応することにより容易に合成することができ
る。

上記反応は、例えば、約４０°〜約１００″Ｃ程度の範
囲、より好ましくは約６０”〜８０°にの反応に使用す
る１、８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセンの
使用量としては、例えば式（３）化合物に対して、約１
〜約６モル程度より好ましくは、約２モル〜約４モル程
度の範囲を例示することができる。又、使用する有ｎＨ
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テ
トラハイドロフランなどのごとき溶媒をあげることがで
きる。該有機溶媒の使用量は、適宜選択すれば良いが例
えば、式（３）化合物に対して約５〜約３０重量倍程度
の範囲を好ましく例示することができる。

本発明の上記式（１）の（４Ｓ、５Ｓ）−４゜５−ジヒ
ドロキシ−４，５−０−イソプロピリデン−２−シクロ
ペンテン−１−オンを上述の様にして合成することので
きる式（２）化合物から合成するには、式（２）化合物
を所望により有機溶媒中、塩基と接触反応させることに
より容易に合成することができる。

反応は、例えば約３０″〜約１００３Ｃ程度の範囲、よ
り好ましくは約５０”　Ｃ〜約７０′″Ｃ程度の温度範
囲で、約３０分〜約３時間程度の反応時間でおこなうこ
とができる。この反応に使用する塩基としては、例えば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムターシャリ−ブタノールなどの塩基を好ましく例示す
ることができる。これら塩基の使用量には、特別の制限
はなく適宜選択すればよく、例えば、式（２）化合物に
対して約１〜約１０モル程度、より好ましくは約１〜約
３モル程度の範囲で使用すればよい。上記反応に使用す
る有ｎ溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
ターシャリ−ブタノールなどのごとき溶媒をあげること
ができる。これら有機溶媒の使用量は、適宜選択すれば
よく例えば、式（２）化合物に対して約５〜約３０重量
倍程度の範囲の使用量を例示することができる。反応終
了後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え生成物を例えば
、エチルエーテルのごとき溶媒で抽出し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
濃縮して、例えば、カラムクロマトのごとき手段で精製
して純粋な式（１）化合物を結晶として得た。

かくして、上述のようにして合成することのできる本発
明の上記式（１）の（４Ｓ、５Ｓ）　−４，５−ジヒド
ロキシ−４，５−０−イソプロピリデン−２−シクロペ
ンテン−１−オンは、生理活性物質として有用な例えば
、プロスタグランジン、ペンテノミシン、ネブラノシン
などに容易に導くことのできる有用な化合物である。

以下に本発明の数態様につき、実施例をあげて更に詳細
に述べる。

（実施例）（１）１−０−アセチル−２，３−０−イソプロピリデ
ン−５−０−Ｐ−）ルエンスルホニルーβ−Ｄ−リボフ
ラノース式（４）の合成。

２．３−０−イソプロピリデン−５−〇−Ｐ−トルエン
スルホニルーＤ−リボフラノース式（５）１４．７ｇ　
（４３ミリモル）を無水ピリジン１００ｍ１に溶解し、
氷水で冷却下、無水酢酸１２、３ｍ１（１２９ミリモル
）を加えた。０°Ｃで１０分間撹拌後、室温に戻し３時
間撹拌を続け、再び氷水で冷却しながら氷片を入れた飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し反応を停止した。

生成物をエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後
、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト（ベンゼン
：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、式（４）化合物１
５．８ｇ（収率；９６％）をシロップとして得た。

［（Ｉ］Ｄ＝−１３，８’　　（Ｃ＝１．３．ＭｅＯＨ
）ＩＲ（ＮａＣ１）＝２９８０．１７２０．１５９０．
１３８０，１３６０．１１７０ｃｍ　　。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣ１３）＝７．７６　（２
Ｈ，ｍ）　、７．３６　（２Ｈ，ｍ）　、６．１９　（
ＩＨ，ｓ）　、４．７０　（２Ｈ，ｍ）４．４７　（Ｉ
Ｈ、ｍ）　、４．０４　（２Ｈ，ｍ）、２．４６　（３
Ｈ、ｓ）　、２．０３　（３Ｈ，ｓ）　、１．４７　（
３Ｈ、ｓ）、１．３１　（３Ｈ，ｓ）。

（２）１−０−アセチル−５−デオキシ−５−アイオド
−２，３−０−イソプロピリデン−β−〇−リボフラノ
ース式（３）の合成。

式（４）化合物９．１６ｇ　（２３，７ミリモル）を２
−ブタノン７０ｍ１に溶解し、ヨウ化ナトリウム？−１
ｇ　（４７，４ミリモル）を加え、４時間還流した。反
応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液、チオ硫酸ナトリウムで順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液をａ縮し、シ
リカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝１０
：１）で精製し式（３）化合物７．４６ｇ　（収率；９
２％）を結晶として得た。

［ａ］０＝−６５，８°　（Ｃ＝０．３、Ｍ　ｅ　ＯＨ
）融点＝３８°Ｃ０ＩＲ（ＫＢｒ）＝２９５０．１７５ｏ、１３８゜、１３
７０．１２４０．１２００　ｃ　ｍ’。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＨＳ／ＣＤＣ１３）＝６．２９、（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、４．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８６．
０．７３Ｈ２）　、４．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８
６Ｈ２）、４．５２　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝０．７４
，５．８６．　１０．２６Ｈｚ）、３．２８　　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝５．８６，１０．７Ｈ２）、３．０９　　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈ２）、２．０７　　（３
Ｈ，ｓ）　、１．５０　　（３Ｈ，ｓ）、１．３５　　
（３Ｈ，ｓ）　。

（３）１−０−アセチル−４，５−デヒドロ−５−デオ
キシ−２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−エリト
ローベントフラノース式（２）の合成。

上記式（３）化合物９．７１　ｇ　（２８，４モル）を
ベンゼン８０　ｍ　ｌに溶解し、１，８−アザビシクロ
［５，４，０コウンデセン６．５ｇ　（４２，６ミリモ
ル）を加え３時間還流した。反応液を室温まで冷却し、
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え生成物をジエチルエ
ーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマト（石油エーテル：エチ
ルエーテル＝８：１）で精製し、式（２）化合物Ｓ。

５ｇ（収率；９０％）をシロップ状として得た。

［α　コ０＝　　＋　　４　９　　、　７　　＠　　（
Ｃ＝　　０　　、　９　　、　　Ｍ　　ｅ　　ＯＨ）Ｉ
Ｒ（ＮａＣ１）＝２９００．１７５０，１６７０．１３
７０ｃｒｉ’。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣ１３）＝６．２８　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、５．１１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈ２
）、４．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈ２）、４．
６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８５Ｈ２）　、４．４４　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈ２）、２．０９　（３Ｈ，
ｓ）　、１．４８　（３Ｈ，ｓ）　、１．１７　Ｃ３Ｈ
，ｓ）。

（４）（４Ｓ、５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４，５
−０−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１−オ
ン式（１）の合成。

式（２）化合物５．０ｇ　（２３，３ミリモル）を無水
メタノールに溶解し、１．０Ｍナトリウムメトキシド３
５　ｍ　ｌを加え１時間５７°Ｃで還流した。反応液を
室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え生
成物をジエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。

濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト（石
油エーテル：エチルエーテル＝１２：１）で精製し、式
（１）化合物２．８ｇ（収率；８０％）を結晶として得
た。

［αコ０＝＋６９−９　°　　（Ｃ＝　帆　４１．ＣＨ
Ｃｌ３）。

融点＝５７’　Ｃ。

ＩＲ（ＫＢｒ）　＝１７３０ｃｍ’。

’Ｈ−ＮＭＲ（７ＭＳ／ＣＤＣ１３）＝７．６１　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．８６．２．４４Ｈ２）、６゜２２　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈ２）、５．２７（ＩＨ，ｄ
ｄｄ、Ｊ＝５．３７，２．４５，０゜７４Ｈ２）、４．
４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、１．４２　（
６Ｈ，Ｓ）。

１七−ＮＭＲ（７ＭＳ／ＣＤＣ１３）＝１５９．７．１
３４．５．７８．８．７６．７．２７．６．２６．４゜（発明の効果）本発明方法によれば、生理活性物質として有用な例えば
、プロスタグランジン、ペンテノミシン、ネブラノシン
なとの合成中間体として利用できる下記式（１）で表される（４Ｓ、５５）−４，５−ジヒドロキシ−４
，５−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１−オ
ンを、β−Ｄ−リボフラノースを不斉源として、高い光
学純度で安価且つ容易な操作で工業的に有利に製造でき
る製法を提供できる。

ほか１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）で表される１−Ｏ−アセチル−４，５−デヒドロ−５−
デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−エ
リトロ−ペントフラノースを塩基と接触反応させること
を特徴とする下記式（１）▲数式、化学式、表等があり
ます▼（１）で表される（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４
，５−Ｏ−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１
−オンの製法。
（２）該式（２）化合物が、下記式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５）で表される２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−Ｐ
−トルエンスルホニル−Ｄ−リボフラノースをアセチル
化剤と反応せしめて、下記式（４）▲数式、化学式、表
等があります▼（４）で表される１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−５−Ｏ−Ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−リ
ボフラノースを形成せしめ、該式（４）化合物をヨウ化
ナトリウムと反応せしめて、下記式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）で表される１−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−アイ
オド−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフ
ラノースを形成せしめ、該式（３）化合物を１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，Ｏ］ウンデセンと反応せしめる
ことにより形成されることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の製法。