JPS63264485A - Aminoquinoline derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なアミノキノリン誘導体およびその酸付加
塩に関するものである。更に詳しくは、優れたアセチル
コリンエステラーゼ阻害作用を有し、老年痴呆の治療剤
として極めて有用なアミノキノリン誘導体およびその酸
付加塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to novel aminoquinoline derivatives and acid addition salts thereof. More specifically, the present invention relates to aminoquinoline derivatives and acid addition salts thereof that have excellent acetylcholinesterase inhibitory activity and are extremely useful as therapeutic agents for senile dementia.
老年痴呆において、脳内アセチルコリンが減少している
ことが、イン・ザ・エイジング・プレイン（Ｉｎ ｔｈ
ｅ Ａｇｉｎｇ Ｂｒａｉｎ） 、ベルリン（Ｂｅｒｌ
ｉｎ）、１９８２、第１４０頁の総説に記載されている
。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いて、
脳内アセチルコリンを上昇させることで老年痴呆の治療
を目指す試みが、たとえば代表的なアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンを用いて検討が
行われており、ニューロロジイ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）
、旦、３９７ （１９７８）に報告されている。In the Aging Plain, a decrease in acetylcholine in the brain is associated with senile dementia.
e Aging Brain), Berlin (Berl)
In), 1982, page 140, review. Additionally, using an acetylcholinesterase inhibitor,
Attempts are being made to treat senile dementia by increasing acetylcholine in the brain, for example using physostigmine, a typical acetylcholinesterase inhibitor.
, Dan, 397 (1978).
さらに、特開昭６１−１４８１５４号公報に１もアミノ
アクリジン誘導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有し、アルツハイマー病の治療に有効と報告されて
いる。Furthermore, JP-A-61-148154 reports that aminoacridine derivatives 1 have an acetylcholinesterase inhibitory effect and are effective in treating Alzheimer's disease.
また、アメリカ特許第３．２３２．９４５号明細書には
、アミノアクリジン誘導体が中枢刺激作用、麻酔作用、
鎮静作用を有することが報告されている。また、９−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンは抑欝
剤の過投与の治療剤として用いられた化合物であるが、
近年アルツハイマー病の治療にレシチンとの併用で、ま
た静脈内注射での投与が検討されていることがニューロ
バイオロジイ エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
Ａｇｉｎｇ）、↓、１３９（１９８３）に記載されて
いる。In addition, U.S. Patent No. 3,232,945 states that aminoacridine derivatives have central stimulating effects, anesthetic effects,
It has been reported to have sedative effects. In addition, 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine is a compound used as a treatment for overdosing of depressants.
Neurobiology Aging has recently been considered for use in combination with lecithin and intravenous injection for the treatment of Alzheimer's disease.
Aging), ↓, 139 (1983).
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、脳内アセチルコ
リンを増大させうると考えられるので、老年痴呆の有用
な治療剤になりうると考えられるが、現在のところ副作
用のないまたは少ないアセチルコリンエステラーゼ阻害
剤は見出されておらずその出現が期待されている。Acetylcholinesterase inhibitors are thought to be able to increase acetylcholine in the brain, so they are thought to be useful therapeutic agents for senile dementia, but so far no acetylcholinesterase inhibitor has been found that has no or few side effects. Its appearance is expected.
本発明の目的は、まさにこの点にあり、老年痴呆の治療
剤として極めて有効で、かつ副作用の少ない新規化合物
を提供することにある。The purpose of the present invention is precisely in this respect, and is to provide a novel compound that is extremely effective as a therapeutic agent for senile dementia and has fewer side effects.
本発明者らは、老年痴呆の治療剤を開発することを目的
として種々の研究を重ねてきたところ、後記一般式（１
）で示される化合物を創製することに成功し、かつ当該
化合物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を
有し、経口でも当該作用を発揮し、しかも副作用の少な
い、従って老年痴呆の治療剤として極めて有用な化合物
であることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
した。The present inventors have conducted various studies with the aim of developing a therapeutic agent for senile dementia, and found that the following general formula (1)
), the compound has an excellent acetylcholinesterase inhibitory effect, exhibits this effect orally, and has few side effects, and is therefore extremely useful as a therapeutic agent for senile dementia. They discovered that it is a compound, and completed the present invention after further research.
即ち、本発明の要旨は、−ｍ式
〔式中、−Ｘ−３（０）ｌｌ−Ｙ−において、Ｘおよび
Ｙは、それぞれ結合または低級アルキル基で置換されて
いてもよいアルキレンを表わす。ＸとＹとを合わせた炭
素数は１〜３である。ｍは０〜２の整数を表わす。Ｒ５
は水素原子、低級アルキル基を表わす。That is, the gist of the present invention is as follows: -m formula [wherein -X-3(0)ll-Y-, X and Y each represent a bond or an alkylene optionally substituted with a lower alkyl group. The total number of carbon atoms in X and Y is 1 to 3. m represents an integer from 0 to 2. R5
represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
Ｒ１、Ｒｔ 、 Ｒ３はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、トリフロロメチル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシメチル基、低級シクロアルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ヒドロキ
シル基、フェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル
基あるいは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を
表わす。Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ジアラルキ
ル基、アラルキル基または一般式Ｒ’−ＣＯ−で表わさ
れる基を表わす。Ｒ６は低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、アラルキル基、フェニル基またはハロゲン原
子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基を表わす。〕で表わされるアミノキノリ
ン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）ともいう〕およびその酸
付加塩に関する。R1, Rt, and R3 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxymethyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group , a lower alkanoylamino group, a hydroxyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. R4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a dialkyl group, an aralkyl group, or a group represented by the general formula R'--CO-. R6 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. ] [hereinafter also referred to as compound (I)] and its acid addition salt.
本明細書において各記号で表わされる各基はそれぞれ次
のことを意味する。In this specification, each group represented by each symbol means the following.
即ち、アルキレンはメチレン、エチレン、トリメチレン
である。なお、Ｘはメチレンまたはエチレンであること
が、Ｙは結合であることが好ましい。That is, alkylene is methylene, ethylene, trimethylene. Note that X is preferably methylene or ethylene, and Y is preferably a bond.
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
およびヨウ素原子が好適なものとして例示される。Preferred examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルアミノ基、
又は低級アルカノイルアミノ基はそれぞれ直鎖もしくは
分枝のいずれでもよく、特にＣＩ−４アルキル基、Ｃ１
−４アルコキシ基、Ｃ５−。lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkoxymethyl group, lower alkylamino group,
or a lower alkanoylamino group, each of which may be linear or branched, in particular a CI-4 alkyl group, a C1
-4 alkoxy group, C5-.
アルキルチオ基、Ｃ！−、アルコキシメチル基、Ｃ１−
４アルキルアミノ基、又はＣ！−、アルカノイルアミノ
基が挙げられ、さらに具体的にはそれぞれメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３ｅＣ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、メチル
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、５ｅＣ−ブトキ
シメチル、メチルアミン、エチルアミノ、ｎ−プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、５ｅ
ｃ−ブチルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等を例示する
ことができる。低級シクロアルキル基としては無置換も
しくは低級アルキルで置換されたＣ２゜以下（ここにい
う炭素数は置換基の炭素数も含めたものである。）のシ
クロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等
を例示することができる。Alkylthio group, C! -, alkoxymethyl group, C1-
4 alkylamino group, or C! -, alkanoylamino groups, more specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 3eC
-Butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, 5ec-butoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, 5ec-butylthio, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxy Methyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, 5eC-butoxymethyl, methylamine, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, 5e
Examples include c-butylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, and isobutyrylamino. Examples of the lower cycloalkyl group include unsubstituted or lower alkyl-substituted cycloalkyl groups of C2° or less (the number of carbon atoms herein includes the number of carbon atoms of substituents), and specifically, Examples include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
アラルキル基としては、了り−ル基がフェニル基または
ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で
置換されたフェニル基であるＣＩｌ以下（ここにいう炭
素数は置換基の炭素数も含めたものである。）のアラル
年ル基が挙げられ、さらに具体的にはベンジル、フェネ
チル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２− （
４−フロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニ
ル）エチル、３−フェニルプロピル、４− （４−フロ
ロフェニル）ブチル、４−フェニルブチル、２−ナフチ
ルメチル等を例示することができる。ジアラルキル基と
しては了り−ル基がフェニル基又はハロゲン原子、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されたフェニル
基であるＣｔＯ以下（ここにいう炭素数は置換基の炭素
数も含めたものである。）のジアラルキル基が挙げられ
、さらに具体的には４．４−ジフェニルエチル、４．４
−ビス（４−フロロフェニル）ブチル、４．４−ビス（
４−メトキシフェニル）−ブチル、４．４−ビス（４−
メチルフェニル）ブチル、３．３−ジフェニルプロピル
、２，２−ジフェニルエチル等を例示することができる
。As an aralkyl group, the number of carbon atoms mentioned here includes the number of carbon atoms in the substituents, and the number of carbon atoms in the substituent group is less than or equal to CIl, in which the ori-ru group is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. ), and more specifically, benzyl, phenethyl, 2-(4-methoxyphenyl)ethyl, 2-(
Examples include 4-fluorophenyl)ethyl, 2-(4-methylphenyl)ethyl, 3-phenylpropyl, 4-(4-fluorophenyl)butyl, 4-phenylbutyl, and 2-naphthylmethyl. Examples of dialkyl groups include CtO or less, where the diall group is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group (the number of carbon atoms here includes the number of carbon atoms in the substituent). 4.4-diphenylethyl, 4.4-diphenylethyl, and 4.4-diphenylethyl.
-bis(4-fluorophenyl)butyl, 4,4-bis(
4-methoxyphenyl)-butyl, 4.4-bis(4-
Examples include methylphenyl)butyl, 3,3-diphenylpropyl, and 2,2-diphenylethyl.
化合物（＋）は必要に応じて酸付加塩にすることができ
る。当該酸付加塩の酸としては、たとえば化合物（１）
を医薬用途として使用する場合には、医薬上許容される
ものであれば特に制限はなく、例えばクエン酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸等の存機酸及び塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を例示することができる。また
、当該酸付加塩は、常套手段で遊離の化合物とすること
ができる。Compound (+) can be made into an acid addition salt if necessary. As the acid of the acid addition salt, for example, compound (1)
When used for medicinal purposes, there are no particular restrictions as long as they are pharmaceutically acceptable; for example, organic acids such as citric acid, fumaric acid, maleic acid, and tartaric acid, as well as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, Mineral acids such as sulfuric acid can be exemplified. Further, the acid addition salt can be converted into a free compound by conventional means.
化合物（１）中、好ましい化合物は一般式〔式中、Ｒ７
、Ｒ＠はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基を表わす。〕で表わされる
化合物であり、特に好ましい具体的化合物は次の化合物
である：（ａ）９−アミノ−８−フロロ−３−チア−１
，２゜３．４−テトラヒドロアクリジン
（ｂ）９−アミノ−４，８−ジメチル−３−チア−１、
２，３，４−テトラヒドロアクリジン（Ｃ）９−アミノ
−６−フロロ−７−メチル−３−チア−１，２，３，４
−テトラヒドロアクリジン（ｄ）９−アミノ−３−チア
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
（ｅ）９−アミノ−８−フロロ−４−メチル−３−チア
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（ｒ）９−
アミノ・−６−クロロ−３−チア−１，２゜３．４−テ
トラヒドロアクリジン
（明 ９−アミノ−７−クロロ−３−チア−１，２゜３
．４−テトラヒドロアクリジン
（（へ） ９−アミノ−８−クロロ−３−チア−１，２
゜３．４−テトラヒドロアクリジン
（１）９−アミノ−８−メチル−３−チア−１，２゜３
．４−テトラヒドロアクリジン
本発明の化合物（１）は、たとえばテトラヘドロン・レ
ター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１
２７７ （１９６３）またはアクタ・ケミ力・スカンジ
ナビカ（ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａ ５ｃａｎｄｉｎａｖ
ｉｃａ）、Ｂ、３３．３１３（１９７９）等に記載の方
法またはこれに準する方法によって製造されるが、特に
上記テトラヘドロン・レターに記載の方法またはこれに
準する方法によることが好ましい、即ち、一般式（■）
：
（式中、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３は前記と同意義）で表わ
される２−アミノベンゾニトリル誘導体重）と一般式（
■）：
〔式中、−ｘ−３（０）、−Ｙ−およびＲ４ならびにｍ
は前記に同じ〕で表わされるシクロアルカノン誘導体（
■）、具体的には骨格部分としては、〔それぞれの式に
おいて、ｍは前記と同じ〕を例示することができる、と
を反応させ、一般式（ビ）Ｃ式中、Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒ
’ 、−Ｘ−３（０）、−Ｙ−１Ｒ５およびｍは前記と
同意義〕
で表わされる化合物が製造される。Among the compounds (1), preferred compounds have the general formula [wherein R7
, R@ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. A particularly preferred specific compound is the following compound: (a) 9-amino-8-fluoro-3-thia-1
, 2゜3.4-tetrahydroacridine (b) 9-amino-4,8-dimethyl-3-thia-1,
2,3,4-tetrahydroacridine (C) 9-amino-6-fluoro-7-methyl-3-thia-1,2,3,4
-tetrahydroacridine (d) 9-amino-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine (e) 9-amino-8-fluoro-4-methyl-3-thia-1,2,3,4 -Tetrahydroacridine (r)9-
Amino-6-chloro-3-thia-1,2゜3.4-tetrahydroacridine (9-amino-7-chloro-3-thia-1,2゜3
．． 4-tetrahydroacridine ((to) 9-amino-8-chloro-3-thia-1,2
゜3.4-Tetrahydroacridine (1) 9-amino-8-methyl-3-thia-1,2゜3
．． 4-Tetrahydroacridine The compound (1) of the present invention is, for example, Tetrahedron Letters, 1
277 (1963) or ActaChemica 5candinav
ica), B, 33.313 (1979) or a method analogous thereto, but it is particularly preferable to use the method described in the above-mentioned Tetrahedron Letter or a method analogous thereto, i.e. , general formula (■)
: (2-aminobenzonitrile derivative weight represented by the formula (wherein R1, R1 and R3 have the same meanings as above)) and the general formula (
■): [wherein -x-3(0), -Y- and R4 and m
is the same as above] cycloalkanone derivative (
(2), specifically, as the skeleton part, [in each formula, m is the same as above] can be exemplified, and in the general formula (bi)C formula, R', R'' ,R
' , -X-3(0), -Y-1R5 and m have the same meanings as above] A compound represented by the following is produced.
化合物（ビ）をアルキル化、アラルキル化（ジアラルキ
ル化）、アシル化（Ｒ”−ＣＯ−に対応するアシル化）
することによって、−ａ式（１”）Ｒ１′′
〔式中、Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ｒ３、−Ｘ−３（０）、−Ｙ
−１Ｒ５およびｍは前記と同意義、Ｒ４°は低級アルキ
ル基、アラルキル基、ジアラルキル基、または一般式Ｒ
’−ＣＯ−で表わされる基（Ｒ’は前記と同意義）〕で
表わされる化合物が製造される。この際、Ｒ１，Ｒ１、
およびＲ３の少なくとも一つがアミノ基である化合物の
場合には、当該アミノ基を保護してからアルキル化、ア
ラルキル化（ジアラルキル化）、アシル化し、反応終了
後に保護基を除去することが好ましい。保護基としては
、例えばベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基等が例示される。Alkylation, aralkylation (dialkylation), acylation (acylation corresponding to R''-CO-) of compound (bi)
By doing so, -a formula (1") R1'' [wherein R', R', R3, -X-3(0), -Y
-1R5 and m have the same meanings as above, R4° is a lower alkyl group, aralkyl group, dialkyl group, or the general formula R
A compound represented by a group represented by '-CO- (R' has the same meaning as above)] is produced. At this time, R1, R1,
In the case of a compound in which at least one of R3 is an amino group, it is preferable to protect the amino group and then perform alkylation, aralkylation (dialkylation), or acylation, and remove the protecting group after the reaction is completed. Examples of the protecting group include benzyloxycarbonyl group, acetyl group, and benzoyl group.
また、化合物（１１）において、Ｒ１、ＲｔおよびＲ３
の少なくとも一つがアミノ基である化合物は化合物（夏
″）においてＲ１、ＲｔおよびＲ″のアミノ基に対応す
るニトロ体の状態でアルキル化、アラルキル化（ジアラ
ルキル化）、アシル化した後、ニトロ基を還元すること
によって製造することができる。Furthermore, in compound (11), R1, Rt and R3
A compound in which at least one of R1, Rt, and R'' is an amino group is alkylated, aralkylated (diaralkylation), and acylated in the nitro form corresponding to the amino groups of R1, Rt, and R'' in the compound (Natsu''), and then the nitro group It can be produced by reducing .
また、このようにして得られた化合物をアルキル化、ア
シル化することにより、それぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３
の少なくとも一つが低級アルキルアミノ基、低級アルカ
ノイルアミノ基である化合物（Ｒ″）を製造することが
できる。In addition, by alkylating and acylating the compounds obtained in this way, R1, R2 and R3, respectively.
A compound (R'') in which at least one of the following is a lower alkylamino group or a lower alkanoylamino group can be produced.
化合物（１）においてｍがＯの化合物は酸化することに
よってｍが１または２の化合物に導くことができ、また
ｍが１の化合物は酸化することによってｍが２の化合物
に導くことが出来る。In compound (1), a compound where m is O can be oxidized to lead to a compound where m is 1 or 2, and a compound where m is 1 can be oxidized to lead to a compound where m is 2.
化合物（１）中のＲ＋、ＲｆｆｉおよびＲ３の少なくと
も一つがニトロ基である化合物を、還元反応に付すこと
によって当該ニトロ基がアミノ基に変じた化合物が製造
される。A compound in which at least one of R+, Rffi and R3 in compound (1) is a nitro group is subjected to a reduction reaction to produce a compound in which the nitro group is changed to an amino group.
２−アミノベンゾニトリル誘導体（Ｉ［［）とシクロア
ルカノン誘導体（ＩＶ）との反応はルイス酸または脱水
縮合剤の存在下に行うことが好ましい。The reaction between the 2-aminobenzonitrile derivative (I[[) and the cycloalkanone derivative (IV)] is preferably carried out in the presence of a Lewis acid or a dehydration condensation agent.
ルイス酸としては無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、無水ヨ
ウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化
チタン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体等を用いること
ができるが、好ましくは無水塩化アルミニウム、無水塩
化亜鉛、三フッ化ホウ素・エーテル錯体を用いることが
できる。また、脱水縮合剤としては、たとえばポリリン
酸を使用することができる。As the Lewis acid, anhydrous zinc chloride, anhydrous zinc bromide, anhydrous zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride/ether complex, etc. can be used, but anhydrous aluminum chloride is preferable. , anhydrous zinc chloride, and boron trifluoride/ether complex can be used. Further, as the dehydration condensation agent, for example, polyphosphoric acid can be used.
また、２−アミノベンゾニトリル誘導体（ＩＩＩ）とシ
クロアルカノン誘導体（ｒＶ）との反応は、反応に不活
性な溶媒の存在下または不存在下に実施される。かかる
溶媒としては、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、
１．２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシレン、トルエ
ン等が例示される。反応温度は３０〜２００℃、好まし
くは、たとえば無水塩化亜鉛を用いる場合には１２０〜
１７０℃、無水塩化アルミニウムを用いる場合には、溶
媒の存在下で実施することきは４０〜１００℃、不存在
下で実施するときは４０〜１５０℃である。Further, the reaction between the 2-aminobenzonitrile derivative (III) and the cycloalkanone derivative (rV) is carried out in the presence or absence of a solvent inert to the reaction. Such solvents include, for example, methylene chloride, chloroform,
Examples include 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, and toluene. The reaction temperature is 30 to 200°C, preferably 120 to 200°C, for example when using anhydrous zinc chloride.
When using anhydrous aluminum chloride, the temperature is 40 to 100°C when carried out in the presence of a solvent, and 40 to 150°C when carried out in its absence.
スルフィド〔化合物（Ｉ）においてｍがＯの化合物〕の
酸化は常法に従って行うことができ、例えばスルフィド
からＳＯ〔化合物（１）においてｍが１の化合物〕の合
成に関してはＮａＢｒｏ□・３Ｈ，Ｏまたはｍ−クロロ
過安息香酸等の過酸を用いることにより好適に行うこと
ができる。また、スルフィドから５（０）ｔ（化合物（
１）においてｍが２の化合物〕の合成に関してはｍ−ク
ロロ過安息香酸等の過酸を用いて行うことができる。Oxidation of sulfide [compound where m is O in compound (I)] can be carried out according to a conventional method. For example, for the synthesis of SO [compound where m is 1 in compound (1)] from sulfide, NaBro□・3H,O Alternatively, it can be suitably carried out using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid. In addition, 5(0)t (compound (
In 1), the compound in which m is 2] can be synthesized using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid.
５（Ｏ）ＺはＳＯをｍ−クロロ過安息香酸等の過酸を用
いて酸化反応に付しても合成することができる。5(O)Z can also be synthesized by subjecting SO to an oxidation reaction using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid.
ニトロ基の還元によるアミノ基への変換は常套手段によ
って行うことができ、特に鉄−塩酸等を用いることによ
り好適に行うことができる。The conversion of a nitro group into an amino group by reduction can be carried out by conventional means, and can be carried out particularly preferably by using iron-hydrochloric acid or the like.
アルキル化、アラルキル化（ジアラルキル化）も、常套
手段によって行うことができる。たとえば、「新実験化
学講座第１４巻有機化合物の合成と反応■」第１３３２
頁（日本化学会績）に記載の方法、これに準する方法に
従って行うことができ、また特開昭６１−１４８１５４
号公報に記載の方法に従って、５０％水酸化ナトリウム
水溶液のような強アルカリ性水相、ジクロロメタン、ト
ルエンのような適切な有機溶媒、および硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムのような相間移動触媒を含む二相系
で行うことができる。Alkylation and aralkylation (dialkylation) can also be carried out by conventional means. For example, "New Experimental Chemistry Course Volume 14 Synthesis and Reactions of Organic Compounds ■" No. 1332
It can be carried out according to the method described in page (Chemical Society of Japan), or a method similar thereto, and also according to the method described in JP-A-61-148154.
A two-phase system comprising a strongly alkaline aqueous phase such as 50% aqueous sodium hydroxide, a suitable organic solvent such as dichloromethane, toluene, and a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate was prepared according to the method described in the publication. It can be done with
アシル化も常套手段によって行えばよく、たとえばトリ
エチルアミン等の三級アミンの存在下アルカノイルハラ
イドと反応させる方法（「新実験化学講座第１４巻有機
化合物の合成と反応■」第１１３４頁（日本化学会編）
参照）により行うことができる。Acylation may also be carried out by conventional means, such as a method of reacting with an alkanoyl halide in the presence of a tertiary amine such as triethylamine ("New Experimental Chemistry Course Vol. 14 Synthesis and Reactions of Organic Compounds", p. 1134 (Chemical Society of Japan) (ed.)
(see).
保護基の除去は保護基の種類に応じて適宜行われる０例
えば、塩酸等の酸存在下で保護基を除去する方法（プロ
チクティング グルーブス インオーガニツタ シンセ
シス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２５１頁、第２
７２頁参照）、パラジウム、炭素等を用いる接触水素添
加反応に・付す方法、水酸化ナトリウム水溶液等を用い
る加水分解反応に付す方法等により行うことができる。Removal of the protecting group is carried out as appropriate depending on the type of protecting group.For example, a method of removing the protecting group in the presence of an acid such as hydrochloric acid (Protecting Groups
ganic 5 synthesis), page 251, No. 2
(see page 72), a method of subjecting it to a catalytic hydrogenation reaction using palladium, carbon, etc., a method of subjecting it to a hydrolysis reaction using an aqueous sodium hydroxide solution, etc.
尚、化合物（１）の合成においてカルボニル基の両側に
メチレン部分を有し、しかも非対称なシクロアルカノン
誘導体（ｒＶ）と２−アミノベンゾニトリル誘導体（Ｉ
［［）とを反応させると二つの異性体が得られる場合が
あるが、通常行われる分離手段、例えばシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて分離できる。In addition, in the synthesis of compound (1), an asymmetric cycloalkanone derivative (rV) and a 2-aminobenzonitrile derivative (I) having methylene moieties on both sides of the carbonyl group were used.
When reacting with [[), two isomers may be obtained, which can be separated using commonly used separation means, such as silica gel column chromatography.
さらに、本発明の化合物（１）は、常法に従ってその光
学活性体に導くこともできる。Furthermore, the compound (1) of the present invention can also be converted into its optically active form according to conventional methods.
本発明の化合物（１）およびその酸付加塩は、勿論かか
る異性体、光学対掌体をも包含するものである。The compound (1) of the present invention and its acid addition salts also include such isomers and optical antipodes.
かくして製造される化合物（１）またはその酸付加塩は
、公知の手段、たとえば′ｔＲ縮、抽出、クロマトグラ
フィー、再沈澱、再結晶などの手段を適宜使用すること
によって任意の純度のものとして採取できる。Compound (1) or its acid addition salt produced in this way can be collected at any purity by appropriately using known means such as 'tR condensation, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization, etc. can.
本発明の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩は、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ラット、マウス等の哺乳動物等に対し
て、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し
、かつ極めて毒性、副作用が少ないものであり、従って
たとえば老年痴呆の治療剤として極めて有用である。Compound (I) of the present invention and its acid addition salts have excellent acetylcholinesterase inhibitory activity in mammals such as humans, cows, horses, dogs, rats, and mice, and are extremely toxic and free of side effects. Therefore, it is extremely useful as a therapeutic agent for senile dementia, for example.
本発明の化合物（＋）およびその酸付加塩は、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。Compound (+) of the present invention and its acid addition salts can be administered orally or parenterally.
すなわち、通常用いられる投与形態、たとえば錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、あるいはその溶液、乳液、懸濁液等の液
剤の型にしたものを注射剤の型で非経口投与することが
できる。また、串刺の型で直腸投与することもできる。That is, it can be administered orally in commonly used dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions, etc., or in the form of solutions, emulsions, suspensions, etc. can be administered parenterally in the form of an injection. It can also be administered rectally in the form of a skewer.
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。The appropriate dosage forms also include acceptable conventional carriers,
It can be manufactured by blending the active compound with excipients, binders, stabilizers, and the like.
また、注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶
解補助剤、等張剤等を添加することもできる。Furthermore, when used in the form of an injection, acceptable buffers, solubilizing agents, isotonic agents, etc. may be added.
本発明の化合物（１）またはその酸付加塩を、たとえば
老年痴呆の治療剤として使用する場合、投与量、投与回
数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、
通常は成人に対し、１日当たり１〜５００■を１回また
は数回に分けて投与することができる。When the compound (1) of the present invention or an acid addition salt thereof is used as a therapeutic agent for senile dementia, for example, the dosage and frequency of administration will vary depending on the symptoms, age, body weight, mode of administration, etc.
Usually, for adults, 1 to 500 μl per day can be administered once or in divided doses.
化合物（１）およびその酸付加塩としては、たとえば表
１１表２および表３に挙げるものが例示される。Examples of the compound (1) and its acid addition salts include those listed in Table 11, Table 2, and Table 3.
（以下余白）
表１ ＋１１
（）内は置換基のイ第市
−は結合を意味する
表１（２）
（）内は置換基の（叡ｌ
−は結合を意味する
表１（３）
（）内は置換基の位置
−は結合を意味する
表２
表３
−−−は結合をπ味する
〔実施例〕
次に実施例をあげて本発明の詳細な説明するがこれはそ
の一例であって本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。(Leaving space below) Table 1 +11 The numbers in parentheses indicate substituents Table 1 (2) The numbers in parentheses indicate substituents (Table 1 (3) - indicates a bond) ) indicates the position of the substituent Table 2 Table 3 --- indicates a bond [Example] Next, the present invention will be explained in detail with reference to examples, but this is just one example. However, the present invention is not limited to these.
実施例１
９−アミノ−２−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジンの合成
２−アミノベンゾニトリル（２，０３ｇ −１７，２ｍ
ｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン−４−オン（２，０
０ｇ。Example 1 Synthesis of 9-amino-2-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-aminobenzonitrile (2,03g -17,2m
mol), tetrahydrothiopyran-4-one (2,0
0g.
１７、２ ｍｍｏｌ）及び無水塩化亜鉛（２，３５ｇ、
１７．２Ｈｍｏｌ）を窒素気流下、撹拌しながら１４０
℃にて３０分間加熱した。ジメチルホルムアミドを加え
てかたまりを溶解させた。水冷下１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢
酸エチルを留去して得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して９−
アミノ−２−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアク
リジンを得た。17.2 mmol) and anhydrous zinc chloride (2.35 g,
17.2 Hmol) was added at 140 ml while stirring under a nitrogen stream.
Heated at ℃ for 30 minutes. Dimethylformamide was added to dissolve the lumps. The mixture was made alkaline with a 10% aqueous sodium hydroxide solution under water cooling, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by distilling off ethyl acetate was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate, and 9-
Amino-2-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−ＣＤＣＩｓ） δ ：２．９７
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．０Ｈ２）。NMR (CD30D-CDCIs) δ: 2.97
(2H, t, J=6.0H2).
３．２７（２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，０Ｈｚ）、 ３．
７３（２８，ｓ）。3.27 (2H, t, J-6,0Hz), 3.
73 (28, s).
４．５０（２）１． ｂｒｓ、 ＭＨｚ）、 ７
．２０−８．０７（４）１． ｍ’）実施例２
９−アミノ−８−フロロ−２−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−６−フロロ
ベンゾニトリル（１，００ｇ、 ７．３ｍｍｏｌ） 、
テトラヒドロチオピラン−４−オン（１，０Ｈｇ、８．
６ ＋ｕａｏｌ）及び無水塩化亜鉛（１、００ｇ、７．
３ ｍｔａｏｌ）とを実施例１と同様に反応させ、同様
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、９
−アミノ−８−フロロ−２−チア−１，２，３，４−テ
トラヒドロアクリジンを得た。4.50(2)1. brs, MHz), 7
．． 20-8.07 (4) 1. m') Example 2 9-amino-8-fluoro-2-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine 2-amino-6-fluorobenzonitrile (1,00 g, 7.3 mmol),
Tetrahydrothiopyran-4-one (1,0Hg, 8.
6 +uaol) and anhydrous zinc chloride (1,00 g, 7.
3 mtaol) in the same manner as in Example 1, and purified by silica gel column chromatography in the same manner as in Example 1.
-Amino-8-fluoro-2-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ：
２．９６−３．０２（２Ｈ，＋ｗ）、 ３．３０−３．
３５（２Ｈ，ｍ）。NMR(CDCIs) δ: 2.96-3.02 (2H, +w), 3.30-3.
35 (2H, m).
３．６５（２Ｈ＋ ｓＬ ５−３６（２Ｈ＋ ｂｒｓ、
ＮＨｚ）。3.65(2H+ sL 5-36(2H+ brs,
NHz).
６．９６−７．０４（ＩＨ，＋ｗ）、 ７．４２−７．
５１（ＬＨ，ｍ）。6.96-7.04 (IH, +w), 7.42-7.
51 (LH, m).
７．６５（１）１． ｄｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ、 Ｊ−
１，０Ｈｚ）実施例３
９−アミノ−８−メチル−２−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−６−メチル
ベンゾニトリル（１，００ｇ、 ７，６１１１１０１）
、テトラヒドロチオピラン−４−オン（１，００ｇ、
８．６ ｍ＋ｍｏｌ）及び無水塩化亜鉛（１、０３ｇ、
７．６ ＋＋＋＋ｗｏｌ）とを実施例１と同様に反応さ
せ、同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、９−アミノ−８−メチル−２−チア−１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジンを得た。7.65(1)1. dd, J=8.6Hz, J-
1,0Hz) Example 3 9-amino-8-methyl-2-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine 2-amino-6-methylbenzonitrile (1,00g, 7,6111101)
, tetrahydrothiopyran-4-one (1,00g,
8.6 m+mol) and anhydrous zinc chloride (1.03 g,
7.6 +++++wol) in the same manner as in Example 1, and purified by silica gel column chromatography in the same manner as 9-amino-8-methyl-2-thia-1,2,3
, 4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３） δ：
２．９２−３．００＜５Ｈ，ｔａ、ただし２．９５ｐｐ
Ｔａにシングレットピーク有り）。NMR (CDCI 3) δ: 2.92-3.00<5H, ta, however, 2.95pp
There is a singlet peak in Ta).
３．３１（２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，０Ｈｚ）、 ３．６３
（２Ｈ，ｓ）。3.31 (2H, t, J-6,0Hz), 3.63
(2H, s).
５．０２（２Ｈ，ｂｒｓ、 ＮＨｚ）、 ７．１０（１
８，ｄ、 Ｊ＝６．９１１ｇ）。5.02 (2H, brs, NHz), 7.10 (1
8, d, J=6.911g).
７．３８−７．４５（ＬＨ，＋＊）、 ７．７０−７．
７４（ＩＨ，ｍ）実施例４
９−アミノ−８−メトキシ−２−チア−１，２゜３．４
−テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−６−メチ
ルベンゾニトリル（０，５０ｇ ｓ ２． Ｏｍｍｏｌ
） 、テトラヒドロチオピラン−４−オン（０，５０ｇ
、４．３ ＋ｕ＋ｏｌ）及び無水塩化亜鉛（０、２８ｇ
１２．０ｍｍｏｌ）とを実施例１と同様に反応させ、
同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
、９−アミノ−８−メトキシ−２−チア−１，２，３，
４−テトラヒドロアクリジンを得た。7.38-7.45 (LH, +*), 7.70-7.
74 (IH, m) Example 4 9-amino-8-methoxy-2-thia-1,2°3.4
-Synthesis of tetrahydroacridine 2-amino-6-methylbenzonitrile (0,50 g s 2. Ommol
), tetrahydrothiopyran-4-one (0,50g
, 4.3 +u+ol) and anhydrous zinc chloride (0.28g
12.0 mmol) in the same manner as in Example 1,
Similarly, 9-amino-8-methoxy-2-thia-1,2,3,
4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ：
２．８８−３．０１（２Ｈ，ｍ）、 ３．２８−３．３
２（２１１，ｍ）。NMR (CDCIs) δ: 2.88-3.01 (2H, m), 3.28-3.3
2 (211, m).
３．６２（２■、 ｓ）、 ４．００（３Ｈ，ｓ）。3.62 (2■, s), 4.00 (3H, s).
５．９９（２１１，ｂｒｓ、 Ｎ１１ｚ） 。5.99 (211, brs, N11z).
６．７０（ＩＮ、 ｄｄ、 Ｊ＝５．９Ｈｚ、 Ｊ＝３
．０Ｈｚ＞。6.70 (IN, dd, J=5.9Hz, J=3
．． 0Hz＞.
７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ）
実施例５
９−アミノ−６−フロロ−７−メチル−２−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンの合成
２−アミノ−４−フロロ−５−メチルベンゾニトリル（
０，３０ｇ 、 ｌ Ｏｍ＋ｍｏｌ） 、テトラヒドロ
チオピランー４−オン（０，５０ｇ 、 ４．３ ｍｎ
＋ｏｌ）および無水塩化亜鉛（０，２８ｇ、２．０ ｍ
ｍｏｌ）とを実施例１と同様に反応させ、同様にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、９−アミノ
−６−フロロ−７−メチル−２−チア−１，２，３゜４
−テトラヒドロアクリジンを得た。7.40-7.47 (2H, m) Example 5 9-amino-6-fluoro-7-methyl-2-thia-1,
Synthesis of 2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-4-fluoro-5-methylbenzonitrile (
0.30 g, l Om+mol), tetrahydrothiopyran-4-one (0.50 g, 4.3 mn
+ol) and anhydrous zinc chloride (0.28 g, 2.0 m
mol) in the same manner as in Example 1, and purified by silica gel column chromatography in the same manner as in Example 1 to obtain 9-amino-6-fluoro-7-methyl-2-thia-1,2,3゜4
-Tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ：
２．４５（３８，ｓ）、 ２．９８−３．０３（２Ｈ，
ｍ）。NMR (CDCIs) δ: 2.45 (38, s), 2.98-3.03 (2H,
m).
３．３０−３．３４（２Ｈ，ｍ）。3.30-3.34 (2H, m).
３．７０（２１１，ｓ）、 ４．６４（２Ｌ ｂｒｓ、
Ｎｆｂ）。3.70 (211,s), 4.64 (2L brs,
Nfb).
７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ）
実施例６
９−アミノ−１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジンおよび９−アミノ−３−チア−１，２，３，
４−テトラヒドロアクリジンの合成
２−アミノベンゾニトリル（５，０８ｇ、４３．０ａｎ
ｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３−オン（５，００ｇ
、４３．０ ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（５，８６
ｇ。7.47-7.50 (2H, m) Example 6 9-amino-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine and 9-amino-3-thia-1,2,3,
Synthesis of 4-tetrahydroacridine 2-aminobenzonitrile (5.08g, 43.0an
ol), thiacyclohexan-3-one (5,00g
, 43.0 mmol) and anhydrous zinc chloride (5,86
g.
４３、 ＯＩＷ＋ｗｏｌ）とを実施例１と同様に反応さ
せ、同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、９−アミノ−１−チア−１，２，３・ ４−テト
ラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ） δ：
２．２４−２．３２（２１１，ｍ）、 ３．１１（４Ｂ
、 ｔ、 Ｊ＝６．３１１２）。43, OIW+wol) in the same manner as in Example 1, purified by silica gel column chromatography in the same manner, and purified with 9-amino-1-thia-1,2,3.4-tetrahydroacridine, NMR (CDCI s) δ: 2.24-2.32 (211, m), 3.11 (4B
, t, J=6.3112).
４．８８（２ｔｌ、 ｂｒｓ、 ＮＨｔ）、 ７．３７
−７．４３（ＩＨ，ｍ）＋７．５３−７．６０（ＬＨ，
ｍ）、 ７．６４−７．６７（ＩＨ，ｍ）。4.88 (2tl, brs, NHt), 7.37
-7.43 (IH, m) + 7.53 - 7.60 (LH,
m), 7.64-7.67 (IH, m).
７．８７−７．９１（１８，ａｎ）
および９−アミノ−３−チア−１，２，３，４−テトラ
ヒドロアクリジンを得た。7.87-7.91 (18, an) and 9-amino-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine were obtained.
ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１ｚ） δ： ２．９３（２Ｈ，ｉ）、 ３．０５（２Ｂ、 ＋ａ）。NM (CDC1z) δ: 2.93 (2H, i), 3.05 (2B, +a).
４．０１（２Ｈ，ｓ）、 ４．７４（２Ｈ，ｂｒｓ、
ＮＨり。4.01 (2H, s), 4.74 (2H, brs,
NHri.
７．３９−７．４５（１１，ｍ）、 ７．５８−７．６
４（ＬＨ，ｍ）。7.39-7.45 (11, m), 7.58-7.6
4 (LH, m).
７．７Ｈ１１（、ｄ、 Ｊ−８，３Ｈｚ）。7.7H11 (, d, J-8, 3Hz).
７．８９（ＩＩ（、ｄ、 Ｊ＝７．６１１ｚ）実施例７
９−アミノ−８−フロロ−１−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−８−フロロ
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成
２−アミノ−６−フロロベンゾニトリル（１，００ｇ、
７．３＋ｕｗｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３−オ
ン（２，０Ｏｇ 、 １７．２ａ＋ｍｏｌ）および無水
塩化亜鉛（１、００ｇ、７．３ ＩＩｏｏｌ ）とを実
施例１と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて分離精製し、９−アミノ−８−フロ
ロ−１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジ
ン、
ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ２） δ ：
２．２２−２．３１（２Ｈ，ｍ）、 ３．０５−３．
１３（４Ｈ，ｍ）。7.89(II(,d, J=7.611z) Example 7 9-amino-8-fluoro-1-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-8-fluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-6-fluorobenzonitrile (1,00 g,
7.3+uwol), thiacyclohexan-3-one (2,0Og, 17.2a+mol) and anhydrous zinc chloride (1,00g, 7.3IIool) were reacted in the same manner as in Example 1, and silica gel column chromatography was performed in the same manner. Separation and purification using 9-amino-8-fluoro-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, NMR (CDCI2) δ: 2.22-2.31 (2H, m), 3.05-3.
13 (4H, m).
５．５２（２Ｈ，ｂｒｓ、 Ｎ１（ｔ）、 ６．９
５−７．０３（ＩＮ、 ｍ）＋７．３８−７．４６（
１１（、＋ｗ）。5.52 (2H, brs, N1(t), 6.9
5-7.03 (IN, m) + 7.38-7.46 (
11(,+w).
７．６４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ−１，０ｆ
ｌｚ）および９−アミノ−８−フロロ−３−チア−１゜
２．３．４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ
ＤＣＩ３） δ：
２．８３−２．８７（２１１，ｍ）、 ３．０３−３．
０８（２８，ｍ）。7.64 (IH, dd, J=8.6Hz, J-1,0f
lz) and 9-amino-8-fluoro-3-thia-1°2.3.4-tetrahydroacridine, NMR(C
DCI3) δ: 2.83-2.87 (211, m), 3.03-3.
08 (28, m).
３．９７（２）１． ｓ）、 ５．３５（２１１，ｂｒ
ｓ、 Ｎ）１ｇ）。3.97(2)1. s), 5.35 (211,br
s, N) 1g).
６．９６−７．０４（ＬＨ，ｍ）、 ７．４２−７．５
０（ＬＨ，ｍ）。6.96-7.04 (LH, m), 7.42-7.5
0(LH, m).
７．６４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ、Ｊ−１，０Ｈ
ｚ）を得た。7.64 (LH, dd, J-8,6Hz, J-1,0H
z) was obtained.
実施例８
９−アミノ−８−メトキシ−１−チア−１，２゜３．４
−テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−６−メド
キシベンゾニトリル（０，５０ｇ 、 ３．４ａｎｏｌ
） 、チアシクロヘキサン−３−オン（０，８０ｇ、
６．９ａ＋ｍｏｌ）及び無水塩化亜鉛（０，４６ｇ、３
．４１１１１１０１）とを実施例１と同様に反応させ、
同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
、９−アミノ−８−メトキシ−１−チア−１，２，３，
４−テトラヒドロアクリジンを得た。Example 8 9-amino-8-methoxy-1-thia-1,2°3.4
-Synthesis of tetrahydroacridine 2-amino-6-medoxybenzonitrile (0.50g, 3.4anol
), thiacyclohexan-3-one (0.80 g,
6.9a+mol) and anhydrous zinc chloride (0.46g, 3
．． 41111101) in the same manner as in Example 1,
Similarly, 9-amino-8-methoxy-1-thia-1,2,3,
4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ り δ：
２．２０−２．２９（２Ｈ，ｍ）、 ３．０２−３．１
０（４Ｈ，ｍ）＋３．９８（３Ｂ、 ｓ）、 ６．１３
（２Ｈ，ｂｒｓ、 ＮＨｚ）。NMR (CDCI δ: 2.20-2.29 (2H, m), 3.02-3.1
0 (4H, m) + 3.98 (3B, s), 6.13
(2H, brs, NHz).
６．６９（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ、 Ｊ＝１．
７１１ｚ）。6.69 (IH, dd, J=7.3Hz, J=1.
711z).
７．３６−７．４６（２１１，ｍ）
実施例９ −
９−アミノ−８−メチル−１−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノー８−メチル
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成
２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル（０，５０ｇ、
３．８ｍｍｏ＋） 、チアシクロヘキサン−３−オン
（０，８０ｇ、６．９ ｆｆｉｍｏｌ）及び無水塩化亜
鉛（０，５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とを実施例１と同様
に反応させ、同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離精製し、９−アミノ−８−メチル−１−チア
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ
Ｒ（ＣＤＣＩ ｚ） δ：
２．２３−２．３０（２Ｈ，ｎ）、 ２．９６（３）１
． ｓ）。7.36-7.46 (211, m) Example 9 - 9-amino-8-methyl-1-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-8-methyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-6-methylbenzonitrile (0,50 g,
3.8 mmo+), thiacyclohexan-3-one (0.80 g, 6.9 ffimol) and anhydrous zinc chloride (0.50 g, 3.8 mmol) were reacted in the same manner as in Example 1, and silica gel column chromatography was performed in the same manner. 9-amino-8-methyl-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, N M
R (CDCI z) δ: 2.23-2.30 (2H, n), 2.96 (3) 1
．． s).
３．０３−３．１１（４Ｈ，Ｍ）、 ５．２３（２）１
． ｂｒｓ、 ＮＨｚ）。3.03-3.11(4H,M), 5.23(2)1
．． brs, NHz).
７．０８−７．１１（ＬＨ，ｍ）、 ７．３４−７．４
０（ＩＨ，＋ｓ）。7.08-7.11 (LH, m), 7.34-7.4
0 (IH, +s).
７．６９−７．７２（ＩＨ，ｓ）
および９−アミノ−８−メチル−３−チア−１゜２．３
．４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１
ｚ） δ：
２．８４（２１１，ｔ、 Ｊ＝５．９Ｈｚ）。7.69-7.72(IH,s) and 9-amino-8-methyl-3-thia-1°2.3
．． 4-Tetrahydroacridine, NMR (CDC1
z) δ: 2.84 (211,t, J=5.9Hz).
２．９７（３）１． ｓ）、 ３．０５（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５．９８Ｚ）。2.97(3)1. s), 3.05(2H,t,
J=5.98Z).
３．９８（２）１． ｓ）、 ５．０１（２Ｂ、 ｂｒ
ｓ、 ＮＨｚ）。3.98(2)1. s), 5.01 (2B, br
s, NHz).
７．１１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）。7.11 (IH, d, J=6.6Hz).
７．４１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，３Ｈ２，Ｊ＝６．６Ｈ
２）。7.41 (LH, dd, J-8, 3H2, J=6.6H
2).
７．７１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．３Ｈｚ）を得た。7.71 (IH, d, J=8.3Hz) was obtained.
実施例１０
９−アミノ−６−フロロ−７−メチル−１−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ
−６−フロロ−７−メチル−３−チア−１，２，３，４
−テトラヒドロアクリジンの合成
２−アミノ−４−フロロ−５−メチルベンゾニトリル（
０，５０ｇ、 ３．３ｍｍｏｌ） 、チアシクロヘキサ
ン−３−オン（１，２０ｇ 、 １０．３ｍｎｏｌ）お
よび無水塩化亜鉛（０，４５ｇ、３．３ ｍ＋＊ｏｌ）
とを実施例１と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離精製し、９−アミノ−６
−フロロ−７−メチル−１−チア−１，２，３゜４−テ
トラヒドロアクリジン、
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ） δ：
２．２１−２．３１（２Ｈ，ｍ）、 ２．４４（３Ｈ，
ｓ）。Example 10 9-amino-6-fluoro-7-methyl-1-thia-1,
2,3,4-tetrahydroacridine and 9-amino-6-fluoro-7-methyl-3-thia-1,2,3,4
-Synthesis of tetrahydroacridine 2-amino-4-fluoro-5-methylbenzonitrile (
0.50 g, 3.3 mmol), thiacyclohexan-3-one (1.20 g, 10.3 mmol) and anhydrous zinc chloride (0.45 g, 3.3 m++ol)
and 9-amino-6
-Fluoro-7-methyl-1-thia-1,2,3°4-tetrahydroacridine, NMR (CDC1i) δ: 2.21-2.31 (2H, m), 2.44 (3H,
s).
３．０５−３．１２（４Ｈ，ｍ）、 ４．８２（２１
，ｂｒｓ、 ＮＨｚ）。3.05-3.12 (4H, m), 4.82 (21
, brs, NHz).
７．４２−７．４９（２１１，ｍ）
および９−アミノ−６−フロロ−７−メチル−３−チア
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ ：
２．４５（３Ｈ，ｓ）、 ２．８９−２．９６（２Ｈ
，ｍ）＋３．０２−３．０６（２Ｈ，ｍ）＋ ３．９
８（２Ｈ，ｓ）。7.42-7.49 (211, m) and 9-amino-6-fluoro-7-methyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, NMR(CDCIs) δ: 2. 45 (3H, s), 2.89-2.96 (2H
,m)+3.02-3.06(2H,m)+3.9
8 (2H, s).
４．６４（２８，ｂｒｓ、 ＮＨｚ）、 ７．４４
−７．５０（２８，Ｔａ）を得た。4.64 (28,brs, NHHz), 7.44
−7.50 (28, Ta) was obtained.
実施例１１
９−アミノ−１−チア−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−シク
ロペンタ（ｂ）キノリンおよび９−アミノ−２−チア−
２，３−ジヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリン
の合成：
２−アミノベンゾニトリル（１，２０ｇ、１０．２ｍｍ
ｏｌ）、テトラヒドロチオフェン−３−オン（１，５０
ｇ、１４．７ ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（１，４
０ｇ、１０、３ ｍｍｏｌ）とを実施例１と同様に反応
させ、同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
分離精製し、９−アミノ−１−チア−２，３−ジヒドロ
−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリン、Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ
ＤＣ１３） δ ：３．４２−３．５５（４Ｌ ｍ
）、 ４．５０（２Ｂ、 ｂｒｓ、 Ｎ１１ｚ）。Example 11 9-Amino-1-thia-2,3-dihydro-IH-cyclopenta(b) Quinoline and 9-amino-2-thia-
Synthesis of 2,3-dihydro-IH-cyclopenta(b)quinoline: 2-aminobenzonitrile (1,20 g, 10.2 mm
ol), tetrahydrothiophen-3-one (1,50
g, 14.7 mmol) and anhydrous zinc chloride (1,4
0 g, 10, 3 mmol) in the same manner as in Example 1, and similarly separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-1-thia-2,3-dihydro-IH-cyclopenta(b). Quinoline, NMR(C
DC13) δ: 3.42-3.55 (4L m
), 4.50 (2B, brs, N11z).
７．３９−７．４７（ＩＨ，ｍ）、 ７．５３−７．６
１（ＩＨ，ｍ）。7.39-7.47 (IH, m), 7.53-7.6
1 (IH, m).
７．６１−７．６９（ＬＨ，ｍ）、 ７．８８−７．９
５（ｌｔｌ、 ｍ）および９−アミノ−２−チア−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリン、Ｎ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｚ） δ：
４．１６（２１１，ｓ）＋ ４．４１（２Ｈ，ｓ）＋４
．６８（２Ｈ，ｂｒｓ、 ＮＨｚ）、 ７．４２−７．
４８（ｉｌｌ、 ｍ）。7.61-7.69 (LH, m), 7.88-7.9
5(ltl, m) and 9-amino-2-thia-2,
3-dihydro-IH-cyclopenta(b)quinoline, N
M R (CDCIz) δ: 4.16 (211, s) + 4.41 (2H, s) + 4
．． 68 (2H, brs, NHz), 7.42-7.
48 (ill, m).
７．６１−７．６７（ＬＨ，ｍ）、 ７．７２−７．７
６（ＩＨ，ｍ）。7.61-7.67 (LH, m), 7.72-7.7
6 (IH, m).
７．９２−７．９５（ＬＨ，ｍ） を得た。7.92-7.95 (LH, m) I got it.
実施例１２
９−アミノ−８−フロロ−１−チア−２，３−ジヒドロ
−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリンおよび９−アミノ
−８−フロロ−２−チア−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−シ
クロペンタ（ｂ）キノリンの合成
２−アミノ−６−フロロベンゾニトリル（０，３０ｇ、
２．２０ｎｎｏ＋） 、テトラヒドロチオフェン−３
−オン（１，ＯＯｇ 、 ９．７９ｎｎｏ＋）および無
水塩化亜鉛（０，３０ｇ 、 ２．２０ｎｎｏ＋）とを
実施例１と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、９−アミノ−８−フロロ
−１−チア−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（
ｂ）キノリン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ａ） δ：
３．４８（４１１，ｓ）、 ５．１０（２）１． ｂｒ
ｓ、 ＮＭ２）。Example 12 9-amino-8-fluoro-1-thia-2,3-dihydro-IH-cyclopenta (b) Quinoline and 9-amino-8-fluoro-2-thia-2,3-dihydro-IH-cyclopenta (b) Synthesis of quinoline 2-amino-6-fluorobenzonitrile (0.30g,
2.20nno+), tetrahydrothiophene-3
-one (1,OOg, 9.79nno+) and anhydrous zinc chloride (0.30g, 2.20nno+) were reacted in the same manner as in Example 1, and similarly purified by silica gel column chromatography to obtain 9-amino- 8-Fluoro-1-thia-2,3-dihydro-IH-cyclopenta(
b) Quinoline, NMR(CDC1a) δ: 3.48(411,s), 5.10(2)1. br
s, NM2).
６．９６−７．０５（ＬＨ，ｍ）、 ７．３７−７．４
５（１８，ｍ）。6.96-7.05 (LH, m), 7.37-7.4
5 (18, m).
７．６６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ）および９−ア
ミノ−８−フロロ−２−チア−２゜３−ジヒドロ−ＩＨ
−シクロペンタ（ｂ）キノリン、
ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ３） δ ：
４．１０（２Ｈ，ｓ）、 ４．３８（２Ｈ，ｓ）。7.66 (IH, d, J = 8.6Hz) and 9-amino-8-fluoro-2-thia-2°3-dihydro-IH
-Cyclopenta(b)quinoline, NMR (CDCI3) δ: 4.10 (2H, s), 4.38 (2H, s).
５．２８（２Ｈ，ｂｒｓ、 Ｎ１ｈ）、 ６．９９
−７．０７（１Ｂ、 ｍ）。5.28 (2H, brs, N1h), 6.99
-7.07 (1B, m).
７．４５−７．５４（１１，ｍ）、 ７．６８（ＬＨ
，ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ）を得た。7.45-7.54 (11, m), 7.68 (LH
, d, J=8.6Hz) were obtained.
実施例１３
９−アミノ−４，８−ジメチル−３−チア−１゜２．３
．４−テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−６−
メチルベンゾニトリル（０，３０ｇ、 ２．２７ｎ＋ｍ
ｏｌ） 、２−メチル−チアシクロヘキサン−３−オン
（０，４４ｇ−３，４１ｎｎｏ＋）および無水塩化亜鉛
（０，４７ｇ−３，４１ｎｕｗｏｌ）を混合し、実施例
１と同様の方法にて得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：
１の混合溶媒で溶出）で精製し、９−アミノ−４，８−
ジメチル−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロア
クリジンを得た。Example 13 9-amino-4,8-dimethyl-3-thia-1°2.3
．． Synthesis of 4-tetrahydroacridine 2-amino-6-
Methylbenzonitrile (0.30g, 2.27n+m
ol), 2-methyl-thiacyclohexan-3-one (0,44g-3,41nno+) and anhydrous zinc chloride (0,47g-3,41nuwol) were mixed and obtained in the same manner as in Example 1. The resulting oil was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane-1:
9-amino-4,8-
Dimethyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ： １．７８（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−７，３Ｈｚ）。N M R (CDCIs) δ: 1.78 (3H, d, J-7, 3Hz).
２．７５−３．２２（７Ｈ，ｍ、ただし６２．９６にシ
ングレットのピークを含む）。2.75-3.22 (7H, m, including singlet peak at 62.96).
４．１３（ＩＨ，ｑ、 Ｊ−７，１Ｈｚ）。4.13 (IH, q, J-7, 1Hz).
４．９７（１，６Ｈ，ｂｒｓ）、 ７．０９−７．７４
（３８，ｍ）実施例１４
９−アミノ−８−フロロ−４−メチル−３−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンの合成
２−アミノ−６−フロロベンゾニトリル（０，６０ｇ、
４．４１ｎｎｏ＋） 、２−メチル−チアシクロヘキサ
ン−３−オン（０，８６ｇ、 ６．６１＋１ｌｌＯ１）
、および無水塩化亜鉛（０，９０ｇ、 ６．６１＋ｍ
＋ｗｏｌ）を混合し、実施例１と同様の方法にて得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル二〇−ヘキサン＝１＝１の混合溶媒で溶出）で精
製し、９−アミノ−８−フロロ−４−メチル−３−チア
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンを得た。4.97 (1,6H, brs), 7.09-7.74
(38,m) Example 14 9-amino-8-fluoro-4-methyl-3-thia-1,
Synthesis of 2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-6-fluorobenzonitrile (0.60 g,
4.41nno+), 2-methyl-thiacyclohexan-3-one (0.86g, 6.61+1llO1)
, and anhydrous zinc chloride (0.90g, 6.61+m
The oil obtained in the same manner as in Example 1 was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate 20-hexane=1=1) to obtain 9-amino- 8-Fluoro-4-methyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ り δ：
１．７８（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 ２．７９
−３．２１（４Ｈ，ｍ）＋４．１２（ＩＬ ｑ、 Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、 ５．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）。NMR (CDCI δ: 1.78 (3H, d, J=7.3Hz), 2.79
-3.21 (4H, m) + 4.12 (IL q, J=
7.3Hz), 5.33 (2H, brs).
６．９５−７．６８（３Ｈ，ｍ）
実施例１５
９−アミノ−７−フロロ−４−メチル−３−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンの合成
２−アミノ−５−フロロベンゾニトリル（０，３０ｇ・
２．２０ ｍｍｏｌ）・２−メチル−チアシクロヘキサ
ン−３−オン（０，４３ｇ、３．３０ ｍｓ＋ｏｌ）
、および無水塩化亜鉛（０，４５ｇ−３，３０ｎｎｏ＋
）を混合し、実施例１と同様の方法にて得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン−１：１の混合溶媒で溶出）で１１！し、
９−アミノ−７−フロロ−４−メチル−３−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンを得た。6.95-7.68 (3H, m) Example 15 9-amino-7-fluoro-4-methyl-3-thia-1,
Synthesis of 2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-5-fluorobenzonitrile (0.30 g.
2.20 mmol)・2-methyl-thiacyclohexan-3-one (0.43 g, 3.30 ms+ol)
, and anhydrous zinc chloride (0,45g-3,30nno+
), and the oily substance obtained in the same manner as in Example 1 was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
Elute with n-hexane-1:1 mixed solvent) to 11! death,
9-amino-7-fluoro-4-methyl-3-thia-1,
2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：
１．７９（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 ２．８７
−３．１９（４）１． ｍ）。NMR (CDC13) δ: 1.79 (3H, d, J=6.9Hz), 2.87
-3.19 (4) 1. m).
４．１５（ＬＨ，ｑ、 Ｊ＝７．０Ｈ２）、 ４．５４
（２Ｈ，ｂｒｓ）。4.15 (LH, q, J=7.0H2), 4.54
(2H, brs).
７．２７−７．４１（２Ｈ，ａ＋）、 ７．８８−７．
９３（ＩＨ，ｍ）実施例１６
９−アミノ−４−メチル−３−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノベンゾニトリ
ル（０，６０ｇ、 ５．０８ｎｎｏ＋） 、２−メチル
−チアシクロヘキサン−３−オン（０，９９ｇ、７．６
２ｎｎｏ＋） 、及び無水塩化亜鉛（１，０４ｇ、７．
６２ ｍｍｏｌ）を混合し、実施例１と同様の方法にて
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出
）で精製し、９−アミノ−４−メチル−３−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンを得た。7.27-7.41 (2H, a+), 7.88-7.
93 (IH, m) Example 16 9-amino-4-methyl-3-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine 2-aminobenzonitrile (0.60 g, 5.08nno+), 2-methyl-thiacyclohexan-3-one (0.99 g, 7.6
2nno+), and anhydrous zinc chloride (1.04 g, 7.
62 mmol) was mixed, and the oil obtained in the same manner as in Example 1 was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: n-hexane = 1:1) to obtain 9-amino -4-methyl-3-thia-1,
2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ＞ δ：
１．３４（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，９１１ｚ）、 １．９
２−２．０５（２Ｈ，ｍ）＋２．５０−２．６６（２１
１，ｍ）、 ３．０１（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝６．９Ｈｚ）
。NMR(CDCIs>δ: 1.34(3H,d, J-6,911z), 1.9
2-2.05 (2H, m) + 2.50-2.66 (21
1, m), 3.01 (IH, q, J=6.9Hz)
.
４．１９（ＩＨ，ｂｒｓ）、 ６．４８（１８，ｂｒｓ
）。4.19 (IH, brs), 6.48 (18, brs
).
６．６０−７．８９（４Ｈ，ｍ）
実施例１７
９−アミノ−２−メチル−１−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノベンゾニトリ
ル（１，００ｇ 、 ８．５ｓｓｏｌ）、２−メチルチ
アシクロヘキサン−５−オン（２，００ｇ −１５，５
ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（１，１５ｇ。6.60-7.89 (4H, m) Example 17 9-amino-2-methyl-1-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine 2-aminobenzonitrile (1,00 g, 8.5 ssol), 2-methylthiacyclohexan-5-one (2,00 g -15,5
mmol) and anhydrous zinc chloride (1.15 g.
８、５ ｍｍｏｌ）とを実施例１と同様に反応させ、同
様に精製し９−アミノ−２−メチル−１−チア−１゜２
．３．４−テトラヒドロアクリジンを得た。8,5 mmol) in the same manner as in Example 1, and purified in the same manner as 9-amino-2-methyl-1-thia-1゜2.
．． 3.4-Tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ り δ ：
１ 、４７ （３■、 ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．８６−２．００（ＩＨ，ｍ）＋２．３１−２．
４１（ＬＨ，ｍ）、 ３．０２−３．２４（２Ｈ，ｍ
）。NMR (CDCI δ: 1, 47 (3■, d, J=6.6Hz),
1.86-2.00 (IH, m)+2.31-2.
41 (LH, m), 3.02-3.24 (2H, m
).
３．４８−３．５６（ＩＨ，＋ｗ）、 ４．５８（２
Ｈ，ｂｒｓ、 ＮＲｔ）。3.48-3.56 (IH, +w), 4.58 (2
H, brs, NRt).
７．３７−７．４３（ＬＬ ｌ１１）、 ７．５３
−７．６７（２Ｈ，Ｉｎ）７．８７−７．９０（ｉｌｌ
、 ｍ）実施例１８
９−アミノ−８−フロロ−２−メチル−１−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ
−８−フロロ−２−メチル−３−チア−１，２，３，４
−テトラヒドロアクリジンの合成
２−アミノ−６−フロロベンゾニトリル（１，００ｇ、
７．３ａ＋ｍｏｌ） 、２−メチルチアシクロヘキサ
ン−５−オン（２，ＯＯｇ、１５．５ ｍｍｏｌ）およ
び無水塩化亜鉛（１，００ｇ、 ７．３ｍｏ＋ｏｌ）と
を実施例１と同様に反応させ、同様に精製し９−アミノ
−８−フロロ−２−メチル−１−チア−１，２，３，４
−テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−８−フロ
ロ−２−メチル−３−チア−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロアクリジンの混合物を得た。7.37-7.43 (LL l11), 7.53
-7.67 (2H, In) 7.87 - 7.90 (ill
, m) Example 18 9-amino-8-fluoro-2-methyl-1-thia-1,
2,3,4-tetrahydroacridine and 9-amino-8-fluoro-2-methyl-3-thia-1,2,3,4
-Synthesis of tetrahydroacridine 2-amino-6-fluorobenzonitrile (1,00g,
7.3a+mol), 2-methylthiacyclohexan-5-one (2,OOg, 15.5 mmol) and anhydrous zinc chloride (1,00g, 7.3mol+ol) were reacted in the same manner as in Example 1, and the same reaction was carried out. Purified 9-amino-8-fluoro-2-methyl-1-thia-1,2,3,4
A mixture of -tetrahydroacridine and 9-amino-8-fluoro-2-methyl-3-thia-1,2,3°4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｚ） δ： １．４７（１，８８１１，ｄ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ）。N M R (CDCI z) δ: 1.47 (1,8811, d, J=7.0Hz).
１．５０（１，１２Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，９Ｈｚ）。1.50 (1,12H, d, J-6,9Hz).
１．８５−１．９９（０，７５Ｈ，＋ｗ）、 ２．３０
−２．４０（０，７５Ｈ，ｍ）。1.85-1.99 (0.75H, +w), 2.30
-2.40 (0.75H, m).
２．４８−２．５８（０，４５Ｈ，ｍ）、 ２．８６
−３．３０（２，４Ｈ，剛）。2.48-2.58 (0.45H, m), 2.86
-3.30 (2,4H, rigid).
３．４７−３．５５（０，７５Ｈ，ｍ）。3.47-3.55 (0.75H, m).
３．９１．４．１５（０，９０Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝１６
．５Ｈｚ）。3.91.4.15 (0,90H, ABq, J=16
．． 5Hz).
５．３５．５．５０（あわせて２．０ＯＨ，それぞれｂ
ｒｓ＋ ＮＨｇ）。5.35.5.50 (2.0OH in total, each b
rs+NHg).
６．９４−７．０４（ｌｔｌ、 ｍ）、 ７．３７−７
．５０（ＬＨ，ｍ）。6.94-7.04 (ltl, m), 7.37-7
．． 50 (LH, m).
７．６１−７．６６（ＩＩＩ、 ｍ）
実施例１９
９−アミノ−２，８−ジメチル−１−チア−１゜２．３
．４−テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−６−
メチルベンゾニトリル（０，５０ｇ、 ３．Ｌｓｍｏｌ
） 、２−メチルチアシクロヘキサン−５−オン（０，
６ｇ 、 ４．６ ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０
，５１ｇ 、 ３．８ ｍｍｏｌ）とを実施例１と同様
に反応させ、同様に処理し９−アミノ−２，８−ジメチ
ル−１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジ
ンを得た。7.61-7.66 (III, m) Example 19 9-amino-2,8-dimethyl-1-thia-1°2.3
．． Synthesis of 4-tetrahydroacridine 2-amino-6-
Methylbenzonitrile (0.50g, 3.Lsmol
), 2-methylthiacyclohexan-5-one (0,
6 g, 4.6 mmol) and anhydrous zinc chloride (0
, 51 g, 3.8 mmol) in the same manner as in Example 1 and treated in the same manner to obtain 9-amino-2,8-dimethyl-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine. .
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ）δ：
１．４６（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，９Ｈｚ）、 １．８４
−１．９７（ＬＨ，Ｉｎ）。NMR(CDCIs) δ: 1.46 (3H, d, J-6,9Hz), 1.84
-1.97 (LH, In).
２．２９−２．４０（ＬＨ，ａ＋）＋
２．９６−３．２０（５Ｈ，ｔａ、 ただし２．９６
ｐｐｍにシンダレットピーク有り）。2.29-2.40 (LH, a+) + 2.96-3.20 (5H, ta, but 2.96
There is a syndalet peak at ppm).
３．４５−３．５１（１８，＋ｍ）、 ５．２１（２Ｈ
，ｂｒｓ、 Ｎｌｌ２）。3.45-3.51 (18,+m), 5.21 (2H
, brs, Nll2).
７．０９（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６．９Ｈｚ）。7.09 (IH, d, J=6.9Hz).
７．３７（１８，ｄｄ、 Ｊ＝６．９１（ｚ、 Ｊ＝７
．６Ｈｚ）。7.37 (18, dd, J=6.91 (z, J=7
．． 6Hz).
７．７１（１８，ｄ、 Ｊ＝７．６Ｈｚ）実施例２０
１１−アミノ−９−チア−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）キノリンおよび１１−
アミノ−８−チア−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−
６Ｈ−シクロへブタ（ｂ）キノリンの合成
２−アミノベンゾニトリル（０，８ｇ 、 ６．９ ｍ
ｍｏｌ）、チアシクロへブタン−４−オン（１，００ｇ
、 ６．０ｓｓｏｌ）および無水塩化亜鉛（０，９４ｇ
、 ６．９ ｍｍｏｌ）とを実施例１と同様に反応さ
せ、同様に精製し、ｌｌ−アミノ−９−チア−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロへブタ（ｂ）キ
ノリンおよび１１−アミノ−８−チア−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロへブタ（ｂ）キノリン
の混合物を得た。7.71 (18,d, J=7.6Hz) Example 20 11-Amino-9-thia-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta (b) Quinoline and 11-
Amino-8-thia-7,8,9゜10-tetrahydro-
Synthesis of 6H-cyclohebuta(b)quinoline 2-aminobenzonitrile (0.8 g, 6.9 m
mol), thiacyclohebutan-4-one (1,00g
, 6.0 ssol) and anhydrous zinc chloride (0.94 g
, 6.9 mmol) in the same manner as in Example 1, and purified in the same manner as in Example 1.
9,10-tetrahydro-6H-cyclohebuta(b)quinoline and 11-amino-8-thia-7,8,9,1
A mixture of 0-tetrahydro-6H-cyclohebuta(b)quinoline was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ２） δ：
２．１２−２．１９（１，３Ｈ，ｍ）、 ２．７８−２
．９４（２，７Ｈ，ｍ）。NMR(CDCI2) δ: 2.12-2.19(1,3H,m), 2.78-2
．． 94 (2,7H, m).
３．２３−３．３０（２，ＯＨ，ｍ）、 ３．５７−３
．６１（０，７Ｈ，＋ｍ）。3.23-3.30 (2,OH,m), 3.57-3
．． 61 (0,7H, +m).
３．８８（１，３Ｈ，ｓ ）、 ４．６６（２１１，ｂ
ｒｓ、 ＮＭ２）。3.88 (1,3H,s), 4.66 (211,b
rs, NM2).
７．４１−７．４７（ＬＨ，ｍ）、 ７．５８−７．６
２（ＩＨ，ｍ）。7.41-7.47 (LH, m), 7.58-7.6
2 (IH, m).
７．６３−７．７２（ＩＨ，ｍ）、 ７．９０−７．９
３（ＬＨ，ｍ）実施例２１
９−アミノ−８−メチル−１−チア−２，３−ジヒドロ
−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの合成
２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル（０，３０ｇ、
２．２７ｆｆｉｍｏｌ） 、テトラヒドロチオフェン
−３−オン（１，００ｇ、 ９．７９１１＋ｗｏｌ）お
よび無水塩化亜鉛（０，３０ｇ、 ２．２０＋ｗ＋ｍｏ
ｌ）とを実施例１と同様に反応させ、同様にシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製し９−アミノ−８−メチル
−１−チア−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（
ｂ）キノリンを得た。7.63-7.72 (IH, m), 7.90-7.9
3(LH,m) Example 21 9-Amino-8-methyl-1-thia-2,3-dihydro-IH-cyclopenta(b) Synthesis of quinoline 2-amino-6-methylbenzonitrile (0.30 g,
2.27ffimol), tetrahydrothiophene-3-one (1,00g, 9.7911+wol) and anhydrous zinc chloride (0.30g, 2.20+w+mol)
l) in the same manner as in Example 1, and purified by silica gel chromatography in the same manner as in Example 1 to obtain 9-amino-8-methyl-1-thia-2,3-dihydro-IH-cyclopenta(
b) Quinoline was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３） δ： ２．９５（３８，ｓ）、 ３．４７（４Ｈ，ｓ）。N M R (CDCI 3) δ: 2.95 (38, s), 3.47 (4H, s).
４．７５（２Ｈ，ｂｒｓ、 ＮＭ２）、 ７．１０（Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ）。4.75 (2H, brs, NM2), 7.10 (I
H, d, J = 7.0Hz).
７．３６（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ−７，０Ｈｚ、 Ｊ−７，
６Ｈｚ）。7.36 (LH, dd, J-7,0Hz, J-7,
6Hz).
７．７２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−７，６）１ｚ）実施例２２
９−アミノ−６−フロロ−１−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−６−フロロ
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成：
２−アミノ−４−フロロベンゾニトリル（１，１７ｇ
−、８，６１１１１０１） 、チアシクロヘキサン−３
−オン（１，ＯＯｇ、８．６ ｍｍｏｌ）及び無水塩化
亜鉛（１，１７ｇ、８．６ｎｎｏｌ）とを実施例１と同
様に反応させ、同様にシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて分離し、９−アミノ−６−フロロ−１−チア−
１゜２．３．４−テトラヒドロアクリジン、ＮＭ Ｒ（
ＣＤＣＩｓ） δ ：
２．２２−２．３１（２１（、端）、 ３．０６−３
．１３（４Ｈ，■）。7.72 (IH, d, J-7,6) 1z) Example 22 9-amino-6-fluoro-1-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-6-fluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine: 2-amino-4-fluorobenzonitrile (1,17 g
-, 8,6111101), thiacyclohexane-3
-one (1,OOg, 8.6 mmol) and anhydrous zinc chloride (1,17g, 8.6nnol) were reacted in the same manner as in Example 1, and separated by silica gel column chromatography in the same manner. -6-fluoro-1-thia-
1゜2.3.4-tetrahydroacridine, NMR(
CDCIs) δ: 2.22-2.31 (21 (, edge), 3.06-3
．． 13 (4H, ■).
４．８９（２１（、ｂｒｓ、 ＮＨｔ）、 ７．１４
−７．２１（ＩＨ，ｍ）ｔ７．５１（１８，ｄｄ、
Ｊ−１０，３Ｈｚ、 Ｊ−２，４１１ｚ）および９−
アミノ−６−フロロ−３−チア−１゜２．３．４−テト
ラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ
：
２．９０−２．９６（２８，ｍ）、 ３．０３−３．０
８（２Ｈ，ｍ）。4.89 (21 (, brs, NHt), 7.14
-7.21 (IH, m) t7.51 (18, dd,
J-10,3Hz, J-2,411z) and 9-
Amino-6-fluoro-3-thia-1゜2.3.4-tetrahydroacridine, NMR(CDCIs) δ
: 2.90-2.96 (28, m), 3.03-3.0
8 (2H, m).
３．９９（２）１． ｓ）、 ４．７１（２Ｈ，ｂｒｓ
、 ＮＨｔ）。3.99(2)1. s), 4.71 (2H, brs
, NHt).
７．５１（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝２．６Ｈｚ、 Ｊ＝１０
．２Ｈｚ）を得た。7.51 (LH, dd, J=2.6Hz, J=10
．． 2Hz) was obtained.
実施例２３
９−アミノ−６−トリフロロメチル−１−チア−１，２
，３，４−テトラヒドロアクリジンの合成：
２−アミノ−４−トリフロロメチルベンゾニトリル（１
，６０ｇ、８．６１１ＩＩＴｌＯ１）、チアシクロヘキ
サン−３−オン（１，ＯＯｇ 、 ８．６ａ＋ｗｏｌ）
および無水塩化亜鉛（１，１７ｇ、８．６ ｍｍｏｌ）
とを実施例１と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ−６−ト
リフロロメチル−１−チア−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジンを得た。Example 23 9-amino-6-trifluoromethyl-1-thia-1,2
, 3,4-tetrahydroacridine: 2-amino-4-trifluoromethylbenzonitrile (1
, 60g, 8.611IITlO1), thiacyclohexan-3-one (1,OOg, 8.6a+wol)
and anhydrous zinc chloride (1.17g, 8.6 mmol)
were reacted in the same manner as in Example 1, and similarly separated by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-6-trifluoromethyl-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｚ） δ：
２．２５−２．３４（２１（、ｍ）、 ３．１０−３．
１８（４Ｈ，ｍ）。NMR(CDC1z) δ: 2.25-2.34 (21(, m), 3.10-3.
18 (4H, m).
４．９１（２８，ｂｒｓ、 ＮＴｏ）、 ７．５５−７
．５９（ＬＨ，ａ＋）。4.91 (28, brs, NTo), 7.55-7
．． 59 (LH, a+).
７．７６（１８，ｄ、 Ｊ＝８．９Ｈｚ）、 ８．１９
−８．２０（Ｉｌｌ、 ｍ）実施例２４
９−アミノ−７−フロロ−１−チア−１，２゜３．４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−７−フロロ
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成：
２−アミノ−５−フロロベンゾニトリル（０，５８ｇ’
−４，３ｎｎｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３−オン
（０，５０ｇ、 ４．３ｓｕｗｏｌ）及び無水塩化亜鉛
（０，５８ｇ、４．３ｎｎｏｌ）とを実施例１と同様に
反応させ、同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて分離し、９−アミノ−７−フロロ−１−チア−■。7.76 (18, d, J=8.9Hz), 8.19
-8.20 (Ill, m) Example 24 9-amino-7-fluoro-1-thia-1,2°3.4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-7-fluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine: 2-amino-5-fluorobenzonitrile (0,58 g'
-4,3nnol), thiacyclohexan-3-one (0.50g, 4.3suwol) and anhydrous zinc chloride (0.58g, 4.3nnol) were reacted in the same manner as in Example 1, and silica gel column chromatography was performed in the same manner. 9-amino-7-fluoro-1-thia-■.
２．３．４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ
ＤＣＩ ３） δ：
２．２３−２．３２（２Ｌ ｍ）、 ３．１０−
３．１５（４Ｈ１ｍ）。2.3.4-Tetrahydroacridine, NMR(C
DCI 3) δ: 2.23-2.32 (2L m), 3.10-
3.15 (4H1m).
４．７３（２８，ｂｒｓ、 ＮＨｚ）、 ７．２３
−７．３６（２８，ｍ）。4.73 (28,brs, NHHz), 7.23
-7.36 (28, m).
７．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、Ｊ−５，４Ｈ
ｚ）および９−アミノ−７−フロロ−３−チア−１゜２
．３．４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ
Ｃ１ｚ） δ：
２．９４（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．９Ｈｚ）。7.87 (IH, dd, J=9.1Hz, J-5, 4H
z) and 9-amino-7-fluoro-3-thia-1゜2
．． 3.4-Tetrahydroacridine, NMR(CD
C1z) δ: 2.94 (2H, t, J=5.9Hz).
３．０６（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．９１１ｚ）、 ３．９
９（２Ｈ，ｓ）。3.06 (2H, t, J=5.911z), 3.9
9 (2H, s).
４．５７（２１１，ｂｒｓ、 Ｎｔｈ）、 ７．２８−
７．４２（２８，ｍ）。4.57 (211, brs, Nth), 7.28-
7.42 (28, m).
７．８９（ＩＩＩ、 ｄｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 Ｊ−
５，６１１ｚ）を得た。7.89 (III, dd, J=9.2Hz, J-
5,611z) was obtained.
実施例２５
９−アミノ−６−トリフロロメチル−１−チア−１，２
，３，４−テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−
６−トリフロロメチル−３−チア−１，２゜３．４−テ
トラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−４−トリフロ
ロメチルベンゾニトリル（１，ＯＯｇ 、 ５．４１１
１１１０１） 、チアシクロヘキサン−３−オン（０，
７５ｇ、 ６．５ｍｍｏｌ）および無水塩化アルミニウ
ム（１，０７ｇ、 ８．１ｍｍｏｌ）を乾燥１．２−ジ
クロロエタン３０−に溶解した後４時間加熱還流した。Example 25 9-amino-6-trifluoromethyl-1-thia-1,2
, 3,4-tetrahydroacridine and 9-amino-
Synthesis of 6-trifluoromethyl-3-thia-1,2゜3.4-tetrahydroacridine 2-amino-4-trifluoromethylbenzonitrile (1,OOg, 5.411
11101), thiacyclohexan-3-one (0,
75 g, 6.5 mmol) and anhydrous aluminum chloride (1.07 g, 8.1 mmol) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane 30- and then heated under reflux for 4 hours.
次に、この溶液を氷水で冷却しつつ、２０％水酸化ナト
リウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。Next, while cooling this solution with ice water, a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added to make it alkaline, followed by extraction with ethyl acetate, washing with saturated brine, and drying over anhydrous magnesium sulfate.
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて分離し、９−アミノ−６−トリフロロ
メチル−１−チア−１，２，３，、，４−テトラヒドロ
アクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ａ） δ：
２．２５−２．３４（２Ｈ，情）、 ３．１０−３．１
８（４Ｈ，ｍ）。The residue obtained by distilling off the solvent was separated by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-6-trifluoromethyl-1-thia-1,2,3,,4-tetrahydroacridine, NMR (CDCI a) δ: 2.25-2.34 (2H, JI), 3.10-3.1
8 (4H, m).
４．９１（２Ｈ，ｂｒｓ）、 ７．５５−７．５９
（１）１． ｍ）。4.91 (2H, brs), 7.55-7.59
(1)1. m).
７．７４−７．７７（ＬＨ，ｍ）、 ８．１９（ＩＨ，
ｓ）および９−アミノ−６−トリフロロメチル−３−チ
ア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ
Ｒ（ＣＤＣｈ） δ：
２．９３−３．１０（４Ｈ，ｍ）、 ４．０２（２８，
ｓ）。7.74-7.77 (LH, m), 8.19 (IH,
s) and 9-amino-6-trifluoromethyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, N M
R (CDCh) δ: 2.93-3.10 (4H, m), 4.02 (28,
s).
４．７７（２８，ｂｒｓ）、 ７．５６−７．６０
（ＩＨ，ｍ）＋７．８２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ
）、 ８．２０（１８，ｓ）を得た。4.77 (28,brs), 7.56-7.60
(IH, m) + 7.82 (IH, d, J = 8.6Hz
), 8.20 (18,s) was obtained.
実施例２６
９−アミノ−６−フロロ−１−チア−１，２，３，４＝
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−６−フロロ
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成
ｚ−’ｙミノー４−フロロベンゾニトリル（１，１７ｇ
、８．６ＩｎＩｌＯ１）、チアシクロヘキサン−３−オ
ン（１，ＯＯｇ、８．６ ｍｍｏ＋）および無水塩化亜
鉛（１，４１ｇ、 １０．３ｍ１ｌｏｌ）とを実施例
１と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて分離し、９−アミノ−６−フロロ−１−
チア−１゜２．３．４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣｈ） δ：
２．２２−２．３１（２８，ｍ）、 ３．０６−３．１
３（４８，ｍ）＋４．８９（２Ｈ，ｂｒｓ）、 ７
．１４−７．２１（１に、 ｍ）。Example 26 9-amino-6-fluoro-1-thia-1,2,3,4=
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-6-fluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine z-'y minnow 4-fluorobenzonitrile (1,17 g
. Separated by chromatography, 9-amino-6-fluoro-1-
Thia-1゜2.3.4-tetrahydroacridine, N
M R (CDCh) δ: 2.22-2.31 (28, m), 3.06-3.1
3 (48, m) + 4.89 (2H, brs), 7
．． 14-7.21 (in 1, m).
７．４８−７．６７（２Ｈ，ｍ）
および９−アミノ−６−フロロ−３−チア−１，２゜３
．４−テトラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ：
２．９０−３．０８（４Ｈ，ｍ）、 ３．９９（２１１
，ｓ）＋４．７１（２１，ｂｒｓ）、 ７．１６−
７．２３（１１，ｍ）。7.48-7.67 (2H, m) and 9-amino-6-fluoro-3-thia-1,2゜3
．． 4-Tetrahydroacridine, NMR (CDCIs) δ: 2.90-3.08 (4H, m), 3.99 (211
,s)+4.71(21,brs), 7.16-
7.23 (11, m).
’ ７．４８−７．５３（ＩＨ，ｍ）、 ７．６７
−７．７２（ＬＨ，ｍ）を得た。' 7.48-7.53 (IH, m), 7.67
−7.72 (LH, m) was obtained.
実施例２７
９−アミノ−６，７−ジフロロー２−チア−１，２゜３
．４−テトラヒドロアクリジンの合成２−アミノ−４，
５−ジフロロベンゾニトリル（０、４０ｇ、 ２．６＋
ｕ＋ｏｌ） 、テトラヒドロチオピラン−４−オン（０
，４５ｇ、３．９＋＊＋ｗｏｌ）および無水塩化亜鉛（
０，５３ｇ 、 ３．９ ａ＋ｍｏｌ）とを実施例１と
同様に反応させ、同様にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、９−アミノ−６，７−ジフロロー２
−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンを得
た。Example 27 9-amino-6,7-difluoro-2-thia-1,2゜3
．． Synthesis of 4-tetrahydroacridine 2-amino-4,
5-difluorobenzonitrile (0, 40g, 2.6+
u+ol), tetrahydrothiopyran-4-one (0
, 45g, 3.9++wol) and anhydrous zinc chloride (
0.53 g, 3.9 a+mol) in the same manner as in Example 1, and purified by silica gel column chromatography in the same manner as 9-amino-6,7-difluoro2.
-Thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ） δ：
２．８７−３．２６（４Ｈ，ｍＬ ３．７２（２８，ｓ
）＋５．９３（２１１，ｂｒｓ）、 ７．４８−７
．５７（ＩＬ ｍ）＋７．９９−８．０４（１８，＋ｓ
）
実施例２８
９−アミノ−６，７−ジフロロー１−チア−１，２゜３
．４−テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−６，
７−クロロロー３−チア−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジンの合成
２−アミノ−４，５−ジフロロベンゾニトリル（１，０
０ｇ、 ６．５Ｈｍｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３
−オン（０，９０ｇ、 ７．８＋ｍａ＋ｏｌ）および無
水塩化アルミニウム（１，３０ｇ、 ９．７ｍｌｌ１ｏ
ｌ）を乾燥１．２−ジクロロエタン３０−に溶解させ、
これを実施例２５と同様に反応させ、同様にシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ−６
゜７−クロロロー１−チア−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３） δ：
２．２２−２．３２（２１１，ｍ）、 ３．０５−３．
１４（４Ｈ，ｍ）。NMR (CDCI s) δ: 2.87-3.26 (4H, mL 3.72 (28, s
)+5.93(211,brs), 7.48-7
．． 57(IL m)+7.99-8.04(18,+s
) Example 28 9-amino-6,7-difluoro-1-thia-1,2゜3
．． 4-tetrahydroacridine and 9-amino-6,
Synthesis of 7-chloro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-4,5-difluorobenzonitrile (1,0
0g, 6.5Hmol), thiacyclohexane-3
-one (0.90 g, 7.8+ma+ol) and anhydrous aluminum chloride (1.30 g, 9.7ml1o
l) in dry 1,2-dichloroethane 30-,
This was reacted in the same manner as in Example 25, separated by silica gel column chromatography, and 9-amino-6
゜7-chloro1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, NMR (CDCI3) δ: 2.22-2.32 (211, m), 3.05-3.
14 (4H, m).
４．７４（２）１． ｂｒｓ）、 ７．３３−７．
４０（ＬＨ，ｎ）＋７．５８−７．６６（１Ｂ、 ＋ｗ
）
および９−アミノ−６，７−クロロロー３−チア−１゜
２．３．４−テトラヒドロアクリジン、Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ
ＤＣＩ３） δ：
２．８７−３．０６（４１１，ｍ）１３．８７（２Ｈ，
ｍ）。4.74(2)1. brs), 7.33-7.
40(LH,n)+7.58-7.66(1B, +w
) and 9-amino-6,7-chloro-3-thia-1゜2.3.4-tetrahydroacridine, NMR(C
DCI3) δ: 2.87-3.06 (411, m) 13.87 (2H,
m).
５．９９（２Ｈ，ｓ）＋ ７．４４−７．５２（ＩＨ
，ｍ）＋８．０２−８．１０（ＩＨ，ｍ）
を得た。5.99 (2H, s) + 7.44-7.52 (IH
, m) +8.02-8.10 (IH, m) was obtained.
実施例２９
９−アミノ−５−フロロ−１−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−５−フロロ
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成
２−アミノ−３−フロロベンゾニトリル（１，００ｇ
、 ７．３ｎ＋ｍｏｌ）、チアシクロヘキサン−３−オ
ン（１、０２ｇ 、 ８．８ｍｍｏｌ）および無水塩化
アルミニウム（１，４７ｇ、 １１．０ｍｍｏｌ）を乾
燥１．２−ジクロロエタン３０＠１に溶解させ、これを
実施例２５と同′様に反応させ、同様にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ−５−フ
ロロ−１−チア−Ｌ２，３．４−テトラヒドロアクリジ
ン、Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３） δ：
２．２３−２．３２（２Ｈ，ｍ）、 ３．１１−３．１
９（４Ｈ，ｍ）。Example 29 9-amino-5-fluoro-1-thia-1,2,3,4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-5-fluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-3-fluorobenzonitrile (1,00 g
, 7.3n+mol), thiacyclohexan-3-one (1,02g, 8.8mmol) and anhydrous aluminum chloride (1,47g, 11.0mmol) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane 30@1; It was reacted in the same manner as in Example 25, and similarly separated by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-5-fluoro-1-thia-L2,3.4-tetrahydroacridine, NMR (CDCI 3). δ: 2.23-2.32 (2H, m), 3.11-3.1
9 (4H, m).
４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）、 ７．２３−７．４４（３
Ｈ，＋ｍ）。4.88 (2H, brs), 7.23-7.44 (3
H, +m).
および９−アミノ−５−フロロ−３−チア−１，２，３
゜４−テトラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ＋） δ：
２．９２−３．０８（４Ｈ，ｍ）、 ４．０７（２Ｈ，
ｓ）。and 9-amino-5-fluoro-3-thia-1,2,3
゜4-tetrahydroacridine, NMR (CDCI+) δ: 2.92-3.08 (4H, m), 4.07 (2H,
s).
４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ）、 ７．２６−７．４９
（３１１，ｍ）を得た。4.72 (2H, brs), 7.26-7.49
(311, m) was obtained.
実施例３０
９−アミノ−７−クロロ−１−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−７−クロロ
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成
２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（１，００ｇ、
６．５ ｍｍｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３−オン
（０，９１ｇ 、 ７．９ ｍｍｏｌ）および無水塩化
アルミニウム（１，３１ｇ、 ９．８ｍｍｏｌ）を乾燥
１．２−ジクロロエタン３０ｍ／に溶解させ、これを実
施例２５と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ−７−クロロ
−１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
、Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３） δ：
２．２３−２．３２（２Ｈ，ｍ）、 ３．０７−３．１
５（４１１，ｗ）’。Example 30 9-amino-7-chloro-1-thia-1,2,3,4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-7-chloro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-5-chlorobenzonitrile (1,00g,
6.5 mmol), thiacyclohexan-3-one (0.91 g, 7.9 mmol) and anhydrous aluminum chloride (1.31 g, 9.8 mmol) were dissolved in 30 m/d of dry 1,2-dichloroethane. It was reacted in the same manner as in Example 25, and similarly separated by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-7-chloro-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, NMR(CDCI3) δ : 2.23-2.32 (2H, m), 3.07-3.1
5(411,w)'.
４．８０（２１，ｂｒｓ）。4.80 (21,brs).
７．４９（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−２，３Ｈｚ、 Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。7.49 (IH, dd, J-2,3Hz, J=
8.9Hz).
７．６３（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１．７Ｈｚ）。7.63 (IH, d, J=1.7Hz).
７．８１（１■、 ｄ、 Ｊ−８，９Ｈｚ）および
９−アミノ−７−クロロ−３−チア−１，２，３゜４−
テトラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１，） δ：
２．９１−３．０８（４８，ｍ）、 ３．９９（２
Ｈ，ｓ）。7.81 (1■, d, J-8,9Hz) and 9-amino-7-chloro-3-thia-1,2,3°4-
Tetrahydroacridine, NMR (CDC1,) δ: 2.91-3.08 (48, m), 3.99 (2
H,s).
４．６４（２■、 ｂｒｓ）。4.64 (2■, brs).
７．５４（１８，ｄｄ、 Ｊ＝２．３１１ｚ、 Ｊ＝８
．９Ｈｚ）。7.54 (18, dd, J=2.311z, J=8
．． 9Hz).
７．６８（１８，ｄ、 Ｊ＝２．３Ｈｚ）。7.68 (18, d, J=2.3Hz).
７．８２（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８．９Ｈ２）を得た。7.82 (LH, d, J=8.9H2) was obtained.
実施例３１
９−アミノ−８−クロロ−３−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロアクリジンの合成
２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル（１，００ｇ、
６．５ａ＋ｍｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３−オ
ン（０，９１ｇ： ７．９＠＋ｍｏｌ）および無水塩化
アルミニウム（１，３１ｇ、９．８ ｎ＋ｍｏｌ）を乾
燥１．２−ジクロロエタン３０−に溶解させ、これを実
施例２５と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ−８−クロロ
−３−チア−Ｌ２，３．４−テトラヒドロアクリジンを
得た。Example 31 9-Amino-8-chloro-3-thia-1,2,3,4-
Synthesis of tetrahydroacridine 2-amino-6-chlorobenzonitrile (1,00g,
6.5a+mol), thiacyclohexan-3-one (0.91g: 7.9@+mol) and anhydrous aluminum chloride (1.31g, 9.8n+mol) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane 30-, and this were reacted in the same manner as in Example 25, and similarly separated by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-8-chloro-3-thia-L2,3.4-tetrahydroacridine.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ＋） δ：
２．８０−２．８４（２Ｈ，ｍ）、 ３．０４−３．０
８（２Ｈ，ｎ＋）＋３．９６（２ｔｌ、 ｓ）、
５．９１（２８，ｂｒｓ）。NMR (CDCI+) δ: 2.80-2.84 (2H, m), 3.04-3.0
8 (2H, n+) + 3.96 (2tl, s),
5.91 (28,brs).
７．３３−７．４５（２Ｈ，ｎ＋）、 ７．７５−７．
７８（Ｉｌｌ、 ｍ）実施例３２
９−アミノ−７−メチル−１−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−７−メチル
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成
２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル（０，４０ｇ、
３．０ｍｍ＋ｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３−オ
ン（０，４２ｇ、 ３．６ｍｍｏｌ）および無水塩化ア
ルミニウム（０，６１ｇ 、 ４．５ ｖｓｏｌ）を乾
燥１．２−ジクロロエタン３０ａｔＺに溶解させ、これ
を実施例２５と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ−７−メ
チル−１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリ
ジン、
ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ３） δ ：
２．２２−２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ
）＋３．０７−３．１３（４Ｈ，ｍ）、 ４．８０（
２１１，ｂｒｓ）。7.33-7.45 (2H, n+), 7.75-7.
78 (Ill, m) Example 32 9-amino-7-methyl-1-thia-1,2,3,4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-7-methyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-5-methylbenzonitrile (0.40 g,
3.0 mm + ol), thiacyclohexan-3-one (0.42 g, 3.6 mmol) and anhydrous aluminum chloride (0.61 g, 4.5 vsol) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane 30 atZ, and this was used in Example 25, and similarly separated by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-7-methyl-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, NMR (CDCI3) δ: 2. 22-2.32 (2H, m), 2.51 (3H, s
)+3.07-3.13(4H,m), 4.80(
211, brs).
７．３８−７．４１（２Ｈ，１１）、 ７．７６−７
．８０（ＬＨ，ｍ）および９−アミノ−７−メチル−３
−チア−１，２，３゜４−テトラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ） δ：
２．５３（３Ｈ，ｓ）、 ２．９１−３．０７（
４１１，ｍ）。7.38-7.41 (2H, 11), 7.76-7
．． 80(LH,m) and 9-amino-7-methyl-3
-thia-1,2,3゜4-tetrahydroacridine, NMR (CDCIs) δ: 2.53 (3H, s), 2.91-3.07 (
411, m).
４．００（２Ｈ，ｓ）、 ４．６２（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）。4.00 (2H, s), 4.62 (2H, br
s).
７．４３−７．４８（２Ｈ，＋ｗ）、 ７．７７−７．
８０（ＩＩＩ、 ｍ）を得た。7.43-7.48 (2H, +w), 7.77-7.
80 (III, m) was obtained.
実施例３３
９−アミノ−８−メチル−１−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−８−メチル
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
の合成
２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル（１，００ｇ、
７．６ｍｍｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３−オン
（１，０６ｇ、 ９．１ｖｅｏｌ）および無水塩化アル
ミニウム（１，５１ｇ’−１１，４＋ｕ＋ｏｌ）を乾燥
１，２−ジクロロエタン４０−に溶解させ、これを実施
例２５と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて分離し、９−アミノ−８−メチル−
１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ：
２．２１−２．３０（２８，ｍ）、 ２．９６（３１１
，ｓ）。Example 33 9-amino-8-methyl-1-thia-1,2,3,4-
Synthesis of tetrahydroacridine and 9-amino-8-methyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-6-methylbenzonitrile (1,00g,
This was carried out by dissolving 7.6 mmol), thiacyclohexan-3-one (1,06 g, 9.1 veol) and anhydrous aluminum chloride (1,51 g'-11,4+u+ol) in dry 1,2-dichloroethane 40- The reaction was carried out in the same manner as in Example 25, and the 9-amino-8-methyl-
1-Thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine, NMR (CDCIs) δ: 2.21-2.30 (28, m), 2.96 (311
,s).
３．０４−３．１１（４Ｈ，ｍ）、 ５．２３（２Ｈ，
ｂｒｓ）。3.04-3.11 (4H, m), 5.23 (2H,
brs).
７．０８−７．１０（ＩＨ，ｌ１１）、 ７．３４−７
．４０（Ｉｌｌ、 ｍ）。7.08-7.10 (IH, l11), 7.34-7
．． 40 (Ill, m).
７．６９−７．７２（Ｉｌｌ、渠）
および９−アミノ−８−メチル−３−チア−１，２，３
゜４−テトラヒドロアクリジン、
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３） δ：
２．８２−２．８６（２Ｈ，ｍ）、 ２．９７（３Ｈ，
ｓ）。7.69-7.72 (Ill, Ditch) and 9-amino-8-methyl-3-thia-1,2,3
゜4-Tetrahydroacridine, NMR (CDCI3) δ: 2.82-2.86 (2H, m), 2.97 (3H,
s).
３．０３−３．０７（２ｆｌ、 ｗ＋）、 ３．９７（
２１１，ｓ）。3.03-3.07 (2fl, w+), 3.97 (
211, s).
５．００（２■、 ｂｒｓＬ ７．０９−７．１２
（ＩＨ，ｍ）。5.00 (2■, brsL 7.09-7.12
(IH, m).
７．３８−７．４４（ＬＨ，ｍ）、 ７．６９−７．７
２（ＩＨ，ｍ）を得た。7.38-7.44 (LH, m), 7.69-7.7
2(IH, m) was obtained.
実施例３４
９−アミノ−６，８−ジフロロー１−チア−１，２゜３
．４−テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−６，
８−ジフロロー３−チア−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジンの合成
２−アミノ−４，６−ジフロロベンゾニトリル（１、Ｏ
Ｏｇ、 ６．５ｍｍｏｌ） 、チアシクロヘキサン−３
−オン（１，００ｇ、８．６ ｍｍｏｌ）および無水塩
化アルミニウム（１，３０ｇ、９．７ ｍｎ＋ｏｌ）を
乾燥１．２−ジクロロエタン３Ｑｍｌに溶解させ、これ
を実施例２５と同様に反応させ、同様にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ−６゜８
−ジフロロー１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジンおよび９−アミノ−６，８−ジフロロー３−
チア−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンの混合
物を得た。Example 34 9-amino-6,8-difluoro-1-thia-1,2゜3
．． 4-tetrahydroacridine and 9-amino-6,
Synthesis of 8-difluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-4,6-difluorobenzonitrile (1, O
Og, 6.5 mmol), thiacyclohexane-3
-one (1,00 g, 8.6 mmol) and anhydrous aluminum chloride (1,30 g, 9.7 mn+ol) were dissolved in 3 Q ml of dry 1,2-dichloroethane and reacted in the same manner as in Example 25. Separated by silica gel column chromatography, 9-amino-6゜8
-difluoro 1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine and 9-amino-6,8-difluoro 3-
A mixture of thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine was obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ） δ：
２．１７−２．３０（１８，ｍ）、 ２．８１−２．８
５（ＩＩＩ、 ｍ）。NMR(CDCIs) δ: 2.17-2.30 (18, m), 2.81-2.8
5 (III, m).
３．０２−３．１２（３Ｈ，ｍ）、 ３．９４（ＩＩＩ
、 ｓ）＋５．３３（ＩＩＩ、 ｂｒｓ）、 ５
．５０（１Ｂ、 ｂｒｓ）。3.02-3.12 (3H, m), 3.94 (III
, s) + 5.33 (III, brs), 5
．． 50 (1B, brs).
６．７８−６．８９（Ｉｌｌ、 ｍ）、 ７．２６
−７．３Ｈ１１１，ｍ）実施例３５
９−アミノ−８−フロロ−３−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロアクリジン塩酸塩の合成９−アミノ−８−
フロロ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアク
リジン（２５，０ｇ）をエタノール（５００ｍ７）に溶
解させ、次に塩化水素−エーテル溶液を酸性になるまで
加えた。溶液を留去し、残渣にエーテルを加えて結晶化
させ、９−アミノ−８−フロロ−３−チア−１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジン塩酸塩を得た。6.78-6.89 (Ill, m), 7.26
-7.3H111,m) Example 35 9-amino-8-fluoro-3-thia-1,2,3,4-
Synthesis of tetrahydroacridine hydrochloride 9-amino-8-
Fluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine (25.0 g) was dissolved in ethanol (500 m7) and then hydrogen chloride-ether solution was added until acidic. The solution was distilled off, ether was added to the residue to crystallize it, and 9-amino-8-fluoro-3-thia-1,2,3
, 4-tetrahydroacridine hydrochloride was obtained.
融点 ２６０℃（分解）
実施例３６
９−アミノ−６，７−ジフロロー１−チア−１，２゜３
．４−テトラヒドロアクリジンおよび９−アミノ−６１
７−ジフロロー３−チア−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジンの合成
２−アミノ−４，５−ジクロロベンゾニトリル（１、Ｏ
Ｏｇ ％ ６．５ｍｎｏ＋） 、チアシクロヘキサン−
３−オン（０，９０ｇ 、 ７．８ ｍ＋ｗｏｌ）およ
び無水塩化アルミニウム（１，３０ｇ、９．７ ｎ＋ｍ
ｏｌ）を乾燥１．２−ジクロロエタン３０＠７に溶解さ
せ、これを実施例２５と同様に反応させ、同様にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、９−アミノ
−６゜７−ジフロロー１−チア−１，２，３，４−テト
ラヒドロアクリジン
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＩ）Ｃ１ｓ） δ：
２．２２−２．３２（２Ｈ，ｍ）、 ３．０５−３．１
４（４Ｂ、 ｍ）。Melting point 260°C (decomposed) Example 36 9-amino-6,7-difluoro 1-thia-1,2°3
．． 4-tetrahydroacridine and 9-amino-61
Synthesis of 7-difluoro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine 2-amino-4,5-dichlorobenzonitrile (1, O
Og% 6.5mno+), thiacyclohexane-
3-one (0.90 g, 7.8 m+wol) and anhydrous aluminum chloride (1.30 g, 9.7 n+m
ol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane 30@7, reacted in the same manner as in Example 25, and similarly separated by silica gel column chromatography to obtain 9-amino-6°7-difluoro-1-thia. -1,2,3,4-tetrahydroacridine NMR (CI) C1s) δ: 2.22-2.32 (2H, m), 3.05-3.1
4 (4B, m).
４．７４（１，８Ｈ，ｂｒｓ）、 ７．３３−７．４
０（１８，ｍ）。4.74 (1,8H, brs), 7.33-7.4
0 (18, m).
７．５８−７．６６（１■＋ ｍ）
および９−アミノ−６，７−ジフロロー３−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジンＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ
Ｃｌ２） δ：
２．８７−３．０６（４Ｈ，ｓ）＋ ３．８７（２Ｈ，
ｓ）＋５．９９（２８，ｂｒｓ）、 ７．４４−７
．５２（１８，ｗ＋）。7.58-7.66 (1■+ m) and 9-amino-6,7-difluoro-3-thia-1,
2,3,4-tetrahydroacridine NMR (CD
Cl2) δ: 2.87-3.06 (4H, s) + 3.87 (2H,
s)+5.99(28,brs), 7.44-7
．． 52 (18, w+).
８．０２−８．１０（ＬＨ，ｍ） を得た。8.02-8.10 (LH, m) I got it.
手続補正書１制 昭和６３年１月３０日 昭和６２年特許願第１１９６８５号 ２、発明の名称 アミノキノリン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 住友製薬株式会社 ４、代理人■５４１ 住所 大阪市東区平野町４丁目５６番地（場末ビル） Ｔａ （０６） ２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明」の欄゛ ６、補正の内容 （１）明細書第２２頁を別紙１の通り訂正する。Procedural amendment 1 system January 30, 1986 1986 Patent Application No. 119685 2. Name of the invention Aminoquinoline derivatives 3. Person who makes corrections Relationship to the incident: Patent applicant Name Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. 4. Agent ■541 Address: 4-56 Hirano-cho, Higashi-ku, Osaka (Basue Building) Ta (06) 227-1156 “Detailed description of the invention” column in the specification 6. Contents of amendment (1) Page 22 of the specification is corrected as shown in Attachment 1.
（２）明細書第２３頁を別紙２の通り訂正する。(2) Page 23 of the specification is corrected as shown in Attachment 2.
（３）明細書第２５頁を別紙３の通り訂正する。(3) Page 25 of the specification is corrected as shown in Attachment 3.
（４）明細書第２６頁を別紙４の通り訂正する。(4) Page 26 of the specification is corrected as shown in Attachment 4.
（５）明細書第４９頁第４行のｒ Ｊ＝２．４Ｈｚ）
Ｊの後にｒ、 ７．６４（１０，ｄｄ、 Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ）Ｊを加入する。(5) r J = 2.4Hz on page 49, line 4 of the specification)
r after J, 7.64 (10, dd, J=9.2H
z, J=5.6Hz) Add J.
（６）明細書第４９頁第１０行のｒ７．５ＨＩｎ、 ｄ
ｄ。(6) r7.5HIn, d on page 49, line 10 of the specification
d.
Ｊ＝２．６Ｈｚ、 Ｊ＝１０．２Ｈｚ） Ｊをｒ７．１
６−７．２３（ＬＨ，ｍ）。J=2.6Hz, J=10.2Hz) J to r7.1
6-7.23 (LH, m).
７．５１（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１０．２Ｈｚ、 Ｊ＝２
．６Ｈｚ）、 ７．７０（１１（。7.51 (IH, dd, J=10.2Hz, J=2
．． 6Hz), 7.70(11(.
ｄｄ、 Ｊ＝９．２１１ｚ、 Ｊ＝５．８Ｈｚ） Ｊに
訂正する。dd, J=9.211z, J=5.8Hz) Correct to J.
（７）明細書第２３頁第１行から第５４頁第３行の「実
施例２６・・・・・・・を得た。」を削除する。(7) Delete "Example 26 . . . obtained." from page 23, line 1 to page 54, line 3 of the specification.
（８）明細書第５５頁最下行の「３．８７（２１１，Ｉ
ＩＩ） Ｊをｒ３．８７（２１１，ｓ） Ｊに訂正する
。(8) “3.87 (211, I
II) Correct J to r3.87 (211, s) J.
（９）明細書第５６頁第１行のｒ５．９９（２Ｈ，ｓ）
Ｊを’５．９９’（２１＋、 ｂｒｓ、 ＮＯ３）
Ｊに訂正する。(9) r5.99 (2H, s) on page 56, line 1 of the specification
J '5.99' (21+, brs, NO3)
Correct to J.
別紙１ 表１（１） （）内は置換基の位置 −は結合を意味する 別紙２ 表１（２） −は結合を意味する 別紙３ 表２ −は結合を意味する 別紙４ 表３Attachment 1 Table 1 (1) () indicates the position of the substituent - means combination Attachment 2 Table 1 (2) - means combination Attachment 3 Table 2 - means combination Attachment 4 Table 3
Claims (3)
Ｙは、それぞれ結合または低級アルキル基で置換されて
いてもよいアルキレンを表わす。ＸとＹとを合わせた炭
素数は１〜３である。ｍは０〜２の整数を表わす。Ｒ＾
５は水素原子、低級アルキル基を表わす。 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、トリフロロメチル基、低級アル
キルチオ基、低級アルコキシメチル基、低級シクロアル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ヒドロ
キシル基、フェニル基またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基あるいは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基
を表わす。Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、ジアラ
ルキル基、アラルキル基または一般式Ｒ＾６−ＣＯ−で
表わされる基を表わす。Ｒ＾６は低級アルキル基、低級
シクロアルキル基、アラルキル基、フェニル基またはハ
ロゲン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基
で置換されたフェニル基を表わす。〕で表わされるアミ
ノキノリン誘導体またはその酸付加塩。(1) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, in -X-S(O)_m-Y-, X and Y are each a bond or a lower alkyl group. Represents optionally substituted alkylene. The total number of carbon atoms in X and Y is 1 to 3. m represents an integer from 0 to 2. R^
5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R^1, R^2, and R^3 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxymethyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, and an amino group. represents a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. R^4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a dialkyl group, an aralkyl group, or a group represented by the general formula R^6-CO-. R^6 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. ] Aminoquinoline derivatives or acid addition salts thereof.
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす
。〕で表わされる特許請求の範囲第（１）項記載のアミ
ノキノリン誘導体またはその酸付加塩。(2) General formula (II) ▲There are numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (II) [In the formula, R^7 and R^8 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. ] An aminoquinoline derivative or an acid addition salt thereof according to claim (1).
，４−テトラヒドロアクリジン （ｂ）９−アミノ−４，８−ジメチル−３−チア−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジン （ｃ）９−アミノ−６−フロロ−７−メチル−３−チア
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（ｄ）９−
アミノ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロアク
リジン （ｅ）９−アミノ−８−フロロ−４−メチル−３−チア
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（ｆ）９−
アミノ−６−クロロ−３−チア−１，２，３，４−テト
ラヒドロアクリジン （ｇ）９−アミノ−７−クロロ−３−チア−１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジン （ｈ）９−アミノ−８−クロロ−３−チア−１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジン （ｉ）９−アミノ−８−メチル−３−チア−１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジン のいずれかである特許請求の範囲第（１）項に記載のア
ミノキノリン誘導体またはその酸付加塩。(3) The compound is (a) 9-amino-8-fluoro-3-thia-1,2,3
, 4-tetrahydroacridine (b) 9-amino-4,8-dimethyl-3-thia-1,
2,3,4-tetrahydroacridine (c) 9-amino-6-fluoro-7-methyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine (d) 9-
Amino-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine (e) 9-amino-8-fluoro-4-methyl-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine (f) 9-
Amino-6-chloro-3-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine (g) 9-amino-7-chloro-3-thia-1,2,3
,4-tetrahydroacridine (h)9-amino-8-chloro-3-thia-1,2,3
, 4-tetrahydroacridine (i) 9-amino-8-methyl-3-thia-1,2,3
, 4-tetrahydroacridine or an acid addition salt thereof according to claim (1).
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP62119685A JPS63264485A (en) | 1986-12-29 | 1987-05-15 | Aminoquinoline derivative |
| EP87116008A EP0268871A1 (en) | 1986-10-31 | 1987-10-30 | Quinoline derivatives |
| DK569087A DK569087A (en) | 1986-10-31 | 1987-10-30 | QUINOLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| KR870012166A KR880005081A (en) | 1986-10-31 | 1987-10-31 | Quinoline derivatives, preparation method thereof and pharmacological use |
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Publications (1)
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|---|---|
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1987
- 1987-05-15 JP JP62119685A patent/JPS63264485A/en active Pending
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