JPS63239271A - Cyclohepta(b)quinoline derivative - Google Patents
Cyclohepta(b)quinoline derivativeInfo
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Landscapes
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なシクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体およ
びその医薬上許容しうる酸付加塩に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to novel cyclohepta[b]quinoline derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
更に詳しくは、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を存し、老年痴呆の治療剤として極めて有用なシク
ロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体およびその医薬上許容し
うる酸付加塩に関する。More specifically, the present invention relates to cyclohepta[b]quinoline derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, which have excellent acetylcholinesterase inhibitory activity and are extremely useful as therapeutic agents for senile dementia.
老年痴呆において、脳内アセチルコリンが減少している
ことが、イン・ザ・エイジング・プレイン（Ｉｎ ｔｈ
ｅ Ａｇｉｎｇ Ｂｒａｉｎ） ％ベルリン（Ｂｅｒｌ
ｉｎ）、１９８２、 ｐ１４０の総説に記載されてい
る。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いて
、脳内アセチルコリンを上昇させることで、老年痴呆の
治療を目指す試みが、たとえば、代表的なアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンを用いて
検討が行われており、ニューロロジイ（Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｙ）、旦、３９７（１９７８）に報告されている。In the Aging Plain, a decrease in acetylcholine in the brain is associated with senile dementia.
e Aging Brain) %Berlin (Berl)
In), 1982, p140. In addition, attempts are being made to treat senile dementia by increasing intracerebral acetylcholine using acetylcholinesterase inhibitors, for example, using physostigmine, a typical acetylcholinesterase inhibitor. Neurology
gy), Dan, 397 (1978).
さらに、特開昭６１−１４８１５４号公報にもアミノア
クリジン誘導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
を有し、アルツハイマー病の治療に有効と報告されてい
る。Furthermore, JP-A-61-148154 also reports that aminoacridine derivatives have an acetylcholinesterase inhibitory effect and are effective in treating Alzheimer's disease.
また、アメリカ特許第３．２３２．９４５号明細書には
、アミノアクリジン誘導体が中枢刺激作用、麻酔作用、
鎮静作用を有することが報告されている。In addition, U.S. Patent No. 3,232,945 states that aminoacridine derivatives have central stimulating effects, anesthetic effects,
It has been reported to have sedative effects.
さらにまた、９−アミノ−１，２，３，、４−テトラヒ
ドロアクリジンは抑−剤の過投与の治療剤として用いら
れた化合物であるが、近年アルツハイマー病の治療にレ
シチンとの併用で、また静脈内注射での投与が検討され
ていることがニューロバイオロジイ・エイジング（Ｎｅ
ｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ａｇｉｎｇ）工、１３９ （１
９８３）に記載されている。Furthermore, 9-amino-1,2,3,,4-tetrahydroacridine is a compound used as a treatment for overdosing of depressants, but in recent years it has also been used in combination with lecithin to treat Alzheimer's disease. Neurobiological Aging (Ne
(Urobiology Aging) Engineering, 139 (1
983).
（発明が解決しようとする問題点〕
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、脳内アセチルコ
リンを増大させうると考えられるので、老年痴呆の有用
な治療剤になりうると考えられるが、現在のところ副作
用のない又は少ないアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
は見出されておらず、その出現が期待されている。(Problems to be Solved by the Invention) Acetylcholinesterase inhibitors are thought to be able to increase acetylcholine in the brain, so they are thought to be useful therapeutic agents for senile dementia. No acetylcholinesterase inhibitor has been found, and the emergence of one is expected.
本発明の目的は、まさにこの点にあり、老年痴呆の治療
剤として極めて有用で、かつ副作用の少ない新規化合物
を提供することにある。The purpose of the present invention is precisely in this regard, and is to provide a novel compound that is extremely useful as a therapeutic agent for senile dementia and has fewer side effects.
本発明音等は、老年痴呆の治療剤を開発することを目的
として種々研究を重ねてきたところ、後記一般式（１）
で示される化合物を創製することに成功し、かつ当該化
合物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有
し、経口でも当該作用を発渾し、しかも副作用の少ない
、従って老年痴呆の治療剤として極めて有用化合物であ
ることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成した
。As a result of various researches aimed at developing a therapeutic agent for senile dementia, the present invention was found to be based on the following general formula (1).
We have succeeded in creating a compound shown in the following, which has an excellent acetylcholinesterase inhibitory effect, which also exerts this effect orally, and has few side effects, and is therefore extremely useful as a therapeutic agent for senile dementia. They found that this is the case, and after further research, they completed the present invention.
即ち、本発明の要旨は、一般式（り
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ″、Ｒ４、Ｒ６，Ｒｈ、Ｒ′お
よびＲ１１は下記［１］〜［８］の組合わせのいずれか
を表わす。That is, the gist of the present invention is that the general formula .
■Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲＳが同時に水素原子
を表わし、かつＲ４、Ｒ７および８口のうち少なくとも
一つがフッ素原子、トリフロロメチル基、低級アルキル
チオ基、ヒドロキシル基、低級アルカノイルアミノ基、
ニトロ基、フェニル基又はハロゲン原子、低級アルキル
基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を
表わし、残りがそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリ
フロロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル基、ニトロ基
、アミノ基または低級アルキルアミノ基を表わす。(2) R1, R2, R3, R4 and RS simultaneously represent a hydrogen atom, and at least one of R4, R7 and 8 units is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a lower alkylthio group, a hydroxyl group, a lower alkanoylamino group,
Represents a phenyl group substituted with a nitro group, a phenyl group, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, with the remainder being a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group,
Represents a lower alkylthio group, lower cycloalkyl group, nitro group, amino group or lower alkylamino group.
■Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも
一つが低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ヒドロ
キシルメチル基、低級アルコキシメチル１５、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、フェニル基又はハロゲン原子
、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換され
たフェニル基を表わし、残りがそれぞれ水素原子、低級
アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシメ
チル基、低級アルコキシ基を表わし、かつＲ−１Ｒ？お
よびＲ８はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフロ
ロメチル基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低
級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミ
ノ基、ヒドロキシル基、フェニル基又はハロゲン原子、
低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換された
フェニル基を表わす。■At least one of R1, R2, R3, R4, and R5 is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a hydroxylmethyl group, a lower alkoxymethyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a phenyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, or represents a phenyl group substituted with a lower alkoxy group, the remainder each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxymethyl group, or a lower alkoxy group, and R-1R? and R8 are hydrogen atom, halogen atom, trifluoromethyl group, lower alkyl group, lower alkylthio group, lower cycloalkyl group, lower alkoxy group, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, respectively. , phenyl group or halogen atom,
Represents a phenyl group substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
Ｒｅは水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、ジア
ラルキル基または式
％式％
で表わされる基を表わす、但し、Ｒ”は低級アルキル基
、低級シクロアルキル基、アラルキル基、フェニル基又
はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキ
シ基で置換されたフェニル基を表わす〕で表わされるシ
クロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体〔以下、化合物（りと
もいう〕およびその医薬上許容しうる酸付加塩に関する
。Re represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a diallkyl group, or a group represented by the formula The present invention relates to a cyclohepta[b]quinoline derivative [hereinafter also referred to as ri] represented by a phenyl group substituted with an alkyl group or a lower alkoxy group and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
本明細書において、各記号で表わされる各基はそれぞれ
次のことを意味する。In this specification, each group represented by each symbol means the following.
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
およびヨウ素原子が好適なものとして例示される。Preferred examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルアミノ基、
又は低級アルカノイルアミノ基としてはそれぞれ０４以
下の直鎖もしくは分枝のアルキル基、アルコキシ基、ア
ルキルチオ基、アルコキシメチル基、アルキルアミノ基
、又はアルカノイルアミノ基が挙げられ、さらに具体的
にはそれぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
５ｅｃ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、５ｅｃ
−ブチルチオ、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキ
シメチル、５ｅｃ−ブトジメチル、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、５ｅｃ−ブチルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチ
リルアミノ等を例示することができる。lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkoxymethyl group, lower alkylamino group,
Examples of lower alkanoylamino groups include linear or branched alkyl groups of 04 or less, alkoxy groups, alkylthio groups, alkoxymethyl groups, alkylamino groups, and alkanoylamino groups, and more specifically, methyl, Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 5ec-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy,
5ec-butoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, 5ec
-butylthio, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-
Propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, 5ec-butodimethyl, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino,
Examples include n-butylamino, 5ec-butylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, and isobutyrylamino.
低級シクロアルキル基としてはたとえば無置換もしくは
低級アルキルで置換されたＣ３゜以下、好ましくはＣ１
〜Ｃ１のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等を例示することができる。The lower cycloalkyl group is, for example, unsubstituted or substituted with lower alkyl and has C3 or less, preferably C1
-C1 cycloalkyl groups, and specific examples include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
アラルキル基としては、たとえばアリル基部分がフェニ
ル基またはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基で置換されたフェニル基であるＣＩ３以下のア
ラルキル基が挙げられ、さらに具体的にはベンジル、フ
ェネチル、２− （４−メトキシフェニル）エチル、２
− （４−フロロフェニル）エチル、２− （４−メチ
ルフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、４− （
４−フロロフェニル）ブチル、４−フェニルブチル、２
−ナフチルメチル等を例示することができる。Examples of the aralkyl group include aralkyl groups with a CI of 3 or lower, in which the allyl moiety is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group, and more specifically, benzyl, phenethyl, - (4-methoxyphenyl)ethyl, 2
- (4-fluorophenyl)ethyl, 2- (4-methylphenyl)ethyl, 3-phenylpropyl, 4- (
4-fluorophenyl)butyl, 4-phenylbutyl, 2
-Naphthylmethyl, etc. can be exemplified.
ジアラルキル基としては、たとえばアリル基部分がフェ
ニル基又はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基で置換されたフェニル基であるｃｍ。以下のジ
アラルキル基が挙げられ、さらに具体的には４，４−ジ
フェニルブチル、４゜４−ビス（４−フロロフェニル）
ブチル、４．．４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチ
ル、４．４−ビス（４−メチルフェニル）ブチル、３．
３−ジフェニルプロピル、２．２−ジフェニルエチル等
を例示することができる。As the dialkyl group, for example, cm is a phenyl group in which the allyl group moiety is substituted with a phenyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. The following dialkyl groups are mentioned, and more specifically, 4,4-diphenylbutyl, 4゜4-bis(4-fluorophenyl)
Butyl, 4. ．． 4-bis(4-methoxyphenyl)butyl, 4.4-bis(4-methylphenyl)butyl, 3.
Examples include 3-diphenylpropyl and 2,2-diphenylethyl.
化合物（１）は必要に応じて医薬上許容されうる酸付加
塩にすることができる。医薬上許容されうる酸付加塩と
しては、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸等の有機酸又は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の鉱
酸を例示することができる。また、当該塩は自体既知の
手段で遊離の化合物とすることができる。Compound (1) can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt if necessary. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include organic acids such as citric acid, fumaric acid, maleic acid, and tartaric acid, and mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid. Further, the salt can be converted into a free compound by means known per se.
本発明の化合物（１）は、例えばテトラヘドロン・レタ
ー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、ｐ１
２７７（１９６３）、またはアクタ・ケミ力・スカンジ
ナビカ（＾ｃｔａＣｈｅｍｉｃａ ５ｃａｎｄｉｎａ
ｖｔｃａ）、 Ｂ、、 ３３、 ｐ３１３（１９７９）
等に記載の方法またはこれに準する方法によりて製造さ
れるが、特に上記テトラヘドロン・レターに記載の方法
またはこれに準する方法によることが好ましい、即ち、
一般式（■） ：
〔式中、ＲＩ ｌ、Ｒ１２およびＲＩｆｆはそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、トリフロロメチル暴、低級アル
キルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級
シクロアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、低級ア
ルカノイルアミノ基、フェニル基又はハロゲン原子、低
級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフ
ェニル基を表わす〕で表わされる２−アミノベンゾニト
リル誘導体ＣＩＩ）と一般式（■） ：
Ｃ式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲＳは前記に同
じ〕で表わされるシクロヘプタノン誘導体（Ｔｌｌ）と
を反応させ、必要に応じてニトロ基を還元してアミノ基
とし、さらにアミノ基をアルキル化、アミノ基をアシル
化することにより化合物（りが製造される。The compound (1) of the present invention can be prepared by, for example, Tetrahedron Letters, p1
277 (1963), or Acta Chemica 5candina
vtca), B, 33, p313 (1979)
However, it is particularly preferable to use the method described in the above-mentioned Tetrahedron Letter or a method analogous thereto, that is,
General formula (■): [In the formula, RI l, R12 and RIff each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a hydroxyl group, a nitro 2-aminobenzonitrile derivative CII) represented by a lower alkanoylamino group, a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group] and the general formula (■): in the formula C , R1, R1, R3, R4 and RS are the same as above], and if necessary, reduce the nitro group to an amino group, and further alkylate the amino group. , the compound (ri) is produced by acylating the amino group.
ＲＳ、Ｒ？およびＲ１の少なくとも一つがアミノ基、低
級アルキルアミノ基またはヒドロキシル基である化合物
の場合には、当該アミノ基、低級アルキルアミノ基また
はヒドロキシル基を保護してからアルキル化、アシル化
し、反応終了後に保護基を除去することが好ましい、保
護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ア
セチル基、ベンゾイル基等を例示することができる。ま
た、ＲＳ、Ｒ？およびＲ“の少な（とも一つがアミノ基
である化合物は対応するニトロ体の状態でアルキル化、
アシル化した後、ニトロ基を還元することによって製造
することができる。RS, R? In the case of a compound in which at least one of R1 is an amino group, a lower alkylamino group, or a hydroxyl group, the amino group, lower alkylamino group, or hydroxyl group is protected, then alkylated or acylated, and protected after the reaction is completed. Examples of protective groups whose groups are preferably removed include benzyloxycarbonyl, acetyl, and benzoyl groups. Also, RS, R? and compounds with a small number of R" (one of which is an amino group can be alkylated in the corresponding nitro form,
It can be produced by reducing the nitro group after acylation.
また、このようにして得られた化合物をアルキル化、ア
シル化することにより、それぞれＲ６゜Ｒ７およびＲ１
の少なくとも一つが低級アルキルアミノ基、低級アルカ
ノイルアミノ基である化合物を製造することができる。Furthermore, by alkylating and acylating the compounds thus obtained, R6°R7 and R1
A compound in which at least one of the following is a lower alkylamino group or a lower alkanoylamino group can be produced.
化合物（１）においてＲ”、Ｒ’およびＲ１の少なくと
も一つがニトロ基である化合物を、還元反応に付すこと
によって当該ニトロ基がアミノ基に変じた化合物が製造
される。このようにして得られた化合物をアルキル化、
アシル化することにより、それぞれＲ６、Ｒ７およびＲ
１の少なくとも一つが低級アルキルアミノ基、低級アル
カノイルアミノ基である化合物を製造することができる
。A compound in which at least one of R", R' and R1 in compound (1) is a nitro group is subjected to a reduction reaction to produce a compound in which the nitro group is changed to an amino group. alkylating the compound,
By acylation, R6, R7 and R
A compound in which at least one of 1 is a lower alkylamino group or a lower alkanoylamino group can be produced.
２−アミノベンゾニトリル誘導体Ｂ体（ＩＩ）とシクロ
ヘプタノン誘導体（ＩＩＩ）との反応はルイス酸、また
は脱水縮合剤の存在下に行うことが好ましい。The reaction between the 2-aminobenzonitrile derivative B (II) and the cycloheptanone derivative (III) is preferably carried out in the presence of a Lewis acid or a dehydration condensation agent.
ルイス酸としては無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、無水ヨ
ウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化
チタン、三フフ化ホウ素・エーテル錯体等を用いること
ができるが、好ましくは無水塩化アルミニウム、無水塩
化亜鉛、三フッ化ホウ素・エーテル錯体を用いることが
できる。また、脱水縮合剤としては、たとえばポリリン
酸を使用することができる。As the Lewis acid, anhydrous zinc chloride, anhydrous zinc bromide, anhydrous zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride/ether complex, etc. can be used, but anhydrous aluminum chloride is preferable. , anhydrous zinc chloride, and boron trifluoride/ether complex can be used. Further, as the dehydration condensation agent, for example, polyphosphoric acid can be used.
また、２−アミノベンゾニトリル誘導体（ｎ）とシクロ
へブタノン誘導体（ＩＩＩ）との反応は、反応に不活性
な溶媒の存在下または不存在下に実施される。かかる溶
媒としては、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、キシレン、トルエン等が例示される０反
応温度は５０〜２００℃で、好ましくは１２０〜１７０
℃である。必要に応じて行うニトロ基の還元は常套手段
によって行うことができ、特に鉄−塩酸等を用いること
により好適に行うことができる。Further, the reaction between the 2-aminobenzonitrile derivative (n) and the cyclohebutanone derivative (III) is carried out in the presence or absence of a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, xylene, toluene, etc.The reaction temperature is 50 to 200°C, preferably 120 to 170°C.
It is ℃. The reduction of the nitro group, if necessary, can be carried out by conventional means, and can be carried out particularly preferably by using iron-hydrochloric acid or the like.
アミノ基のアルキル化も、常套手段によって行うことが
できる０例えば「新実験化学講座第１４＠を様化合物の
合成と反応■」第１３３２頁（日本化学会編）に記載の
方法、これに準する方法に従って行うことができ、また
特開昭６１−１４８１５４号公報に記載の方法に従って
、５０％水酸化ナトリウム水溶液のような強アルカリ性
水層、ジクロロメタン、トルエンのような適切な有機溶
媒、および硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような
相間移動触媒を含む二相系で行うことができる。Alkylation of amino groups can also be carried out using conventional methods. It can also be carried out according to the method described in JP-A-61-148154, using a strongly alkaline aqueous layer such as a 50% aqueous sodium hydroxide solution, an appropriate organic solvent such as dichloromethane or toluene, and sulfuric acid. It can be carried out in a two-phase system containing a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen.
アミノ基のアルカノイル化も常套手段によって行えばよ
く、たとえばトリエチルアミン等の三級アミンの存在下
アルカノイルハライドと反応させる方法（「新実験化学
講座第１４＠有機化合物の合成と反応■」第１１３４頁
（日本化学会＆り参照）により行うことができる。Alkanoylation of amino groups can also be carried out by conventional means, such as by reacting with an alkanoyl halide in the presence of a tertiary amine such as triethylamine ("New Experimental Chemistry Course No. 14 @ Synthesis and Reactions of Organic Compounds", p. 1134) This can be done by the Chemical Society of Japan.
尚、化合物（Ｉ）の合成においてカルボニル基の両側に
メチレン部分を有し、しかも非対称なシクロヘプタノン
誘導体（Ｉ）と２−アミノベンゾニトリル誘導体（■）
とを反応すると二つの異性体が得られる場合があるが、
通常行われる分離手段、例えばシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用いて分離できる。In addition, in the synthesis of compound (I), a cycloheptanone derivative (I) and a 2-aminobenzonitrile derivative (■) which have methylene moieties on both sides of the carbonyl group and are asymmetrical are used.
When reacting with, two isomers may be obtained, but
Separation can be performed using commonly used separation means, such as silica gel column chromatography.
さらに、本発明の化合物（りは、常法に従ってその光学
活性体に導くことができる。Furthermore, the compound of the present invention can be converted into its optically active form according to conventional methods.
本発明の化合物（１）は、勿論かかる異性体、光学対掌
体をも包含するものである。Of course, the compound (1) of the present invention includes such isomers and optical antipodes.
本発明の化合物（１）およびその酸付加塩は、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ラット、マウス等の哺乳動物等に対し
て、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し
、かつ極めて毒性、副作用が少ないものであり、従って
たとえば老年痴呆の治療剤として極めて有用である。The compound (1) of the present invention and its acid addition salts have excellent acetylcholinesterase inhibitory activity in mammals such as humans, cows, horses, dogs, rats, and mice, and are extremely toxic and free of side effects. Therefore, it is extremely useful as a therapeutic agent for senile dementia, for example.
本発明の化合物（１）およびその酸付加塩は、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。Compound (1) of the present invention and its acid addition salts can be administered orally or parenterally.
すなわち、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与する
ことができ、あるいはその溶液、乳液、懸濁液等の液剤
の型にしたものを注射の型で非経口投与することができ
る。また、坐剤の型で直腸投与することもできる。That is, it can be administered orally in commonly used dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions, etc., or in the form of solutions, emulsions, suspensions, etc. can be administered parenterally in the form of an injection. It can also be administered rectally in the form of suppositories.
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤等に活性化合物を配合すること
により製造することができる。また、注射剤型で用いる
場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。The appropriate dosage forms also include acceptable conventional carriers,
It can be manufactured by blending the active compound with excipients, binders, stabilizers, and the like. Furthermore, when used in the form of an injection, acceptable buffers, solubilizing agents, isotonic agents, etc. may be added.
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し、１日当たり１〜５０
０ｇを１回または数回に分けて投与することができる。Dosage and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, administration form, etc., but usually 1 to 50 doses per day for adults.
0 g can be administered once or in divided doses.
化合物（Ｎおよびその塩に属する化合物としては、たと
えば次表に掲げる化合物が例示される。Compounds (compounds belonging to N and salts thereof) include, for example, the compounds listed in the following table.
（以下余白）
〔実施例〕
次に実施例をあげて本発明の詳細な説明するがこれはそ
の一例であって本発明は何らこれらのみに限定されるも
のではない。(The following is a blank space) [Example] Next, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but these are merely examples, and the present invention is not limited to these in any way.
実施例１
１１−アミノ−９−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンおよび１１
−アミノ−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの合成
２−アミノベンゾニトリル１．８７ ｇ （１５，８ｍ
ｍｏｌ）、４−メチルシクロへブタノン４． ＯＯｇ
（３１，７ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛２．１５ ｇ
（１５，８ａ＋ｍｏｌ）を攪拌下、１４０℃にて３０
分間加熱下反応させた。Example 1 11-Amino-9-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline and 11
-Synthesis of amino-8-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 1.87 g (15.8 m
mol), 4-methylcyclohebutanone4. OOg
(31,7 mmol) and anhydrous zinc chloride 2.15 g
(15,8a+mol) at 140℃ for 30 minutes with stirring.
The reaction was carried out under heating for a minute.
次にジメチルホルムアミド２０＠１を加え反応混合物を
溶解させた。この溶液を氷水で冷却しつつ、２０％水酸
化ナトリウム水ｔ９＊２０−を加え、アルカリ性とした
後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。Next, 20@1 dimethylformamide was added to dissolve the reaction mixture. While cooling this solution with ice water, 20% aqueous sodium hydroxide t9*20- was added to make it alkaline, followed by extraction with ethyl acetate, washing with saturated brine, and drying over anhydrous magnesium sulfate.
溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：１の
混合溶媒で溶出）で精製し、１１−アミノ−９−メチル
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプ
タ〔ｂ〕キノリンおよび１１−アミノ−８−メチル−７
，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔
ｂ〕キノリンの５：４混合物（ただし、いずれが多く生
成しているのかは不明）を得た。融点１５８〜１６０℃
。The oily substance obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:n-hexane-1:1) to obtain 11-amino-9-methyl-7,8,9 , 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-8-methyl-7
, 8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [
b] A 5:4 mixture of quinolines (however, it is unclear which one is produced in large quantities) was obtained. Melting point 158-160℃
.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、 丁ＭＳ） δ ：０．９
６（１，６Ｔｌｌ、 ｄ、 Ｊ−６，６１１ｚ）。NMR (CDCIs, MS) δ: 0.9
6 (1,6Tll, d, J-6,611z).
１．０５（１，３３１１，ｄ、 Ｊ−６，９１１ｚ）。1.05 (1,3311,d, J-6,911z).
１．１６−２．０６（５１１，ｓ）、 ２．５９−２
．９５（２１１，＋ｗ）＋３．１０−３．１５（２１１
，ｓ）、 ４．６３（２Ｂ、 ｂｒｓ）。1.16-2.06 (511,s), 2.59-2
．． 95(211,+w)+3.10-3.15(211
, s), 4.63 (2B, brs).
７．４０−７．９１（４Ｈ，ｍ）
実施例２
１１−アミノ−２−クロロ−９−メチル−７，８゜９．
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンおよび１１−アミノ−２−クロロ−８−メチル−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンの合成
２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル５．６５ｇ （
３７，０＋ｍｍｏｌ） 、４−メチルシクロヘプタノン
７、０ Ｏｇ （５５，５＋＋５ｏｌ）および無水塩化
亜鉛５．０４ｇ （３７，Ｏｎ＋ｓ＋ｏｌ）を混合し、
実施例１と同様の方法にて反応させた。得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン−１：１の混合溶媒で溶出）で精製し、１
１−アミノ−２−クロロ−９−メチル−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン
および１１−アミノ−２−クロロ−８−メチル−７，８
，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕
キノリンの５：４混合物（ただし、いずれが多く生成し
ているのかは不明）を得た。融点１９４〜１９７℃。7.40-7.91 (4H, m) Example 2 11-amino-2-chloro-9-methyl-7,8°9.
10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-2-chloro-8-methyl-7,
8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b
] Synthesis of quinoline 5.65 g of 2-amino-5-chlorobenzonitrile (
37,0+mmol), 4-methylcycloheptanone 7,0 Og (55,5++5ol) and anhydrous zinc chloride 5.04g (37,On+s+ol) were mixed;
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1. The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
Purified with n-hexane (eluted with 1:1 mixed solvent),
1-Amino-2-chloro-9-methyl-7,8,9,1
0-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-2-chloro-8-methyl-7,8
,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b]
A 5:4 mixture of quinolines (however, it is unclear which one was produced in large quantities) was obtained. Melting point: 194-197°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｉ、ＴＭＳ）δ：０．９６（１，
３３１１，ｄ、 Ｊ−６，６１１ｚ） 。NMR (CDCIi, TMS) δ: 0.96 (1,
3311, d, J-6, 611z).
１．０４（１，６７１１，ｄ、 Ｊ＝６．６１１ｚ）。1.04 (1,6711, d, J=6.611z).
１．４５−２．０５（５１１，膳）、 ２．５８−２
．８９（２Ｈ，ｍ）。1.45-2.05 (511, meal), 2.58-2
．． 89 (2H, m).
３．０７−３．１３（２Ｈ，ｍ）、 ４．５８（２１
１，ｂｒｓ）。3.07-3.13 (2H, m), 4.58 (21
1,brs).
７．５０（１１（、ｄｄ、 Ｊ−２，３ｔｌｚ、 Ｊ−
８，９Ｈｚ）。7.50(11(, dd, J-2,3tlz, J-
8,9Hz).
７．６６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２．３Ｈ２）。7.66 (IH, d, J=2.3H2).
７．８３（１８，ｄ、 Ｊ−８，９１＋ｚ）実施例３
１１−アミノ−９−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−２−）リフロロメチルシクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンおよび１１−アミノ−８−メチル−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−２−トリフロロメチル
シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの☆成２−アミノー５−ト
リフロロメチルベンゾニトリル １．００ ｇ （５，
３７ｍ＋ｍｏｌ） 、４−メチルシクロヘプタジエン１
．３１ ｇ （１０，７ｎ＋ｍｏｌ）および無水塩化亜
鉛０．７３ ｇ （５，３７＋ｍｍｏｌ）を混合し、実
施例１と同様の方法にて反応させた。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン’−１： １の混合溶媒で溶出）で精製し、
１１−アミノ−９−メチル−７，８゜９．１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−２−トリフロロメチルシクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンおよび１１−アミノ−８−メチル−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−２−トリフロロメチル
シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの１＝１混合物を得た。融
点１２４〜１２６℃。7.83(18,d, J-8,91+z) Example 3 11-amino-9-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-2-)lifluoromethylcyclohepta[b
] Quinoline and 11-amino-8-methyl-7,8,
9,10-tetrahydro-6H-2-trifluoromethylcyclohepta[b]quinoline 2-amino-5-trifluoromethylbenzonitrile 1.00 g (5,
37m+mol), 4-methylcycloheptadiene 1
．． 31 g (10.7 n+mol) and 0.73 g (5.37+ mmol) of anhydrous zinc chloride were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n
-Hexane'-1: Purified by elution with a mixed solvent of 1),
11-amino-9-methyl-7,8゜9.10-tetrahydro-6H-2-trifluoromethylcyclohepta [b
] Quinoline and 11-amino-8-methyl-7,8,
A 1=1 mixture of 9,10-tetrahydro-6H-2-trifluoromethylcyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point 124-126°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ：０．９７（１，
５１１，ｄ、 Ｊ＝６．３１１ｚ）。NMR (CDCIs, TMS) δ: 0.97 (1,
511,d, J=6.311z).
１．０６（１，５Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．９１１ｚ）。1.06 (1,5H, d, J=6.911z).
１．５１−２．０６（５８，ｍ）、 ２．６７−３．
１７（４Ｈ，ｍ）。1.51-2.06 (58, m), 2.67-3.
17 (4H, m).
４．７４（２■＋ ｂｒＳ）。4.74 (2■+brS).
７．７４（ＩＩＩ、 ｄｄ、 Ｊ−１，７１１ｚ、 Ｊ
−８，９１１ｚ）。7.74 (III, dd, J-1,711z, J
-8,911z).
７．９７−７．９９（２０，ａ＋）
実施例４
１１−アミノ−３−メトキシ−９−メチル−７゜８．９
．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノ
リンおよび１１−アミノ−３−メトキシ−８−メチル−
７，８，９，ＬＯ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ
〔ｂ〕キノリンの合成
２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル０．５０ｇ
（３，３８ｍ＋ｗｏｌ） 、４−メチルシクロヘプタノ
ン（１０，１ｍｍｏｌ）及び無水塩化亜鉛０．４６ ｇ
（３，３８１１ＩＩｌｏｌ）を混合し、実施例１と同
様の方法にて反応させた。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製
し、１１−アミノ−３−メトキシ−９−メチル−７、８
゜９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕
キノリンおよび１１−アミノ−３−メトキシ−８−メチ
ル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈシクロヘプ
タ〔ｂ〕キノリンの１：１混合物を得た。融点１３７〜
１４１℃。7.97-7.99 (20, a+) Example 4 11-amino-3-methoxy-9-methyl-7°8.9
．． 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-3-methoxy-8-methyl-
Synthesis of 7,8,9,LO-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 0.50 g of 2-amino-4-methoxybenzonitrile
(3,38m+wol), 4-methylcycloheptanone (10,1 mmol) and anhydrous zinc chloride 0.46 g
(3,3811IIlol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate) to obtain 11-amino-3-methoxy-9-methyl-7,8
゜9.10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b]
A 1:1 mixture of quinoline and 11-amino-3-methoxy-8-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6Hcyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point 137~
141℃.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ）δ：０．９５（１，
５Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）。N M R (CDCl2, TMS) δ: 0.95 (1,
5H, d, J=6.6Hz).
１．０４（１，５）１． ｄ、 Ｊ＝６．９Ｈｚ）。1.04 (1,5)1. d, J=6.9Hz).
１．４９−２．０３（５８，ａ＋）、 ２．５５−２
．８８（２１１，ｍ）＋３．０６−３．１２（２１１，
＋ｍ）＋ ３．９１（３Ｈ，ｓ）。1.49-2.03 (58, a+), 2.55-2
．． 88 (211, m) + 3.06 - 3.12 (211,
+m) + 3.91 (3H, s).
４．５７（２Ｈ，ｂｒｓ）。4.57 (2H, brs).
７．０４（ｌｔｌ、 ｄｄ、 Ｊ＝２．６Ｈｚ、 Ｊ＝
８．９１Ｈｚ）。7.04 (ltl, dd, J=2.6Hz, J=
8.91Hz).
７．２７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２．３Ｈｚ）。7.27 (IH, d, J=2.3Hz).
７．５７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−９，２１１ｚ）実施例５
１１−アミノ−１−フロロ−９−メチル−７，８゜９１
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンおよび１１−アミノ−１−フロロ−８−メチル−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンの合成
２−アミノ−６−フロロベンゾニトリル１．００ｇ （
７，３５ｍｍｏｌ） 、４−メチルシクロヘプタノン１
、８５ ｇ （１４，７ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛
１．００ｇ （７，３５ｍ＋ｗｏｌ）を混合し、実施例
１と同様の方法にて反応させ、１１−アミノ−１−フロ
ロ−９−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６
Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンおよび１１−アミノ−
１−フロロ−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの１：２混合
物（ただし、いずれが多く生成しているのかは不明）を
得た。融点１８３℃。7.57 (IH, d, J-9,211z) Example 5 11-amino-1-fluoro-9-methyl-7,8°91
10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-1-fluoro-8-methyl-7,
8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b
]Synthesis of quinoline 2-amino-6-fluorobenzonitrile 1.00g (
7,35 mmol), 4-methylcycloheptanone 1
, 85 g (14.7 mmol) and 1.00 g (7.35 m+wol) of anhydrous zinc chloride were mixed and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 11-amino-1-fluoro-9-methyl-7, 8,9,10-tetrahydro-6
H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-
A 1:2 mixture of 1-fluoro-8-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline (however, it is unclear which one is produced in large quantities) was obtained. Melting point: 183°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ）δ：０．９６（２ｔ
ｌ、 ｄ、 Ｊ＝’６．６１１ｚ）。NMR (CDCl2, TMS) δ: 0.96 (2t
l, d, J='6.611z).
１．０５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６．９１１ｚ）。1.05 (IH, d, J=6.911z).
１．４９−２．０５（５１１，ｍ）、 ２．５４
−２．９６（２Ｈ，ｍ）。1.49-2.05 (511, m), 2.54
-2.96 (2H, m).
３．０６−３．１６（２１１，ｓ）、 ５．３２（２
１１，ｂｒｓ）。3.06-3.16 (211,s), 5.32 (2
11, brs).
６．９４−７．０２（ＩＩＩ、 Ｔ＠）、 ７．３８
−７．４６（ＩＨ，ｍ）。6.94-7.02 (III, T@), 7.38
-7.46 (IH, m).
７．６６（ｉｌｌ、 ｄ、 Ｊ＝８．６１１ｚ）実施例
６
１１−アミノ−１−りロワー９−メチル−７，８１９，
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンおよび１１−アミノ−１−クロロ−８−メチル−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンの合成
２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル１．００ｇ （
６，５５ｍｍｏｌ） 、４−メチルシクロヘプタノン２
、 ＯＯｇ （１５，９１＋ｇｏ＋）および無水塩化亜
鉛１６０７ｇ （７，８６ｍｍ＋ｏｌ）を混合し、実施
例１と同様の方法にて反応させ、１１−アミノ−１−ク
ロロ−９−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンおよび１１−アミノ
−１−クロロ−８−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロへブタＣｂ）キノリンの１：４混
合物（ただし、いずれが多くできているのかは不明）を
得た。融点１５５〜１５８℃。7.66(ill, d, J=8.611z) Example 6 11-amino-1-relower 9-methyl-7,819,
10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-1-chloro-8-methyl-7,
8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b
]Synthesis of quinoline 1.00 g of 2-amino-6-chlorobenzonitrile (
6,55 mmol), 4-methylcycloheptanone 2
, OOg (15,91+go+) and 1607g (7,86mm+ol) of anhydrous zinc chloride were mixed and reacted in the same manner as in Example 1 to produce 11-amino-1-chloro-9-methyl-7,8,9 ,10-tetrahydro-
A 1:4 mixture of 6H-cyclohepta[b]quinoline and 11-amino-1-chloro-8-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline (however, if either one is more (It is unclear whether the Melting point 155-158°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｚ、ＴＭＳ）δ：０．９６（２，
４Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，６１Ｌｚ）。NMR (CDC1z, TMS) δ: 0.96 (2,
4H, d, J-6, 61Lz).
１．０６（０，６Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，６Ｈｚ）。1.06 (0.6H, d, J-6.6Hz).
１．０９−２．０５（５１１，ｍ）、 ２．５９−
３．１２（４１１，ｍ）＋５．８９（２１１，ｂｒｓ）
、 ７．３１−７．４２（２Ｈ，ｍ）。1.09-2.05 (511, m), 2.59-
3.12 (411, m) + 5.89 (211, brs)
, 7.31-7.42 (2H, m).
７．７１−７．８３（ＩＨ，ｉ）
実施例７
１１−アミノ−６−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの合成
０−アミノベンゾニトリル２．４９ ｇ （２１，２ｍ
＋ｗｏｌ）、２−メチルシクロへブタノン４． ＯＯｇ
（３１，７ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛２．８８
ｇ （２１，１ｓ＋ｍｏｌ）を混合し、実施例１と同様
の方法にて反応させた。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：５の？Ｒ合溶媒で溶出）で精製し、１１−アミノ−
６−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−
シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。融点１３５℃。7.71-7.83 (IH,i) Example 7 Synthesis of 11-amino-6-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 0-aminobenzonitrile 2.49 g (21,2m
+ wol), 2-methylcyclohebutanone 4. OOg
(31,7 mmol) and anhydrous zinc chloride 2.88
g (21,1s+mol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:n-hexane=
1:5? 11-amino-
6-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-
Cyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point: 135°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３、ＴＭＳ）δ：１．３５−１
．６０ （４１１，ｍ、ただし６１．４９にダブレット
（Ｊ・６．９１１ｚ）のピークを含む〕。NMR (CDCI 3, TMS) δ: 1.35-1
．． 60 (411, m, but includes a doublet (J・6.911z) peak at 61.49).
１．７０−２．００（５１１，ｍ）、 ２．７１−２
．９０（２Ｌ ｍ）。1.70-2.00 (511, m), 2.71-2
．． 90 (2L m).
３．３０−３．４１（ＩＨ，ａ）、 ４．５５（２
Ｈ，ｂｒｓ）。3.30-3.41 (IH, a), 4.55 (2
H, brs).
７．３９−７．９６（４Ｈ，剛）
実施例８
１１−アミノ−２−クロロ−６−メチル−７，８゜９．
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンの合成
２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル２．００ｇ （
１３，１ｍｍｏｌ） 、２−メチルシクロヘプタノン（
３９，３ｍｅａｌ）及び無水塩化亜鉛１．７８ ｇ （
１３，１ｉｉｍｏｌ）を混合し、実施例１と同様の方法
にて反応させた。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９
の混合溶媒で溶出）で精製し、１１−アミノ−２−クロ
ロ−６−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６
Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。7.39-7.96 (4H, rigid) Example 8 11-amino-2-chloro-6-methyl-7,8°9.
Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 2-amino-5-chlorobenzonitrile 2.00 g (
13.1 mmol), 2-methylcycloheptanone (
39.3meal) and 1.78 g of anhydrous zinc chloride (
13.1 iimol) and reacted in the same manner as in Example 1. The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:n-hexane=1:9).
11-amino-2-chloro-6-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6
H-cyclohepta[b]quinoline was obtained.
融点１３４〜１３５℃。Melting point 134-135°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｚ、ＴＭＳ）δ：１．３５−１．
６０ （４１１，＋ｗ、ただし６１．４７にダプレッ）
（Ｊ＝６．９１１ｚ）のピークを含む〕。NMR (CDC1z, TMS) δ: 1.35-1.
60 (411, +w, but doubled to 61.47)
(including the peak of J=6.911z)].
１．５０−２．０５（５Ｈ，＋＊）、 ２．６９−２
．８８（２Ｈ，ｍ）。1.50-2.05 (5H, +*), 2.69-2
．． 88 (2H, m).
３．２７−３．３９（１）１． ｍ）、 ４．４
９（２１１，ｂｒｓ）。3.27-3.39(1)1. m), 4.4
9 (211, brs).
７．４７−７．８８（３１１，ｍ）
実施例９
１１−アミノ−６−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−２−トリフロロメチルシクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンの合成
２−アミノ−５−トリフロロメチルベンゾニトリル０．
９０ ｇ （５，３７ｍｍｏｌ） 、２−メチルシクロ
へブタノン２． ＯＯｇ （１５，８ＩＩｍｏｌ）およ
び無水塩化亜鉛０．７３ ｇ （５，３７ｍ＋ｍｏｌ）
を混合し、実施例１と同様の方法にて反応させた。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−へキサン＝ｌ：９の混合溶媒で溶出）で
精製し、１１−アミノ−６−メチル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−６Ｈ−２−）リフロロメチルシクロヘ
プタ〔ｂ〕キノリンを得た。融点１２８〜１２９℃。7.47-7.88 (311, m) Example 9 11-amino-6-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-2-trifluoromethylcyclohepta [b
] Synthesis of quinoline 2-amino-5-trifluoromethylbenzonitrile 0.
90 g (5.37 mmol), 2-methylcyclohebutanone2. OOg (15,8IImol) and anhydrous zinc chloride 0.73g (5,37m+mol)
were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:n-hexane=1:9) to obtain 11-amino-6-methyl-7,8,9,10
-tetrahydro-6H-2-)lifluoromethylcyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point 128-129°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ：１．３０−１．
６０ （４）１． Ｌ ただしδ１．４９にダフ゛レッ
ト（Ｊ−６，９Ｈｚ＞のピークを含む）。NMR (CDCIs, TMS) δ: 1.30-1.
60 (4)1. L However, there is a doublet at δ1.49 (including a peak of J-6,9Hz>).
１．５４−１．９３（５Ｈ，ｍ）、 ２．７２−２
．９１（２８，ｍ）。1.54-1.93 (5H, m), 2.72-2
．． 91 (28, m).
３．３１−３．４２（Ｉｌｌ、 ｍ）、 ４．６
６（２Ｈ，ｂｒｓ）。3.31-3.42 (Ill, m), 4.6
6 (2H, brs).
７．７１−７．７５（ＬＨ，ｍ）、 ７．９９−８
．０４（２８，ｍ）実施例１０
１１−アミノ−３−メトキシ−６−メチル−７゜８、９
．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノ
リンの合成
２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル０．５０ｇ
（３，３８ｎ＋ｍｏｌ） 、２−メチルシクロヘプタ
ノン（１０，ｌ ｎｕ＋ｏｌ）及び無水塩化亜鉛０．４
６ ｇ （３，３８ａ＋ｍｏｌ）を混合し、実施例１と
同様の方法にて反応させた。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精
製し、１１−アミノ−３−メトキシ−６−メチル−７，
８゜９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンを得た。融点１７３〜１７５℃。7.71-7.75 (LH, m), 7.99-8
．． 04(28,m) Example 10 11-amino-3-methoxy-6-methyl-7°8,9
．． Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 2-amino-4-methoxybenzonitrile 0.50 g
(3,38n+mol), 2-methylcycloheptanone (10,l nu+ol) and anhydrous zinc chloride 0.4
6 g (3,38a+mol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate) to obtain 11-amino-3-methoxy-6-methyl-7,
8゜9.10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b
] Quinoline was obtained. Melting point 173-175°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ：１．３５４．６
０ （５１１，ｍ、ただしδ１．４８にダブレット（Ｊ
＝６．９１１ｚ）のピークを含む〕。NMR (CDCIs, TMS) δ: 1.354.6
0 (511, m, but there is a doublet (J
=6.911z)].
１．７３−１．９３（４）１． ｍ）、 ２．６９−
２．８７（２１＋、 ｓＩ）。1.73-1.93(4)1. m), 2.69-
2.87 (21+, sI).
３．３１−３．３６（ＩＩＩ、 ｍ）＋ ３．９
３（３１１，ｓ）。3.31-3.36 (III, m) + 3.9
3 (311, s).
４．５０（２１１，ｂｒｓ）、 ７．０２−７
．５９（３Ｈ，ｍ）実施例１１
１１−アミノ−１−フロロ−６−メチル−７，８゜９．
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンの合成
２−メチル−６−フロロベンゾニトリル１．００ｇ （
７，３５ｍｍｏｌ） 、２−メチルシクロへブタノン２
、００ ｇ （１５，８ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛
１．０Ｈｇ （７，３５＋＊ｍｏｌ）を混合し、実施例
１と同様の方法にて反応させ、１１−アミノ−１−フロ
ロ−６−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６
Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。融点１７４〜
１７５℃。4.50 (211,brs), 7.02-7
．． 59 (3H, m) Example 11 11-amino-1-fluoro-6-methyl-7,8°9.
Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 1.00 g of 2-methyl-6-fluorobenzonitrile (
7,35 mmol), 2-methylcyclohebutanone 2
. 7,8,9,10-tetrahydro-6
H-cyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point 174~
175℃.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ：１．３５−１．
６０ （５Ｈ，ｍ、ただしδ１．４６にダブレット（Ｊ
Ｊ、９Ｈｚ）のピークを含む〕。NMR (CDCIs, TMS) δ: 1.35-1.
60 (5H, m, but doublet (J
J, 9Hz)].
１．７３−１．９３（４８，＋ｍ）、 ２．６５−２
．８６（２１１，ｍ）。1.73-1.93 (48,+m), 2.65-2
．． 86 (211, m).
３．３０−３．３８（ＬＨ，ｍ）、 ５．２３（２１
１，ｂｒｓ）。3.30-3.38 (LH, m), 5.23 (21
1,brs).
６．９２−７．０１（Ｉｌｌ、 ｍ）＋ ７．３７−
７．４５（ｌｔｌ、 ｍ）。6.92-7.01 (Ill, m) + 7.37-
7.45 (ltl, m).
７．６７−７．７１ （ＩＩＩ、 購）実施例１２
１１−アミノ−１−クロロ−６−メチル−７，８゜９．
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンの合成
２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル１．００ｇ （
６，５５ｍｍｏｌ） 、２−メチルシクロへブタノン２
、０ Ｏｇ （１５，９１１１＋ｗｏｌ）および無水塩
化亜鉛１．０７ｇ （７，８６＋ｎ＋ｏｌ）を混合し、
実施例Ｉと同様にして反応させた。得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
へキサン＝１：９で溶出）で精製し、１１−ア・ミノ−
１−クロロ−６−メチル−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。融点
１３０〜１３２℃。7.67-7.71 (III, Purchase) Example 12 11-amino-1-chloro-6-methyl-7,8°9.
Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 1.00 g of 2-amino-6-chlorobenzonitrile (
6,55 mmol), 2-methylcyclohebutanone 2
, 0 Og (15,9111+wol) and 1.07g (7,86+n+ol) of anhydrous zinc chloride were mixed;
The reaction was carried out in the same manner as in Example I. The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-
11-amino-
1-chloro-6-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point: 130-132°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３、ＴＭＳ）δ：１．３５−１
．６０ （５１１，ｍ、ただし６１．４５にダブレッ）
（Ｊ・６．９１１ｚ）のピークを含む〕。NMR (CDCI 3, TMS) δ: 1.35-1
．． 60 (511,m, but doubled to 61.45)
(J・6.911z)].
１．７０−２．１７（４１１，ｍ）、 ２．６６−２
．８４（２１１，ｍ）。1.70-2.17 (411, m), 2.66-2
．． 84 (211, m).
３．２６−３．３７（ＩＩＩ、 ｍ）、 ５．７５（
２１１，ｂｒｓ）。3.26-3.37 (III, m), 5.75 (
211, brs).
７．３０−７．４０（２１１，ｍ）、 ７．８０−７
．８４（ｌｔｌ、 ｍ）実施例１３
１１−アミノ−１−メチル−６−メチル−７，８゜９、
ｌＯ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンの合成
２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル０．９０ｇ （
６，８１ｍｍｏｌ） 、２−メチルシクロへブタノン１
．９０ ｇ （１５，１ｍｌ１ｏりおよび無水塩化亜鉛
１．１１ｇ （８，ｌ ７ｎｕ＋＋ｏｌ）を混合し、実
施例１と同様の方法にて反応させた。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出）で精製し、１１
−アミノ−１−メチル−６−メチル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを
得た。融点１１５〜１１７℃。7.30-7.40 (211, m), 7.80-7
．． 84 (ltl, m) Example 13 11-amino-1-methyl-6-methyl-7,8°9,
Synthesis of lO-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 0.90 g of 2-amino-6-methylbenzonitrile (
6,81 mmol), 2-methylcyclohebutanone 1
．． 90 g (15.1 ml) and 1.11 g (8.1 7nu++ ol) of anhydrous zinc chloride were mixed and reacted in the same manner as in Example 1.The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate). :n
- Elution with a mixed solvent of hexane = 1:1).
-amino-1-methyl-6-methyl-7,8,9,10
-Tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point 115-117°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｆｆ、ＴＭＳ）δ：１．３５−
１．６０ （４１１，ｍ、ただし６１．４６にダブレノ
１− （Ｊ−６，９１１ｚ）のピークを含ム〕。NMR (CDCI ff, TMS) δ: 1.35-
1.60 (411, m, including the peak of Dubreno 1- (J-6,911z) at 61.46).
１．７４−１．９１（５Ｂ、 ｍ’）、 ２．６７−
２．８５（２１１，−ｍ）。1.74-1.91 (5B, m'), 2.67-
2.85 (211,-m).
２．９６（３１１，ｓ）、 ３．２９−３．３
５（ＬＨ，ｍ）。2.96 (311, s), 3.29-3.3
5 (LH, m).
４．８３（２１１，ｂｒｓ）、 ７．０６−７．
１５（ＬＨ，ｍ）。4.83 (211, brs), 7.06-7.
15 (LH, m).
７．３３−７．３９（ｉｌｌ、 霞）、 ７．
７４−７．７８（Ｉｌｌ、 冒）実施例１４
１１−アミノ−７−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの合成
Ｏ−アミノベンゾニトリル２．４９ ｇ （２１，１ｍ
＋ｗｏｌ）、３−メチルシクロヘプタノン４．００ ｇ
（３１，７＋ｕ＋ｏｌ）および無水塩化亜鉛２．８８
ｇ （２１，１ｍ＋ｗｏｌ）を混合し、実施例１と同
様の方法にて反応させた。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：ｌの混合溶媒で溶出）で精製し、１１−アミノ−
７−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−
シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。融点１８７〜１９
１℃。7.33-7.39 (ill, Kasumi), 7.
Example 14 Synthesis of 11-amino-7-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline O-aminobenzonitrile 2.49 g ( 21.1m
+wol), 3-methylcycloheptanone 4.00 g
(31,7+u+ol) and anhydrous zinc chloride 2.88
g (21,1 m+wol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:n-hexane=1:l) to obtain 11-amino-
7-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-
Cyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point 187-19
1℃.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ：１．０６（４Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝６．９１１ｚ）。NMR (CDCIs, TMS) δ: 1.06 (4H
, d, J=6.911z).
１．４１−２．０４（５Ｈ，ｍ）、 ２．６２−２．
８８（２Ｈ，ｍ）。1.41-2.04 (5H, m), 2.62-2.
88 (2H, m).
２．９５−３．１１（２Ｈ，ｍ）、 ４．６１（２Ｈ
，ｂｒ！り。2.95-3.11 (2H, m), 4.61 (2H
,br! the law of nature.
７．４０（ＩＩＩ、 ｔ、 Ｊ＝６．９１１ｚ）＋７．
５７（ＩＨ，ｔ、 Ｊ−６，９１１ｚ）。7.40(III, t, J=6.911z)+7.
57 (IH, t, J-6,911z).
７．６８’（ＩＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝８．６）１ｚ）
。7.68'(III, d, J=8.6)1z)
.
７．９２（ＩＩＬ ｄ、 Ｊ＝８．３１１ｚ）実施
例１５
１１−アミノ−２−クロロ−７−メチル−７，８゜９．
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンの合成
２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル３．２２ｇ （
２１，１＋ｍｏｌ） 、３−メチルシクロヘプタノン４
、 ＯＯｇ （３１，７＋ｕ＋ｏｌ）および無水塩化亜
鉛２．８８ｇ （２１，Ｉ ｎ＋ｍｏｌ）を混合し、実
施例１と同様の方法にて反応させ、１１−アミノ−２′
−クロロ−７−メチル−７，８，９，１０−テ）ラヒＦ
ｏ−６Ｈ−’、ｉクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。融
点２４９〜２５１℃。7.92 (IIL d, J=8.311z) Example 15 11-amino-2-chloro-7-methyl-7,8°9.
Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 3.22 g of 2-amino-5-chlorobenzonitrile (
21,1+mol), 3-methylcycloheptanone 4
, OOg (31,7+u+ol) and 2.88 g (21,1 n+mol) of anhydrous zinc chloride were mixed and reacted in the same manner as in Example 1 to produce 11-amino-2'
-Chloro-7-methyl-7,8,9,10-te) Rahi F
o-6H-', i clohepta[b]quinoline was obtained. Melting point: 249-251°C.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ）δ ： １．０６（３１１，ｄ、 Ｊ−６，６１１ｚ）。NMR (CDC13, TMS) δ: 1.06 (311, d, J-6, 611z).
１．３６−２．０５（５Ｈ，ｍ）、 ２．６２−２．
８９（２Ｈ，麟）。1.36-2.05 (5H, m), 2.62-2.
89 (2H, Rin).
３．０１−３．０４（２Ｈ，ｍ）、 ４．５５（２１
１，ｂｒｓ）。3.01-3.04 (2H, m), 4.55 (21
1,brs).
７．４８−７．５２（１）１． ｍ）、 ７．６６（
ＩＩＩ、 ｄ、 Ｊ−１，７１１ｚ）。7.48-7.52 (1) 1. m), 7.66(
III, d, J-1,711z).
７．８５（ＩＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ）実施例１
６
１１−アミノ−７−メチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−２−トリフロロメチルシクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンの合成
２−アミノ−５−トリフロロメチルベンゾニトリル１．
ＯＯｇ （５，３７ｍｍｏｌ） 、３−メチルシクロ
ヘプタノン１．００ ｇ （８，０６ｍｍｏｌ）および
無水塩化亜鉛０．７３ ｇ （５，３Ｔｒｅｍｏｌ＞を
混合し、実施例１と同様の方法にて反応させた。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出）で精
製し、１１−アミノ−７−メチル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６Ｈ−２−トリフロロメチルシクロヘプ
タ〔ｂ〕キノリンを得た。融点２０５〜２１０℃。7.85 (III, d, J=9.2Hz) Example 1
6 11-amino-7-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-2-trifluoromethylcyclohepta [b
] Synthesis of quinoline 2-amino-5-trifluoromethylbenzonitrile 1.
OOg (5,37 mmol), 1.00 g (8,06 mmol) of 3-methylcycloheptanone, and 0.73 g of anhydrous zinc chloride (5,3 Tremol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: n-hexane = 1:1) to obtain 11-amino-7-methyl-7,8,9,10-
Tetrahydro-6H-2-trifluoromethylcyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point: 205-210°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｉ、ＴＭＳ）δ：１．０６（３Ｈ
，ｄ、 Ｊ−６，６Ｈｚ）。NMR (CDC1i, TMS) δ: 1.06 (3H
, d, J-6,6Hz).
１．３０−２．１７（５Ｈ，ｍ）、 ２．６４−２．
８９（２Ｈ，ｍ）。1.30-2.17 (5H, m), 2.64-2.
89 (2H, m).
３．０４−３．０８（２１，ｍ）、 ４．７４（
２Ｈ，ｂｒｓ）。3.04-3.08 (21, m), 4.74 (
2H, brs).
７．７２−８．０１ （３Ｈ，ｍ）
実施例１７
１１−アミノ−３−メトキシ−７−メチル−７゜８，９
．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノ
リンの合成
２−アミノ−５−メトキシベンゾニトリル０．５０ｇ
（３，３８ａｕｗｏｌ） 、３−メチルシクロヘプタノ
ン（１０，１ｍｍｏｌ）及び無水塩化亜鉛０．４６ ｇ
（３，３８ｎ＋ｓ＋ｏ ｌ ）を混合し、実施例１と
同様の方法にて反応させた。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン−１：１の混合溶媒で溶出）で精製し、１１−アミノ
−３−メトキシ−７−メチル−７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。7.72-8.01 (3H, m) Example 17 11-amino-3-methoxy-7-methyl-7°8,9
．． Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 2-amino-5-methoxybenzonitrile 0.50 g
(3,38 auwol), 3-methylcycloheptanone (10,1 mmol) and anhydrous zinc chloride 0.46 g
(3,38n+s+ol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:n-hexane-1:1) to obtain 11-amino-3-methoxy-7-methyl-7,8,9,10 -Tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline was obtained.
融点１８５〜１８７℃。Melting point 185-187°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｈ、ＴＩ’ｌＳ）δ：１．０６（３
１１，ｄ、 Ｊ＝６．９１１２）。N M R (CDCh, TI'lS) δ: 1.06 (3
11,d, J=6.9112).
１．４０−２．０２（５＋１．嘱）＋ ２．５９−３
．０８（４Ｈ，ｍ）。1.40-2.02(5+1.嘱)+2.59-3
．． 08 (4H, m).
３．９０３＋ｌ、 ｓ）、 ４．５５（２１１
，ｂｒｓ）。3.903+l, s), 4.55(211
,brs).
７．０４（Ｉｌｌ、 ｄｄ、 Ｊ−２，６１１ｚ、 Ｊ
−９，２１１ｚ）。7.04 (Ill, dd, J-2,611z, J
-9,211z).
７．２８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−２，６１１ｚ）。7.28 (IH, d, J-2, 611z).
７．５６（ＩＩＩ、 ｄ、 Ｊ−９，２１１ｚ）実施例
１日
１１−アミノ−１−フロロ−７−メチル−７，８１９，
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンの合成
２−アミノ−６−フロロベンゾニトリル１．００ｇ （
７，３５ｍｍｏｌ） 、３−メチルシクロへブタノン１
、８５ ｇ （１４，７ｍｏｌ）および無水塩化亜鉛１
．００ｇ （７，３５ｓ＋ｍｏｌ）を混合し、実施例１
と同様の方法にて反応させ、１１−アミノ−１−フロロ
−７−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ
−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。融点１８６〜１
９０℃。7.56 (III, d, J-9,211z) Example 1 Day 11-amino-1-fluoro-7-methyl-7,819,
Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 1.00 g of 2-amino-6-fluorobenzonitrile (
7,35 mmol), 3-methylcyclohebutanone 1
, 85 g (14,7 mol) and anhydrous zinc chloride 1
．． 00g (7,35s+mol) and Example 1
11-amino-1-fluoro-7-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H
- Cyclohepta[b]quinoline was obtained. Melting point 186-1
90℃.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ、ＴＭＳ）δ：１．０６（３
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．６１１２）、 １．３５−２．０
３（５ｔｌ、 ｎ＋）。NMR (CDCIs, TMS) δ: 1.06 (3
H, d, J=6.6112), 1.35-2.0
3 (5tl, n+).
２．５７−２．９６（２Ｈ，ｍ）＋ ３．００−３
．０８（２Ｈ，ｍ）＋５．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）、
６．９４−７．０２（ｌｔｌ、 ｍ）。2.57-2.96 (2H, m) + 3.00-3
．． 08 (2H, m) + 5.32 (2H, brs),
6.94-7.02 (ltl, m).
７．３８−７．４６（ＩＨ，ｍ）、 ７．６８（ｉ
ｌｌ、 ｄ、 Ｊ＝７．６１１ｚ）実施例１９
１１−アミノ−１−クロロ−７−メチル−７，８゜９．
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ンの合成
２−アミノ−６−クロロペンゾニ１−ＩＪル１．００ｇ
（６，５５１１；＋１０１） 、３−メチルシクロヘ
プタノン２−００ ｇ （１５，９＋ｗｍｏｌ）および
無水塩化亜鉛１．０７ｇ （７，８６ｎｕ＋ｏｌ）を混
合し、実施例１と同様の方法にて反応させ、１１−アミ
ノ−１−クロロ−７−メチル−７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンを得た。7.38-7.46 (IH, m), 7.68 (i
ll, d, J=7.611z) Example 19 11-amino-1-chloro-7-methyl-7,8°9.
Synthesis of 10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 1.00 g of 2-amino-6-chloropenzonyl 1-IJ
(6,5511;+101), 2-00 g (15,9+wmol) of 3-methylcycloheptanone, and 1.07g (7,86nu+ol) of anhydrous zinc chloride were mixed and reacted in the same manner as in Example 1. , 11-amino-1-chloro-7-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline was obtained.
融点１４４〜１４８℃。Melting point 144-148°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｈ、Ｔ？ＩＳ）δ：１．０５（３Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝６．６１１ｚ）、 １．１８−２．０５
（５１１，ｗ＋）。N M R (CDCh, T?IS) δ: 1.05 (3H
, d, J=6.611z), 1.18-2.05
(511,w+).
２．５７−３．０７（４８，ｍ）、 ５．９１（２
Ｈ，ｂｒｓ）。2.57-3.07 (48, m), 5.91 (2
H, brs).
７．３１−７．４Ｈ２１１，ｍ）、 ７．８１−７
．８５（ＩＨ，ｍ）実施例２０
１１−アミノ−１−フロロ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの合成
２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル３．００ｇ
（２２，０ｍ＋ｍｏｌ） 、シ’）ｏヘプタ／ ン８
．００ｇ（７１，０ｓａ＋ｏｌ）及び、無水塩化亜鉛４
．５０ ｇ （３３，０ｍｍｏｌ）を混合し、実施例１
と同様の方法にて反応させ、１１−アミノ−１−フロロ
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−’ｔシクロ
ヘプタｂ）キノリンを得た。7.31-7.4H211,m), 7.81-7
．． 85 (IH, m) Example 20 Synthesis of 11-amino-1-fluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 3.00 g of 2-amino-6-fluorobenzonitrile
(22,0m+mol)
．． 00g (71,0sa+ol) and anhydrous zinc chloride 4
．． Example 1
The reaction was carried out in the same manner as above to obtain 11-amino-1-fluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-'tcyclohepta b) quinoline.
融点２０１〜２０２℃。Melting point: 201-202°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ ：１．６８−１
．９３（６Ｈ，ａ＋）、 ２．７０−２．７４（
２１１，ｍ）。NMR (CDCIs, TMS) δ: 1.68-1
．． 93 (6H, a+), 2.70-2.74 (
211, m).
３．０８−３．１２（２１１，ｎ＋）、 ５．３
２（２１（、ｂｒｓ）。3.08-3.12 (211, n+), 5.3
2(21(,brs).
６．７４−７．０２（ＩＨ，ｎ＋）、 ７．３８
−７．４６（ＬＨ，ｍ）。6.74-7.02 (IH, n+), 7.38
-7.46 (LH, m).
７．６４−７．６７（０１，ｍ）
実施例２１
１１−アミノ−１−フロロ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン塩酸塩の合
成
１１−アミノ−１−フロロ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン（１００■
）をクロロホルム（８ｆａＩ）に溶解させ、次に塩化水
素−エーテル溶液を酸性になるまで加えた。7.64-7.67(01,m) Example 21 Synthesis of 11-amino-1-fluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline hydrochloride 11-amino-1- Fluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline (100
) was dissolved in chloroform (8faI) and then hydrogen chloride-ether solution was added until acidic.
溶液を留去し、残渣にエーテルを加えて結晶化させ、１
１−アミノ−１−フロロ−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−シクロへブタ（ｂ゛〕キノリン塩酸塩を得
た。融点２８０〜２８５℃。The solution was distilled off, ether was added to the residue to crystallize it, and 1
1-Amino-1-fluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohebuta(b)quinoline hydrochloride was obtained. Melting point: 280-285°C.
実施例２２
ｌｌ−アミノ−２，３−ジフロロ−７．８，９．１０−
テトラヒドロ−６ＴＩ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの
合成
２−アミノ−４，５−ジフロロベンゾニトリル０、５０
ｇ （３，２４＋ｗｍｏｌ）、シクロへブタノン０．
５５ｇ （４，９１ｓｎｏｌ）および無水塩化亜鉛０．
６６ｇ（４、８４ｍｍｏｌ）を混合し、実施例１と同様
の方法にて反応させ、１１−アミノ−２，３−シクロロ
ー７゜８．９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプ
タ〔ｂ〕キノリンを得た。融点２７０〜２７３℃。Example 22 ll-amino-2,3-difluoro-7.8,9.10-
Synthesis of tetrahydro-6TI-cyclohepta[b]quinoline 2-Amino-4,5-difluorobenzonitrile 0,50
g (3,24+wmol), cyclohebutanone 0.
55 g (4,91 snol) and anhydrous zinc chloride 0.
66 g (4.84 mmol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 11-amino-2,3-cyclo7゜8.9.10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline. Ta. Melting point: 270-273°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３、ＴＩ’ｌＳ）δ：１．６４−
１．８８（６Ｈ，ｍ）、 ２．７５−３．０８
（４１１，蒙）。N M R (CDCI3, TI'lS) δ: 1.64-
1.88 (6H, m), 2.75-3.08
(411, Meng).
５．５１（２Ｂ、 ｂｒｓ）、 ７．４９−７．
５６（ｌｔｌ、 ｍ）。5.51 (2B, brs), 7.49-7.
56 (ltl, m).
７．８４−７．９２（Ｉｌｌ、 ｍ）
実施例２３
１１−アミノ−１，３−ジフロロ−７．８，９．１０−
テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの合
成
２−アミノ−４，６−ジフロロベンゾニトリル０、５０
ｇ （３，２４１１１１Ｏ１）、シクロへブタノン０
．７３ｇ （６，４９ｓｎｏｌ）および無水塩化亜鉛０
．６６ｇ（４、８４ｍｍｏｌ）を混合し、実施例１と同
様の方法にて反応させ、１１−アミノ−１，３−ジフロ
ロ−７゜８．９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘ
プタ〔ｂ〕キノリンを得た。融点１２５〜１２６℃。7.84-7.92 (Ill, m) Example 23 11-amino-1,3-difluoro-7.8,9.10-
Synthesis of tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 2-amino-4,6-difluorobenzonitrile 0,50
g (3,241111O1), cyclohebutanone 0
．． 73g (6,49snol) and anhydrous zinc chloride 0
．． 66 g (4.84 mmol) were mixed and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 11-amino-1,3-difluoro-7゜8.9.10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline. Obtained. Melting point: 125-126°C.
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｓ、ＴＭＳ）δ：１．６４−１
．８９（６１１，ｍ）＋ ２．６８−２．７２
（２８，ｓ＋）。NMR (CDCIs, TMS) δ: 1.64-1
．． 89 (611, m) + 2.68-2.72
(28, s+).
３．０６−３．１０（２８，ｍ）、 ５．２９（２
１１，ｂｒｓ）。3.06-3.10 (28, m), 5.29 (2
11, brs).
６．７７−６．８６（ＩＨ，剛）＋ ７．２９
−７．３４（ＩＩ、 ｓ）実施例２４
１１−アミノ−３−フロロ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリンの合成
２−アミノ−４−フロロベンゾニトリル３．００ｇ
（２２，０ｓｎｏｌ） 、シクロヘプタノン８．ＯＯｇ
（７］、 Ｏｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛４．５０
ｇ （３，３Ｏｎ＋ｍｏｌ）を混合し、実施例１と同様
の方法にて反応させ、１１−アミノ−３−フロロ−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ
〕キノリンを得た。融点２０９〜２１２℃。6.77-6.86 (IH, rigid) + 7.29
-7.34 (II, s) Example 24 Synthesis of 11-amino-3-fluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline 2-amino-4-fluorobenzonitrile3. 00g
(22,0 snol), cycloheptanone 8. OOg
(7], Ommol) and anhydrous zinc chloride 4.50
g (3,3On+mol) and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 11-amino-3-fluoro-7,
8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b
] Quinoline was obtained. Melting point: 209-212°C.
ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ）δ ：１．６６−２．
０５（６１１，ｍ）、 ２．７４−２．７８（
２ｔｌ、 讃）。NMR (CDC13, TMS) δ: 1.66-2.
05 (611, m), 2.74-2.78 (
2tl, praise).
３．１０−３．１４（２Ｈ，Ｉ＋＋）、 ４．６
４（２１１，ｂｒｓ、 Ｎｔｌｚ）。3.10-3.14 (2H, I++), 4.6
4 (211, brs, Ntlz).
７、１３−７．２１ （ＩＨ，鶴）、 ７．５１
−７．５５（Ｉｌｌ、 ＋ｍ）。7, 13-7.21 (IH, Tsuru), 7.51
-7.55 (Ill, +m).
Claims (1)
＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は下記［１］〜［３］の組合
わせの何れかを表わす。 ［１］Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が
同時に水素原子を表わし、かつＲ＾６、Ｒ＾７およびＲ
＾８のうち少なくとも一つがフッ素原子、トリフロロメ
チル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル基、低級ア
ルカノイルアミノ基、ニトロ基、フェニル基又はハロゲ
ン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置
換されたフェニル基を表わし、残りがそれぞれ水素原子
、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロ
アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルア
ミノ基を表わす。 ［２］Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の
うち少なくとも一つが低級アルキル基、低級シクロアル
キル基、ヒドロキシルメチル基、低級アルコキシメチル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基又は
ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されたフェニル基を表わし、残りがそれぞれ水
素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級
アルコキシメチル基、低級アルコキシ基を表わし、かつ
Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、トリフロロメチル基、低級アルキル基、低級
アルキルチオ基、低級シクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
級アルカノイルアミノ基、ヒドロキシル基、フェニル基
又はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコ
キシ基で置換されたフェニル基を表わす。 Ｒ＾９は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、ジ
アラルキル基または式 Ｒ＾１＾０−ＣＯ− で表わされる基を表わす。但し、Ｒ＾１＾０は低級アル
キル基、低級シクロアルキル基、アラルキル基、フェニ
ル基又はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシ基で置換されたフェニル基を表わす〕で表わさ
れるシクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体または医薬上許
容しうる酸付加塩。 （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が
同時に水素原子であり、かつＲ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾
８のうち一つがフッ素原子、トリフロロメチル基、低級
アルキルチオ基、ヒドロキシル基、低級アルカノイルア
ミノ基、ニトロ基、フェニル基又はハロゲン原子、低級
アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基であり、残り二つがそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、トリフロロメチル基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル基
、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基であ
る特許請求の範囲第（１）項記載のシクロヘプタ〔ｂ〕
キノリン誘導体または医薬上許容しうる酸付加塩。 （３）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の
うち一つ又は二つが低級アルキル基、低級シクロアルキ
ル基、ヒドロキシルメチル基、低級アルコキシメチル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基又はハ
ロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
で置換されたフェニル基であり、残りが水素原子であり
、かつＲ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８はそれぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、トリフロロメチル基、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基、低級シクロアルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイルアミノ基、ヒドロキシル基、フェニル
基又はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アル
コキシ基で置換されたフェニル基である特許請求の範囲
第（１）項記載のシクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体ま
たは医薬上許容しうる酸付加塩。 （４）Ｒ＾６がハロゲン原子であり、Ｒ＾７およびＲ＾
８が水素原子である特許請求の範囲第（１）項記載のシ
クロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体または医薬上許容しう
る酸付加塩。 （５）ハロゲン原子がフッ素原子である特許請求の範囲
第（４）項記載のシクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体ま
たは医薬上許容しうる酸付加塩。 （６）Ｒ＾８がトリフルオロメチル基であり、Ｒ＾６お
よびＲ＾７が水素原子である特許請求の範囲第（１）項
記載のシクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体または医薬上
許容しうる酸付加塩。 （７）Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が水素原子であり、
Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうち少
なくとも一つが低級アルキル基である特許請求の範囲第
（１）項記載のシクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体また
は医薬上許容しうる酸付加塩。 （６）下記［１］〜［８］の化合物から選ばれる特許請
求の範囲第（１）項記載のシクロヘプタ〔ｂ〕キノリン
誘導体または医薬上許容しうる酸付加塩。 ［１］１１−アミノ−１−フロロ−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン ［２］１１−アミノ−２−フロロ−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン ［３］１１−アミノ−２−トリフロロメチル−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キ
ノリン ［４］１１−アミノ−１−フロロ−６−メチル−７，８
，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕
キノリン ［５］１１−アミノ−１，６−ジメチル−７，８，９，
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ン ［６］１１−アミノ−３−フロロ−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン ［７］１１−アミノ−１，３−ジフロロ−７，８，９，
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ン ［８］１１−アミノ−２，３−ジフロロ−７，８，９，
１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕キノリ
ン[Claims] (1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^1, R^2, R^3, R^4, R^5, R
^6, R^7 and R^8 represent any of the following combinations [1] to [3]. [1] R^1, R^2, R^3, R^4 and R^5 simultaneously represent hydrogen atoms, and R^6, R^7 and R
At least one of ^8 is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a lower alkylthio group, a hydroxyl group, a lower alkanoylamino group, a nitro group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. where the remainder each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower cycloalkyl group, a nitro group, an amino group or a lower alkylamino group. [2] At least one of R^1, R^2, R^3, R^4 and R^5 is a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, hydroxylmethyl group, lower alkoxymethyl group, lower alkoxy group, halogen a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and the remainder each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxymethyl group, or a lower alkoxy group, and R^6, R^7 and R^8 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group It represents an amino group, a lower alkanoylamino group, a hydroxyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. R^9 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a diallkyl group, or a group represented by the formula R^1^0-CO-. However, R^1^0 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group. Derivatives or pharmaceutically acceptable acid addition salts. (2) R^1, R^2, R^3, R^4 and R^5 are hydrogen atoms at the same time, and R^6, R^7 and R^
One of 8 is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a lower alkylthio group, a hydroxyl group, a lower alkanoylamino group, a nitro group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group, Claim No. 1, wherein the remaining two are each a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower cycloalkyl group, a nitro group, an amino group, or a lower alkylamino group. Cyclohepta [b] described in section 1)
Quinoline derivatives or pharmaceutically acceptable acid addition salts. (3) One or two of R^1, R^2, R^3, R^4 and R^5 is a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, hydroxylmethyl group, lower alkoxymethyl group, or lower alkoxy group , a halogen atom, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group, the remainder being hydrogen atoms, and R^6, R^7, and R^8 are each a hydrogen atom, Halogen atom, trifluoromethyl group, lower alkyl group, lower alkylthio group, lower cycloalkyl group, lower alkoxy group, nitro group, amino group, lower alkylamino group,
The cyclohepta[b]quinoline derivative or pharmaceutically acceptable cyclohepta[b]quinoline derivative according to claim (1), which is a lower alkanoylamino group, a hydroxyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group Possible acid addition salts. (4) R^6 is a halogen atom, R^7 and R^
The cyclohepta[b]quinoline derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt according to claim (1), wherein 8 is a hydrogen atom. (5) The cyclohepta[b]quinoline derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt according to claim (4), wherein the halogen atom is a fluorine atom. (6) The cyclohepta[b]quinoline derivative or pharmaceutically acceptable acid according to claim (1), wherein R^8 is a trifluoromethyl group, and R^6 and R^7 are hydrogen atoms. Added salt. (7) R^6, R^7 and R^8 are hydrogen atoms,
The cyclohepta[b]quinoline derivative or pharmaceutically acceptable compound according to claim (1), wherein at least one of R^1, R^2, R^3, R^4 and R^5 is a lower alkyl group. Possible acid addition salts. (6) A cyclohepta[b]quinoline derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt according to claim (1) selected from the following compounds [1] to [8]. [1] 11-amino-1-fluoro-7,8,9,10-
Tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline[2]11-amino-2-fluoro-7,8,9,10-
Tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline[3]11-amino-2-trifluoromethyl-7,8,
9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline[4]11-amino-1-fluoro-6-methyl-7,8
,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b]
Quinoline [5] 11-amino-1,6-dimethyl-7,8,9,
10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline[6]11-amino-3-fluoro-7,8,9,10-
Tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline[7]11-amino-1,3-difluoro-7,8,9,
10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline[8]11-amino-2,3-difluoro-7,8,9,
10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinoline
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87116008A EP0268871A1 (en) | 1986-10-31 | 1987-10-30 | Quinoline derivatives |
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| KR870012166A KR880005081A (en) | 1986-10-31 | 1987-10-31 | Quinoline derivatives, preparation method thereof and pharmacological use |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP61-262983 | 1986-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=17383267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62119687A Pending JPS63239271A (en) | 1986-10-31 | 1987-05-15 | Cyclohepta(b)quinoline derivative |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63239271A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01132566A (en) * | 1987-10-05 | 1989-05-25 | Pfizer Inc | 4-aminopyridine derivative |
| EP0319429A2 (en) | 1987-12-03 | 1989-06-07 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| EP0319232A2 (en) | 1987-12-02 | 1989-06-07 | Xerox Corporation | A multi-user data communication system |
| US10485840B1 (en) | 2018-12-26 | 2019-11-26 | Jong Moon Jung | Method for preparing functional health food comprising aloeswood for promoting memory and perceptivity |
-
1987
- 1987-05-15 JP JP62119687A patent/JPS63239271A/en active Pending
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