JPS63258499A - 免疫グロブリン型に結合したビンカアルカロイドヒドラジッド複合物並びにその製法 - Google Patents

免疫グロブリン型に結合したビンカアルカロイドヒドラジッド複合物並びにその製法

Info

Publication number
JPS63258499A
JPS63258499A JP63022668A JP2266888A JPS63258499A JP S63258499 A JPS63258499 A JP S63258499A JP 63022668 A JP63022668 A JP 63022668A JP 2266888 A JP2266888 A JP 2266888A JP S63258499 A JPS63258499 A JP S63258499A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
immunoglobulin
group
hydrazide
alkyl
substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63022668A
Other languages
English (en)
Inventor
シバ　ブシャナ　ラオ
マリ−ポール　コラード
アンドレ　トロー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ire Celltarg SA
Original Assignee
Ire Celltarg SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ire Celltarg SA filed Critical Ire Celltarg SA
Publication of JPS63258499A publication Critical patent/JPS63258499A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6805—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a vinca alkaloid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明の技術的分野は、概括的にいえば、例えばフラ
ンス特許出願第２，５８４，２９３号に記載の如く、共
有結合を介して薬理的効果を有する物質に或いは標的細
胞の細胞内に蓄積する物質に結合した向標的剤を含有す
る有効な複合物の分野に関する。
さらに詳しくいえば、この発明は、例えばビンブラスチ
ンまたはビンデシンのようなビンカアルカロイド誘導体
群から選んだ制癌剤を組み込んだ有効な複合物に関する
。
［従来の技術］ ビンブラスチンはビンカロゼアから単離した公知の抗腫
瘍性アルカロイドである。ビンブラスチン（以下ＶＢＬ
で示す）は、より効果があり、より選択性がありそして
より毒性が少ない抗腫瘍性物質をつくる目的で従来多く
の調査、研究及び特許の対象になってきた。
［発明が解決しようとする課題］ この発明は治療すべき疾患または腫瘍に対しなお一層効
果のある化合物を製造することを目ざしている。実際に
は、例えばビンブラスチンを含有している組成物は、希
望する効果を挙げるためには、有効成分を高濃度にして
投与しなければならないが、こうした高濃度物は副作用
を必ず引きおこす。
［課題を解決するための手段］ 共有結合は従来技術で既に知られており、例えばＣ４の
位置でビンデシンと結合するのに既に用いられているヘ
ミサクシニルの側錆やダウノルビシン、ドクソルビシン
及びプリマキンと結合するのに既に用いられているテト
ラペプチドの倒錯がそうである。
この発明ではヒドラジッド型の結合を提案する。即ち薬
理的効果を有するＲ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２型の物質の一
誘導体を提案するが、このものはモノクロナール抗体（
以下Ａｂと記号化する）即ち向標的剤と結合させるため
のものである。
従来技術では、ビンブラスチンのヒドラジッド誘導体を
組み込んだこの種の複合物を得ることは不可能であった
。
従ってこの発明は特にビンブラスチンヒドラジッドに関
する発明であって、一般式：％式％） 明細内の浄Ｓ−：（内容に変更なし）（ｔ’ｌｌのり式
中、 （Ｒ＋　　＋　Ｒ２）は（’−Ｅｔ、−０Ｈ）または（
−Ｈ，Ｅｔ）を表わし、 Ｒ４は−Ｈ，−Ｍｅまたは一〇ＨＯを表わし、Ｒ３は−
ＯＨまたは一〇−Ｃ−Ｒ’３を表わす。
Ｒ’３は炭素数が１〜２０の炭化水素基を表わし、この
炭化水素基は、１以上のアミン基、ジ（Ｃ＋　〜Ｃ３ア
ルキル）アミ７基、モノ（Ｃ＋　〜Ｃ３アルキル）アミ
ノ基、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル）基、シアン基、
ＣＯＯＨ基、Ｓ　（Ｃ１〜Ｃ３アルギル）基、Ｃｏｏ　
−（Ｃ＋　〜Ｃ３アルキル）基またはＣｏ０−アリル基
で置換しないこと或いは置換することが可能である、で
示される化合物である。
この発明の場合には、暗黙的制限なしに動物またはヒト
由来のモノクロナール抗体、例えばＩｇＧ型の免疫グロ
ブリンが、向標的剤であるＡｂとして特別に使用される
。さらに明確にいえば、人乳の脂肪病の膜に対してレイ
ズしたモノクロナール抗体或いはヒトの癌細胞の原形質
膜に対してレイズしたモノクロナールＡｂが使用される
。
従って、この発明の主題は、特に免疫グロブリンに結合
したビンブラスチンヒドラジッドから成ることを特徴と
する新規の複合物である。
これらの化合物は、実際に、希望する効果を与え、しか
も投与すべき量がかなり減少できる。
この発明の特徴として、ヒドラジッドと免疫グロブリン
の間の結合は後者のＦｃ部分のレベルにおいて形成され
る。
免疫グロブリンは抗体であって、文字通り固形的な形と
してＹ字型の構造を有している。Ｙ字型の「分岐部」は
、標的組織を認識する部分を、適当な場合には、疾病の
抗原特異性を認識する部分を形成している。
もし治療効果を持った分子がこの部分に結合すると、標
的組織の認識はそこなわれるであろう。
こうした理由により本発明においてはビンブラスチンヒ
ドラジ−２ドを免疫グロブリンの認識に関係の無い部分
、すなわちＦｃ部分に結合させるのである。こうした方
法により、治療すべき組織がよりよく標的としてとらえ
られ、従って疾病とたたかうのに必要な有効成分の投与
量は比較的少なくてすむ。
さらに、上記の複合物語導体の製法も本発明の主題であ
る。この製法の主要な特徴によれば、ビンブラスチンヒ
ドラジッドと、その糖部分を酸化してアルデヒドにしで
ある免疫グロブリンとを有機溶剤中で反応させる。
有利には、ビンブラスチンヒドラジッドの反応は酸化さ
れた免疫グロブリンのＦｃ部分で行なわれる。
［実施例］ この発明の他の特徴と利点は下記の実施例を読むことに
よって明らかになるであろう。
免疫グロブリンは二つの方法に従って酸化され複合化さ
れた。
衷ｍＭ１：ヤギの非特異性免疫グロブリンＧの酸化 方法１ａ ２　ｍ　ｇ　／　ｍ　１の免疫グロブリンＧの燐酸ナト
リウム緩衝溶液（ｐＨ６；　０．０５Ｍ）を冷所に置く
。１００ｍＭのＮ　ａ　Ｉ　Ｏａ溶液の１／１０（容積
）を上記溶液に加える。得られた混合物を冷暗所に１時
間保持し、ついで燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６；　０
．０５Ｍ）で平衡されたセファデックスＧ−２５のカラ
ム（１，６Ｘ３８ｃｍ）に通す。排除ピークを集め、２
　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌに濃縮する。
方法１ｂ ０．５ｍｌのＮａＩＯ４（０，１５Ｍ）を４ｍｇ／ｍｌ
の免疫グロブリンＧ水溶液に添加し、得られた混合物を
室温で３０分間攪した後、酢酸ナトリウム（０，００１
Ｍ；　ＰＨ４，４）に対して透析する。この緩衝液を３
回新しいものに取りかえる。
この反応の機構は免疫グロブリンの炭水化物部分を酸化
してアルデヒドにすることである。
衷施璽２：ヤギの非特異性免疫グロブリンＧ（７）複合
化 方法２ａ ３．８１ｍｇ（７）ＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２を５０ｇ１の
ジオキサンと９５０１Ｌｌの燐酸ナトリウム溶液（ｐＨ
７，０、ＯＬＭ）に溶解させて、安定な５ｍＭの標識つ
きビンブラスチンヒドラジッド（ＶＢＬ−ＮＨ−Ｎ）１
２　）　全調整する。酸化した免疫グロブリンＧ（方法
１　ａ　：　２ｍｇ／ｍｌ、０　、　Ｏ１Ｍ燐酸ナトリ
ウムｐＨ７）にＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２を濃度５００１１
．Ｍになるまで添加する。得られた混合物を室温で４時
間攪拌してから一晩令所に保管する。得られた複合物を
次に燐酸ナトリウム（０，０５Ｍ；ｐＨ６）で平衡させ
たセファデックスＧ−２５カラム（２，６Ｘ９０ｃｍ）
を使ってゲル濾過して分離する。排除ピークを回収して
２ｍｇ／ｍｌになるまで濃縮し、蛋白質はラウリイ法で
分析し、そしてＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２は放射能で分析す
る。このようにして得た複合物は、免疫グロブリン０１
モル当たり１．７モルのＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２を含有し
ている。９５％ＩｇＧモノマーがゲル濾過法で検出され
た。
方法２ｂ ２ｂ２の標識つきＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２の５ｍＭ安定溶
液と２ｍｌのＮａＨＣＯ３（０，５Ｍ；　ｐＨ９，５）
を２５ｍｇの酸化済みＩｇＧ（手順１ｂ）に加えた。得
られた混合物を一晩４℃で攪拌し、そして変化しないＶ
ＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２は、４日間４℃で０．９％のＮａｃ
ｌに対する透析により分離した。得られた複合物は濃縮
し、蛋白質はローリイ法で分析し、そしてＶＢＬ−ＮＨ
−ＮＨ２は放射能で分析した。このようにして得た複合
物はＩｇＧ１モル当たり２モルのＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２
を含有している。９５％ＩｇＧモノマーがＨＰＬＣゲル
濾過法で検出された。
本結合の反応機構は次の通りである： （以下余白） Ａｂ−Ｃ−Ｈ＋ＮＨ２−ＮＨ−ＶＢＬ →　　−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＶＢＬ 実施例３：結合に対するｐＨと溶媒の影響ヤギの非特異
性ＩｇＧを方法１ａに従って酸化した。
次にこれを４種類の条件を用い方法２ａに従って結合さ
せた。
ａ、ＰＯ４，、、緩衝液ＰＨ５＋ジオキサンｂ、ＰＯ４
，、、緩衝液ｐＨ６＋ジオキサンＣ，ＰＯＡ、、、Ｈ衝
液ＰＨ７＋ジオキサンｄ、　　ＰＯ４，、、緩衝液ｐＨ
６＋ＤＭＦ緩衝液中の濃度１．８ｍｇ／ｍｌのＩｇＧに
上記溶媒（ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解した５ｍＭ
のＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２溶液を１／１０容積量加える。
得られた溶液を暗所で２０℃４時間攪拌し、次いで０．
９％ＮａＣ１に対して十分に透析する。
次の表１には糖を酸化してＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２をＩｇ
Ｇに結合させるときのｐＨと溶媒の影響を示しである。
表１ 実施例４：免疫グロブリンＧの酸化度の推定ＩｇＧの酸
化の程度をアール・ラドクリフが述べた方法に従って測
定した：　０　、５ｍｇ（０，２５ｍ１）の酸化したＩ
ｇＧにｐ−ニトロフェニルヒドラジン（ＰＮＨ）を加え
て最終濃度を１ｍＭにする。室温で反応を一時間つづけ
た後、混合物をセファデックスＧ−２５カラム（１，６
Ｘ１２ｃｍ）に通す。排除ピークを集め、ＮａＯＨでＰ
Ｈ８，５に調整し、これを分光測定により３９５及び２
８０ｎｍにおいて測定する。
酸化度は式、ＰＮＨのモル／Ｉ　ｇＧのモルによって算
出する。
得られた酸化度は適用する酸化方法に関係なく７から１
０の間に在る。
実施例５：実施例２の、方法２ａ及び２ｂに従って調整
したＩ　ｇＧ／ＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２複合物の酵素によ
る消化 酵素による消化を検討するために、７０ｐｌの複合物を
、５ｍＭのシスティン、４０ｍＭでｐＨ４，５の酢酸塩
緩衝液及びリソソーム酵素の存在下で４８時間３７℃で
培養する。ときどき一部分を抜き取り、濃度４０％のＴ
ＣＡ（）リクロロ酢酸）を２倍容積量加えて蛋白質を析
出させる。消化は上澄み中の可溶性放射能を測定して推
定する。４８時間後、方法２ａの複合物の消化は４０％
で寸法２ｂの複合物の消化は３５％であった。
このようにして、この発明による複合物により、リソソ
ーム酵素の存在下で培養後に有効成分が生ずることが明
らかにされた。
実施例６　：　ＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２、！＝ＣＴＭ（ｈ
　＃異性免疫グロブリンの複合物の調整 下記の実施例では、ＣＴ−Ｍ−０１と呼ぶ抗体について
更に特殊な用法が示されているが、ＣＴ−Ｍ−０１は特
許出願筒８５／１０，２３４号に示されている諸性質を
組合わせた性質をもっている。
人乳脂防滴の膜に対してレイズしたモノクロナールＡｂ
をつくる時の実験計画は、出願節８５／１０．２３４号
に記述のそれに比較できる。
モノクロナール免疫グロブリンは実施例１の方法１ａに
従って酸化し、ついで実施例２の方法２ａに従って色々
なＰＨ値で結合させた。
表ＩＩニはＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ２／免疫グロブリンの比
と検出された免疫グロブリンの百分率が記載しである。
表■ 実施例７：複合物とＭＣＦ−７細胞との相互作用 培養中のＭＣＦ−７細胞（ヒトの乳腺癌細胞）の膜との
反応性を研究した。
融合性ＭＣＦ−７細胞（２Ｘ１０６コの細胞／２５ｃｍ
２）を、４°Ｃで各種濃度の、ＣＴＭ０１抗体並びにビ
ンカアルカロイドに結合した抗体（ＶＢＬモ／ヒドラジ
ッド−ＩｇＧ　　ＣＴＭ０１　　ＣＴＭ　　Ｏｆ−ビン
カ９９８（分子量）及びＣＴＭ０１−ビンカ９７９）の
存在下で培養する。９０分間培養した後、細胞を１回培
養基で洗浄し、そして１四ＰＢＳで洗浄し、次いで４℃
で１　ｇ　ｇ　／　ｍ　ｌの１２３ヨードで標識したＣ
ＴＭ０１抗体（ＣＴＭ０１−１２３Ｉ）の存在下で培養
する。
１回培養基で洗浄し、そして３四ＰＢＳで洗浄した後、
細胞を１％のＤｏｃｐＨｌｌ、３中に回収する。放射能
を有する細胞はＹカウンターで力ラントし、蛋白質はロ
ーリイ法で分析する。
細胞に対する結合に関しても、同じような結果が、ＣＴ
Ｍ０１抗体単独の場合及び結合した抗体であるＣＴＭ０
１−ビンカ９７９　（ＣＴＭ０１−ジアセチル−ＶＢＬ
ヘミスクシネート）とＣＴＭ０１−ビンカ９９８　（Ｃ
ＴＭ０１−ＶＢＬモ／ｌニードラジッド）の場合にも得
られた。
このようにしてこの発明の複合物が、ＭＣＦ７細胞の表
面に在る抗原に対して抗体親和力を保持していることが
朗らかにされた。
実施例８：この発明の複合物の活動性 非融合性ＭＣＦ−７細胞培養物を様々な濃度を有する、 ＶＢＬモノヒドラジッド（ＭＷ＝７６５）ＶＢＬモ／ｌ
ニードラジッド−Ｉ　ｇＧｃＴＭｏ　１ＶＢＬモ／ｌ：
ドラジッドやき（ＭＷ＝９７４）が存在する条件下で３
７℃２４時間培養した。
培養が完了した時、細胞を洗浄（ＰＢＳで３回）しその
蛋白質含有量を分析した（ローリイ法）。
ＭＦＣ−７細胞の細胞毒作用がヒドラジッド複合物によ
って改善されることが観察された。
［発明の効果］ 本発明は以上説明してきたようなものなので、従来の技
術では得られなかったビンブラスチンのヒドラジッド誘
導体を組み込んだ複合物を提供できるという効果がある
。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）制癌効果を有する物質と免疫グロブリン型の向標
    的剤を組み込んだ有効な複合物において、上記の制癌効
    果を有する物質と向標的剤とがヒドラジッド型の共有結
    合を介して結合される場合に、免疫グロブリンに結合し
    たビンカアルカロイドヒドラジッド誘導体から成ること
    を特徴とする制癌効果を有する物質と免疫グロブリン型
    の向標的剤を組み込んだ有効な複合物。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 （Ｒ＿１、Ｒ＿２）は（−Ｅｔ、−ＯＨ）または（−Ｈ
    、Ｅｔ）を表わし、 Ｒ＿４は−Ｈ、−Ｍｅまたは−ＣＨＯを表わし、Ｒ＿３
    は−ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼を表
    わし、 Ｒ′＿３は１〜２０コの炭素原子を有する炭化水素基を
    表わし、この炭化水素基は、１コ以上のアミノ基、ジ（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿３アルキル）アミノ基、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカ
    ノイル）基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ３アルキル）基、ＣＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）基
    またはＣＯＯ−アリル基で置換しないこと或いは置換す
    ることが可能である、で示されるビンブラスチンヒドラ
    ジッドからなり、このビンブラスチンヒドラジッドが免
    疫グロブリンに結合することを特徴とする請求項１記載
    の複合物。
  3. （３）ヒドラジッドと免疫グロブリンの間の結合が後者
    のＦｃ部分のレベルにおいて形成されることを特徴とす
    る前記請求項のいずれかに記載の複合物。
  4. （４）免疫グロブリンが動物またはヒト由来のＩｇＧ型
    のモノクロナール抗体であることを特徴とする前記請求
    項のいずれかに記載の複合物。
  5. （５）免疫グロブリンが人乳の脂肪滴の膜に対して或い
    はヒトの癌細胞の原形質膜に対してレイズしたモノクロ
    ナール抗体であることを特徴とする前記請求項のいずれ
    かに記載の複合物。
  6. （６）免疫グロブリンがＣＴＭ０１抗体であるか或いは
    ヤギのＩｇＧ免疫グロブリンであることを特徴とする前
    記請求項のいずれかに記載の複合物。
  7. （７）分子の個数で表わしたＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ＿２／
    免疫グロブリンの比が０．５と４の間であることを特徴
    とする前記請求項のいずれかに記載の誘導体。
  8. （８）制癌効果を有する物質と免疫グロブリン型の向標
    的剤を組み込んだ有効な複合物において、制癌効果を有
    する物質であるヒドラジッド誘導体を酸化した免疫グロ
    ブリンに反応させる事と、ビンブラスチンヒドラジッド
    が次の一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 （Ｒ＿１、Ｒ＿２）は（−Ｅｔ、−ＯＨ）または（−Ｈ
    、Ｅｔ）を表わし、 Ｒ＿４は−Ｈ、−Ｍｅまたは−ＣＨＯを表わし、Ｒ＿３
    は−ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼を表
    わし、 Ｒ′３は１〜２０コの炭素原子を有する炭化水素基を表
    わし、この炭化水素基は、１コ以上のアミノ基、ジ（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ３アルキル）アミノ基、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノ
    イル）基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、Ｓ（Ｃ＿〜Ｃ＿アル
    キル）基、ＣＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）基または
    ＣＯＯ−アリル基で置換しないこと或いは置換すること
    が可能である、を有し、このビンブラスチンヒドラジッ
    ドが免疫グロブリンと結合することを特徴とする制癌効
    果を有する物質と免疫グロブリン型の向標的剤を組み込
    んだ有効な複合物の製造方法。
  9. （９）ヒドラジッド誘導体と酸化した免疫グロブリンの
    Ｆｃ部分とを反応させることを特徴とする請求項８記載
    の方法。
  10. （１０）免疫グロブリンの酸化が、その糖をアルデヒド
    になるまで酸化することによって達せられることを特徴
    とする請求項８または９のいずれかに記載の方法。
  11. （１１）免疫グロブリンがＩｇＧ型であることを特徴と
    する請求項８ないし１０のいずれかに記載の方法。
  12. （１２）免疫グロブリンがＣＴＭ０１抗体か或いはヤギ
    のＩｇＧ免疫グロブリンであることを特徴とする請求項
    ８ないし１１のいずれかに記載の方法。
  13. （１３）分子の個数で表わしたＶＢＬ−ＮＨ−ＮＨ＿２
    ／免疫グロブリンの比が０．５と４の間であることを特
    徴とする請求項８ないし１２のいずれかに記載の方法。
  14. （１４）ヒドラジッド誘導体と免疫グロブリンの間の結
    合が、室温で有機溶媒中、ｐＨ５〜７の緩衝溶液中で行
    なわれることを特徴とする請求項８ないし１３のいずれ
    かに記載の方法。
  15. （１５）免疫グロブリンを、ｐＨ５〜７で緩衝した溶液
    中で冷所にて沃素酸ナトリウム溶液を加えて酸化するこ
    とを特徴とする請求項８ないし１４のいずれかに記載の
    方法。
  16. （１６）緩衝溶液が燐酸ナトリウム溶液であることを特
    徴とする請求項１４または１５のいずれかに記載の方法
    。
  17. （１７）有機溶媒がジオキサン或いはＤＭＦであること
    を特徴とする請求の項８ないし１６のいずれかに記載の
    方法。
  18. （１８）有効成分として前記請求項のうちの一つの項に
    よる誘導体を含むことを特徴とする薬剤組成物。
JP63022668A 1987-02-03 1988-02-02 免疫グロブリン型に結合したビンカアルカロイドヒドラジッド複合物並びにその製法 Pending JPS63258499A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8701257 1987-02-03
FR8701257A FR2610198B1 (fr) 1987-02-03 1987-02-03 Conjugues d'hydrazide d'alcaloide de vinca lie a une immunoglobuline, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en comprenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63258499A true JPS63258499A (ja) 1988-10-25

Family

ID=9347515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63022668A Pending JPS63258499A (ja) 1987-02-03 1988-02-02 免疫グロブリン型に結合したビンカアルカロイドヒドラジッド複合物並びにその製法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0283329A1 (ja)
JP (1) JPS63258499A (ja)
FR (1) FR2610198B1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA89524B (en) * 1988-01-27 1990-09-26 Lilly Co Eli Antibody conjugates
DE68929070T2 (de) * 1988-02-18 2000-05-25 The University Of Utah, Salt Lake City Verwendung von dna-proben mit variabler anzahl von tandem-repetitiven stellen zur genetischen identifizierung
US5006652A (en) * 1988-08-08 1991-04-09 Eli Lilly And Company Intermediates for antibody-vinca drug conjugates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203898A (en) * 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
WO1986001720A1 (en) * 1984-09-13 1986-03-27 Cytogen Corporation Antibody therapeutic agent conjugates
US4675400A (en) * 1985-06-17 1987-06-23 Eli Lilly And Company Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant

Also Published As

Publication number Publication date
FR2610198B1 (fr) 1990-06-15
FR2610198A1 (fr) 1988-08-05
EP0283329A1 (fr) 1988-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4937183A (en) Method for the preparation of antibody-fragment conjugates
Kulkarni et al. Covalent binding of methotrexate to immunoglobulins and the effect of antibody-linked drug on tumor growth in vivo
EP0217577B1 (en) Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents
Roberts et al. Using starburst dendrimers as linker molecules to radiolabel antibodies
US5157104A (en) Trichothecene conjugates
US4379145A (en) Antitumor protein hybrid and process for the preparation thereof
US4093607A (en) Immunologic chemotherapeutic agents comprising antigen binding dimers covalently bound to drugs
JPS5843926A (ja) 選択性制癌剤
JPH06501703A (ja) 治療用及び診断用撮像組成物及び方法において役立つ錯化剤及びターゲティング放射性免疫試薬
JPS61227532A (ja) 抗体ハイブリツド分子およびその製造方法
KR900006908B1 (ko) 면역글로불린 결합체
KR860001149B1 (ko) 면역 글로불린 접합체의 제조방법
JP3273608B2 (ja) 治療薬の部位特異的インビボ活性化
JPH06507918A (ja) ｉｎ　ｖｉｖｏ　結合対プレターゲティング
JPS63258499A (ja) 免疫グロブリン型に結合したビンカアルカロイドヒドラジッド複合物並びにその製法
JP2003513985A (ja) 天然に存在しないエナンチオマー（Ｌ−ビオチン）を結合する抗体および該抗体のターゲッティング薬剤（ａｇｅｎｔ）としての使用
JPS59130222A (ja) 抗−腫瘍剤及びその調整方法
US5151266A (en) Use of anionic detergents with conjugates of monoclonal or polyclonal antibodies
JPS61200925A (ja) 長期作用型免疫毒素および製造方法
JPH05238951A (ja) モルホリノアントラサイクリンの抗体への化学結合
US5144009A (en) Conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, their use as immunotoxin potentiators and the intermediate activated inophores
JPH05500953A (ja) 免疫共役体およびその代謝物の非標的保持量を減少させる方法
JPS59134734A (ja) 殺細胞性修飾免疫グロブリン及びその製造方法
JPS62283101A (ja) 制癌作用物質複合体の製造方法
Kondejewski et al. Synthesis and characterization of carbohydrate-linked murine monoclonal antibody K20-human serum albumin conjugates