JPS63215640A - 易吸収性抗炎症剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は非ステロイド性抗炎症剤とアルブミンの組成物
からなる胃腸障害が低減された易吸収性抗炎症剤に関す
る。

〔従来技術及びその問題点〕

非ステロイド性抗炎症剤は炎症局所に対して強力な消炎
作用を有する一方、中枢性ならびに消化器系に重大な副
作用を生じ、特に消化器系に対しては出血や潰瘍を起こ
すことが知られている。このような副作用を軽減するた
めに種々な医薬組成物が研究報告されている。例えば、
非ステロイド性抗炎症剤又はその塩の１重量部に対して
０．２乃至５０！量部のサリチル酸もしくはサリチル酸
アルカリとの組合せを活性化剤とする医薬組成物が知ら
れている（特開昭５１−８２７１５号公報）、また、イ
ンドメタシンをコラーゲン、ゼラチンから選ばれた生体
内分解性の担体に含有させたり（特開昭６０−８４２１
３号公報）、インドメタシンとシクロデキストリンの包
接錯体とすることにより徐放性となすことなどが開示さ
れている（特開昭５４−６２３１３号公報、特開昭５４
−１１７０１８号公報）。さらに特開昭５４−１１０３
３４号公報には、インドメタシンとベンゾジアゼピン系
化合物を配合することにより、投与量を少なくし重篤な
副作用の発現を阻止する方法が開示されている。

これら従来の方法は徐放性にすぐれていても体内への吸
収性が悪く抗炎症作用が発現するまでに長時間を要した
り、消化器系に対する副作用の解消も期待しうるだけの
充分な効果を発揮するものは極めて少ない。

従って、本発明の目的は胃腸障害が低減され、かつ吸収
性に優れた非ステロイド性抗炎症剤を提供することにあ
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、上記の目的を達成するためになされたもので
あり、本発明の胃腸障害が軽減された易吸収性抗炎症剤
は非ステロイド性抗炎症剤と天然アルブミンの組成物か
らなることを特徴とする。

なお、特開昭５８−２１６１２６号公報には、水不溶性
又は難溶性の薬物を可溶化するためにヒト血清アルブミ
ンを用いることが記載されている。しかし、この特許公
報に記載の方法は、従来から知られている医薬品のクン
バク結合率測定法を応用したものであり、可溶化し得る
医薬品も血清アルブミンに対して、０．０１〜０．８％
程度と極めて低含量であり、この特許公報に示されてい
るプロスタグランジンの場合のように、臨床上の用量の
極めて低い場合にのみ例外的に有用な技術である。

これに対して、本発明の非ステロイド性抗炎症剤−天然
アルブミン組成物は、以下詳述するように抗炎症剤含量
を高くすることができる点で先の特許公報記載のものと
全く相違する。

本発明に用いられる非ステロイド性抗炎症剤の例として
は、インドメタシン、ピロキシカム、フェニルブタシン
、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロ
フェナック、アセチルサリチル酸などが有利に用いられ
る。

本発明に用いられる天然アルブミンとしては、例えば、
卵白アルブミン、血清アルブミン、プラクアルブミン、
α−ラクトアルブミン、ロイ・コシン、ファセリン及び
レブメリン等を挙げることができるが、特に卵白アルブ
ミンが好ましい。また、本発明により得られた組成物を
抗原性が問題となる医薬品の分野に適用するためにはヒ
ト由来のアルブミンを用いることが好ましい。

本発明の非ステロイド性抗炎症剤−天然アルブミン組成
物からなる抗炎症剤はまず天然アルブミンと非ステロイ
ド性抗炎症剤とを水性溶媒の存在下で高速攪拌下に接触
させたのち水性溶媒を留去するか　又は、非ステロイド
性抗炎症剤を脂肪油及び／又は脂肪酸に溶解したのち、
天然アルブミンの水性懸濁液に加え高速で攪拌したのち
水性溶媒を留去することにより容易に製造することがで
きる。

この組成物を製造する時の天然アルブミン懸濁液の濃度
は特に限定されないが、少なくとも１％（Ｗ／Ｖ）好ま
しくは５〜２５％（Ｗ／　Ｖ）の濃度で使用することが
できる。非ステロイド性抗炎症剤に対する天然アルブミ
ンの使用側゛合も広範に変え得るが、一般に天然アルブ
ミン１００部に対し非ステロイド性抗炎症剤５〜１００
部を加えた割合で使用するのが好ましい。

水性溶媒としては、天然アルブミンを変性させずに溶解
するものであればいずれのものをも使用することができ
るが、水が最も好ましい。

しかし、水の一部をメタノール、エタノール、アセトン
、酢酸エチル等の親水性溶媒に置き換えることもできる
。また、クロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼン等の
疎水性溶媒を上記の水や親水性溶媒とともに使用するこ
ともできる。

反応温度及び反応時間は臨界的でないが、一般には天然
アルブミンが熱変性を起こさない温度、好ましくは室温
において約１〜３０時間両者を高速攪拌下、好ましくは
約５ｏｏｏ〜３０ＱＱＯｒｐｍで反応させるのが有利で
ある。

また、非ステロイド性抗炎症剤を脂肪油及び／又は脂肪
酸に溶解したのち、天然アルブミンの水性懸濁液に加え
る方法において、非ステロイド性抗炎症剤の脂肪油及び
／又は脂肪酸中へ・の溶解は有機溶媒を用いて行うのが
好ましく、使用される有機溶媒としては、アセトン、メ
タノール、エタノール、クロロホルム、酢酸エチル、ベ
ンゼン、エーテル、ジクロルメタン、ＴＨＦなどを使用
することができる。

なお、本発明の組成物の製造においては、カルボキシメ
チルセルロース、アラビアゴム、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の可溶化剤を使用する必蘭が
なく、かつアルブミン小球体製造時に用いられる界面活
性剤も必要としないので、これら可溶化剤や界面活性剤
が非ステロイド性抗炎症剤−天然アルブミン組成物中に
含まれることによる副作用の心配がない。脂肪油として
はオリーブ油、トウモロコシ油、ヤシ油、大豆油、ゴマ
油などを挙げることができ、脂肪酸としてはＣ９〜Ｃ３
゜の直鎖脂肪酸を挙げることができる。

非ステロイド性抗炎症剤と脂肪油及び／又は脂肪酸は通
常的１５〜６５℃で約３０〜１２０分愕拌し、窒素ガス
注入下あるいは減圧下など゛の方法により有機溶媒を留
去させるのが有利である。

有機溶媒に溶解する非ステロイド性抗炎症剤の濃度は特
に限定されないが、少なくとも０．５％（Ｗ／Ｖ）　、
好ましくは１〜１０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用できる。

また、非ステロイド性抗炎症剤溶液の脂肪油及び／又は
脂肪酸に対する添加割合も特に限定されないが、多くと
も１００％（Ｖ／Ｖ）　、好ましくは１〜５０％（■／
Ｖ）の割合で使用できる。

上記方法で混合した後、高速攪拌して得られた均一懸濁
液は風乾、減圧乾燥、ドラム乾燥、スプレー乾燥、凍結
乾燥等の手段を用いて溶媒を除去することにより目的と
する粉末状の非ステロイド性抗炎症剤−天然アルブミン
組成物を得ることができる。この非ステロイド性抗炎症
剤−天然アルブミン組成物は、非ステロイド性抗炎症剤
と天然アルブミンが少なくとも部分的に疎水性結合を形
成しているものであり、走査形電子顕微鏡写真により、
その形態は、例えばスプレー乾燥により得られた疎水性
結合体の場合には平均粒子径５〜１０μｍの連続したド
ーナツ形の立体構造をしており、また、凍結乾燥により
得られた疎水性結合体の場合には平均５〜１０μｍ大の
板状結晶が重なった様な形態の立体構造をしていること
が確認されている。

かくして得られる本発明の非ステロイド性抗炎症剤−天
然アルブミン組成物は経口投与した場合、体内への吸収
性に優れており、かつ持続性にも優れている。

本発明の非ステロイド性抗炎症剤−天然アルブミン組成
物が非常に優れた吸収性及び副作用が低減され、かつ優
れた抗炎症作用を有することは、以下の動物実験により
立証される。

（１）インドメタシン−卵白アルブミン組成物のラット
のカラゲニン足砿浮腫抑制作用 試験法 広ロガラス容器仲水を満たして、これを電子上皿天秤に
載せ、ラット右後肢足随を毛の生え際まで浸漬し増加分
重量を測定して足に容積と゛した。

ラットは体重１５０〜１８０ｇのウィスター？Ｗｉｓｔ
ａｒ）系の塩１群６匹３群を用いて約１８時間絶食後、
前記測定法により足砿容積を測定し投与前値とした。

試料としては、後掲の実施例２で得られたインドメタシ
ン−卵白アルブミン組成物をインドメタシンとして約５
ｍｇ／ｋｇとなるよう１％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム水溶液（１％ＣＭＣと略す）に懸濁したもの
と、インドメタシン原末を５ｍｇ／ｋｇとなるよう１％
ＣＭＧに懸濁したものとを用いて、ラット１００ｇ当た
りＱ、　５　ｍ　ｌの割合で経口投与した。経口投与後
３０分に１％λ−カラゲニン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ
）を生理食塩水に溶解したものを０．１　ｍ　ｌラット
右後肢足砿皮下に投与し、直後に水５ｍｌを経口投与し
た。１％λ−カラゲニン投与＃＆１．３．５時間の足踵
容積を測定し、各個体の腫脹率及び群平均腫脹率と、そ
れに基づく抑制率とをそれぞれ次式により算出し。

た。

尚、対照として１％ＣＭＣをラット１００ｇ当たり０．
５ｍｌの割合で経口投与した群を設けて、試料投与群と
比較した。

Δ −Ｄ 抑制率（％）−Ｘ１００ Ａ：投与前足社容積 Ｂ：投与後足砿容積 Ｃ：対照群平均腫脹率 Ｄ：試料群平均腫脹率 その結果を下記第１表に示す。

第１表から明らかなとおり、実施例２のインドメタシン
−卵白ア少ブミン組成物は投与１時間後において既にイ
ンドメタシン原末と比べ高い抑制率を示し、投与５時間
後においても非常に・高い抑制率を示している。

（２）インドメタシン−卵白アルブミン組成物の胃潰瘍
形成作用 試験法 開部らの方法〔ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジ−（Ｊ　ａ　ｐ、　　Ｊ、　　Ｐ　ｈ　ａｒ
ｍａｃｏｌ、）、２．９巻、６７０頁（１９７９）〕に
準じて行った。即ち、体重１８０〜２００ｇのウィスタ
ー（Ｗｊｓｔａｒ）系雄ラット１群８匹２群を約１８時
間絶食後、試料として実施例１及び２で得られたインド
メタシン−卵白アルブミン組成物のそれぞれをインドメ
タシンとして２０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇとなるよう１％
カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液（１％Ｃ
ＭＣと略す）に懸濁したものをラット１００ｇ当りＱ、
　５　ｍ　ｌの割合で経口投与した。また、対照として
インドメタシン原末を２０　ｍ　ｇ　／　ｋｇとなるよ
う１％ＣＭＣに懸濁したものを同様に投与した。

投与７時間後に全ラットをエーテル致死せし゛め、１％
緩衝ホルマリン水溶液８ｍｌを胃に注入後摘出して、１
％緩衝ホルマリン水溶液に１５分間浸漬した０次に、こ
の胃を天竜に沿って切開し実体顕微鏡下にて、胃粘膜に
発生した損傷部（潰瘍）の長径（ｍｍ）を測定しその合
計を潰瘍係数とした。

第２表 本発明の組成物の特徴は消化器系に投与する際、消化器
の局所刺激性副作用を軽減することである。第２表より
実施例１及び２のインドメタシン−卵白アルブミン組成
物の胃粘膜での潰瘍発生率がインドメタシン原木と比し
て明らかに減弱したことが認められる。また、その他の
消化器においてもこれらのインドメタシン−卵白アルブ
ミン組成物の副作用は認められなかった。

かくして本発明の組成物は抗炎症作用を有する薬剤とし
て人間その他の溢血動物に対する治療、措置のために経
口投与することができる。

本発明の組成物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に適した種々の形態に製剤することができる０
例えば、本発明の組成物は、この種薬剤に通常使用され
る無毒性の製薬学的に許容し得る担体物質と共に含有す
る薬剤として製剤することができる。、かかる薬剤はそ
の用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒、糖衣光、トローチ錠など）、半固
体形態（例えば軟膏、ハフプ剤、クリーム、坐剤など）
及び液体形態（乳剤、懸濁液、ローシロン、チンキ剤、
スプレー、シロップなど）のいずれの製剤形態にも１１
４Ｍすることができる。しかして、使用し得る無毒性の
製薬学的に許容し得る担体物質としては、例えば澱粉、
ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボ゛キシメチルセルロース又はその
塩、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸アルキルエステル、単シロップ、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリン、ワセリン
、カーボワックス等が挙げられる。

該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤、分散剤、酸
化防止剤、保存剤、安定剤、香味剤、結合剤、滑沢剤、
浸透圧を変えるための塩、緩衝剤等を含むことができる
。

該薬剤中における本発明の組成物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
５〜１００重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
０．１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有してい
ることが望ましい。

本発明の組成物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する溢血動物の種類、症状の軽重、医者の診断等により
広範に変えることができるが、一般に１日当たり、１〜
１０００ｍｇ／ｋｇ１好適には１０〜５００ｍｇ／ｋｇ
とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の
軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少な
い量又は上限よりも多い量を投与することももちろん可
能である。

上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することが
できる。

〔実施例〕

次に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ インドメタシン３ｇをエタノール３０　ｍ　ｌに溶解し
た後、５　（Ｗ／Ｖ）％卵白アルブミン水溶液６００ｍ
１に加え、室温ニテ約２０００Ｏｒｐｍで３０分間バイ
オミキサー（日本精器製作新製ＢＭ−４型）で高速攪拌
し均一相を得た。

５０〜６０℃に加温しながら、エバポレーターにて、エ
タノールを蒸発した後、凍結乾燥し、インドメタシン−
卵白ア、ルプミン組成物２８．７ｇを得た。得られたイ
ンドメタシン−卵白アルブミン組成物は第１図にその走
査形顕微鏡写真に示すように最長粒子長約１０μｍの板
状結晶様の立体構造を有していた。

実施例２ インドメタシン３ｇをアセトン約６０ｍ１に溶解し、オ
リーブ論的１００ｍ１を加えて約１１０００Ｏｒｐで約
３０分間高速攪拌した後、沸石を入れて約７０〜８０℃
に加温しながら、窒素ガス注入下にアセトンを蒸発させ
た。一方、卵白アルブミン３０ｇを再蒸留本釣９００ｍ
１に加えて、水冷下、約１１０００Ｏｒｐで約３０分間
バイオミキサー（日本精器製作所製ＢＭ−４型）で高速
攪拌し均一相を得た。ナス型フラスコを用いて卵白アル
ブミン再蒸留水懸濁液とインドメタシン−オリーブ油混
和液とを振盪混和した後、水冷下、バイオミキサーで約
１００００　ｒｐｍで約２時間高速攪拌した後、スプレ
ィドライヤー（入口温度：約１３０〜１４０℃、出口温
度：約７０〜８０℃）にて瞬間乾固しインドメタシン−
卵白アルブミン組成物２６゜５ｇを得た。得られたイン
ドメタシン−卵白アルブミン組成物は第２図にその走査
型電子顕微鏡写真を示すように平均５〜１０μｍの連続
したドーナツ形の立体構造を有していた。

実施例３ 卵白アルブミン１８ｇを蒸留水４００ｍ１に加え、冷却
しつつ約１１０００Ｏｒｐで約３０分間バイオミキサー
（日本精器製作所！ＩＢＭ−４型）で高速攪拌すること
により均一相を得た。

アスピリン２ｇをエタノール２０ｍ１に溶解し先の均一
相に加えた。更に冷却しつつ約１１００ＱＱｒｐで約１
時間バイオミキサーで高速攪拌を続け、得られた均一懸
濁液から有機溶媒を減圧下に留去し、凍結乾燥すること
により粉体を得た。この粉体を１００メツシユのふるい
を通して均一粒径のアスピリン−卵白アルブミン組成物
的１８ｇを得た。

実施例４ フェニルブタシンＩｇをアセトン３　ｍ　ｌに溶解した
後、５％（Ｗ／Ｖ）卵白アルブミン水溶液２００　ｍ　
ｌ　ニ加え、室温ニア約１０００　Ｏｒｐｍで約３０分
間バイオミキサー（日本精器製・作所！ＩＢＭ−４型）
で高速攪拌し均一相を得た。

５０〜６０℃に加温しながら、エバポレーターでエタノ
ールを蒸発した後、スプレードライヤー（入口温度：約
１３０〜１４０℃、出口温度：　約７０〜８０℃）にて
瞬間乾固しフェニルブタシン−卵白アルブミン組成物的
９．２ｇを得た。

実施例５ 卵白アルブミン１８ｇを蒸留水４００ｍ１に加え、冷却
しツツ約１０００、Ｑｒｐｍで約３０分間バイオミキサ
ー（日本精器製作所製ＢＭ−４型）で高速攪拌すること
により均一相を得た。

ピロキシカム２ｇをメタノール１００ｍ１に溶解し先の
均一相に加えた。更に冷却しつつ約１１０００Ｏｒｐで
約１時間バイオミキサーで高速攪拌を続け、得られた均
一懸濁液から有機溶媒を減圧下に留去し、凍結乾燥する
ことにより粉体を得た。この粉体を１００メツシユのふ
るいを通して均一粒径のピロキシカム−卵白アルブミン
組成物的１８ｇを得た。

実施例６ 卵白アルブミン１８ｇを蒸留水４００ｍ１に加え、冷却
しつつ約１１０００Ｏｒｐで約１時間バイオミキサーＣ
Ｅ本精器製作所製ＢＭ−４型）で高速攪拌することによ
り均一相を得た。

スリンダク２ｇをメタノール１００ｍ１に溶解し先の均
一相に加えた。更に冷却しつつ約１１０００Ｏｒｐで約
１時間バイオミキサーで高速攪拌し、得られた均一懸濁
液から有機溶媒を減圧下に留去し、凍結乾燥することに
より粉体を得た。この粉体を１００メツシユのふるいを
通して均一粒径のスリンダクー卵白アルブミン組成物約
１８ｇを得た。

実施例７ 実施例１の組成物　　　　　　　　　５０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　２０ｇトウモロコシデンプ
ン　　　　　　　　２０ｇ結晶セルロース　　　　　　
　　　　　　７ｇヒドロキシプロピルセルロース　　　
　　１ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　１．５ｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　０．５００ｇ 〔操作〕 実施例１の組成物、乳糖、トウモロコシデンプン及び結
晶セルロースを混合し、これにヒドロキシプロピルセル
ロースを水３Ｑｍｌに溶解して加え十分練合した。この
練合物を顆粒状に造粒し乾燥した。得られた顆粒にステ
アリン酸マグネシウム及びタルクを混合し１錠２００ｍ
ｇに打錠した。

実施例８ 実施例２の組成物　　　　　　　　４００ｇ乳１２　　
　　　　　　　　　　　　　３００　ｇバレイショデン
プン　　　　　　　２７０ｇヒドロキシプロピルセルロ
ース　　　３０００ｇ 〔操作〕 実施例２の組成物、乳糖及びバレイシぢデンプンを混合
し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水４００ｍ
１ｇこ溶解して加え十分練合した。この練合物を造粒し
乾燥した。その後輩・粒を行って顆粒剤とした。

実施例９ 実施例３の組成物　　　　　　　２５００ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　４００ｇヒドロキシプロピル
セルロース　　　００００ｇ 〔操作〕 実施例３の組成物及び乳糖を混合し、これにヒドロキシ
プロピルセルロースを水１０１００Ｏに溶解して加え十
分に練合した。この練合物を造粒し乾燥した。その後整
粒を行って顆粒剤を得た。

実施例１０ 実施Ｎ５の組成物　　　　　　　　１００ｇ乳１１　　
　　　　　　　　　　　　　２００ｇバレイシーデンプ
ン　　　　　　　　５０ｇ結晶セルロース　　　　　　
　　　　４６ｇステアリン　マグネシウム　　　　　　
４００ｇ 〔操作〕 上記の成分を十分混合し、４００ｍｇずつ０号カプセル
に充填してカプセル剤とした。

〔発明の効果〕

以上詳述したように本発明の非ステロイド性抗炎症剤−
天然アルブミン組成物からなる抗炎症剤は、非ステロイ
ド性抗炎症剤と天然アルブミンとを所定媒体中で高速攪
拌することにより得られるものであり、その製造操作が
簡単であるという工業的利点を有するだけでなく、これ
を投与した場合に容易に吸収され、かつ、この種の抗炎
症剤に固有の胃腸障害が軽減されるという利点を有する
。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、実施例１及び２でそれぞれ得られ
たインドメタシン−卵白アルブミン組成物の走査型電子
顕微鏡写真である。 手続補正書（方式） 昭和６２年６月２３日 １寺３午庁長′α殿 ２、発明の名称 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　株式会社　　日本ハイボックス４、代理人 住　所　〒１０４東京都中央区新川２丁目１０番６号カ
ヤヌマビル　８０２号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、非ステロイド性抗炎症剤と天然アルブミンの組成物
   からなる胃腸障害が軽減された易吸収性抗炎症剤。 ２、非ステロイド性抗炎症剤と天然アルブミンとを水性
   溶媒の存在下に高速で攪拌したのち水性溶媒を留去し非
   ステロイド性抗炎症剤と天然アルブミンの組成物からな
   る易吸収性抗炎症剤を得ることを特徴とする易吸収性抗
   炎症剤の製造方法。 ３、非ステロイド性抗炎症剤を脂肪油及び／又は脂肪酸
   に溶解したのち天然アルブミンの水性懸濁液に加え高速
   攪拌したのち水性溶媒を留去し非ステロイド性抗炎症剤
   と天然アルブミンの組成物からなる易吸収性抗炎症剤を
   得ることを特徴とする易吸収性抗炎症剤及びその製造方
   法。