JPS63208596A - Effect enhancer of novel antibacterial agent and carbapenem antibiotic - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酵素Ｄ−ＡＱａ−Ｄ−Ａ（ｌａミリガーゼ阻
害することによって細菌の細胞壁合成を妨げる新規な抗
菌剤に関する。また本発明の化合物は、腎臓のデヒドロ
ペプチダーゼ（ＤＨＰ）を阻害し、従ってカルバペネム
抗生物質の抗生物質作用を強化する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel antibacterial agents that interfere with bacterial cell wall synthesis by inhibiting the enzyme D-AQa-D-A (la myrigase). DHP) and thus enhance the antibiotic action of carbapenem antibiotics.

多くの抗菌剤に選択毒性があるのはそれらの標的が感受
性細菌にのみ存在する構造であるという事実によるもの
である。これらの構造の１つがペプチドグリカン再防壁
ポリマーであり、これが溶解から細菌を保護して極めて
重要な役割を果している。多数の薬剤、例えばβ−ラク
タム類、バシトラシンおよびフラボマイシンはアッセン
ブリーの最終期に含まれる酵素反応を阻止することによ
ってこのポリマーのアッセンブリーを妨げる。The selective toxicity of many antimicrobial agents is due to the fact that their targets are structures present only in susceptible bacteria. One of these structures is the peptidoglycan rebarrier polymer, which plays a vital role in protecting bacteria from lysis. A number of agents, such as beta-lactams, bacitracin and flavomycin, interfere with the assembly of this polymer by blocking the enzymatic reactions involved in the final stages of assembly.

ペプチドグリカン生合成はＤ−アラニン−Ｄ−アラニン
がＵ　Ｄ　Ｐ　−Ｍ　ｕ　ｒ　Ｎ　Ａ　ｃ−トリペプチ
ドに付加して終結する多酵素経路で生合成される前駆物
質ＵＤＰ−ＭｕｒＮＡｃ−Ａ　Ｑ　ａ　−Ｄ　−Ｇ　Ｑ
　ｕ　−Ｌ　ｙ　ｓ　−Ｄ　−Ａ　１１　ａ　−Ｄ−ア
ラニンを包含する。Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニンの形成
はＤ−アラニル−Ｄ−アラニンリガーゼ（シンセターゼ
）によって触媒される。Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニルリ
ガーゼの阻害が生体内で細菌の細胞溶解を生じるペプチ
ドグリカン生合成を終結することは知られている。かか
る阻害剤は抗菌剤として使用することができる６例えば
Ｄ−シクロセリン、擬似Ｄ−アラニンは供与体および受
容体の両部位においてリガーゼの可逆阻害剤であり、従
来記載されている最も効能あるリガーゼ阻害剤であり有
効な抗菌剤である。（Ｆ、Ｃ。Peptidoglycan biosynthesis is a precursor substance UDP-MurNAc-AQa-D that is biosynthesized by a multienzyme pathway that ends with the addition of D-alanine-D-alanine to the UDP-MurNAc-tripeptide. -G Q
u-Lys-D-A11a-D-alanine. The formation of D-alanyl-D-alanine is catalyzed by D-alanyl-D-alanine ligase (synthetase). It is known that inhibition of D-alanyl-D-alanyl ligase terminates peptidoglycan biosynthesis resulting in bacterial cell lysis in vivo. Such inhibitors can be used as antibacterial agents.6 For example, D-cycloserine, a pseudo-D-alanine, is a reversible inhibitor of ligase at both donor and acceptor sites and is the most potent ligase inhibitor so far described. It is an effective antibacterial agent. (F, C.

ノイハウス等、　バイオケミストリー第３巻４７１〜４
８１頁（１９６４年））。Neuhaus et al., Biochemistry, Vol. 3, 471-4.
81 pages (1964)).

またＤ−アラニル−Ｄ−アラニンのジペプチド類似体は
りガーゼの阻害剤であることが知られている。（Ｆ、Ｃ
，ノイハウス等、バイオケミストリー第８巻、５１１９
〜５１２４頁（１９６５年）およびＦ、Ｃ，ノイハウス
。It is also known that a dipeptide analogue of D-alanyl-D-alanine is an inhibitor of gauze. (F,C
, Neuhaus et al., Biochemistry Vol. 8, 5119.
~5124 pages (1965) and F. C. Neuhaus.

ｗ、ｐ、ハンメンス、Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、第
１４巻、２６５〜３１９頁（１９８１年））。Hammens, Pharmac, Ther, Vol. 14, pp. 265-319 (1981)).

腎臓のデヒドロペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３゜４．１３．
１１）はチェナマイシンおよびイミペネムのようなカル
バペネム抗生物質を代謝する哺乳類酵素である。この酵
素の阻害は、これらの抗生物質の尿回収を高め、腎毒性
を低減する。サンラフオーシャン社のＥＰＯ公開番号第
００９１５９４号はジペプチダーゼ阻害作用を有するア
ミノカルボン酸誘導体を記載している。この問題および
イミペネムと併用して使用する腎デヒドロペプチダーゼ
阻害剤としてのシラスタチンの開発もまたＦ。Renal dehydropeptidase (E, C, 3°4.13.
11) is a mammalian enzyme that metabolizes carbapenem antibiotics such as chenamycin and imipenem. Inhibition of this enzyme increases the urinary recovery and reduces nephrotoxicity of these antibiotics. EPO Publication No. 0091594 from Sunlough Ocean describes aminocarboxylic acid derivatives with dipeptidase inhibitory activity. This problem and the development of cilastatin as a renal dehydropeptidase inhibitor for use in combination with imipenem also F.

Ｍ、カバン等、Ｊ、アンチマイクロビアルケモセラビー
第１２巻、追補り、１〜３５頁（１９８３年）で検討さ
れている。Discussed in M. Kaban et al., J. Antimicrobial Chemotherapy Vol. 12, Supplement, pp. 1-35 (1983).

ペトリロ（Ｅ、Ｒ，スクイップアンドサンズ社に譲渡さ
れた）の米国特許第４，３７４，１３１号にはアンギオ
テンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害作用により有用な高血
圧剤であるアミノおよび置換アミノホスフィニル−アル
カノイル化合物を開示している。U.S. Pat. No. 4,374,131 to Petrillo (assigned to E.R., Squipp & Sons, Inc.) discloses that amino and substituted aminophosphinyl agents are useful hypertensive agents due to their angiotensin converting enzyme (ACE) inhibiting action. -Alkanoyl compounds are disclosed.

Ｅ、Ｄ、　トルセット等（メルクアンドカンパニー社）
　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ
ＳＡ第７９巻、２１７６〜２１８０頁（１９８２年４月
）は、アンギオテンシン転化酵素のリン含有阻害剤を開
示している。E, D, Torset, etc. (Merck & Company)
Proc, Natl, Acad, Sci, U
SA Vol. 79, pp. 2176-2180 (April 1982) discloses phosphorus-containing inhibitors of angiotensin converting enzyme.

これらを背景にして新規なさらに有効なりガーゼ阻害剤
である抗菌剤に対する探索が続いている。Against this background, the search for new and more effective antibacterial agents that are gauze inhibitors continues.

以下に示される構造Ｉおよび■の化合物がＤ−７ラニル
ーＤ−アラニンリガーゼの阻害剤であり、細菌感染の治
療に有用であることを発見した。これらの化合物は、単
独でまたはＤ−シクロセリンまたはβ−ラクタム抗生物
質のような他の抗生物質と併用して投与することができ
る。これらの化合物はまた腎臓のデヒドロペプチダーゼ
Ｅ、Ｃ，（３，４，１３゜１１）を阻害し、イミペネム
のようなペネムおよびカルバペネム抗生物質の生体内効
果を強化するのに有用である。It has been discovered that compounds of Structures I and 3, shown below, are inhibitors of D-7 ranyl-D-alanine ligase and are useful in the treatment of bacterial infections. These compounds can be administered alone or in combination with other antibiotics such as D-cycloserine or β-lactam antibiotics. These compounds also inhibit renal dehydropeptidase E, C, (3,4,13°11) and are useful in enhancing the in vivo effects of penem and carbapenem antibiotics such as imipenem.

本発明は式■および■で表わされるホスフィノジペプチ
ド類およびその立体異性体およびラセミ化合物を提供す
るものである：０Ｒ。The present invention provides phosphinodipeptides represented by formulas (1) and (2) and their stereoisomers and racemic compounds: 0R.

■ ［式中 Ｒ１はＨ，ＣＨ，である； Ｒ１およびＲ３は （ａ）水素； （ｂ）ｃユ〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル； （Ｃ）ａｔ〜Ｃ１，直鎖または分枝鎖モノアルケニル： （ｄ）Ｃ，〜Ｃ２゜アラルキル（アルキル鎖は直鎖また
は分枝鎖Ｃ８〜Ｃ１で ある）； （ｅ）複素環式アルキル（アルキル鎖は直鎖または分枝
鎖０１〜Ｃ１であり、 複素環は５〜６員環の必要により ベンゼン環で縮合された１〜３個 のＯ，ＮまたはＳヘテロ原子を含 む完全な芳香族である）であり、 上記Ｒ２及びＲ６の酸基はハロ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、０７〜Ｃ１６ア
リールアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキ
ル、０２〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ，〜Ｃ工、アリールオキ
シ、アミノ、モノ−またはジーＣ１〜Ｃ，アルキルアミ
ノ、チオ、　Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ６〜Ｃ１ｔア
リールチオ、Ｃ１〜Ｃ，アラルキルチオまたはラジカル
−８−（ＣＨ，）、−ＣＨ（ＮＨりＣ０ＯＨ（ｎ＝１〜
２）の１種以上で置換することができ（但し、上記で定
義したチオ基の１種で置換される場合にはＲ３またはＲ
６は少なくともＣ２アルキルである）、アリールまたは
芳香族へテロシクリル環はさらにＣ１〜Ｃ４直鎖または
分枝鎖アルキル、　トリハロメチル、ニトロ、ハロ、シ
アノまたはスルホンアミドで置換することができる； Ｒ３およびＲ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル。■ [In the formula, R1 is H, CH,; R1 and R3 are (a) hydrogen; (b) c-C12 straight chain or branched alkyl; (C) at-C1, straight chain or branched chain Monoalkenyl: (d) C, ~C2°aralkyl (the alkyl chain is straight or branched C8-C1); (e) heterocyclic alkyl (the alkyl chain is straight or branched C8-C1); , the heterocycle is a 5- to 6-membered ring (a fully aromatic ring containing 1 to 3 O, N or S heteroatoms optionally fused with a benzene ring), and the acid groups of R2 and R6 above is halo, hydroxy, carboxy, 01-C4 alkoxycarbonyl, 07-C16 arylalkoxycarbonyl, C1-C7 cycloalkyl, 02-C, alkoxy, C, -C, aryloxy, amino, mono- or di-C1-C , alkylamino, thio, C1-C4 alkylthio, C6-C1t arylthio, C1-C, aralkylthio or radical -8-(CH,), -CH(NH,C0OH(n=1-
2) (However, when substituted with one of the thio groups defined above, R3 or R
6 is at least C2 alkyl), the aryl or aromatic heterocyclyl ring can be further substituted with C1-C4 straight or branched alkyl, trihalomethyl, nitro, halo, cyano or sulfonamide; R3 and R4 is hydrogen, C1-C4 alkyl.

Ｃ６〜Ｃ１８アリールまたはＣ７〜Ｃ１，アラルキルで
ある。］ また薬学的に許容される担体および式！または■で表わ
される抗菌化合物またはその混合物の薬学的有効量を包
含している抗菌感染の治療に有用な薬学組成物を提供す
るものである： Ｒ４ 土 ［式中 Ｒ４はＨ，ＣＨ，である； Ｒ８およびＲ５は上記で定義した通りである；Ｒ３およ
びＲ４は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルか
ら独立に選択される；Ｒ１に付いた炭素原子（リンに結
合した）はＤ（Ｓ）またはＤＬ（ＳＲ）配置にあり、Ｒ
２に付いた炭素原子はＤ（Ｒ）、ＤＬ（Ｒ８）立体配置
にあり、Ｒ５が存在する場合には二重結合はＥまたはＺ
配置にある。］。C6-C18 aryl or C7-C1, aralkyl. ] Also a pharmaceutically acceptable carrier and formula! The present invention provides a pharmaceutical composition useful for the treatment of antibacterial infections, comprising a pharmaceutically effective amount of an antibacterial compound or mixture thereof represented by: R8 and R5 are as defined above; R3 and R4 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl lower alkyl; the carbon atom attached to R1 (bonded to phosphorus) is D(S) or Located in DL (SR) configuration, R
The carbon atom attached to 2 is in the D(R), DL(R8) configuration, and if R5 is present, the double bond is in the E or Z
It's in the layout. ].

抗菌作用に対して構造Ｉおよび■の好適な態様はＲＬが
メチルであり、Ｒ３およびＲ１がメチル、エチル、ブロ
モメチル、クロロメチルなどの小さなラジカルであり、
Ｒ１に付いた炭素はＯ（Ｓ）立体配置にあるものを包含
する。Preferred embodiments of structures I and (2) for antibacterial action are RL is methyl, R3 and R1 are small radicals such as methyl, ethyl, bromomethyl, chloromethyl, etc.
The carbon attached to R1 includes those in the O(S) configuration.

さらにカルバペネムまたはペネム抗生物質の薬学的有効
量と併用して式！または■で表わされるＤＨＰ阻害化合
物またはその混合物の薬学的有効量を包含している抗菌
感染の治療に有用な薬学組成物を提供するものである： Ｒ４ 土 Ｒ４ ■ ［式中 Ｒ８はＨ，ＣＨ，である： Ｒ２およびＲ１は上記で定義した通りである：Ｒ□およ
びＲ４は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルか
ら独立に選択される；さらにＲ□に付いた炭１ｔ４（リ
ンに結合した）はＬ　（Ｒ）またはＤＬ（ＳＲ）配置に
あり、Ｒ２に付いた炭素はＤ（Ｒ）、Ｌ（Ｓ）またはＤ
Ｌ（Ｒ８）配置にあり、Ｒ８が存在する場合には二重結
合はＥまたは２配置にある。］。Formula in combination with a pharmaceutically effective amount of a carbapenem or penem antibiotic! The present invention provides a pharmaceutical composition useful for the treatment of antibacterial infections, comprising a pharmaceutically effective amount of a DHP-inhibiting compound or a mixture thereof represented by: R4 or ■, where R8 is H, CH , R2 and R1 are as defined above: R□ and R4 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl lower alkyl; and in addition, the carbon attached to R□ (bonded to the phosphorus) is in the L (R) or DL (SR) configuration, and the carbon attached to R2 is in the D (R), L (S) or D
in the L(R8) configuration; if R8 is present, the double bond is in the E or 2 configuration. ].

ＤＨＰ阻害作用に対して構造！および■の好敵な態様は
Ｒ４がメチルであり、Ｒ２およびＲ２はｎ−ヘプチル、
ｎ−ヘキシルのような長鎖アルキル基（ハロ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、　０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル、０３〜Ｃ
７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ。Structure for DHP inhibitory action! A preferable embodiment of and (■) is that R4 is methyl, R2 and R2 are n-heptyl,
Long chain alkyl groups such as n-hexyl (halo, hydroxy, carboxy, 01-C4 alkoxycarbonyl,
C1-C16 arylalkoxycarbonyl, 03-C
7 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy.

０６〜Ｃ１３アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ
ーＣ１〜Ｃ，アルキルアミノ、チオ、０１〜Ｃ４アルキ
ルチオ、　Ｃ，〜Ｃ１，アリールチオ、０７〜ｃｏアラ
ルキルチオまたはラジカ）Ｌｔ−５−（ＣＨ，）、−Ｃ
Ｈ（ＮＨ，）ＣＯＯＨ（ｎ＝１〜２）のような基で置換
することができ、但し、上記で定義したチオ基の１種で
置換される場合にはＲ８またはＲ８は少なくともＣ２ア
ルキルであり、アリールまたは芳香族複素環はさらにＣ
２〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル、トリハロメチル、
ニトロ、ハロ、シアノまたはスルホンアミドで置換する
ことができる）であり、Ｒ１に付いた鎖状炭素（リンに
対してα）はＬ（Ｒ）立体配置が好ましく。06-C13 aryloxy, amino, mono- or di-C1-C, alkylamino, thio, 01-C4 alkylthio, C, ~C1, arylthio, 07-co aralkylthio or radical) Lt-5-(CH,), -C
H(NH,)COOH (n=1-2), provided that R8 or R8 is at least C2 alkyl when substituted with one of the thio groups defined above. , and the aryl or aromatic heterocycle further contains C
2-C4 straight or branched alkyl, trihalomethyl,
(can be substituted with nitro, halo, cyano or sulfonamide), and the chain carbon attached to R1 (α to phosphorus) is preferably in the L(R) configuration.

Ｒ５が存在する場合には２立体配置にあるものである。When R5 is present, it is in two configurations.

上記構造式Ｉおよび■の新規な化合物は新規で有用な抗
菌剤およびデヒドロペプチダーゼ阻害剤を表わしている
。The novel compounds of structural formulas I and II above represent new and useful antibacterial agents and dehydropeptidase inhibitors.

可変基のいかなるものによっても表わされるＲ２および
Ｒ５に対するアルキルおよびアルケニル基には特にこと
わらない限り直鎖または分枝鎖アルキルおよびモノアル
ケニルおよび１〜１２個の炭素原子の鎖状炭化水素ラジ
カル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ＳａＣ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−へブチル、ｎ
−ノニル、４，４−ジメチルペンチルまたはビニル、ア
リル、１−ブテニル、２−ブテニル、５−へキセニルな
どを包含する。抗菌作用に対してはエチルおよびクロロ
メチルが好敵である。ＤＨＰ阻害に対してはｎ−ブチル
、ｎ−ペンチル。Alkyl and alkenyl groups for R2 and R5 represented by any of the variables include, unless otherwise specified, straight or branched alkyl and monoalkenyl groups and linear hydrocarbon radicals of 1 to 12 carbon atoms, such as methyl. , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, SaC-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hebutyl, n
-nonyl, 4,4-dimethylpentyl or vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 5-hexenyl, and the like. Ethyl and chloromethyl are preferred enemies for antibacterial action. n-butyl, n-pentyl for DHP inhibition.

ｎ−へブチルまたは１−ブテニルが好敵である。N-hebutyl or 1-butenyl are preferred opponents.

上記可変基によって表わされるアラルキル基はアルキル
部分に１〜８個の炭素原子を有し、特に言及される“ア
リール”はファニル、ナフチルまたはビフェニルを表わ
す０代表例はベンジル、フェネチル、４−フェニル−ｎ
−ブチル、δ−フェニル−ｎ−オクチルなどを包含する
。Aralkyl groups represented by the above variables have from 1 to 8 carbon atoms in the alkyl portion, specifically mentioned "aryl" represents phanyl, naphthyl or biphenyl; representative examples are benzyl, phenethyl, 4-phenyl- n
-butyl, δ-phenyl-n-octyl, and the like.

芳香族複素環即ちパヘテロアリール″置換基は同義であ
り、上記で列挙した基は１〜３個のＯ，ＮまたはＳヘテ
ロ原子、好まし゛くは１個の０またはＳおよび／または
１〜３個のＮヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族
環を表わし、具体的にはピリジル、チェニル、フリル、
イミダゾリルおよびチアゾリル並びにそれから誘導され
る二環式のあらゆる基であり、上記複素環のいかなる基
も例えばインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリルお
よびベンゾチェニルのようにベンゼン環に縮合されうる
。Aromatic heterocycle or paheteroaryl" substituents are synonymous and the groups listed above contain 1 to 3 O, N or S heteroatoms, preferably one 0 or S and/or 1 to 3 represents a 5- or 6-membered aromatic ring containing N heteroatoms, specifically pyridyl, chenyl, furyl,
Imidazolyl and thiazolyl and all bicyclic groups derived therefrom, any of the above heterocyclic groups can be fused to a benzene ring, such as indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuryl and benzothenyl.

アルキルおよびアルケニル鎖で挙げた置換基はさらにア
ラルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール群の芳
香族環にも存在することができる。置換部位は利用し得
るすべての部位を包含し、置換は同一または異なった基
の１種以上を包含することができる。The substituents mentioned on the alkyl and alkenyl chains can furthermore be present on the aromatic rings of the aralkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl groups. Substitution sites include all available sites, and substitutions can include one or more of the same or different groups.

置換基はハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
を意味する）；ヒドロキシ；カルボキシＥＣ１〜Ｃ４直
鎖または分枝鎖アルコキシカルボキシ、例えばメトキシ
カルボニルおよ・びエトキシカルボニル；　Ｃ７〜Ｃ１
、アリールアルコキシカルボニル、例えばベンジルオキ
シカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル；Ｃ３〜Ｃ
，シクロアルキル、例えばシクロペンチルおよびシクロ
ヘキシル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばｔ−ブトキシ
およびエトキシ；Ｃ６〜Ｃ１□アリールオキシ、例えば
ビフェニルオキシ、ベンジルオキシ；アミノ；モノ−ま
たはジーＣ２〜Ｃ，ジアルキルアミノ、例えばメチルア
ミノ、イソプロピルアミノ。Substituents are halo (meaning fluoro, chloro, bromo or iodo); hydroxy; carboxyEC1-C4 straight-chain or branched alkoxycarboxy, such as methoxycarbonyl and/or ethoxycarbonyl; C7-C1
, arylalkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl; C3-C
, cycloalkyl, such as cyclopentyl and cyclohexyl; C1-C4 alkoxy, such as t-butoxy and ethoxy; C6-C1□aryloxy, such as biphenyloxy, benzyloxy; amino; mono- or di-C2-C, dialkylamino, such as methyl Amino, isopropylamino.

ｎ−ブチルアミノ、イソへキシルアミノ、Ｎ。n-butylamino, isohexylamino, N.

Ｎ−ジエチルアミノ、　メチルエチルアミノ、メチル−
ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−オクチルアミノ；チオ；Ｃ
１〜Ｃ４アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ
；ｃ６〜ｃ１□アリールチオ、例えばフェニルチオ；Ｃ
７〜Ｃ１゜アラルキルチオ、例えばベンジルチオ、ナフ
チルメチルチオ；ラジカル−３−ＣＨ，−ＣＨ（ＮＨ，
）ＣＯＯＨおよび−８−（ＣＨｚ）＊−ＣＨ（ＮＨ，）
ＣＯＯＨ（共にＬ配置にあることが好ましい）であり：
チオ置換基が存在する場合、Ｒ，／Ｒ，は少なくともＣ
，アルキル基でなければならない、置換基にアリールま
たはへテロアリール基が存在する場合、環炭素はさらに
直鎖または分枝鎖０１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、
エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル；トリハロメチル（
“ハロ”は上述と同じ意味を持つ）、例えばトリクロロ
メチル、トリフルオロメチル；ニトロ、シアノまたはス
ルホンアミドの１種以上で置換することができる。N-diethylamino, methylethylamino, methyl-
t-butylamino, di-n-octylamino; thio; C
1-C4 alkylthio, e.g. methylthio, ethylthio; c6-c1□arylthio, e.g. phenylthio; C
7-C1° aralkylthio, e.g. benzylthio, naphthylmethylthio; radical -3-CH, -CH(NH,
)COOH and -8-(CHz)*-CH(NH,)
COOH (both preferably in the L configuration):
When a thio substituent is present, R, /R, is at least C
, which must be an alkyl group; if an aryl or heteroaryl group is present in the substituent, the ring carbon may further be a straight-chain or branched 01-C4 alkyl group, such as methyl,
Ethyl, isopropyl, t-butyl; trihalomethyl (
"Halo" has the same meaning as above), for example trichloromethyl, trifluoromethyl; nitro, cyano or sulfonamide.

好ましい化合物は Ｒ１がメチルであり； Ｒ２およびＲ２が： ０１〜Ｃ１゜直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ７〜Ｃ１４
アラルキル（両基ともハロ、アミノ、モノ−またはジー
Ｃ工〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、カルボキ
シル、０２〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、
０１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、０
６〜Ｃ１゜アリールオキシ、チオ、Ｃ１〜Ｃ９直鎖また
は分枝鎖アルキルチオ、Ｃ６〜Ｃ１゜アリールチオ、Ｃ
７〜Ｃ１４アラルキルチオ、−５−（ＣＨ，）、−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯ□Ｈ（ｎ＝１〜２）で置換することがで
きる）であり、但し、上記で定義したチオ基の１種で置
換される場合にはＲ２またはＲ６は少なくともＣ２アル
キルであり、アリール基環炭素はさらに直鎖または分枝
鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換することができ；Ｒ１およ
びＲ４が水素、Ｃ□〜Ｃ４直頗または分枝鎖アルキル例
えばメチル、エチル、Ｃ７〜Ｃユ、アラルキル例えばベ
ンジルである化合物が好敵である。Preferred compounds are those in which R1 is methyl; R2 and R2 are: 01-C1° straight or branched chain alkyl; C7-C14
Aralkyl (both groups are halo, amino, mono- or di-C-C4 straight or branched alkylamino, carboxyl, 02-C4 alkoxycarbonyl, hydroxy,
01~C, alkoxy, C, -C, cycloalkyl, 0
6-C1° aryloxy, thio, C1-C9 straight or branched chain alkylthio, C6-C1° arylthio, C
7-C14 aralkylthio, -5-(CH,), -CH
(NH2)CO□H (n=1-2), provided that when substituted with one of the thio groups defined above, R2 or R6 is at least C2 alkyl. , the aryl group ring carbon can be further substituted with straight-chain or branched C1-C4 alkyl; R1 and R4 are hydrogen, C□-C4 straight or branched alkyl, such as methyl, ethyl, C7-C4 , aralkyl such as benzyl are preferred enemies.

抗菌作用に対して構造Ｉの好適化合物はＲユに付いた炭
素（リンに結合した）の立体化学配置がＤ（ｓ）、ＤＬ
（ＳＲ）であり、Ｒ２に付いた鎖状炭素が各々Ｄ（Ｒ）
、ＤＬ（Ｒ５）である化合物を包含する。Ｒ□およびＲ
２に付いた炭素の立体化学配置が各々Ｄ　（Ｓ）および
Ｄ（Ｒ）である場合が特に好適である。Preferred compounds of structure I for antibacterial activity are those in which the stereochemical configuration of the carbon attached to R (attached to phosphorus) is D(s), DL
(SR), and each chain carbon attached to R2 is D(R)
, DL(R5). R□ and R
It is particularly preferred when the stereochemical configuration of the carbon attached to 2 is D (S) and D (R), respectively.

抗菌作用に対して好適な化合物はＲ８に付いた炭素原子
の立体化学配置がＤであり、二重結合の配置がＺまたは
Ｅである化合物を包含する。Compounds suitable for antimicrobial action include those in which the carbon atom attached to R8 has a D stereochemical configuration and the double bond has a Z or E configuration.

ＤＨＰ阻害剤として使用するために好適な構造！または
■の化合物はＲＬに付いた炭素がＬ（Ｒ，）配置にあり
、Ｒ２に付いた炭素がＤ（Ｒ）またはＬ（Ｓ）配置にあ
り、Ｒ６が存在する場合には二重結合がＺ配置にあるこ
とが好適である化合物を包含する。Structure suitable for use as a DHP inhibitor! Or, in the compound of Includes compounds which are preferably in the Z configuration.

式Ｉおよび■化合物は無機または有機酸および塩基から
誘導される塩の形態で使用することができる。かかる酸
付加塩には次の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スル
ホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル酸塩。The compounds of formulas I and II can be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids and bases. Such acid addition salts include the following acetates, adipates, alginates,
Aspartate, benzoate, benzene sulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphor sulfonate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecylate.

エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２
−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩。ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2
- Hydroxyethane sulfonate, lactate, maleate.

メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、修酸塩、バモエート、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、プ
ロピオン酸塩。Methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, bamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, propionate.

コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩お
よびウンデカン酸塩を包含する。Includes succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate.

塩基塩にはアルミニウム塩、ナトリウムおよびカリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシ
ウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機
塩基での塩およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸
での塩などを包含する。これによって水または油溶性ま
たは分散性生成物が得られる。Base salts include alkali metal salts such as aluminum salts, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexylamine and N-methyl-D-glucamine; Includes salts with amino acids such as arginine and lysine. This gives water- or oil-soluble or dispersible products.

さらに本発明の態様はＤ−シクロセリン、ホスホマイシ
ン、ペンチジドン、セホキシチン、セフフタジジン、チ
ェナマイシン、イミベネム、アンピシリンなどの他の抗
菌剤と別々にまたは併用して投与される抗菌剤としての
式！および■の化合物の用途である。A further aspect of the present invention is the formulation as an antibacterial agent administered separately or in combination with other antibacterial agents such as D-cycloserine, fosfomycin, pentididone, cefoxitin, cefftazidine, chenamycin, imibenem, ampicillin, etc. and ■ Uses of the compound.

抗菌感染の治療に有用な薬学組成物は薬学的に許容され
る担体および式■または■の抗菌化合物またはその混合
物（化合物はＤ配置のＲ１およびＲ２に付いた炭素原子
を含み、Ｒ５が存在する場合には二重結合はＥまたは２
配置にある）の薬学的有効量を包含していることが好ま
しい。Pharmaceutical compositions useful in the treatment of antibacterial infections include a pharmaceutically acceptable carrier and an antibacterial compound of formula ■ or ■, or a mixture thereof, wherein the compound contains carbon atoms attached to R1 and R2 in the D configuration, and R5 is present. If the double bond is E or 2
Preferably, it includes a pharmaceutically effective amount of (in the configuration).

組成物に有用な好適な特定抗菌化合物は１−（アミノエ
チル）−（２−カルボキシ−ｎ−プロピル）ホスフィン
酸、１−（アミノエチル）−（２−カルボメトキシ−ｎ
−プロピル）ホスフィン酸、１−（アミノエチル）−（
２−カルボキシ−〇−ブチル）ホスフィン酸。Preferred specific antimicrobial compounds useful in the compositions include 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-propyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carbomethoxy-n
-propyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(
2-carboxy-〇-butyl)phosphinic acid.

１−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−５−フェニ
ル−ｎ−ペンチル）ホスフィン酸。1-(aminoethyl)-(2-carboxy-5-phenyl-n-pentyl)phosphinic acid.

１−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−ｎ−ノニル
）ホスフィン酸、１−（アミノエチル）−（２−カルボ
キシ−５−（４−ピリジル）　−ｎ−ペンチル）ホスフ
ィン酸、１−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−３
−クロロ−〇−ゾロピル）ホスフィン酸、１−（アミノ
エチル）−（２−カルボキシ−３−ブロモ−ｎ−プロピ
ル）ホスフィン酸、１−（アミノエチル）−（２−カル
ボキシ−ｎ−ヘキシル）ホスフィン酸、　１−（アミノ
エチル）−（２−カルボキシ−２−ｎ−オクテニル）ホ
スフィン酸、１−（アミノエチル）　−（２−カルボキ
シ−２−プロペニル）ホスフィン酸。1-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-nonyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-5-(4-pyridyl)-n-pentyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-5-(4-pyridyl)-n-pentyl)phosphinic acid, ethyl)-(2-carboxy-3
-chloro-〇-zolopyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-3-bromo-n-propyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-hexyl)phosphine acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-2-n-octenyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-2-propenyl)phosphinic acid.

１−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−４−フェニ
ル−２−ブテニル）ホスフィン酸および１−（アミノエ
チル）−（２−カルボキシ−５−フェニル−２−ペンテ
ニル）ホスフィン酸を包含する。Includes 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-4-phenyl-2-butenyl)phosphinic acid and 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-5-phenyl-2-pentenyl)phosphinic acid.

さらに薬学組成物はＤ−シクロセリン、ホスホマイシン
、ペンチジドン、セホキシチン。Further pharmaceutical compositions include D-cycloserine, fosfomycin, pentididone, and cefoxitin.

セフタジジン、チェナマイシン、イミペネム。Ceftazidine, Chenamycin, Imipenem.

アンピシリンなどから選択される第二抗菌化合物の有効
量を併用して包含することができる。An effective amount of a second antimicrobial compound selected from ampicillin and the like can be included in combination.

また上述した組成物の治療上有効な量を宿主に投与する
ことを特徴とする哺乳類宿主の細菌感染を治療する方法
を提供する。Also provided is a method of treating a bacterial infection in a mammalian host, comprising administering to the host a therapeutically effective amount of the composition described above.

細菌感染の治療に有用な薬学組成物にはカルバペネムま
たはペネム抗生物質の薬学的有効量と併用して式Ｉまた
は■の化合物（Ｒ１に付いた炭素はＬ（Ｒ）配置にあり
、Ｒ３に付いた炭素はＤ（Ｒ）またはＬ（Ｓ）配置にあ
り、Ｒ５が存在する場合には二重結合は２配置に有るこ
とが好ましい）の薬学的有効量を包含している。Pharmaceutical compositions useful in the treatment of bacterial infections include compounds of Formula I or ■ (where the carbon attached to R1 is in the L(R) configuration and the carbon attached to R3 is in the L(R) configuration) in combination with a pharmaceutically effective amount of a carbapenem or penem antibiotic. carbons are in the D(R) or L(S) configuration, and when R5 is present, the double bond is preferably in the 2-configuration).

詳細には組成物に有用な好適なりＨＰ阻害化合物は１−
（アミノエチル）−（２−カルボキシ−ｎ−プロピル）
ホスフィン酸、１−（アミノエチル）−（２−カルボメ
トキシ−ｎ−プロピル）ホスフィン酸、１−（アミノエ
チル）−（２−カルボキシ−ｎ−ブチル）ホスフィン酸
、１−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−５−フェ
ニル−ｎ−ペンチル−ｎ−プロビル）ホスフィン酸、１
−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−ｎ−ノニル）
ホスフィン酸、１−　（アミノエチル）　−（２−カル
ボキシ−５−（４−ピリジル）−ｎ−ペンチル）ホスフ
ィン酸、１−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−３
−クロロ−ｎ−プロピル）ホスフィン酸、　１−（アミ
ノエチル）−（２−カルボキシ−３−ブロモ−ｎ−プロ
ピル）ホスフィン酸、　１−（アミノエチル）−（２−
カルボキシ−ｎ−ヘキシル）ホスフィン酸、１−（アミ
ノエチル）−（２−カルボキシ−２−ｎ−オクテニル）
ホスフィン酸、１−（アミノエチル）−（２−カルボキ
シ−２−プロペニル）ホスフィン酸、１−（アミノエチ
ル）−（２−カルボキシ−４−フエニルー２−ブテニル
プロピル）ホスフィン酸および１−（アミノエチル）−
（２−カルボキシ−５−フェニル−２−ペンテニル）ホ
スフィン酸を包含する。In particular, preferred HP inhibitory compounds useful in the compositions include 1-
(aminoethyl)-(2-carboxy-n-propyl)
Phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carbomethoxy-n-propyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-butyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-( 2-Carboxy-5-phenyl-n-pentyl-n-probyl)phosphinic acid, 1
-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-nonyl)
Phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-5-(4-pyridyl)-n-pentyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-3
-chloro-n-propyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-3-bromo-n-propyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-
Carboxy-n-hexyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-2-n-octenyl)
Phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-2-propenyl)phosphinic acid, 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-4-phenyl-2-butenylpropyl)phosphinic acid and 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-4-phenyl-2-butenylpropyl)phosphinic acid ethyl)−
(2-carboxy-5-phenyl-2-pentenyl)phosphinic acid.

また上述した組成物の治療上の有効量を宿主に投与する
ことを特徴とする哺乳類宿主の細菌感染を治療する方法
を提供する。Also provided is a method of treating a bacterial infection in a mammalian host, comprising administering to the host a therapeutically effective amount of the composition described above.

式Ｉの化合物のりガーゼ酵素阻害作用を対照および標準
リガーゼ阻害剤としてＤ−シクロセリンを使用してＦ、
Ｃ，ノイハウスの操作（バイオケミストリー第３巻４７
１〜４８０頁（１９６４年）この文献をここに引用する
）を若干変更して試験管内で評価した。操作は次の通り
である。The ligase enzyme inhibitory effect of compounds of formula I was determined using D-cycloserine as a control and standard ligase inhibitor.
C. Neuhaus operation (Biochemistry Vol. 3 47)
1-480 (1964), which is hereby incorporated by reference), was evaluated in vitro with some modifications. The operation is as follows.

Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニンリガーゼ ストレプトコッ力スフエカーリス（ＡＴＣＣ８０４３）
をノイハウス（Ｊ　、　Ｂ　ｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ。D-alanyl-D-alanine ligase Streptococcus faecalis (ATCC8043)
Neuhaus (J, Biol, Chew.

第２３７巻、７７８頁、１９６２年）に記載される通り
増殖した。無細胞抽出物を超音波処理によって調製した
後２７　＊　ＯＯＯＸ　ｇで３０分間遠心分離した。　
５５％硫酸アンモニウムでタンパク質を沈降させた。沈
降物を０．０５Ｍ　　トリス−ＣＱ緩衝液（ｐＨ７，０
）に溶解し　０．００２５Ｍグルタチオンで透析し、液
体窒素中で貯蔵した。１年後活性の損失は見られなかっ
た。237, p. 778, 1962). Cell-free extracts were prepared by sonication followed by centrifugation at 27*OOOX g for 30 min.
Proteins were precipitated with 55% ammonium sulfate. The sediment was dissolved in 0.05M Tris-CQ buffer (pH 7.0
), dialyzed against 0.0025M glutathione, and stored in liquid nitrogen. No loss of activity was observed after 1 year.

検定混合液は０．０５Ｍトリス−ＣＱ緩衝液（ｐＨ７，
９）、０．０１Ｍ　ＫＣＱ、０．００８ＭＭｇＣＱ＊−
ｏ、ｏ　Ｏ５Ｍ　ＡＴＰ　−０−００５Ｍ（１４Ｃ−１
）−Ｄ−アラニンおよび酵素（比活性＝０．３８単位／
■タンパク質）５μａを含有した。検定容量は０．１ｍ
Ｑであった。The assay mixture was 0.05M Tris-CQ buffer (pH 7,
9), 0.01M KCQ, 0.008MMgCQ*-
o, o O5M ATP-0-005M(14C-1
)-D-alanine and enzyme (specific activity = 0.38 unit/
■Protein) Contained 5 μa. Verified capacity is 0.1m
It was Q.

阻害剤を酵素、ＭｇＣＱ、、ＫＣＱ　　および緩衝液と
４０分間室温で予め保温した後ＡＴＰおよび基質を添加
した０次いで資料を３７℃で３０分間保温した。The inhibitors were pre-incubated with the enzyme, MgCQ, KCQ and buffer for 40 minutes at room temperature before ATP and substrate were added.The samples were then incubated at 37°C for 30 minutes.

２０μＱの各試料を高分解能の予め溝をつけたシリカ−
ゲルＴＬＣプレートの前吸収剤層に適用して反応を停止
した。プレートをエタノール：水酸化アンモニウム：Ｈ
ｌＯ（１１：　１　：　８）で２〜３時間展開し、放射
性域を確認し、ペルトールトリニアアナライザーで統合
した。有効化合物に対してＩ’Ｃ５０を定量した（７０
％阻害）。20μQ of each sample was deposited on high-resolution pre-grooved silica.
The reaction was stopped by applying it to the pre-absorbent layer of the gel TLC plate. Plate with ethanol:ammonium hydroxide:H
It was developed for 2-3 hours in lO (11:1:8), and the radioactive range was confirmed and integrated using a Peltor trilinear analyzer. The I'C50 was determined for the active compound (70
% inhibition).

上記の操作を使用して本発明の化合物での代表的な試験
データを以下に示す。Representative test data with compounds of the invention using the procedure described above is shown below.

Ｄ　　Ａ　Ｑ　ａ　−Ａ　Ｑ　ａ　’ガーゼＤＬ　　　
　　　　　　ＨＨ５３５ ＤＬ　　　　　メチル　　　Ｈ１６５ Ｄ　　　　　メチル　　　　Ｈ１２４ ＤＬ　　　　　メチル　　メチル　　　　６０ＤＬ　　
　　エチル　　　Ｈ５０ Ｄ　　　　　エチル　　　　Ｈ４５ ＤＬ　　フェニルプロピル　Ｈ２０ ＤＬ　　ｎ−へブチル　　Ｈ１２，５ Ｄ　　　　ｎ−ヘプチル　　Ｈ４ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　Ｈ２１０ＤＬ　　ｎ−
ペンチル、（Ｅ、Ｚ異性体）　７００ＤＬ　　　ベンジ
ル、（Ｅ異性体物）　　２１０■　式！およびＨのヒム
物の試験管内抗菌検Ｆ、Ｒ，アテルトン等、アンチマイ
クロビアルエージェンツアンドケモセラピー第１５巻、
６７７頁（１９７９年）に記載される合成寒天培地を使
用して以下に示される抗菌データを得た。D A Q a -A Q a' Gauze DL
HH535 DL Methyl H165 D Methyl H124 DL Methyl Methyl 60DL
Ethyl H50 D Ethyl H45 DL Phenylpropyl H20 DL n-Hebutyl H12,5 D n-Heptyl H4 D H210DL n-
Pentyl, (E, Z isomer) 700DL Benzyl, (E isomer) 210 ■ Formula! and In Vitro Antibacterial Testing of Hymetics of H. F., R., Atherton et al., Anti-Microbial Agents and Chemotherapy Vol. 15,
The antibacterial data shown below was obtained using the synthetic agar medium described on page 677 (1979).

本発明の化合物はまたデヒドロペプチダーゼ作用（腎ジ
ペプチダーゼ、ＥＣ３，４，１３゜１１）を阻害し、従
ってカルバペネム抗生物質の抗生作用を強化する。腎臓
のデヒドロペプチダーゼ作用はＭ、ベルブマンおよびＨ
，シュライヒ　Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、第
２０５巻６５頁（１９３２年）によって最初に記載され
ている。また　Ｂ、Ｊ、キャンベル等、Ｂｉｏ−ｃｈｉ
ｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、第１１８巻、３
７１頁（１９６６年）を参照、これらを本明細書中に引
用する。The compounds of the invention also inhibit dehydropeptidase action (renal dipeptidase, EC 3,4,13°11) and thus enhance the antibiotic action of carbapenem antibiotics. Renal dehydropeptidase action was determined by M, Berbman and H.
, Schleich Z., Physiol, Chew, Vol. 205, p. 65 (1932). Also, B. J., Campbell et al., Bio-chi.
m, B 1ophys, Acta, Volume 118, 3
71 (1966), incorporated herein by reference.

式Ｉの化合物の腎ジペプチダーゼ酵素の働きを抑制する
能力を証明するために試験管内スクリーン操作を行なっ
た。これは化合物が豚の腎臓から単離したジペプチダー
ゼの可溶化標本によってグリシルデヒドロフェニルアラ
ニン（ＧＤＰ）の加水分解を阻害する能力を測定した。An in vitro screen was performed to demonstrate the ability of compounds of Formula I to inhibit the action of renal dipeptidase enzymes. This measured the ability of compounds to inhibit the hydrolysis of glycyldehydrophenylalanine (GDP) by solubilized preparations of dipeptidase isolated from pig kidneys.

操作は次の通りである。５０ｍＭ“ＭＯＰＳ”（３−（
Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸）緩衝液を含む
１■０系、−Ｐ　Ｈ７，１に凍結乾燥酵素５μｇおよび
最終濃度０．１ｍＭの試験化合物を添加する。３７℃で
５分保温した後、ＧＤＰを最終濃度Ｏｏ０５ｍＭに添加
する。３７℃で１０分間保温を続けＧＤＰ加水分解を２
７５ｎｍにおける光学密度の経時変化を測定する。酵素
阻害は、阻害剤を含まない標準操作に比較して測定し、
阻害剤結合定数Ｋｉとして表示する。これは酵素の５０
％阻害を得る阻害剤濃度である。The operation is as follows. 50mM “MOPS” (3-(
5 μg of lyophilized enzyme and the test compound at a final concentration of 0.1 mM are added to the 1/0 system, -PH7,1 containing N-morpholino)propanesulfonic acid) buffer. After incubation at 37°C for 5 minutes, GDP is added to a final concentration of Oo5mM. Continue to incubate at 37℃ for 10 minutes to complete GDP hydrolysis.
Measure the optical density over time at 75 nm. Enzyme inhibition is measured relative to a standard procedure without inhibitor;
Expressed as inhibitor binding constant Ki. This is the enzyme 50
is the inhibitor concentration that yields % inhibition.

以下の表は本発明の化合物を用いたいくつかの代表的デ
ータを要約するものである。The table below summarizes some representative data using compounds of the invention.

デヒドロペプチダーゼ作用 ＤＬ　　　　　　　　メチル　　　　　　１０Ｌ　　　
　　　　メチル　　　　　　１０Ｄ　　　　　　　　メ
チル　　　　　１４０ＤＬ　　　　　　　ｎ−ブチル、
　　　　　４Ｌ　　　　　フェニルプロピル　　　　２
７Ｄ　　　　　フェニルプロピル　　１０００ＤＬ　　
　　４−ピリジルプロピル　　　１２Ｄ　　　　　　　
　　　　Ｈ−２３０ Ｌ　　　　　　　　　　Ｈ２７ ＤＬ　　　ｎ−ペンチル　混合物　　　　５．８０Ｌ　
　　　フェネチル　　　Ｚ　　　　　１６ＤＬ　　　　
フェネチル　　　Ｅ７ カルバペネム抗生物質の代謝安定性を増大す　　　′る
ＤＨＰ阻害剤の生体内有効性は、併用投与したデヒドロ
ペプチダーゼ阻害剤の存在下および不存在下でかかる抗
生物質の尿回収を測定することによって証明することが
できる。具体的には、Ｆ、Ｍ、カバン等、Ｊ、アンチマ
イクロビアルケモセラビー、第１２巻、追補り、１〜３
５頁（１９８３年）参照、またこの強化作用の観察はデ
ヒドロペプチダーゼ感受性抗生物質を単独でまたはデヒ
ドロペプチダーゼ阻害剤と併用して動物の感染を治療す
るのに必要とされる用量を測定することによっても可能
である。Dehydropeptidase action DL methyl 10L
Methyl 10D Methyl 140DL n-butyl,
4L phenylpropyl 2
7D Phenylpropyl 1000DL
4-pyridylpropyl 12D
H-230 L H27 DL n-pentyl mixture 5.80L
Phenethyl Z 16DL
The in vivo efficacy of DHP inhibitors that increase the metabolic stability of phenethyl E7 carbapenem antibiotics was determined by measuring the urinary recovery of such antibiotics in the presence and absence of coadministered dehydropeptidase inhibitors. It can be proven. Specifically, F, M, Kaban et al., J, Antimicrobial Chemotherapy, Volume 12, Supplement, 1-3
5 (1983), and the observation of this potentiation can be made by measuring the doses required to treat infections in animals with dehydropeptidase-sensitive antibiotics alone or in combination with dehydropeptidase inhibitors. is also possible.

また投与に対して本発明の組成物は必要または所望に応
じて他の通例の薬学的に許容される配合成分を含有する
ことができる。かかる成分は一般に担体または賦形剤を
意味する。For administration, the compositions of the present invention may also contain other conventional pharmaceutically acceptable ingredients as necessary or desired. Such a component generally refers to a carrier or excipient.

かかる組成物を適当な用量形態に調製するために通例の
操作を利用することができる。どのような用量形態でも
本発明の化合物の薬学的有効量を含有する。Conventional techniques can be utilized to prepare such compositions in suitable dosage forms. Any dosage form will contain a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention.

本発明の組成物は非経口的に投与することができ、これ
はイミベネムのようなカルバペネム抗生物質と併用して
使用する場合に好適である。また経口的に投与してもよ
い、また本発明の化合物は局所的抗菌感染を治療するた
めに使用することができる。従ってこれらの化合物は多
くの適当な用量形態例えば経口投与として錠剤、カプセ
ル剤、懸濁液剤、液剤など、非経口投与として液剤、懸
濁液剤。The compositions of the invention can be administered parenterally, which is suitable when used in combination with carbapenem antibiotics such as imibenem. They may also be administered orally, and the compounds of the invention can be used to treat localized antibacterial infections. These compounds may therefore be prepared in a number of suitable dosage forms such as tablets, capsules, suspensions, solutions, etc. for oral administration, and solutions, suspensions, etc. for parenteral administration.

乳剤など、静脈投与として液剤、局所投与として軟膏、
経皮貼付剤などで存在させることができる。Emulsions, liquids for intravenous administration, ointments for topical administration,
It can be present as a transdermal patch or the like.

経口用途に企図される組成物は、薬学組成物の製造とし
て当該技術に公知のいかなる方法によっても調製するこ
とができ、かかる組成物は薬学的に優雅で美味な製剤を
供給するために甘味剤、着色剤および保存剤からなる群
から選択される１種以上の薬剤を含むことができる。ま
た無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した有効成
分を含む錠剤は公知の方法によって製造することができ
る。使用される賦形剤は、具体的には（１）炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム
またはリン酸ナトリウムのような不活性賦形剤、（２）
コーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒剤および
崩壊剤、（３）デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム
のような結合剤、（４）ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクのような滑沢剤であることがで
きる０錠剤は被覆されないかあるいは胃腸管での崩壊お
よび吸収を遅らせて長時間にわたって持続作用を生じる
公知の技術によって被覆することができる。具体的には
、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステ
アレートのような遅延的物質を使用することができる。Compositions intended for oral use may be prepared by any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may include sweetening agents to provide a pharmaceutically elegant and palatable formulation. , colorants, and preservatives. Tablets containing the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients can also be manufactured by known methods. The excipients used include (1) inert excipients such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; (2)
Granulating agents and disintegrants such as corn starch or alginic acid; (3) binders such as starch, gelatin or gum acacia; (4) lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and produce a sustained action over a long period of time. Specifically, retardants such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used.

また米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６０
，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載され
る技術によって被覆して放出を制御するための治療浸透
錠剤を生成することができる。Also, U.S. Patent Nos. 4,256,108 and 4,160
, 452 and 4,265,874 can be coated to produce therapeutic penetrant tablets for controlled release.

場合によっては経口投与は硬ゼラチンカプセル剤の形態
にあることができ、有効成分を不活性賦形剤、例えば炭
酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合
する。また軟ゼラチンカプセル剤の形態にあることがで
き、有効成分を水または油性媒質例えば落花生油、流動
パラフィンまたはオリーブ油と混合する。Optionally, oral administration may be in the form of hard gelatin capsules, in which the active ingredient is mixed with inert excipients, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. They may also be in the form of soft gelatin capsules, in which the active ingredient is mixed with water or an oily vehicle such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

水性懸濁液は通常水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混
和した有効物質を含有する。かかる賦形剤は。Aqueous suspensions usually contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients.

（１）　ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシブ、ロビルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁剤。(1) Suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyb, lobil methylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic.

（２）　　（ａ）レシチンのような天然ホスファチド、 （ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレ ンステアレート、 （ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合
生成物１例えばヘブ タデ力エチレンオキシセタノール、 （ｄ）エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールか
ら誘導された部分エ ステルとの縮合生成物１例えばポリ オキシエチレンソルビトールモノオ レエート、または （ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールか
ら誘導された部分エ ステルとの縮合生成物、例えばポオ キシエチレンソルビタンモノオレエ ートのような分散剤又は潤滑剤など である。(2) (a) Natural phosphatides such as lecithin; (b) condensation products of alkylene oxides and fatty acids, such as polyoxyethylene stearate; (c) condensation products of ethylene oxide and long-chain aliphatic alcohols, such as hebutade ethylene oxycetanol, (d) condensation products of ethylene oxide and partial esters derived from fatty acids and hexitols, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or (e) condensation products of ethylene oxide and partial esters derived from fatty acids and hexitols. Condensation products such as dispersants or lubricants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate.

また水性懸濁液は１種以上の防腐剤、例えばエチルまた
はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上
の着色剤、１種以上の香味剤およびスクロースまたはサ
ッカリンのような１種以上の甘味剤を含んでもよい。The aqueous suspension may also contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents such as sucrose or saccharin. May include.

油性懸濁液は有効成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ゴマ油またはやし油あるいは流動パラフィンの
ような鉱油に懸濁させることによって処方することがで
きる。油性懸濁液は濃厚化剤１例えばみつろう、固形パ
ラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい、甘
味剤および香味剤を添加して漠味な経口製剤を供給する
こともできる。これらの組成物はアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤の添加によって保存することができる。Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain thickening agents such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol, and sweetening agents and flavoring agents may be added to provide a vague oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of antioxidants such as ascorbic acid.

分散性散剤および顆粒剤は水性懸濁液の製造に適当であ
り、有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種
以上の防腐剤と混和して供給する。かかる分散剤または
湿潤剤および懸濁剤は既に上記で言及したものによって
例示される。さらに賦形剤１例えば上述した甘味剤、香
味剤および着色剤も存在させてよい。Dispersible powders and granules are suitable for preparing aqueous suspensions and present the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Such dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. In addition, excipients 1 such as the sweetening, flavoring and coloring agents mentioned above may also be present.

また本発明の薬学組成物は水中油型乳剤の形態にあるこ
とができる。油相はオリーブ油または落花生油のような
植物油または流動パラフィンのような鉱油またはその混
合物であることができる。適当な乳化剤は、（１）アラ
ビアゴムおよびトラガントゴムのような天然ゴム、（２
）大豆およびレシチンのような天然ホスファチド、（３
）脂肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエステル
または部分エステル、タトエバソルビタンモノオレエー
ト、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合
生成物１例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートであることができる。また乳剤は甘味剤および香
味剤を含んでもよい。The pharmaceutical compositions of the invention can also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase can be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifiers include (1) natural gums such as gum arabic and gum tragacanth;
) Natural phosphatides such as soy and lecithin, (3
) esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydride, tateevasorbitan monooleate; (4) condensation products of said partial esters with ethylene oxide 1, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and flavoring agents.

シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤。Syrups and elixirs are sweeteners.

例えばグリセロール、プロピレングリコール。For example, glycerol, propylene glycol.

ソルビトールまたはスクロースと処方することができる
。また、かかる処方は保護剤、防腐剤および香味剤およ
び着色剤を含んでもよい。Can be prescribed with sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a detoxifying agent, a preservative, and flavoring and coloring agents.

薬学組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態に
あることができる。この懸濁液は、上記で言及した適当
な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を使用して公知
の方法に従って処方することができる。また滅菌注射用
製剤は無毒性の非経口的に許容される稀釈剤または溶剤
中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタ
ンジオールの溶液としであることができる。使用するこ
とができる許容される賦形剤および溶剤は水、リンゲル
液および塩化ナトリウム等張液である。さらに滅菌不揮
発油が溶剤または沈殿防止媒質として通例使用される。The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be formulated according to the known methods using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned above. The sterile injectable preparation can also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable excipients and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.

この目的に対して合成モノまたはジグリセリド類を包含
するあらゆる無刺激の不揮発油を使用してもよい、さら
にオレイン酸のような脂肪酸が注射剤の製造に使用でき
る。For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides and fatty acids such as oleic acid in the preparation of injectables.

局所用としては、本発明の組成物を含有するクリーム剤
、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤などを使用する
。For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions containing the composition of the present invention are used.

人間に対しての治療用量は、必要に応じて異なることが
できる。一般に経口的に与えられる場合１本発明の抗菌
化合物の経口用量は、１日３〜４回投与される患者１人
につき２５０■〜４ｇの範囲にある。静脈または筋肉内
用量は１日３〜４回投与で１００■〜１ｇである０本発
明の化合物がイミペネムのようなカルバペネム抗生物質
を相乗させるために静脈内に投与される場合では、０．
１〜１０■／ｋｇ／日の量で抗生物質と併用して投与さ
れる。Therapeutic doses for humans can vary as needed. Generally, the oral dose of the antimicrobial compounds of this invention when given orally will range from 250 to 4 grams per patient administered three to four times per day. Intravenous or intramuscular doses are 100 to 1 g administered 3 to 4 times daily.0.0.
It is administered in combination with antibiotics in amounts of 1 to 10 μ/kg/day.

１回の用量形態を製造するために担体材料と混合するこ
とができる有効成分の量は治療される宿主および投与の
特定方法に依存して異なってくる。具体的には、経口投
与として企図される処方は全組成物の約５〜９５％変化
させてよい担体材料の適当な都合の良い量と配合した有
効剤１００〜２０００■を含有することができる。The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending on the host treated and the particular mode of administration. Specifically, formulations intended for oral administration may contain 100 to 2000 μ of active agent combined with any convenient amount of carrier material, which may vary from about 5 to 95% of the total composition. .

１回の用量形態を製造するために担体材料と混合するこ
とができる有効成分の量は、治療される宿主および投与
の特定方法に依存して異なってくる。The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending on the host treated and the particular mode of administration.

しかしながら、いかなる特定患者に対しても特定の服用
量レベルが、使用される特定化合物の活性１年齢１体重
、全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率
、薬剤併用および治療を受ける特定疾患の程度を包含す
る様々な因子に依存することが理解されるであろう。However, the specific dosage level for any particular patient will depend on the activity of the particular compound used, age, body weight, general condition, gender, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combinations, and treatment. It will be understood that this will depend on a variety of factors, including the severity of the particular disease.

式■の化合物は、次の反応図式（Ｒ＊　−Ｒ＊　−Ｒ１
は特に指示されない限り上記で定義した通りである）で
示される方法によって製造することができる。The compound of formula (■) has the following reaction scheme (R* -R* -R1
(as defined above unless otherwise specified).

当業者に明白であり、以下の実施例で説明されるように
アミノ、カルボキシ、メルカプトなどの反応に含まれな
い反応基はカップリング反応に先立ってペプチド化学で
基準の方法によって保護した後、脱保護して所望の生成
物を得ることができる。Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ
を表わす。As will be apparent to those skilled in the art and illustrated in the Examples below, reactive groups not included in the reaction, such as amino, carboxy, mercapto, etc., are protected by standard methods in peptide chemistry prior to the coupling reaction and then deprotected. can be protected to obtain the desired product. Cbz represents carbobenzyloxy.

Ｃｂｚアミノアルキル亜ホスホン酸（Ｃｂｚａｍｉｎｏ
ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏｕｓ　　ａｃｉｄｓ）（
１）はＰ、Ａ。Cbzaminoalkylphosphonic acid (Cbzamino
alkylphosphonous acids) (
1) is P, A.

バートレット等、　　（Ｊ、Ａ＊ａｅｒ、　Ｃｈｅｗ、
　Ｓｏｃ。Bartlett et al., (J, A*aer, Chew,
Soc.

第１０６巻、４２８２〜４２８３頁（１９８４年））お
よびＥ、に、バイリス等（Ｊ、Ｃｈａ鵬。106, pp. 4282-4283 (1984)) and E., Baylis et al. (J. Cha Peng.

Ｓｏｃ、パーキントランス、第１巻、２８４５〜２８５
３頁（１９８４年））によって記載された操作に従って
製造することができさらにバイリスの方法（上記文献）
によって分割して光学活性物質を得ることができ両方法
ともにここに引用する。光学活性およびラセミ物質の両
方から誘導される化合物は本発明にクレームされる。Soc, Perkin Trans, Volume 1, 2845-285.
3 (1984)) and the method of Baylis (supra).
Both methods are cited here. Compounds derived from both optically active and racemic substances are claimed in this invention.

保護アミノアルキル亜ホスホン酸（１）をジアゾメタン
あるいはトリエチルオルトホーメートのいずれかでエス
テル化してメチルまたはエチルエステル（２）を得、対
応するアルコール中でナトリウムメトキシドあるいはエ
トキシドのいずれかで脱プロトン化し、適当に置換され
たアクリレートで処理して（４）式１の保護形態を得る
。アクリレートはテトラヘドロン第３６巻、１０３６〜
１０７０頁（１９８０年）でＪ、ハーレイーメイソンに
よって概説された操作により製造することができ、これ
を引用する。The protected aminoalkyl phosphonite (1) is esterified with either diazomethane or triethyl orthoformate to give the methyl or ethyl ester (2) and deprotonated with either sodium methoxide or ethoxide in the corresponding alcohol. , with an appropriately substituted acrylate to obtain the protected form (4) of formula 1. Acrylate is Tetrahedron Volume 36, 1036~
1070 (1980), which is incorporated by reference.

他方、化合物４はトリメチルシリルクロリドのようなト
リアルキルシリルクロリドおよびトリエチルアミンのよ
うな第三アミンの存在下、保護アミノアルキル亜ホスホ
ン酸（１）を適当に置換された３−へロプロピオネート
またはアクリレートでＪ、に、トッタチル等（テトラヘ
ドロンＬ　ｅｔｔ、第２５巻、４７３７〜４０頁、４７
４１〜４４頁　（１９８４年）の一般的方法に従ってア
ルキル化することによって合成することができ、この文
献を引用する。On the other hand, compound 4 can be prepared by converting the protected aminoalkylphosphonic acid (1) to J with an appropriately substituted 3-heropropionate or acrylate in the presence of a trialkylsilyl chloride such as trimethylsilyl chloride and a tertiary amine such as triethylamine. (Tetrahedron Lett, Vol. 25, pp. 4737-40, 47
41-44 (1984), to which reference is made.

ホスフィン酸３はジアゾメタンによってエステル化して
化合物４を得ることができる。Phosphinic acid 3 can be esterified with diazomethane to obtain compound 4.

化合物４は２つの標準経路によって式１に転化される。Compound 4 is converted to formula 1 by two standard routes.

カルボベンジルオキシ基はＰｄ／Ｃのような触媒と共に
エタノールのようなアルコール中で水素添加するかある
いは酢酸中ＨＢｒで開裂することによって除去すること
ができる０次にプロピレンオキシドで処理した後、濃塩
酸中でエステル加水分解して式Ｉ　　（Ｒ，＝Ｈ）の化
合物が生じる。　カルボキシエステル（Ｒ１＝アルキル
）はエステル臭化水素塩６を脱塩することによって分離
することができる。ホスフィンエステル（Ｒ９＝アルキ
ル）はカルボキシエステル５の選択加水分解によって分
離することができる。The carbobenzyloxy group can be removed by hydrogenation in an alcohol such as ethanol with a catalyst such as Pd/C or by cleavage with HBr in acetic acid followed by treatment with propylene oxide followed by concentrated hydrochloric acid. The ester hydrolyzes therein to yield a compound of formula I (R,=H). The carboxy ester (R1=alkyl) can be separated by desalting the ester hydrobromide salt 6. The phosphine ester (R9=alkyl) can be separated by selective hydrolysis of the carboxyester 5.

この別経路はトリメチル−２−ホスホノアクリレートに
前述した条件下でホスホノエステルを共役付加すること
を包含する６次いでそのアニオンをアルデヒドで捕獲し
、デヒドロ化合物をＥおよびＺ異性体の混合物として生
成する。この同じ中間体は保護アミノアルキル亜ホスホ
ノ酸を置換２−ブロモメチルアクリレートでＪ、に、ト
ッタチリ等、テトラヘドロンＬｅｔｔ、第２５巻、４７
３７〜４０頁、４７４１〜４４頁（１９８４年）によっ
て報告された条件下でアルキル化することによって製造
することができ、この文献を引用する６次いでオレフィ
ンを均一触媒作用を使用して選択的に還元することがで
きる０例えばメチノール中オルガノホスフィン配位子を
有する（ＣＯＤ）、ＲｈＣＱ、錯体を使用して化合物工
を得ることができ、さらに既に説明した操作によって調
製することができる。This alternative route involves the conjugate addition of a phosphonoester to trimethyl-2-phosphonoacrylate under the conditions previously described.6 The anion is then captured with an aldehyde, producing the dehydro compound as a mixture of E and Z isomers. do. This same intermediate was substituted with a protected aminoalkyl phosphonoacid by a substituted 2-bromomethyl acrylate in J. Tottachili et al., Tetrahedron Lett, Vol. 25, 47.
37-40, pp. 4741-44 (1984), who cites this literature, the olefins can then be selectively catalyzed using homogeneous catalysis. Complexes with organophosphine ligands (COD), such as RhCQ, in methanol, which can be reduced, can be used to obtain compounds and can be further prepared by the operations already described.

（−）２．３−〇−イソプロピリデンー２゜３−ジヒド
ロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
、　　（（−）ＤＩＯＰ）のような不均斉オルガノホス
フィン配位子はＲ１のＳまたはＲ立体異性体を鏡像異性
体高過剰で製造するために使用することができる。An asymmetric organophosphine ligand such as (-)2.3-〇-isopropylidene-2゜3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)butane, ((-)DIOP) is Alternatively, it can be used to produce the R stereoisomer in high enantiomeric excess.

抗菌作用に対して好適なジアステレオマーはＲ工および
Ｒ２を持つ炭素においてＤ−ＡＱａ−Ｄ−ＡＲａの絶対
的立体化学に対応し、一般にＤ　（Ｓ）　、　Ｄ　（Ｒ
）またはＳ、Ｒ−ジアステレオマーとして記載され、Ｒ
６はＥまたは２である。Diastereomers suitable for antimicrobial action correspond to the absolute stereochemistry of D-AQa-D-ARa at the R and R2 carbons, generally D(S), D(R
) or S, R-diastereomer, R
6 is E or 2.

デヒドロペプチダーゼ阻害に対して好適なジアステレオ
マーｊｔ　Ｒ工を持つ炭素においてＬ−アミノ酸（Ｒ立
体化学）に対応する。Ｒ２における立体化学は良好な活
性（ＲまたはＳ）に対してＤあるいはＬ−アミノ酸のい
ずれかに対応することができる。デヒドロ類似体のＲ６
における立体化学はＥあるいはＺのいずれかであること
ができ、好ましくはＺである。Corresponds to an L-amino acid (R stereochemistry) at the carbon with a diastereomeric jt R structure suitable for dehydropeptidase inhibition. The stereochemistry at R2 can correspond to either a D or L-amino acid for good activity (R or S). R6 of dehydro analogs
The stereochemistry at can be either E or Z, preferably Z.

抗菌作用およびデヒドロペプチダーゼ作用の両方が所望
される場合は、Ｒユを持つ炭素原子がＤＬ形態にあるこ
とが好ましい。If both antibacterial and dehydropeptidase actions are desired, it is preferred that the carbon atom bearing R is in the DL form.

好適なジアステレオマーは中間体またはその最終生成物
またはそれらの塩をクロマトグラフィ処理または分割す
ることによって単離する。Suitable diastereomers are isolated by chromatographic treatment or resolution of the intermediate or its final product or salt thereof.

ラセミ化合物は分割剤として光学活性アミンおよび酸の
使用を包含する標準方法によって分離することができる
６次の実施例は本発明を具体的に説明するものであり、
本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない
。Racemic compounds can be separated by standard methods including the use of optically active amines and acids as resolving agents.6 The following examples illustrate the invention:
It should not be construed as limiting the scope of the invention.

ル亜ホスホン酸メチルエステルの製造 ＣｂｚＮＨＰＩ（ ０ＣＨ。Production of phosphonic acid methyl ester CbzNHPI( 0CH.

Ｅ、に、バイリス等　［Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ。E., Baylis et al. [J. Chew, Soc.

パーキントランス、２８４５〜２８５３頁（１９８４年
）］の方法によって製造した１−ペンジルオキシ力ルポ
ニルアミノエチル亜ホスホン酸を　Ｆ、アルント［オー
ガニックＳｙｎ、　Ｃａ１１．　　第■巻、１６５〜１
６７頁（１９４３年）］の方法で製造したエーテル溶液
中ジアゾメタンでエステル化した。その化合物をシリカ
ゲルによる標準クロマトグラフィで精製した。Perkin Trans., pp. 2845-2853 (1984)]. Volume ■, 165-1
67 (1943)] with diazomethane in an ether solution. The compound was purified by standard chromatography on silica gel.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）　Ｒ＋＝０．５１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．、ＴＭＳ）６１．２および１．５
　（２ｄ、３Ｈ）：　　２．２および１０．１（ｄ、Ｌ
Ｈ）：　　３．６　（ｄ、３Ｈ）；　　３．９（ｍ、Ｌ
Ｈ）；　　５．０　（ｓ、２Ｈ）；６．０−６．６（重
複二重線、ＬＨ）：　７．２（ｓ、５Ｈ）。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate:acetonitrile) R+ = 0.51 NMR (CDCI2., TMS) 61.2 and 1.5
(2d, 3H): 2.2 and 10.1 (d, L
H): 3.6 (d, 3H); 3.9 (m, L
H); 5.0 (s, 2H); 6.0-6.6 (overlapping doublet, LH): 7.2 (s, 5H).

０Ｈ ０℃でメタノール３ｍＱ中１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル亜ホスホン酸メチルエステル０．３６ｇ
　（０，００１４モル）の撹拌溶液にメタノール中ナト
リウムメトキシドの溶液（２Ｎ溶液０．７７ｍＡ）を１
０分にわたって滴下した後、アクリル酸メチル０．１２
６ｍ１２　（０，００１４モル）を添加した０反応混合
物を０℃で３０分さらに室温で４時間撹拌した後、ＩＮ
　ＨＣＱで稀釈した。0.36 g of 1-benzyloxycarbonylaminoethylphosphonite methyl ester in 3 mQ of methanol at 0°C
(0,0014 mol) of sodium methoxide in methanol (2N solution 0.77 mA)
After dropping over 0 min, methyl acrylate 0.12
The reaction mixture to which 6 m12 (0,0014 mol) was added was stirred at 0 °C for 30 minutes, and then at room temperature for 4 hours, then IN
Diluted with HCQ.

混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機分を硫酸ナト
リウムで乾燥、硫酸マグネシウムで濾過、真空中で蒸発
させた。生成物混合物をクロマトグラフィ（シリカゲル
、９：１の酢酸エチル：アセトニトリル）で精製してメ
チル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−［
２−カルボメトキシ−１−エチル］ホスフィネート０．
３４　ｇを得た。The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organics were dried over sodium sulfate, filtered over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The product mixture was purified by chromatography (silica gel, 9:1 ethyl acetate:acetonitrile) to give methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[
2-Carbomethoxy-1-ethyl]phosphinate 0.
34 g was obtained.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒ＋＝０．４７ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）　δ１．４　（ｍ、３Ｈ）；２．
００−２．２　（ｍ、２Ｈ）；　２．５−２．７゜（ｍ
ｙ　２Ｈ）；３．７　（ｓ、３Ｈ）；　　３．７−３．
９（ｍ、３Ｈ）：　４．１　（五重線、ＩＨ）；５．１
（ｓ、２Ｈ）；　５．２　（ｄ、ｌ／２Ｈ）：５．５５
（ｄ、１／２Ｈ）；　７．４（ｓ、５Ｈ）。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate:acetonitrile) R+ = 0.47 NMR (CDCQ, ) δ1.4 (m, 3H); 2.
00-2.2 (m, 2H); 2.5-2.7° (m
y 2H); 3.7 (s, 3H); 3.7-3.
9 (m, 3H): 4.1 (quintet, IH); 5.1
(s, 2H); 5.2 (d, l/2H): 5.55
(d, 1/2H); 7.4 (s, 5H).

Ｃ１ｓ　Ｈａｔ　Ｎ　Ｏｓ　Ｐ　−１／　２　Ｈｚ　Ｏ
ニ対する元素分析 計算値　Ｎ、　３．９７：　Ｃ，５１，１３；　Ｈ，６
，２５測定値　Ｎ、　３．６４；　Ｃ，５０，７８；　
Ｈ，６，４６質量スペクトル−Ｍ”３４３ 次に前述の中間体３００■を酢酸（５ｍＡ）中３０％Ｈ
Ｂｒの溶液中で１２時間撹拌した。C1s Hat N Os P -1/2 Hz O
Elemental analysis calculation value for N, 3.97: C, 51,13; H, 6
, 25 measured value N, 3.64; C, 50,78;
H,6,46 Mass Spectrum - M''343 Next, 300 μ of the above intermediate was dissolved in 30% H in acetic acid (5 mA).
Stirred in a solution of Br for 12 hours.

反応混合液を真空中で蒸発させ、Ｈ１０５ｍｆｆｉによ
うかいし、ジエチルエへチルで２回洗浄した。水層を真
空中で蒸発させ、濃塩酸５１ａに溶解し、５０℃で３日
撹拌した後、真空中で蒸発させた。塩酸塩をメタノール
１　ｍ　Ｑに溶解し、プロピレンオキシド２０ｍｍで稀
釈した。析出した固体を濾過し、エーテルで洗浄して標
記化合物を吸湿性のガラスとして得た。The reaction mixture was evaporated in vacuo, poured into H105mffi and washed twice with diethyl ethyl. The aqueous layer was evaporated in vacuo, dissolved in concentrated hydrochloric acid 51a, stirred at 50°C for 3 days and then evaporated in vacuo. The hydrochloride salt was dissolved in 1 m Q of methanol and diluted with 20 m m of propylene oxide. The precipitated solid was filtered and washed with ether to give the title compound as a hygroscopic glass.

ＴＬＣ（シリカ、１：１：１：１．ｎ−ブタノール　：
Ｈ，Ｏ：酢酸：酢酸エチル）Ｒｆ＝０．２８ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）５　１．３５−１．５　（２重複ｄ、
３Ｈ）；　１．８５−２．０　（ｍ、２Ｈ）：２．５５
−２．８５　（ＡＢＱ、２Ｈ）：　３．２５−３．３５
　（ｍｓ　ＬＨ）− Ｃ，Ｈｌ、Ｎ０４Ｐ、１／２Ｈ，Ｏに対する元素分析 計算値　Ｎ、　？、１９；　Ｃ，３０，８４：　Ｈ，６
，６８測定値　Ｎ、　６．７９：　Ｃ，３０，８７：　
Ｈ，６，７０質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１，１８２
来五叢−且 Ｈ 実施例２に使用した同じ方法によりメチルメタクリレー
トを用いてメチル１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
エチル−［２−カルボメトキシ−１−プロピル］ホスフ
ィネートを生成した。TLC (silica, 1:1:1:1.n-butanol:
H, O: acetic acid: ethyl acetate) Rf = 0.28 NMR (D, O) 5 1.35-1.5 (2 duplicates d,
3H); 1.85-2.0 (m, 2H): 2.55
-2.85 (ABQ, 2H): 3.25-3.35
(ms LH) - Elemental analysis calculated values for C, Hl, N04P, 1/2H, O N, ? , 19; C, 30, 84: H, 6
,68 measurement value N, 6.79: C, 30,87:
H,6,70 mass spectrum (FAB) M+1,182
Methyl 1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-carbomethoxy-1-propyl]phosphinate was produced by the same method used in Example 2 using methyl methacrylate.

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）６１．２−１．４　（ｍ。NMR (CDCQ,) 61.2-1.4 (m.

６Ｈ）；１．７−１．９　（ｍ、ＬＨ）３　２．２−２
．４　（ｍ、ＬＨ）；　２．８−２．９５　（ｍ。6H); 1.7-1.9 (m, LH)3 2.2-2
．． 4 (m, LH); 2.8-2.95 (m.

ＬＨ）；３．７　（ｓ、３Ｈ）；３．６５−３．８（ｍ
、３Ｈ）；　　４．０−４．２　（ｍ、ＬＨ）；５．１
５　（ｓ、２Ｈ）；　５．４−５．５５　（ｍ。LH); 3.7 (s, 3H); 3.65-3.8 (m
, 3H); 4.0-4.2 (m, LH); 5.1
5 (s, 2H); 5.4-5.55 (m.

ＬＨ）ニア、３５　（ｓ、５Ｈ）。LH) Near, 35 (s, 5H).

Ｃ，、Ｈ，４ＮＯ，Ｐに対する元素分析計算値　Ｎ、　
３．９２；　Ｃ，５３，７８：　Ｈ，６，７２測定値　
Ｎ、　３．８７；　Ｃ，５３，８１；　Ｈ，６，４７次
いで、この化合物を実施例２で使用した操作によって脱
保護して１−アミノエチル−（２−カルボキシ−１−プ
ロピル）ホスフィン酸を生成した。Elemental analysis calculation values for C,,H,4NO,P N,
3.92; C, 53,78: H, 6,72 measurement value
N, 3.87; C, 53,81; H, 6,47 This compound was then deprotected by the procedure used in Example 2 to give 1-aminoethyl-(2-carboxy-1-propyl)phosphinic acid. was generated.

ＴＬＣ（シリカ、１：１：１：１．ｎ−ブタノール：水
、酢酸、酢酸エチル）Ｒｆ＝０．４ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ
　１．２５　（ｄ、３Ｈ）；１．３５−１．４５（２重
複ｄ、３Ｈ）；　１．７−１．９　（ｍ、ＬＨ）；　　
２．１−２．２５　（ｍ。TLC (silica, 1:1:1:1.n-butanol:water, acetic acid, ethyl acetate) Rf = 0.4NMR (D, O) δ
1.25 (d, 3H); 1.35-1.45 (2 duplicates d, 3H); 1.7-1.9 (m, LH);
2.1-2.25 (m.

ＬＨ）；　２．７５−２．９　（ｍ、ＬＨ）：３．３−
３．４５　（ｍ、ＬＨ）。LH); 2.75-2.9 (m, LH): 3.3-
3.45 (m, LH).

Ｃ，Ｈ，、Ｎｏ４Ｐ、３／４Ｈ，Ｏに対する元素分析 計算値　Ｎ、　６．７１：　Ｃ，３４，５４：　Ｈ，６
，７６測定値　Ｎ、　６．６１：　Ｃ，３４，８４；　
Ｈ，６，６９メチルカルボキシエステル カルボン酸官能性を有するエステル類は全実施例に対し
て生成しており、適当なアルコール（メチルエステルを
所望する場合にはメタノール）にアミノ置換アルキル−
（２−カルボキシ置換アルキル）ホスフィン酸を溶解す
ることによって製造した０次いでその溶液をＨＣＯガス
で飽和させるかあるいは硫酸数滴で処理した後、２４時
間撹拌して反応物を真空中で蒸発させる０次にアミン塩
を実施例２のようにプロピレンオキシドで脱塩して前述
の実施例のカルボキシエステルを得る。Elemental analysis calculation value for C, H,, No4P, 3/4H, O N, 6.71: C, 34, 54: H, 6
,76 measurement value N, 6.61: C, 34,84;
H,6,69 Methyl Carboxyester Esters with carboxylic acid functionality were produced for all examples and were prepared by adding amino-substituted alkyl-
(2-carboxy-substituted alkyl)phosphinic acid was then saturated with HCO gas or treated with a few drops of sulfuric acid, then stirred for 24 hours and the reactants were evaporated in vacuo. The amine salt is then desalted with propylene oxide as in Example 2 to yield the carboxy ester of the previous example.

−１−プロピル　ホスフィン酸 Ｈ メタノール（５ｍＱ）中１−アミノエチル−（２−カル
ボキシ−１−プロピル）ホスフィン酸１００■の溶液を
０℃に冷却し、Ｈ（１！ガスで飽和した０次に密封した
反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、メタノールを
真空中で除去して標記化合物を塩酸塩として生成し、プ
ロピレンオキシドを使用する実施例２の操作により脱塩
して標記化合物を生成した（８０■）。-1-Propyl phosphinic acid H A solution of 100 μl of 1-aminoethyl-(2-carboxy-1-propyl)phosphinic acid in methanol (5 mQ) was cooled to 0°C and After stirring the sealed reaction mixture at room temperature for 12 hours, the methanol was removed in vacuo to yield the title compound as the hydrochloride salt, which was desalted by the procedure of Example 2 using propylene oxide to yield the title compound. (80■).

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）５１．２　（ｄ、３Ｈ）；　１．３（
ｄ、１．５Ｈ）；　１．５　（ｄ、１．５Ｈ）；　１゜
８−３．０　（ｍ、３Ｈ）；　３．３−３．７　（ｍ。NMR (D, O) 51.2 (d, 3H); 1.3 (
d, 1.5H); 1.5 (d, 1.5H); 1°8-3.0 (m, 3H); 3.3-3.7 (m.

ＩＨ）；　３．６　（ｓ、３Ｈ）。IH); 3.6 (s, 3H).

質量スペクトル（Ｍ”＋　１）　２１０−ｎ−ブチル］
ホスフィン酸 メチル−２−エチルアクリレートを使用するほかは、実
施例２で前述した方法によってメチル−１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル−［２−＆カルボメトキシ
ー１−ｎ−ブチル］ホスフィネートを生成した。Mass spectrum (M”+ 1) 210-n-butyl]
Methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-&carbomethoxy 1-n-butyl]phosphinate was produced by the method described above in Example 2, except that methyl phosphinate-2-ethyl acrylate was used.

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６０．８（重複、３Ｈ）；１．５
（２ｄ、３Ｈ）；　　１．４−３．２　（ｍ、５Ｈ）；
　３．７　（ｓ、３Ｈ）；　３．７（ｄ、３Ｈ）；３．
８−４．３（ｍ、ＩＨ）：　５．１（ｓ、２Ｈ）；５．
８　（ｄ、７．５Ｈ）；　６．３　（ｄ、、５Ｈ）ニア
、３　（ｓ、５Ｈ）。NMR (CDCΩ3) 60.8 (duplicate, 3H); 1.5
(2d, 3H); 1.4-3.2 (m, 5H);
3.7 (s, 3H); 3.7 (d, 3H); 3.
8-4.3 (m, IH): 5.1 (s, 2H); 5.
8 (d, 7.5H); 6.3 (d, 5H) near, 3 (s, 5H).

上記の化合物を前述の方法によって脱保護して１−アミ
ノエチル−［２−カルボキシ−１−ｎ−ブチル］ホスフ
ィン酸を吸湿性のガラスとして製造した。The above compound was deprotected by the method described above to produce 1-aminoethyl-[2-carboxy-1-n-butyl]phosphinic acid as a hygroscopic glass.

ＴＬＣ（シリカ、１：ｌ：ｌ：１．ｎ−ブチノール、水
、酢酸、酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３７ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）
δ０．９　（ｔ、３Ｈ）：　１．３−１．５　（２，３
Ｈ）；　１．５５−１．８　（ｍｅ３Ｈ）：１．９５−
２．１　（ｍ、Ｈ）；　１．６−１．７５（ｍ、ＬＭ）
：　　３．２−３．３　（ｍ、ＬＨ）。TLC (silica, 1:l:l:1.n-butynol, water, acetic acid, ethyl acetate) Rf = 0.37 NMR (D, O)
δ0.9 (t, 3H): 1.3-1.5 (2,3
H); 1.55-1.8 (me3H): 1.95-
2.1 (m, H); 1.6-1.75 (m, LM)
: 3.2-3.3 (m, LH).

Ｃ，Ｈｌ、Ｎｏ４Ｐ、２Ｈ，（］、：対する元素分析計
算値　Ｎ、　６．１６：　Ｃ，３７，００；　Ｈ，７，
０４測定値　Ｎ、　５．９５；　Ｃ，３６，９２；　Ｈ
，７，４２−質量スペクトル　Ｍ＋Ｈ２１０ 実施例２で説明した方法によってメチル−２−プロピル
アクリレートを使用してメチル１−ベンジル−オキシカ
ルボニルアミノエチル−［２−カルボメトキシ−１−ｎ
−ペンチル］ホスフィネートを製造した。C, Hl, No4P, 2H, (],: Elemental analysis calculation value for N, 6.16: C, 37,00; H, 7,
04 measurement value N, 5.95; C, 36,92; H
,7,42-Mass Spectrum M+H210 Methyl 1-benzyl-oxycarbonylaminoethyl-[2-carbomethoxy-1-n using methyl-2-propyl acrylate by the method described in Example 2
-pentyl]phosphinate was prepared.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒｆ＝０．４５ ＮＭＲ（ＣＤ（ｄｌｌ）　　６０．９　　（ｔｔ　　３
Ｈ）；１．２５，１．５（２ｄ、３Ｈ）：　　１．４−
３．０（ｍ、７Ｈ）；　’３．６５　（重複　ｓ、３Ｈ
）：３．７（ｄ、３Ｈ）；　１．６−４．４（ｍ、ＬＨ
）；５．０　　（ｓ、２Ｈ）；５．８　　（ｄ、、５Ｈ
）；６．４　　（ｄ、　　、５Ｈ）；７．３　　（ｓ、
５Ｈ）Ｃ工。Ｈ２，ＮＯ，Ｐ、１／４２Ｈ，Ｏに対する
元素分析 計算値　Ｎ、　３．５９；　ｃ、　５５．４５；　Ｈ，
７，１８測定値　Ｎ、　３．６６；　Ｃ，５５，４２；
　Ｈ，７，１０質量スペクトル　Ｍ”３８５ 最初の方で書いた方法によって上記の中間体を脱保護し
て１−アミノエチル−［２−カルボキシ−１−ｎ−ペン
チル］ホスフィン酸を生成した。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate:acetonitrile) Rf = 0.45 NMR (CD (dll) 60.9 (tt 3
H); 1.25, 1.5 (2d, 3H): 1.4-
3.0 (m, 7H); '3.65 (duplicate s, 3H
): 3.7 (d, 3H); 1.6-4.4 (m, LH
); 5.0 (s, 2H); 5.8 (d, 5H
); 6.4 (d, , 5H); 7.3 (s,
5H) C engineering. Elemental analysis calculation values for H2, NO, P, 1/42H, O N, 3.59; c, 55.45; H,
7,18 Measured value N, 3.66; C, 55,42;
H,7,10 Mass Spectrum M''385 The above intermediate was deprotected to produce 1-aminoethyl-[2-carboxy-1-n-pentyl]phosphinic acid by the method described earlier.

ＴＬＣ（シリカ、１：１：１：１．ｎ−ブタノール　：
Ｈ，Ｏ：酢酸：酢酸エチル）Ｒｆ＝０．４ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　　δ　１．８５　（ｔ、３Ｈ）；１
．２−１．５（ｍ、７Ｈ）；　１．５−１．９（ｍ。TLC (silica, 1:1:1:1.n-butanol:
H, O: acetic acid: ethyl acetate) Rf = 0.4 NMR (D, O) δ 1.85 (t, 3H); 1
．． 2-1.5 (m, 7H); 1.5-1.9 (m.

４Ｈ）：　１．９−２．１　　（ｍ、ＬＨ）：　　２．
６−２．８　　（ｍ、ＩＨ）；　　３．２−３．３５　
　（ｍ、ＩＨ） 質量スペクトルＭ−Ｈ２２２ Ｃ，Ｈｌ、Ｎｏ４Ｐ、ＩＨ，Ｏに対する元素分析計算値
　Ｎ、　５．８０：　Ｃ，３９，８３；　Ｈ，７，４６
測定値　Ｎ、　５．９６：　Ｃ，３９，４８；　Ｈ，７
，５ｌ−ｎ−へキシル］ホスフィン酸 実施例２で説明した方法によってメチル−２−ｎ−ブチ
ルアクリレートを使用してメチル１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル−［２−カルボメトキシ−１−ｎ
−ヘキシル］ホスフィン酸を製造した。4H): 1.9-2.1 (m, LH): 2.
6-2.8 (m, IH); 3.2-3.35
(m, IH) Mass spectrum M-H222 Calculated elemental analysis values for C, Hl, No4P, IH, O N, 5.80: C, 39,83; H, 7,46
Measured value N, 5.96: C, 39,48; H, 7
, 5l-n-hexyl]phosphinic acid Methyl 1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-carbomethoxy-1-n
-hexyl]phosphinic acid was produced.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒｆ＝０．５４ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ□）６０．９　（ｔｔ　３Ｈ）；１．
１−３．２（ｍ、１２Ｈ）；　３．６（ｓ、３Ｈ）；３
．６（ｄ、３Ｈ）；　３．７−４．３（ｍ、ＩＨ）：５
．０　（ｓ、２Ｈ）；５．５　（ｄ、、５Ｈ）；５．９
　（ｄ、、５Ｈ）；　７．３　（ｓ、５Ｈ）。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate:acetonitrile) Rf=0.54 NMR (CDCΩ□) 60.9 (tt 3H); 1.
1-3.2 (m, 12H); 3.6 (s, 3H); 3
．． 6 (d, 3H); 3.7-4.3 (m, IH): 5
．． 0 (s, 2H); 5.5 (d, 5H); 5.9
(d, 5H); 7.3 (s, 5H).

質量スペクトル　Ｍ”３９９ この中間体を最初の方で書いた方法によって１−アミノ
エチル−［２−カルボキシ−１−ｎ−へキシル］ホスフ
ィン酸に転化した。Mass spectrum M''399 This intermediate was converted to 1-aminoethyl-[2-carboxy-1-n-hexyl]phosphinic acid by the method described earlier.

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）６１．８５（ｔ、３Ｈ）：　１．１５
−１．５０（ｍ、７Ｈ）；　１．５５−１．８　（ｍ。NMR (D, O) 61.85 (t, 3H): 1.15
-1.50 (m, 7H); 1.55-1.8 (m.

３Ｈ）；　１．９５−２．１　（ｍ、ＩＨ）：　２．６
−２．８　（ｍ、ＩＨ）：　３．１５−３．３　（ｍ。3H); 1.95-2.1 (m, IH): 2.6
-2.8 (m, IH): 3.15-3.3 (m.

ＩＨ）。IH).

Ｃ，Ｈ，。Ｎｏ４Ｐ、１／４　Ｈ，Ｏｋ一対すル元素分
析 計算値　Ｎ、　５．７９；　Ｃ，４４，フ２：　Ｈ，８
，２８測定値　Ｎ、　５．７５；　Ｃ，４４，４０；　
Ｈ，８，０８質量スペクトル　Ｍ”２３８ −メチルー１−ｎ−ペンチル］ホスフィン実施例２で説
明した方法によってメチル−２−ｎ−イソブチルアクリ
レートを使用してメチル−１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル−［２−カルボメトキシ−４−ｎ−ペン
チル］ホスフィネートを生成した。C.H. No4P, 1/4 H, Ok one pair elemental analysis calculation value N, 5.79; C, 44, F2: H, 8
,28 measured value N, 5.75; C, 44,40;
H,8,08 Mass Spectrum M"238 -Methyl-1-n-pentyl]phosphine Methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[ 2-carbomethoxy-4-n-pentyl]phosphinate was produced.

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ　１．９（重複ｄ、６Ｈ）：１．５
−３．２　（ｍ、９Ｈ）；４．６（ｄ、３Ｈ）：３．８
−４．３　（ｍ、ＬＨ）：　５．１（ｓ、２Ｈ）；５．
５　（ｄ、、５Ｈ）：５．９（ｄ、、５Ｈ）ニア、２　
　（ｓ、５Ｈ）。NMR (D, O) δ 1.9 (overlap d, 6H): 1.5
-3.2 (m, 9H); 4.6 (d, 3H): 3.8
-4.3 (m, LH): 5.1 (s, 2H);5.
5 (d,, 5H): 5.9 (d,, 5H) near, 2
(s, 5H).

Ｃ，、Ｈ，。ＮＯ，Ｐ、１／４Ｈ，０に対する元素分析 計算値　Ｎ、　３．４６：　Ｃ，５６，５１；　Ｈ，７
，４４測定値　Ｎ、　３．５６：　Ｃ，５６，３４：　
Ｈ，７，４７質量スペクトル　Ｍ”４００ この中間体を実施例２で書いた方法によって１−アミノ
エチル−［２−カルボキシ−４メチル−１−ｎ−ペンチ
ル］ホスフィン酸に転化した。C,,H,. Elemental analysis calculation value for NO, P, 1/4H, 0 N, 3.46: C, 56,51; H, 7
,44 measured value N, 3.56: C,56,34:
H,7,47 Mass Spectrum M''400 This intermediate was converted to 1-aminoethyl-[2-carboxy-4methyl-1-n-pentyl]phosphinic acid by the method described in Example 2.

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）６１．９５（重複ｄ、６Ｈ）；　
１．３−１．６５　（ｍ、６Ｈ）；　１．７５（重複ｔ
、ＬＨ）；　１．９−２．１　　（ｍ、ＬＨ）；２．７
−２．９　（ｍ、ＩＨ）；　３．１５−３．３５（ｍ、
ＩＨ）。NMR (CDCQ, ) 61.95 (duplicate d, 6H);
1.3-1.65 (m, 6H); 1.75 (overlap t
, LH); 1.9-2.1 (m, LH); 2.7
-2.9 (m, IH); 3.15-3.35 (m,
IH).

Ｃ，Ｈ，。Ｎｏ、Ｐ、Ｌ　　Ｈ，０に対する元素分析計
算値　Ｎ、　５．４９：　Ｃ，４２，３５：　Ｈ，７，
８４測定値　Ｎ、　５．５５：　Ｃ，４２，７９：　Ｈ
，８，０３質量スペクトル　Ｍ−２３６ 叉皇■−且 １−アミノエチル−２−カルボキシ−５実施例２で説明
した方法によってメチル−２−［３−シクロヘキシル−
１−プロピルコアクリレートを使用してメチル−１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル−［２−カルボメ
トキシ−５−シクロヘキシル−１−ｎ−ペンチル］ホス
フィネートを生成した。C.H. Elemental analysis calculation value for No, P, L H, 0 N, 5.49: C, 42, 35: H, 7,
84 measurement value N, 5.55: C, 42, 79: H
,8,03 Mass spectrum M-236
Methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-carbomethoxy-5-cyclohexyl-1-n-pentyl]phosphinate was produced using 1-propyl coacrylate.

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）６０．８−３．１（ｍ、２３Ｈ）
；　３．６　（ｓｔ　３Ｈ）：　３．６　（ｄ、３Ｈ）
；３．６−４．２　（ｍ、ＬＨ）；　５．０（ｓ、２Ｈ
）；５．２（ｄ、０．５Ｈ）：　５．５（ｄ、０．５Ｈ
）；７．２　（ｓ、５Ｈ）。NMR (CDCQ, ) 60.8-3.1 (m, 23H)
; 3.6 (st 3H): 3.6 (d, 3H)
; 3.6-4.2 (m, LH); 5.0 (s, 2H
); 5.2(d, 0.5H): 5.5(d, 0.5H
); 7.2 (s, 5H).

Ｃ□Ｈ，、ＮＯ，Ｐに対する元素分析 計算値　Ｎ、　３．Ｇｏ；　Ｃ，６１，６６：　Ｈ，８
，１９測定値　Ｎ、　３．１９：　Ｃ，６１，３２；　
Ｈ，８，０８質量スペクトル　Ｍ”４６８ この化合物を実施例２の方法によって１−アミノエチル
−［２−カルボキシ−５−シクロヘキシル−１−ｎ−ペ
ンチル］ホスフィン酸に転化した。Elemental analysis calculation values for C□H,, NO, P N, 3. Go; C, 61, 66: H, 8
, 19 measured value N, 3.19: C, 61, 32;
H,8,08 Mass Spectrum M''468 This compound was converted to 1-aminoethyl-[2-carboxy-5-cyclohexyl-1-n-pentyl]phosphinic acid by the method of Example 2.

ＴＬＣ（シリカ、１：ｌ：１：１．ｎ−ブタノール：Ｈ
，Ｏ：　　酢酸　：酢酸エチル）Ｒ＋＝０．６６ ＮＭＲ（Ｄ、０）６０．８−３．２（ｍ、２３Ｈ）；３
．７−４．２　（ｍ、ＩＨ） 質量スペクトル　Ｍ”Ｈ３０４ 失胤旌−１ メチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−
［２−カルボメトキシ−１−ノニル］ホスフィネートを
実施例２で記載した方法によって収率６０％で製造した
。TLC (silica, 1:l:1:1.n-butanol:H
, O: acetic acid: ethyl acetate) R+ = 0.66 NMR (D, 0) 60.8-3.2 (m, 23H); 3
．． 7-4.2 (m, IH) Mass spectrum M"H304 Lostanejung-1 Methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-
[2-Carbomethoxy-1-nonyl]phosphinate was prepared by the method described in Example 2 in 60% yield.

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ、、３００ＭＨｚ）：δ０．９（ｍ
、３Ｈ）；　　１．２−１．４　（ｍ、１３Ｈ）；１．
６（ｍ、２Ｈ）；　１．８　（ｍ、ＬＨ）；　２．２（
ｍ、ＩＨ）；　２．８　（ｍｙ　ＩＨ）；　３．７　（
ｍ１６Ｈ）；　　４．１　（ｍ、ＬＨ）；　　５．０−
５．３（ｒｎ、　３　Ｈ）　　；　７−４　（ｂ　ｒ　
　ｓ　＠　５　Ｈ）−Ｃ，、Ｈ３＠ＮＯ，Ｐに対する元
素分析計算値　Ｎ、　３．１７；　Ｃ，５９，８５；　
Ｈ，８，２２測定値　Ｎ、　３．０６；　Ｃ，５９，９
４：　Ｈ，８，０３質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）
：　　Ｍ”Ｈ４４２（１００％） 分析用ＴＬＣ：Ｒ＋＝０．６９（酢酸エチル／アセトニ
トリル／メタノール、９：１：０．５）標記化合物を実
施例２で記載した操作によって製造した。NMR (CDCII, 300MHz): δ0.9 (m
, 3H); 1.2-1.4 (m, 13H); 1.
6 (m, 2H); 1.8 (m, LH); 2.2 (
m, IH); 2.8 (my IH); 3.7 (
m16H); 4.1 (m, LH); 5.0-
5.3(rn, 3H); 7-4(br
Calculated elemental analysis values for s@5H)-C,, H3@NO,P N, 3.17; C, 59,85;
H, 8, 22 measurement value N, 3.06; C, 59, 9
4: H,8,03 mass spectrum (cation FAB)
: M''H442 (100%) Analytical TLC: R+ = 0.69 (ethyl acetate/acetonitrile/methanol, 9:1:0.5) The title compound was prepared by the procedure described in Example 2.

ＮＭＲ（ＤＩＯ−３００ＭＨｚ）：　　δ　０．８（ｔ
ｔ　３Ｈ）；　　１．３−１．５　（ｍ、１３Ｈ）；１
．５−１．８　（ｍ、３Ｈ）：　２．６（ｍ、ＬＨ）；
２．７　（ｍ、ＬＨ）；　３．２　（ｍ、１Ｈ）Ｃｔ　
ｓ　Ｈｚ　−Ｎ　Ｏ４Ｐ　Ｌニ一対する元素分析計算値
　Ｎ、　ｓ、ｏｔ；　Ｃ，５１，６０；　Ｈ，９，３８
測定値　Ｎ、　５．０３；　Ｃ，５０，９４；　Ｈ，９
，０２質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）：　　Ｍ”Ｈ
２８０（１００％） 分析用ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．６７　（酢酸エチル／１−
ブタノール／酢酸／水、１：１：１：１）去】１に１９ 一フェニルー１−ｎ−プロピル］ホスフィン量 実施例２で使用した方法によってメチル−２−ベンジル
アクリレートを使用してメチル−１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル−［２−カルボメトキシ−３−フ
ェニル−１−ｎ−プロピル］ホスフィネートを生成した
。NMR (DIO-300MHz): δ 0.8(t
t 3H); 1.3-1.5 (m, 13H); 1
．． 5-1.8 (m, 3H): 2.6 (m, LH);
2.7 (m, LH); 3.2 (m, 1H)Ct
Elemental analysis calculation value for s Hz -N O4P L pair N, s, ot; C, 51,60; H, 9,38
Measured value N, 5.03; C, 50,94; H, 9
,02 mass spectrum (cation FAB): M”H
280 (100%) Analytical TLC: R+=0.67 (ethyl acetate/1-
butanol/acetic acid/water, 1:1:1:1) 1 to 19 1 phenyl-1-n-propyl]phosphine amount using methyl-2-benzyl acrylate according to the method used in Example 2. -benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-carbomethoxy-3-phenyl-1-n-propyl]phosphinate was produced.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒｆ＝０．６１ ＮＭＲ（ｃｏｃＱａ）　６１．１−１．５　（２ｄ。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate:acetonitrile) Rf=0.61 NMR (cocQa) 61.1-1.5 (2d.

３Ｈ）：　１．７−３．１　（ｍ、５Ｈ）；　３．４−
３．６（ｍ、６Ｈ）；　３．７−４．３　　（ｍ、ＩＨ
）：５．０（ｓ、２Ｈ）：　５．６　　（ｄ、、５Ｈ）
：　６．１（ｄ、、５Ｈ）　　；　７．０　　（ｂ　８
，５Ｈ）　　；　７．２（ｓ、５Ｈ）。3H): 1.7-3.1 (m, 5H); 3.4-
3.6 (m, 6H); 3.7-4.3 (m, IH
): 5.0 (s, 2H): 5.6 (d,, 5H)
: 6.1 (d,,5H); 7.0 (b 8
, 5H); 7.2 (s, 5H).

Ｃ，、Ｈｌ、ＮＯ，，１／４　　Ｈ，Ｏに対する元素分
析 計算値　Ｎ、　３．２０：　Ｃ，６０，３４：　Ｈ，６
，４４測定値　Ｎ、　２．７８；　Ｃ，６０，１７；　
Ｈ，６，５４質量スペクトル　Ｍ”４３３ この化合物を実施例２の方法によって１−アミノエチル
−［２−カルボキシ−３−フェニル−１−ｎ−プロピル
］ホスフィン酸に転化した。Elemental analysis calculation value for C,, Hl, NO,, 1/4 H, O N, 3.20: C, 60, 34: H, 6
,44 measured value N, 2.78; C, 60,17;
H,6,54 Mass Spectrum M''433 This compound was converted to 1-aminoethyl-[2-carboxy-3-phenyl-1-n-propyl]phosphinic acid by the method of Example 2.

ＴＬＣ（シリカ、ｌ：１：１：１．ｎ−ブタノール：Ｈ
，Ｏ：　　酢酸　：酢酸エチル）Ｒｆ＝０．４２ ＮＭＲ（Ｄ、０）６１．２５−１．４５　（ｍ、３Ｈ）
；１．７−１．９（ｍ、ＩＨ）；　２．０−２．１５（
ｍ、ＬＨ）：　　２．８−３．１　（ｍ、３Ｈ）；３．
１−３．３　（ｍ、ＬＨ）：　７．２−７．４５（２重
複ｓ、ｌ０Ｈ）。TLC (silica, l:1:1:1.n-butanol:H
, O: acetic acid: ethyl acetate) Rf = 0.42 NMR (D, 0) 61.25-1.45 (m, 3H)
; 1.7-1.9 (m, IH); 2.0-2.15 (
m, LH): 2.8-3.1 (m, 3H); 3.
1-3.3 (m, LH): 7.2-7.45 (2 duplicates, 10H).

Ｃ１，Ｈ，、Ｎ０４Ｐ、ＬＨ，Ｏに対する元素分析計算
値　Ｎ、　４．８４；　Ｃ，４９，８２：　Ｈ，６，２
２測定値　Ｎ、　４．６１：　Ｃ，４９，４５：　Ｈ，
６，３２質量スペクトル　ｐＪｉ−１２７０ 実施例２で使用した方法によってメチル−２−フェネチ
ルアクリレートを使用してメチル−１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル−［２−カルボメトキシ−４−
フェニル−１−ｎ−ブチル］ホスフィネートを生成した
。Elemental analysis calculation values for C1,H,,N04P,LH,O N, 4.84; C,49,82: H,6,2
2 measurement value N, 4.61: C, 49, 45: H,
6,32 Mass Spectrum pJi-1270 Methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-carbomethoxy-4-
Phenyl-1-n-butyl]phosphinate was produced.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒｆ＝０．５７ ＮＭＲＣＣＤＣＬ）　δ１．２（ｄ、１．５Ｈ）；１．
５（ｄ、１．５Ｈ）：　１．６−３．１　（ｍ、７Ｈ）
：　３．６（ｓ、３Ｈ）；　３．６　（ｄ、３Ｈ）：３
．７−４．３（ｍ、ＩＨ）：　５．０（ｓ、２Ｈ）；５
．４　（ｄ、、５Ｈ）；　　５．９　　（ｄ、、５Ｈ）
；７．１　（ｓ、５Ｈ）；７．３　（ｓ、５Ｈ）。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate: acetonitrile) Rf = 0.57 NMRC CDCL) δ1.2 (d, 1.5H); 1.
5 (d, 1.5H): 1.6-3.1 (m, 7H)
: 3.6 (s, 3H); 3.6 (d, 3H): 3
．． 7-4.3 (m, IH): 5.0 (s, 2H); 5
．． 4 (d,,5H); 5.9 (d,,5H)
;7.1 (s, 5H); 7.3 (s, 5H).

質量スペクトル：Ｍ＋１　４４８ この化合物を実施例２の方法で１−アミノエチル−［２
−カルボキシ−４−フェニル−１−ｎ−ブチル］ホスフ
ィン酸に転化した。Mass spectrum: M+1 448 This compound was purified by the method of Example 2 to obtain 1-aminoethyl-[2
-carboxy-4-phenyl-1-n-butyl]phosphinic acid.

ＴＬＣ（シリカ、ｌ：１：１：１．ｎ−ブタノール：　
Ｈ，Ｏ：　　酢酸　：酢酸エチル）Ｒ＋＝０．３Ｏ ＮＭＲ（Ｄ、○）６１．３５−１．５　（重複ｄ。TLC (silica, l:1:1:1.n-butanol:
H,O: acetic acid:ethyl acetate) R+=0.3O NMR (D, ○) 61.35-1.5 (duplicate d.

８Ｈ）：　１．８５−２．０５（ｍ、３Ｈ）：　２．１
−２．３　（ｍ、ＩＨ）；　３．３−３．４５　（ｍ。8H): 1.85-2.05(m, 3H): 2.1
-2.3 (m, IH); 3.3-3.45 (m.

８Ｈ）；　７．２−７．４５　（ｍ、ｌ０Ｈ）。8H); 7.2-7.45 (m, 10H).

Ｃ１３Ｈ！。ＮＯ，Ｐ、１／４Ｈ２０に対する元素分析 計算値　Ｎ、　４．８３：　Ｃ，５３，８８；　Ｈ，６
，９０測定値　Ｎ、　４．６２：　Ｃ，５３，７８；　
Ｈ，７，１９質量スペクトル　Ｍ”−１２８４ 実施例２で使用した方法によってメチル−２−（３−フ
ェニル−１−プロピル）アクリレートを使用してメチル
−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−［２−
カルボメトキシ−５−フェニル−１−ｎ−ペンチル］ホ
スフィネートを製造した。C13H! . Elemental analysis calculation value for NO, P, 1/4H20 N, 4.83: C, 53,88; H, 6
, 90 measured value N, 4.62: C, 53,78;
H,7,19 Mass Spectrum M''-1284 Methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-
Carbomethoxy-5-phenyl-1-n-pentyl]phosphinate was prepared.

ＴＬＣ（シリカ、９：ｌ、酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒ＋＝０．４４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，）　　δ１．２（ｄ、１．５Ｈ）
；１．５（ｄ、１．５Ｈ）；　　１．５−３．２　　（
ｍ、９Ｈ）：　　３．６（ｄ、３Ｈ）；　　３．７　　
（ｓ、３Ｈ）；３．７−４．２（ｍ、ＩＨ）；　　５．
０（ｓ、　　２Ｈ）；５．５　　（ｄ、、５Ｈ）　　；
　　５．９　　（ｄ、、５Ｈ）；７．１　　（ｓ、５Ｈ
）　　；　　７．３　　（ｓ、５Ｈ）。TLC (silica, 9:l, ethyl acetate:acetonitrile) R+ = 0.44 NMR (CDC11,) δ1.2 (d, 1.5H)
;1.5 (d, 1.5H); 1.5-3.2 (
m, 9H): 3.6 (d, 3H); 3.7
(s, 3H); 3.7-4.2 (m, IH); 5.
0 (s, 2H); 5.5 (d, 5H);
5.9 (d, 5H); 7.1 (s, 5H
); 7.3 (s, 5H).

この化合物を実施例２の方法で１−アミノエチル−［２
−カルボキシ−５−フェニル−１−ｎ−ペンチルコホス
フィン酸に転化した。This compound was prepared using the method of Example 2 to prepare 1-aminoethyl-[2
-carboxy-5-phenyl-1-n-pentylcophosphinic acid.

ＴＬＣ（シリカ、１：１：ｌ：１．ｎ−ブタノール：　
Ｈ，Ｏ：　　酢酸　：酢酸エチル）Ｒ＋＝０．３２ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ１．３−１．４　（２重複ｄ。TLC (silica, 1:1:l:1.n-butanol:
H, O: acetic acid: ethyl acetate) R+ = 0.32 NMR (D, O) δ1.3-1.4 (2 duplicates d.

３Ｈ）；　１．４−１．７（ｍ、５Ｈ）；　１．８５−
２．０（ｍ、ＩＨ）；　２．１−２．３　（ｍ、ＩＨ）
；２．４５−２．６　（ｍ、ＩＨ）；　２．６−２．８
（ｍ、ＩＨ）；　３．４５−３．５５　（ｍ、ＩＨ）；
７．１−７．３　（ｍ、ｌ０Ｈ）。3H); 1.4-1.7 (m, 5H); 1.85-
2.0 (m, IH); 2.1-2.3 (m, IH)
;2.45-2.6 (m, IH); 2.6-2.8
(m, IH); 3.45-3.55 (m, IH);
7.1-7.3 (m, 10H).

質量スペクトル：（Ｍ＋１）２６６ Ｃ１４Ｈ，、Ｎｏ、Ｐ、１．５　　Ｈ２Ｏに対する元素
分析 計算値　Ｎ、　４．４１３：　Ｃ，５１，５３；　Ｈ，
７，６６測定値　Ｎ、　４．０４；　　Ｃ，５１，３５
：　Ｈ，７，４１シー１−ｎ−プロピル］ホスフィン酸 実施例２で使用した方法によってメチル−２−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルアクリレートを使用してメチル−
１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−［２−カ
ルボメトキシ−３−ブトキシカルボニル−１−プロピル
］ホスフィネートを製造した。Mass spectrum: (M+1) 266 C14H,, No, P, elemental analysis calculation value for 1.5 H2O N, 4.413: C, 51,53; H,
7,66 measurement value N, 4.04; C, 51,35
: H,7,41-1-n-propyl]phosphinic acid using methyl-2-t-butoxycarbonylmethyl acrylate by the method used in Example 2.
1-Benzyloxycarbonylaminoethyl-[2-carbomethoxy-3-butoxycarbonyl-1-propyl]phosphinate was prepared.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒ＋＝０．５８ ＮＭＲＣＣＤＣＱ、）６１．２（ｄ、１．５）Ｉ）：１
．５　　（’ｄ、１．５Ｈ）　　；　１．４　　（ｓｔ
　　９Ｈ）；１．８−３．２　　（ｍ、５）（）；　　
１．６２５　　（ｓ。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate:acetonitrile) R+ = 0.58 NMRCCDCQ, ) 61.2 (d, 1.5) I): 1
．． 5 ('d, 1.5H); 1.4 (st
9H); 1.8-3.2 (m, 5) ();
1.625 (s.

３Ｈ）；　　１．６４　　（ｄ、３Ｈ）　　：１．８−
３．３（ｍ、ＬＨ）：　　５．０５　　（ｓ、２Ｈ）：
　　５．３（ｄ、、５Ｈ）　　：　　５．７　　（ｄ、
、５Ｈ）；　　７，２（ｓ、５Ｈ）。3H); 1.64 (d, 3H): 1.8-
3.3 (m, LH): 5.05 (s, 2H):
5.3(d,,5H): 5.7(d,
, 5H); 7,2(s, 5H).

ｃ、Ｈ，、Ｎｏ、ｐ、１／４Ｈ，Ｏに対する元素分析 計算値　Ｎ、　３．０３；　Ｃ，５４，６０；　Ｈ，６
，９８測定値　Ｎ、　３．１５；　Ｃ，５４，６５；　
Ｈ，６，９４質量スペクトル　Ｍ”４５７ この化合物を実施例２の方法によって１−アミノエチル
−［２，３−カルボキシ−１−ｎ−プロピル］ホスフィ
ン酸に転化した。Elemental analysis calculation values for c, H,, No, p, 1/4H, O N, 3.03; C, 54,60; H, 6
,98 measured value N, 3.15; C, 54,65;
H,6,94 Mass Spectrum M''457 This compound was converted to 1-aminoethyl-[2,3-carboxy-1-n-propyl]phosphinic acid by the method of Example 2.

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ　１．３　（ｄ、１．５Ｈ）：１．
５５　（ｄ、１．５Ｈ）；　１．８−２．４（ｍ。NMR (D, O) δ 1.3 (d, 1.5H): 1.
55 (d, 1.5H); 1.8-2.4 (m.

２Ｈ）：　２．６−２．８　（ｍ、２Ｈ）；　２．９−
３．７　（ｍ、３Ｈ） 質量スペクトル：ＣＭ”　−１）２３８去１１−Ｌ東 １−７二辷乙王ｊソ辷ニユλユ」し−９ｈｔｖｙｔｔ先
シー１−ｎ−ペンチル］ホスフィン 実施例２で使用した方法によってジメチル−２−（３−
カルボキシ−１−プロピル）アクリレートを使用してト
リメチル−１−ペンジルオキシ力ルポニルアミノエチ・
ルー［２，５−ジカルボキシ−１−ｎ−ペンチル］ホス
フィネートを製造した。2H): 2.6-2.8 (m, 2H); 2.9-
3.7 (m, 3H) Mass spectrum: CM" -1) 238 11-L East 1-7 2 辷 e t 王 j s 辷 ny λ y" - 9htvytt 1 - n -pentyl] Phosphine Example Dimethyl-2-(3-
trimethyl-1-penzyloxy (carboxy-1-propyl) acrylate
Ru[2,5-dicarboxy-1-n-pentyl]phosphinate was prepared.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒｖ＝０．４８ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）　　６１．２−３．１（ｍ、１２
Ｈ）；　３．５５（ｓ、３Ｈ）：　３．６　（ｄ、３Ｈ
）；３．７−４．２（ｍ、ＩＨ）：　５．０（ｓ、２Ｍ
）；５．３　（ｄ、、５Ｈ）：　５．７５（ｄ、、５Ｈ
）ニア、２　（ｓ、５Ｈ）。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate:acetonitrile) Rv = 0.48 NMR (CDCQ, ) 61.2-3.1 (m, 12
H); 3.55 (s, 3H): 3.6 (d, 3H
); 3.7-4.2 (m, IH): 5.0 (s, 2M
); 5.3 (d, 5H): 5.75 (d, 5H
) Near, 2 (s, 5H).

質量スペクトル＝Ｍ”４４３ この化合物を実施例２の方法によって１−アミノエチル
−［２，５−ジカルボキシ−１−ｎ−プロピル］ホスフ
ィン酸に転化した。Mass spectrum = M''443 This compound was converted to 1-aminoethyl-[2,5-dicarboxy-1-n-propyl]phosphinic acid by the method of Example 2.

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）６１　、１−２　、８　（ｍ　、　１
２Ｈ）：　３．１−３．６　（ｍ、ＬＨ）質量スペクト
ル：（Ｍ”＋１）２６８゜ヱ鼠 実施例２で使用した方法によってメチル−２−［４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ｎ−ブチルコアク
リレートを使用してメチル−１−ペンジルオキシ力ルポ
ニルアミノエチル−［２−カルボキシ−６−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−ｎ−ブチル］ホスフォネー
トを製造した。NMR (D, O) 61, 1-2, 8 (m, 1
2H): 3.1-3.6 (m, LH) Mass spectrum: (M"+1) 268゜ヱMethyl-2-[4-t
-butyldimethylsilyloxy-1-n-butyl coacrylate to prepare methyl-1-penzyloxylponylaminoethyl-[2-carboxy-6-t-butyldimethylsilyloxy-1-n-butyl]phosphonate. Manufactured.

ＴＬＣ（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニトリル
）Ｒ＋＝０．５９ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）　　６０．０　（ｓ、６Ｈ）；０
．９　（ｓ、９Ｈ）；１．１−３．２　（ｍｅ　１２Ｈ
）；　　１．４−１．７（ｍ、９Ｈ）：　　１．７−４
．３（ｍ、ＩＨ）；　５．０（ｓ、２Ｈ）；　５．４（
ｄ、、５Ｈ）：　５．８（ｄ、６Ｈ）；　７．２（ｓ、
５Ｈ）−質量スベクトル：Ｍ中５２９ この化合物を実施例２の方法によって１−アミノエチル
−［２−カルボキシ−６−ヒドロキシ−１−ｎ−ヘキシ
ル］ホスフィン酸に転化した。TLC (silica, 9:1. ethyl acetate: acetonitrile) R+ = 0.59 NMR (CDCQ, ) 60.0 (s, 6H); 0
．． 9 (s, 9H); 1.1-3.2 (me 12H
); 1.4-1.7 (m, 9H): 1.7-4
．． 3 (m, IH); 5.0 (s, 2H); 5.4 (
d,,5H): 5.8(d,6H); 7.2(s,
5H) - Mass vector: 529 in M This compound was converted to 1-aminoethyl-[2-carboxy-6-hydroxy-1-n-hexyl]phosphinic acid by the method of Example 2.

ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）　６１．１５−３．２（ｍ、１２Ｈ）
；　３．２５−３．６５（ｍ、３Ｈ）質量スペクトル：
　　（Ｍ十＋１）２６４゜失１１−Ｌ炙 １−アミノエチル−［２−カルボキシ−４−１−ナフチ
ル）−１−ｎ−ブチル］ホスフィン酸 メチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−
［２−カルボメトキシ−４−（１−ナフチル）−１−ｎ
−ブチル］ホスフィネートを実施例２で記載した方法に
よって収率６５％で製造した。NMR (D!O) 61.15-3.2 (m, 12H)
; 3.25-3.65 (m, 3H) mass spectrum:
(M1+1) 264° Loss 11-L Broiled 1-aminoethyl-[2-carboxy-4-1-naphthyl)-1-n-butyl]methyl phosphinate-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-
[2-Carbomethoxy-4-(1-naphthyl)-1-n
-butyl]phosphinate was prepared by the method described in Example 2 in 65% yield.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ２　ａ　−３００Ｍ　Ｈｚ　）
　”６１．４（ｑ、３Ｈ）；１．９−２．２（ｍ、３Ｈ
）；　２．３（ｍｓ　ＬＨ）：　３．０　（ｍ、３Ｈ）
；　３．７　（ｍ。NMR (CD Cj2 a -300MHz)
"61.4 (q, 3H); 1.9-2.2 (m, 3H
); 2.3 (ms LH): 3.0 (m, 3H)
; 3.7 (m.

６Ｈ）：　４．１（ｍ、ＩＨ）；　５．１（ｍ、３Ｈ）
；７．２−８．０　（ｍ、１２Ｈ）。6H): 4.1 (m, IH); 5.1 (m, 3H)
;7.2-8.0 (m, 12H).

Ｃ，、Ｈｚ、Ｎｏ、Ｐ、１７２Ｈ，Ｏに対する元素分析 計算値　Ｎ、２．７６：　　Ｃ，６３，９６；　　Ｈ，
６，５１測定値　Ｎ、２．４２；　　Ｃ，６３，８５：
　　Ｈ，６，３３質量スペクトル（Ｅ　Ｉ）：　Ｍ十４
９７（１０％）分析用ＴＬＣＲ＋＝０．５８（酢酸エチ
ル／アセトニトリル／メタノール９：１：０．５）標記
化合物を実施例２で記載した操作によって製造した。Elemental analysis calculation value for C,, Hz, No, P, 172H, O N, 2.76: C, 63,96; H,
6,51 measurement value N, 2.42; C, 63,85:
H,6,33 mass spectrum (EI): M14
97 (10%) analytical TLCR+ = 0.58 (ethyl acetate/acetonitrile/methanol 9:1:0.5) The title compound was prepared by the procedure described in Example 2.

ＮＭＲ（Ｄ、０．３００ＭＨｚ）：δ１．４（ｑ。NMR (D, 0.300MHz): δ1.4(q.

３Ｈ）；　１．８　（ｍ、ＩＨ）；　２．１　（ｍ、３
Ｈ）；２．８（ｍ、ＬＨ）；　３．１　（ｍ、３Ｈ）：
　７．４−８．１（ｍ、７）１） Ｃ１２Ｈｚｓ　Ｎ　０４　Ｐ　−３／　２　Ｈｚ　Ｏに
対する元素分析 計算値　Ｎ、３，８６；　Ｃ，５６，３０：　Ｈ，６，
９０測定値　Ｎ、３．６６；　Ｃ，５６，２３；　Ｈ，
６，７１質量スペクトル（陰ンオンｐＡＢ）：　　Ｍ−
Ｈ３３４（２５％） 分析用ＴＬＣ：Ｒ＋＝０．６７　（酢酸エチル／１−ブ
タノール／酢酸／水１：１：１：１）碧」１匹−１３＝ −Ｚイ」と１ メチル−１−ペンジルオキシ力ルボニルアミノエチル−
［２−カルボメトキシ−４−（２−ナフチル）−１−ｎ
−ブチル］ホスフィネートを実施例２で記載した方法に
よって収率７５％で製造した。3H); 1.8 (m, IH); 2.1 (m, 3
H); 2.8 (m, LH); 3.1 (m, 3H):
7.4-8.1 (m, 7) 1) Elemental analysis calculated value for C12Hzs N 04 P -3/ 2 Hz O N, 3,86; C, 56,30: H, 6,
90 measurement value N, 3.66; C, 56,23; H,
6,71 mass spectrum (anion pAB): M-
H334 (25%) Analytical TLC: R+ = 0.67 (Ethyl acetate/1-butanol/acetic acid/water 1:1:1:1) Ao'1 -13 = -Zi' and 1 Methyl-1- Penzyloxycarbonylaminoethyl
[2-carbomethoxy-4-(2-naphthyl)-1-n
-butyl]phosphinate was prepared by the method described in Example 2 in 75% yield.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３−３００　Ｍ　Ｈｚ　）　
：δ１．４（ｍ、３Ｈ）：　１．８−２．１（ｍ、３Ｈ
）；　２，３（ｍ、ＩＨ）；　２．７　（ｍ、２Ｈ）；
　２．９　（ｍ。NMR (CD CQ 3-300 MHz)
: δ1.4(m, 3H): 1.8-2.1(m, 3H
); 2,3 (m, IH); 2.7 (m, 2H);
2.9 (m.

ＬＨ）；　　３．６−３．７　（ｍ、６Ｈ）；　　４．
１（ｍ、ＬＨ）；　　５．１−５．３　（ｍ、３Ｈ）；
７．３−７．８　（ｍ、１２Ｈ）。LH); 3.6-3.7 (m, 6H); 4.
1 (m, LH); 5.1-5.3 (m, 3H);
7.3-7.8 (m, 12H).

Ｃ，、Ｈ，Ｎｏ、Ｐ、１／２Ｈ２０に対する元素分析 計算値　Ｎ、　２．７６；　Ｃ，６３，９６；　Ｈ，６
，５１測定値　Ｎ、　２．４０：　Ｃ，６３，７９：　
Ｈ，６，４３質量スペクトル（ＥＩ）：Ｍ”　４９７　
（１２％） 分析用ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．６７　（酢酸エチル／アセ
トニトリル／メタノール９　：　１　：　０．５）標記
化合物を実施例２で記載した操作によって製造した。Elemental analysis calculation value for C,, H, No, P, 1/2H20 N, 2.76; C, 63,96; H, 6
, 51 measured value N, 2.40: C, 63, 79:
H,6,43 mass spectrum (EI): M” 497
(12%) Analytical TLC: R+ = 0.67 (ethyl acetate/acetonitrile/methanol 9:1:0.5) The title compound was prepared by the procedure described in Example 2.

ＮＭＲ（Ｄ、０．３００ＭＨｚ）：δｌ、３（ｑ＊３Ｈ
）；　１．８　（ｍ、１Ｂ）；　２．１　（ｍ、３Ｈ）
；２．８　（ｍ、３Ｈ）；　　３．２（ｍ、ＬＨ）；　
　７．４−７　、９　（ｍ　、　７　Ｈ） 質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）：　　Ｍ＋８３３６
　（１９９％） 分析用ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５　（酢酸エチル／１−ブ
タノール／酢酸／水１：１：１：１）よ五２コ」４隨 メチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−
［２−カルボメトキシ−５−（４−ピリジル）−１−ｎ
−ペンチル］ホスフィネートを実施例２で記載した方法
によって収率８４％で製造した。NMR (D, 0.300MHz): δl, 3(q*3H
); 1.8 (m, 1B); 2.1 (m, 3H)
;2.8 (m, 3H); 3.2 (m, LH);
7.4-7, 9 (m, 7H) Mass spectrum (cation FAB): M+8336
(199%) Analytical TLC: Rf = 0.65 (ethyl acetate/1-butanol/acetic acid/water 1:1:1:1) 4-methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl-
[2-Carbomethoxy-5-(4-pyridyl)-1-n
-pentyl]phosphinate was prepared by the method described in Example 2 in 84% yield.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３．３００　Ｍ　Ｈｚ　）　
：δ１．３５（ｑ、３Ｈ）：　　１．８０　（ｍ、ＩＨ
）：　２．２５（ｍ、ＬＨ）；　　２．５５　（ｍ、Ｌ
Ｈ）；　　２．６（ｍ、５Ｈ）：　　２．８０　（ｍ、
ＬＨ）：　　３．６（ｄ、３Ｈ）；　　３．７（ｓ、３
Ｈ）；　　４．１　（ｍ。NMR (CD CQ 3.300 MHz)
: δ1.35 (q, 3H): 1.80 (m, IH
): 2.25 (m, LH); 2.55 (m, L
H); 2.6 (m, 5H): 2.80 (m,
LH): 3.6 (d, 3H); 3.7 (s, 3
H); 4.1 (m.

ＬＨ）；　５．１　（ｄ、１２Ｈｚ、、５Ｈ）；５．１
（ｓ、２Ｈ）：　５．７　（ｄ、１２Ｈｚ、、５Ｈ）ニ
ア、１　（ｄ、６Ｈｚ、２Ｈ）；　７．３５　（ｂｒｓ
。LH); 5.1 (d, 12Hz, 5H); 5.1
(s, 2H): 5.7 (d, 12Hz, 5H) near, 1 (d, 6Hz, 2H); 7.35 (brs
.

５Ｈ）　　；８．５　　（ｄ、６Ｈｚ、２Ｈ）。5H); 8.5 (d, 6Hz, 2H).

Ｃ！３Ｈ３□Ｎ、Ｏ，Ｐｂｎ対する元素分析計算値　Ｎ
、　６．０６；　Ｃ，５９，７３：　Ｈ，６，７６測定
値　Ｎ、　５，９９；　Ｃ，５９，０８：　Ｈ，６，７
３質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）：　　Ｍ”Ｈ４６
３（１００％） 分析用ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（酢酸エチル／アセトニ
トリル／メタノール９　：　１　：　０．５）標記化合
物を前述の方法によって上記化合物から製造した。C! Elemental analysis calculation values for 3H3□N, O, Pbn N
, 6.06; C, 59,73: H, 6,76 measurement value N, 5,99; C, 59,08: H, 6,7
3 mass spectrum (cation FAB): M”H46
3 (100%) Analytical TLC: Rf=0.30 (ethyl acetate/acetonitrile/methanol 9:1:0.5) The title compound was prepared from the above compound by the method described above.

ＮＭＲ（Ｄ、０．３００ＭＨｚ）：δ１−３（ｑｔ３Ｈ
）；　１．７　（ｍ、５Ｈ）：　２．１　（ｍ、ＬＨ）
；２．８　（ｍ、ＩＨ）；　　３．０（ｍ、２Ｈ）３　
３．２（ｒｎ、　　Ｉ　Ｈ）　；　　７−９　　（ｄ　
ｐ　　８　Ｈｚ　＠　　２　Ｈ）　　；８，６　　（ｄ
、８Ｈｚ、２Ｈ）。NMR (D, 0.300MHz): δ1-3(qt3H
); 1.7 (m, 5H): 2.1 (m, LH)
;2.8 (m, IH); 3.0 (m, 2H)3
3.2 (rn, IH); 7-9 (d
p 8 Hz @ 2 H) ;8,6 (d
, 8Hz, 2H).

質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）：　　Ｍ＋Ｈ３Ｏ１
（１００％） 分析用ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．１５　（酢酸エチル／１−
ブタノール／酢酸／水１　：　１　：　１　：　１）−
１−プロピル　ホスフィン １−　（Ｌ）−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル
亜ホスホン酸メチルエステルを使用するほかは実施例２
に使用した同様の方法によってメチル−１−ベンジルオ
キシカルボニル−１−７ミノエチルー［２−カルボメト
キシ−１−プロピル］ホスフィネートを生成した。Mass spectrum (cation FAB): M+H3O1
(100%) Analytical TLC: R+=0.15 (ethyl acetate/1-
Butanol/acetic acid/water 1:1:1:1)-
Example 2 except that 1-propyl phosphine 1-(L)-benzyloxycarbonylaminoethylphosphonite methyl ester is used.
Methyl-1-benzyloxycarbonyl-1-7minoethyl[2-carbomethoxy-1-propyl]phosphinate was produced by a similar method used in .

ＴＬＣ：　　（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニ
トリル）Ｒｆ＝０．５４ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　　δ１．２−１．５（ｍ。TLC: (Silica, 9:1. Ethyl acetate:acetonitrile) Rf=0.54 NMR (CDCQ3): δ1.2-1.5 (m.

６Ｈ）；　　１．７−１．９　（ｍ、ＬＨ）；　　２．
２−２．４（ｍ、ＬＨ）；　２．８−３．０（ｍ、ＩＨ
）：３．７（ｓ、３Ｈ）；　３．６−３．８　（ｄ、３
Ｈ）；４．０−４．２（ｍ、ＬＨ）；　　５．１（ｓ、
２Ｈ）；５．２−５．４（ｍ、ＬＨ）；　７．３　（ｓ
、５Ｈ）。6H); 1.7-1.9 (m, LH); 2.
2-2.4 (m, LH); 2.8-3.0 (m, IH
): 3.7 (s, 3H); 3.6-3.8 (d, 3
H); 4.0-4.2 (m, LH); 5.1 (s,
2H); 5.2-5.4 (m, LH); 7.3 (s
, 5H).

Ｃ１ｃＨ，、Ｎ０ＧＰ、１／２Ｈ，Ｏに対する元素分析 計算値　Ｎ、　３．８２；　Ｃ，５２，４５；　Ｈ，６
，６０測定値　Ｎ、　３．９８；　Ｃ，５２，７６；　
Ｈ，６，５５質量スペクトル：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）＝
３５８この化合物を実施例２で使用した操作によって脱
保護して１−Ｌ−アミノエチル−（２−カルボキシ−１
−プロピル）ホスフィン酸を生成した。Elemental analysis calculation values for C1cH,, NOGP, 1/2H, O N, 3.82; C, 52,45; H, 6
, 60 measured value N, 3.98; C, 52,76;
H,6,55 mass spectrum: FAB (M+H)=
358 This compound was deprotected by the procedure used in Example 2 to give 1-L-aminoethyl-(2-carboxy-1
-propyl)phosphinic acid was produced.

ＴＬＣ：　　（シリカ、１：１：１：１．ｎ−ブタノー
ル、水、酢酸、酢酸エチル）Ｒ＋　＝０．５２ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　δ１．２５（ｔ、３Ｈ）；１．３
−１．５（重複ｄ　ｖ　３　Ｈ）　；　１−７−１　、
９　（ｍ−ＩＨ）；　　２．１−２．３　　（ｍ、ＩＨ
）；−２，７５−２，９（ｍ、Ｉ　Ｈ）；　３．３−３
．５　　（ｍ、Ｉ　Ｈ）。TLC: (Silica, 1:1:1:1.n-butanol, water, acetic acid, ethyl acetate) R+ = 0.52 NMR (D, O): δ1.25 (t, 3H); 1.3
-1.5 (duplication d v 3 H); 1-7-1,
9 (m-IH); 2.1-2.3 (m, IH
); -2,75-2,9 (m, I H); 3.3-3
．． 5 (m, IH).

Ｃ＊　Ｈｉ４　Ｎ　Ｏ４Ｐ　、　Ｉ　Ｈｚ　Ｏニ対する
元素分析計算値　Ｎ、　６．５７：　Ｃ，３３，８１；
　Ｈ，６，６２測定値　Ｎ、　６．５１：　Ｃ，３３，
６３：　Ｈ，６，３９質量スペクトル：　ＦＡＢ　（Ｍ
＋Ｈ）＝１９６−１−プロピル　−ホスフィン １−（Ｄ）−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル亜
ホスホン酸メチルメタクリレートを使用するほかは実施
例２に使用した同様の方法によってメチル−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｄ−７ミノエチルー［２−カルボ
メトキシ−１−プロピル］ホスフィネートを生成した。C* Calculated elemental analysis value for Hi4NO4P, IHzO N, 6.57: C, 33,81;
H, 6, 62 measurement value N, 6.51: C, 33,
63: H,6,39 Mass spectrum: FAB (M
+H)=196-1-Propyl-phosphine 1-(D)-Benzyloxycarbonylaminoethylphosphonate Methyl-1-benzyloxycarbonyl-D was prepared by the same method used in Example 2, but using methyl methacrylate. -7minoethyl[2-carbomethoxy-1-propyl]phosphinate was produced.

ＴＬＣ：　　（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニ
トリル）Ｒｆ＝０．５４ ＸＬ　　３００　　ＮＭＲ：δ１．１５−１．４５　（
ｍ。TLC: (Silica, 9:1. Ethyl acetate:acetonitrile) Rf=0.54 XL 300 NMR: δ1.15-1.45 (
m.

６Ｈ）；　　１．７−１．９　　（ｍ、ＩＨ）；　　２
．２−２．４（ｍ、ＩＨ）；　２．８−３．０（ｍ、Ｉ
Ｈ）：３．７（ｓ、３Ｈ）；　３．５５−３．８（ｍ、
３Ｈ）：４．０−４．２　（ｍ、ＩＨ）；　　４．９５
−５．１（ｍ、ＬＨ）；　５．１（ｓ、２Ｈ）；　７．
４　（ｓｔ５Ｈ）。6H); 1.7-1.9 (m, IH); 2
．． 2-2.4 (m, IH); 2.8-3.0 (m, I
H): 3.7 (s, 3H); 3.55-3.8 (m,
3H): 4.0-4.2 (m, IH); 4.95
-5.1 (m, LH); 5.1 (s, 2H); 7.
4 (st5H).

Ｃ１，Ｈ，、ＮＯ，Ｐ、１／２Ｈ，０４，：対する元素
分析 計算値　Ｎ、　３．８２：　Ｃ，５２，４６：　Ｈ，６
，６０測定値　Ｎ、　４．０４：　Ｃ，５２，０２；　
Ｈ，６，５０質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ｍ＋Ｈ）＝
３５８この化合物を実施例２で使用した操作によって脱
保護して１−Ｄ−アミノエチル−（２−カルボキシ−１
−プロピル）ホスフィン酸を生成した。C1,H,,NO,P,1/2H,04,: Elemental analysis calculation value for N, 3.82: C,52,46: H,6
, 60 measurement value N, 4.04: C, 52,02;
H,6,50 mass spectrum: FAB (m+H)=
358 This compound was deprotected by the procedure used in Example 2 to give 1-D-aminoethyl-(2-carboxy-1
-propyl)phosphinic acid was produced.

ＴＬＣ：　　（シリカ、１：１：１：１．ｎ−ブタノー
ル、水、酢酸、酢酸エチル）Ｒ＋　＝０．６４ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０　）　：δ１．２（ｄ、３Ｈ）；１
．３−１．４（重複２ｄ、３Ｈ）；　１．６５−１．８
（ｍ。TLC: (Silica, 1:1:1:1.n-butanol, water, acetic acid, ethyl acetate) R+ = 0.64 NMR(D20): δ1.2(d, 3H); 1
．． 3-1.4 (overlap 2d, 3H); 1.65-1.8
(m.

ＬＨ）；　２．０５−２．２　（ｍ、ＩＨ）：　　２．
７−２．９（ｍ、ＬＨ）；　３．２５−３．４（ｍ、Ｌ
Ｈ）。LH); 2.05-2.2 (m, IH): 2.
7-2.9 (m, LH); 3.25-3.4 (m, L
H).

Ｃ，Ｈ１４ＮＯ，Ｐ、１／４Ｈ，ＯＬ：対する元素分析 計算値　Ｎ、　？、０１；　Ｃ，３６，１０；　Ｈ，７
，０７測定値　Ｎ、　６．７０；　Ｃ，３６，０５；　
Ｈ，６，９９質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ｍ＋Ｈ）＝
１９６゜（２ｍ＋Ｈ）＝３９１ 去】１」じしＬ １−Ｌ−アミノエチル−（２−カルボキシ−１−ｎ−ブ
チル　ホスフィン １−（Ｌ）−ベンジルオキシアミノエチル亜ホスホン酸
メチルエステルおよびメチル−２−エタクリレートを使
用するほかは実施例２に使用した同様の方法によってメ
チル−１−ベンジルオキシカルボニル−し−アミノエチ
ル−［２−カルボメトキシ−１−ｎ−ブチル］ホスフィ
ネートを生成した。C, H14NO, P, 1/4H, OL: Elemental analysis calculation values for N, ? , 01; C, 36, 10; H, 7
,07 measurement value N, 6.70; C, 36,05;
H,6,99 mass spectrum: FAB (m+H)=
196゜(2m+H)=391 [Left] 1'' L 1-L-aminoethyl-(2-carboxy-1-n-butyl phosphine 1-(L)-benzyloxyaminoethylphosphonite methyl ester and methyl- Methyl-1-benzyloxycarbonyl-di-aminoethyl-[2-carbomethoxy-1-n-butyl]phosphinate was produced by a method similar to that used in Example 2, except that 2-ethacrylate was used.

ＴＬＣ：　　（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニ
トリル）Ｒｆ＝０．５４ ＸＬ　　３００　　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）：　５０．８
−１．０（ｍ、３Ｈ）；１．２−１．４５（ｍ、３Ｈ）
：１．５−１．７　（ｍ、２Ｈ）；　　１．１５−１．
９（ｍ、ＩＨ）：　２．１５−２．３５（ｍ、　ＩＨ）
；３．６５−３．８５　（ｍｅ　ＩＨ）；　３．７　（
ｓ。TLC: (Silica, 9:1. Ethyl acetate:acetonitrile) Rf=0.54 XL 300 NMR (CDCQ, ): 50.8
-1.0 (m, 3H); 1.2-1.45 (m, 3H)
:1.5-1.7 (m, 2H); 1.15-1.
9(m, IH): 2.15-2.35(m, IH)
;3.65-3.85 (me IH); 3.7 (
s.

３、Ｈ）；　　３．６−３．８（ｍ、３Ｈ）；４．０−
４．２　（ｍ、ＩＨ）：　５．１　（ｓ、２Ｈ）；　５
．３−５．５　　（ｍ、ＩＨ）　　；　　７．３５　　
（ｓ、５Ｈ）。3, H); 3.6-3.8 (m, 3H); 4.0-
4.2 (m, IH): 5.1 (s, 2H); 5
．． 3-5.5 (m, IH); 7.35
(s, 5H).

Ｃ１，Ｈ，、ＮＯ，Ｐ、１／２Ｈ，Ｏに対する元素分析 計算値　Ｎ、　３．６８；　Ｃ，５３，６８：　Ｈ，６
，８９甜定値　Ｎ、　４．００：　Ｃ，５３，８０；　
Ｈ，６，７０質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ｍ＋Ｈ）＝
３７２この化合物を実施例２で使用した操作によって脱
保護して１−Ｌ−アミノエチル−（２−カルボキシ−１
−ｎ−ブチル）ホスフィン酸を生成した。Elemental analysis calculation values for C1, H, NO, P, 1/2 H, O N, 3.68; C, 53,68: H, 6
, 89 fixed value N, 4.00: C, 53,80;
H,6,70 mass spectrum: FAB (m+H)=
372 This compound was deprotected by the procedure used in Example 2 to give 1-L-aminoethyl-(2-carboxy-1
-n-butyl)phosphinic acid was produced.

ＴＬＣ：　　（シリカ、１：１：１：１．ｎ−ブタノー
ル、水、酢酸、酢酸エチル）Ｒ＋　＝０．５７ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　５０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．３
−１．４５　（２ｄ、３Ｈ）；　１．５５−１．７（ｍ
。TLC: (Silica, 1:1:1:1.n-butanol, water, acetic acid, ethyl acetate) R+ = 0.57 NMR (D, O): 50.85 (t, 3H); 1.3
-1.45 (2d, 3H); 1.55-1.7 (m
.

２Ｈ）；　１．７５−１．８　（ｍ、ＩＨ）；　２．０
５−２．２（ｍ、ＬＨ）；　２．６−２．７５（ｍ、Ｉ
Ｈ）；３．３−３．４　（ｍ、ＩＨ）。2H); 1.75-1.8 (m, IH); 2.0
5-2.2 (m, LH); 2.6-2.75 (m, I
H); 3.3-3.4 (m, IH).

Ｃｘｔ　ａ、、　Ｎ　０４　Ｐ　−１／　２　Ｈ，０４
Ｃ対する元素分析 計算値　Ｎ、　５．７１；　Ｃ，３４，２９；　Ｈ，６
，５８測定値　Ｎ、　５．７４；　Ｃ，３４，３６；　
Ｈ，６，５１質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ｍ＋Ｈ）”
２１０−１−ｎ−ブチル　ホスフィン １−（Ｄ）−ベンジルオキシアミノエチル亜ホスホン酸
メチルエステルおよびメチル−２−エチルスルフェート
を使用するほかは実施例２で前述した方法によってメチ
ル−１−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アミノエチル
−〔２−カルボメトキシ−１−ｎ−ブチル］ホスフィネ
ートを生成した。Cxta,, N 04 P -1/ 2 H,04
Elemental analysis calculation value for C N, 5.71; C, 34,29; H, 6
,58 measured value N, 5.74; C, 34,36;
H,6,51 mass spectrum: FAB (m+H)”
210-1-n-Butyl phosphine Methyl-1-benzyloxy was prepared by the method described above in Example 2 except using 1-(D)-benzyloxyaminoethylphosphonite methyl ester and methyl-2-ethyl sulfate. Carbonyl-D-aminoethyl-[2-carbomethoxy-1-n-butyl]phosphinate was produced.

ＴＬＣ：　　（シリカ、９：１．酢酸エチル：アセトニ
トリル）Ｒ＋＝０．５８ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）：δ　０．７−１．１　（ｍ。TLC: (Silica, 9:1. Ethyl acetate:acetonitrile) R+ = 0.58 NMR (CDCQ, ): δ 0.7-1.1 (m.

３Ｈ）；１．１−２．４　（ｍ、７Ｈ）；　　３．７（
ｓ、３Ｈ）；　３．６−３．８（ｄ、３Ｈ）？　３．９
−４．３（ｍ、ＬＨ）；　５．１　（ｓ、２Ｈ）；　５
．９（ｄ、１／２Ｈ）：　６．４（ｄ、１／２Ｈ）：　
７．２（ｂｒｓ、５Ｈ）。3H); 1.1-2.4 (m, 7H); 3.7(
s, 3H); 3.6-3.8 (d, 3H)? 3.9
-4.3 (m, LH); 5.1 (s, 2H); 5
．． 9(d, 1/2H): 6.4(d, 1/2H):
7.2 (brs, 5H).

Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｐ、１／２Ｈ，ＯＬ、一対すル元素
分析 計算値　Ｎ、　３．６８；　Ｃ，５３，６８：　Ｈ，６
，８９測定値　Ｎ、　３．８１；　Ｃ，５３，６３：　
Ｈ，６，５１質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ｍ＋Ｈ）＝
３７２この化合物を実施例２で使用した操作によって脱
保護して１−Ｄ−アミノエチル−（２−カルボキシ−１
−ｎ−ブチル）ホスフィン酸を生成した。C,,H,,NO,P,1/2H,OL, Pair elemental analysis calculation value N, 3.68; C, 53,68: H, 6
, 89 measured value N, 3.81; C, 53, 63:
H,6,51 mass spectrum: FAB (m+H)=
372 This compound was deprotected by the procedure used in Example 2 to give 1-D-aminoethyl-(2-carboxy-1
-n-butyl)phosphinic acid was produced.

ＴＬＣ：　　（シリカ、ｌ：１：１：１．ｎ−ブタノー
ル、水、酢酸、酢酸エチル）Ｒ＋　＝０．４６ ＸＬ　　３００　　ＮＭＲ（ＤｚＯ）：δ０．８５（重
複ｔｖ　３Ｈ）＝ｘ。３−１．４（重複　ｄ、３Ｈ）；
２．５５−２．７（ｍ、２Ｈ）；　２．７５−２．９（
ｍ、ＩＨ）：　２．０５−２．２（ｍ、ＩＨ）；　２．
６−２．８５（ｍ、ＬＨ）；　３．３−３．４（ｍ、Ｉ
Ｈ）。TLC: (Silica, l:1:1:1.n-butanol, water, acetic acid, ethyl acetate) R+ = 0.46 XL 300 NMR (DzO): δ 0.85 (duplicate tv 3H) = x. 3-1.4 (duplication d, 3H);
2.55-2.7 (m, 2H); 2.75-2.9 (
m, IH): 2.05-2.2 (m, IH); 2.
6-2.85 (m, LH); 3.3-3.4 (m, I
H).

Ｃ，ＨＬ、Ｎｏ４Ｐ、１１／２　　Ｈ２Ｏに対する元素
分析 計算値　Ｎ、　６．０４；　Ｃ，３６，２９；　Ｈ，６
，９６測定値　Ｎ、　６．０７；　Ｃ，３６，４０；　
Ｈ，７，２７質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ｍ＋Ｈ）　
＝２１０（２ｍ＋Ｈ）　＝４１９ −１−ノニル］ホスフィン酸 コ （Ｌ）０１（ 標記化合物を実施例１９の一般操作によってメチル２−
ｎ−へブチルプロペノニーｌ−から生成した。得られた
化合物のスペクトルデータ ＮＭＲ３００ＭＨｚ　Ｄ　　Ｏ：δ ３．２　　（ｍ、ＬＨ）　　　１．６　　（ｂｒ　　ｓ
、２Ｈ）２．７　　（ｍ、ＩＨ）　　　１．４　　（ｑ
、３Ｈ）２．０　（ｍ、ＬＨ）　　１．２　　（ｂｒ　
ｓ、ｌ０Ｈ）１．７　　（ｍ、ＬＨ）　　０．８　　（
ｔ、３Ｈ）−量スペクトル（イオンＦＡＢ ２７８　（Ｍ−Ｈ，１００％） 豆ＪＬＵ−近 Ｃ１□Ｈ，、Ｎｏ４Ｐに対する 計算値　　　　　　測定値 Ｃ：　　　５１．６０　　　　　　　５１．５３Ｈ：　
　　９．３８　　　　　　　９．０７Ｎ：　　　５，０
１　　　　　　　４．７８−１−ノニル］ホスフィン この化合物を実施例２０の一般操作によってメチル２−
ｎ−へブチルプロペノエートから生成した。得られた化
合物のスペクトルデータ ＮＭＲ３００ＭＨｚ　Ｄ　　Ｏ：δ ３．２　　（ｍ、ＩＨ）　　１．６　　（ｂｒ　　ｓ、
２Ｈ）２　、７　　（ｍ　、　ＩＨ）　　　１．４　　
（ｑ　、　　３　Ｈ）２．０　　（ｍ、ＩＨ）　　　１
．２　　（ｂｒ　　ｓ、ｌ０Ｈ）１．７　　（ｍ、ＬＨ
）　　　０．８　　（ｔ、３Ｈ）量スペクトル　　イオ
ンＦＡＢ ２７Ｂ　（Ｍ−Ｈ，１００％） 五−！−没二ｒ Ｃ□２Ｈ□Ｎｏ４Ｐに対する 計算値　　　　　測定値 Ｃ：　　　５１．６０　　　　　　５０．９７Ｈ：　　
　９．３８　　　　　　　９．０４Ｎ：　　　５，０１
　　　　　　　５．０２去】１１じしｉ プロペニル　ホスフィン酸 塩化メチレンツ０ｍＱ中１−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル亜ホスホン酸２．２５ｇ（９，３ミリ
モル）の撹拌溶液に０℃でトリエチルアミン（２，８７
＋ｗ悲、２０ミリモル）、塩化トリメチルシリル（２，
６０ｍＡ。C, HL, No4P, 11/2 Elemental analysis calculation value for H2O N, 6.04; C, 36,29; H, 6
,96 measured value N, 6.07; C, 36,40;
H,7,27 mass spectrum: FAB (m+H)
=210(2m+H) =419 -1-nonyl]phosphinic acid co(L)01 (The title compound was converted to methyl 2-
Produced from n-hebutylpropenonyyl-. Spectral data of the obtained compound NMR 300 MHz DO: δ 3.2 (m, LH) 1.6 (br s
, 2H) 2.7 (m, IH) 1.4 (q
, 3H) 2.0 (m, LH) 1.2 (br
s, l0H) 1.7 (m, LH) 0.8 (
t, 3H) - quantity spectrum (ion FAB 278 (MH, 100%) Bean JLU - Near C1□H,, Calculated value for No4P Measured value C: 51.60 51.53H:
9.38 9.07N: 5,0
1 4.78-1-Nonyl]phosphine This compound was converted to methyl 2-phosphine by the general procedure of Example 20.
Produced from n-hebutylpropenoate. Spectral data of the obtained compound NMR 300 MHz D O: δ 3.2 (m, IH) 1.6 (br s,
2H) 2, 7 (m, IH) 1.4
(q, 3H)2.0 (m, IH) 1
．． 2 (br s, l0H)1.7 (m, LH
) 0.8 (t, 3H) quantity spectrum ion FAB 27B (MH, 100%) 5-! -2r Calculated value for No4P Measured value C: 51.60 50.97H:
9.38 9.04N: 5,01
5.02 Propenyl phosphinic acid Triethylamine (2,87
+ w 20 mmol), trimethylsilyl chloride (2,
60mA.

２０ミリモル）およびメチル２−ブロモメチルアクリレ
ート（１，６６ｇ、９．３ミリモル）を添加した。室温
で２０時間撹拌した後、反応混合液をＨ，０，２Ｎ　Ｈ
ＣＱ次にＮａＣＱ飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過および蒸発させて得た混合液をシ
リカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム次に１０％メ
タノール−クロロホルムで溶離した）によって精製して
、生成物２．５０　ｇ（収率７９％）を得た。20 mmol) and methyl 2-bromomethyl acrylate (1.66 g, 9.3 mmol) were added. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction mixture was dissolved in H,0,2N H
The CQ was then washed with a saturated NaCQ solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The resulting mixture of filtration and evaporation was purified by silica gel chromatography (eluting with chloroform then 10% methanol-chloroform) to give 2.50 g (79% yield) of product.

ＮＭＲＣＣＤＣＱ、、δ）１．４　（ｍ、３Ｈ）。NMRCCDCQ, δ) 1.4 (m, 3H).

２．９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．２（
ｍ、ＬＨ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．６０　（ｄ。2.9 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (
m, LH), 5.10 (s, 2H), 5.60 (d.

ＬＨ）、５．８５　（ｍ、ＬＨ）、６．３０　（ｍ。LH), 5.85 (m, LH), 6.30 (m.

ＬＨ）、７．３０　（ｓ、５Ｈ）。LH), 7.30 (s, 5H).

メタノール（２０ｍ　ｍ　）とＨ，Ｏ（ａｍｊｌ）中［
１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］　
（２−メトキシカルボニル−２−プロペニル）ホスフィ
ン酸３４１．の溶液にｌＮ　Ｎａ０Ｈ（２，２ｍｍ、２
．２ミリモル）を添加して、混合液を３時間還流した。in methanol (20 m m ) and H,O (amjl) [
1-(benzyloxycarbonylamino)-ethyl]
(2-methoxycarbonyl-2-propenyl)phosphinic acid 341. of 1N NaOH (2.2 mm, 2
．． 2 mmol) was added and the mixture was refluxed for 3 hours.

メタノールを蒸発させた後、水層をクロロホルムで２回
洗浄した後２Ｎ　Ｈ’ｃａで酸性にした。After evaporating the methanol, the aqueous layer was washed twice with chloroform and then acidified with 2N H'ca.

水溶液をクロロホルムで４回抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。The aqueous solution was extracted four times with chloroform, and the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate.

濾過後蒸発させて［１−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチル］（２−カルボキシ−２−プロペニル）ホ
スフィン酸３３０■（収率１００％）を得た。上記で得
たホスフィン酸（１６３ｍｇ、０．５ミリモル）および
ヨウ化ナトリウム（３００■、２ミリモル）をアセトニ
トリル（３ｍｆｌ）に溶解した０次に塩化トリメチルシ
リル（０，２５ｍΩ）を添加し。After filtration and evaporation, 330 μm of [1-(benzyloxycarbonylamino)ethyl](2-carboxy-2-propenyl)phosphinic acid (yield: 100%) was obtained. A solution of the phosphinic acid (163 mg, 0.5 mmol) obtained above and sodium iodide (300 mg, 2 mmol) in acetonitrile (3 mfl) was then added to trimethylsilyl chloride (0.25 mΩ).

混合液を室温で６時間撹拌した。Ｈ，Ｏを添加し、混合
液をクロロホルムで８回洗浄し、炭酸ナトリウム飽和溶
液を添加してｐＨ４に調節した。蒸発乾固した後、酢酸
エチル（１０ｍＱ）を添加し、沈殿を濾過した。それを
メタノール（１０ｍＱ）に溶解し、不溶性物質を濾去し
た。メタノールを蒸発し、残渣を逆相カラムクロマトグ
ラフィ（Ｃ−１８，Ｈ，０で溶離）によって精製して（
１−アミノエチル）（２−カルボキシ−２−プロペニル
）ホスフィン酸６０■（収率６２％）を得た。The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. H,O was added and the mixture was washed 8 times with chloroform and adjusted to pH 4 by adding saturated sodium carbonate solution. After evaporation to dryness, ethyl acetate (10 mQ) was added and the precipitate was filtered. It was dissolved in methanol (10 mQ) and the insoluble material was filtered off. The methanol was evaporated and the residue was purified by reverse phase column chromatography (eluting with C-18,H,0) (
60 μm of 1-aminoethyl)(2-carboxy-2-propenyl)phosphinic acid (yield 62%) was obtained.

ＴＬＣ（シリカ、ブタ／−／Ｌ／：酢酸：ＨｔＯ＝４　
：　１　：　２）　Ｒ＋＝０．１５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３
０　Ｄ）　ｌ−４（ｍ　、３　Ｈ）−２−８（ｍ、２Ｈ
）、５．４　（ｍ、ＬＨ）、５．９　（ｍ。TLC (Silica, Pig/-/L/: Acetic acid: HtO=4
: 1 : 2) R+=0.15N M R(CD3
0 D) l-4(m, 3H)-2-8(m, 2H
), 5.4 (m, LH), 5.9 (m.

ＩＨ） ３−ブロモプロピル　ホスフィン Ｈ 酢酸溶液を含む３０％臭化水素中［１−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチル］（２−力ルボキシ−２−
プロペニル）ホスフィン酸（３３０■、１ミリモル）の
混合液を室温で４．５時間撹拌した。エーテル（２０ｍ
Ａ）を添加した後、沈殿を濾過し、工τチルで十分洗浄
し、次にメタノール２ＩＩＱに溶解した。IH) 3-bromopropyl phosphine H [1-(benzyloxycarbonylamino)ethyl](2-hydroxy-2-
A mixture of propenyl)phosphinic acid (330 µ, 1 mmol) was stirred at room temperature for 4.5 hours. Ether (20m
After addition of A), the precipitate was filtered, washed thoroughly with Tau chill and then dissolved in methanol 2IIQ.

プロピレンオキシド２０ｍＱを添加して無色の粉末を得
、これを濾過し、エーテルで洗浄して（１−アミノエチ
ル）（２−カルボキシ−３−プロモープロピル）ホスフ
ィン酸１４５■（収率５３％）を生成した。20 mQ of propylene oxide was added to obtain a colorless powder, which was filtered and washed with ether to obtain 145 μl of (1-aminoethyl)(2-carboxy-3-promopropyl)phosphinic acid (53% yield). generated.

ＴＬＣ（シリカ、ブタノール：酢酸：Ｈ，Ｏ＝４　：　
１　：　２）Ｒ＋＝０．２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、３００ＭＨ，）１．４（ｍ。TLC (silica, butanol:acetic acid:H,O=4:
1:2) R+=0.2O NMR (CD, OD, 300MH,) 1.4 (m.

３Ｈ）、２．１　（ｍ、２Ｈ）、３．３　（ｍ、ＩＨ）
＝３．７（ｍ、ＬＨ） ロベニル　ホスフィネート ０℃で蒸留メタノール２．５ｍＱｍ水中フィネートエス
テル（実施例１で示した操作により合成した）１．０５
３ｇ　（４，０９７ミリモル）の溶液を　２、ＯＮメタ
ノール性ナトリウムメトキシド（４，５０ミリモル、１
．１当量）２．２５ｍＱと１０分間にわたって退却処理
した。塩基の添加が完了した時、混合液を０℃でさらに
５分撹拌し、その後蒸留メタノール１ｍａ中トリメチル
−２−ホスホノアクリレート（フル力）０．９６ｍＱ（
１，２０ｇ。3H), 2.1 (m, 2H), 3.3 (m, IH)
= 3.7 (m, LH) Robenyl phosphinate distilled at 0°C methanol 2.5 mQm finate ester in water (synthesized by the procedure shown in Example 1) 1.05
A solution of 3 g (4,097 mmol) of 2, ON methanolic sodium methoxide (4,50 mmol, 1
．． 1 equivalent) and 2.25 mQ for 10 minutes. When the base addition was complete, the mixture was stirred for a further 5 minutes at 0°C, then 0.96 mQ of trimethyl-2-phosphonoacrylate (full strength) in 1 mA of distilled methanol (
1.20g.

６．２ミリモル、１．５当量）の溶液を５分間にわたっ
て滴加した。０℃で１時間後、３７％水性ホルムアルデ
ヒド（ホルマリン）０．９０１１ｆｔを５分間にわたっ
て滴加した（０．９０ｍＱ＝０．３６ｇ＝１２ミリモル
＝３当量）、混合液を室温に暖め、室温で２時間撹拌し
た。6.2 mmol, 1.5 eq.) solution was added dropwise over 5 minutes. After 1 hour at 0°C, 0.9011 ft of 37% aqueous formaldehyde (formalin) was added dropwise over 5 minutes (0.90 mQ = 0.36 g = 12 mmol = 3 equivalents), the mixture was warmed to room temperature and Stir for hours.

反応物に酢酸エチル２０ｍΩ　およびＩＮＨＣＱ５ｍＱ
を添加して０℃に冷却した。有機層を除去し水層を酢酸
エチル５　ｍ　Ａで再抽出した０合わせた有機抽出液を
食塩水ＳｍＱづつで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ム／無水硫酸マグネシウムの栓で濾過した。その溶液を
濾過し、全揮発分を真空下で除去して薄黄色部を生成し
、９／１の酢酸エチル／アセトニトリルで溶離するシリ
カゲルによる中圧液体クロマトグラフィによって精製し
た。20 mΩ of ethyl acetate and 5 mQ of INHCQ were added to the reactants.
was added and cooled to 0°C. The organic layer was removed, and the aqueous layer was re-extracted with 5 mA of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed twice with brine SmQ each, and then filtered through an anhydrous sodium sulfate/anhydrous magnesium sulfate stopper. The solution was filtered, all volatiles removed under vacuum to produce a pale yellow part, and purified by medium pressure liquid chromatography on silica gel, eluting with 9/1 ethyl acetate/acetonitrile.

この方法で精製して標記化合物１．１８１　ｇ（３，３
３ミリモル、８１％）を粘性油として生成した。Purification by this method yielded 1.181 g (3,3
3 mmol, 81%) was produced as a viscous oil.

ＮＭＲ３００ＭＨｚ　ＣＤＣＱ　　：δ７．３−７．４
（ｍ、ＬＨ）　　　４．２　（ｍ、ＬＨ）６．４　（ｄ
、ＬＨ）　　　３．７５（ｍ、６Ｈ）５．８　（ｄ、Ｉ
Ｈ）　　　３．０　（ｑ、２Ｈ）５．２　（ｓ、２Ｈ）
　　　１．４　（ｑ、３Ｈ）５．１　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ
） 量スペクトル（ＥＩ Ｍ”３５５　　（０，５％） 元二氷二立二匠 Ｃ工５ＨｚｚＮＯｓＰに対する計算値　測定値Ｃ：　　
　５４．０８　　　　　　　　５３．０１Ｈ：　　　６
．２４　　　　　　　　　６．１９Ｎ：　　　３．９４
　　　　　　　　　３．７３ＴＬＣ：　　（酢酸エチル
／ｎ−ブタノール／酢酸／水、１　：　１：　１　：　
１）Ｒ＋＝０．８５−クロロ−ｎ−プロピル　ホスフィ
ン Ｈ 実施例２７で得たメチル（トベンジルオキシカルボニル
アミノエチル）−（２−カルボメトキシ−２−プロペニ
ル）ホスフィネート（１０１ｍｇ、０．２９６ミリモル
）を濃塩酸４ｍＱに懸濁し、５０°で２週間加熱した。NMR300MHz CDCQ: δ7.3-7.4
(m, LH) 4.2 (m, LH) 6.4 (d
, LH) 3.75 (m, 6H) 5.8 (d, I
H) 3.0 (q, 2H) 5.2 (s, 2H)
1.4 (q, 3H) 5.1 (br s, IH
) Quantity spectrum (EI M”355 (0.5%) Calculated value for Genjihii Nitachi Nisho C 5HzNOsP Measured value C:
54.08 53.01H: 6
．． 24 6.19N: 3.94
3.73TLC: (Ethyl acetate/n-butanol/acetic acid/water, 1:1:1:
1) R+ = 0.85-chloro-n-propyl phosphine H Methyl(tobenzyloxycarbonylaminoethyl)-(2-carbomethoxy-2-propenyl)phosphinate obtained in Example 27 (101 mg, 0.296 mmol) was suspended in 4 mQ of concentrated hydrochloric acid and heated at 50° for 2 weeks.

反応混合液を蒸留水１５ｍＱに稀釈し、酢酸エチル５ｍ
Ｑずつで３回洗浄した。水層を蒸発乾固し、残渣を蒸留
水５ｍＡに溶解し、凍結乾燥して薄黄色固体を生成した
。その固体を無水メタノール１ｍＡに溶解し、過剰のプ
ロピレンオキシドで処理した。沈殿を濾去し、真空下で
乾燥して標記化合物５２■（０，２３ミリモル、７５％
）を白色粉末として生成した。The reaction mixture was diluted with 15 mQ of distilled water, and 5 mQ of ethyl acetate was added.
Washed three times with Q. The aqueous layer was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5 mA of distilled water and lyophilized to produce a pale yellow solid. The solid was dissolved in 1 mA of dry methanol and treated with excess propylene oxide. The precipitate was filtered off and dried under vacuum to give the title compound 52 (0.23 mmol, 75%
) was produced as a white powder.

ＮＭＲ２００ＭＨｚ　Ｄ　○　：δ ３．９　（ｍ、２Ｈ）　　　２．０　（ｍ、ＩＨ）３．
３　　（ｍ、２Ｈ）　　　　１．５　　（ｑ、３Ｈ）２
．２　（ｍ、ＩＨ） 、量スペクトル（ＮＩ−ＦＡＢ） Ｍ−Ｈ２２８（１００％） 酸　ＺおよびＺ　性 Ｚ−異性体 ■ Ｈ Ｅ−異性体 標記化合物を実施例２７で記載した方法によって１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル亜ホスホン酸メチ
ルエステル（１，０５４ｇ、４．１ミリモル）、２−ト
リメチルホスホノアクリレート（１，２ｇ、６．１８ミ
リモル）およびフェニルプロピオンアルデヒド（１，６
３ｇ、１２．２ミリモル）から得た。クロマトグラフィ
分離（シリカ、９：１．＃酸エチル：アセトニトリル）
して標記化合物のＺ異性体（０，９２９ｇ）および標記
化合物のＥ異性体（０，６５４ｇ）を油として生成した
。NMR200MHz D ○: δ 3.9 (m, 2H) 2.0 (m, IH) 3.
3 (m, 2H) 1.5 (q, 3H)2
．． 2 (m, IH), quantity spectrum (NI-FAB) M-H228 (100%) Acid Z and Z Z-isomer Oxycarbonylaminoethylphosphonite methyl ester (1,054 g, 4.1 mmol), 2-trimethylphosphonoacrylate (1,2 g, 6.18 mmol) and phenylpropionaldehyde (1,6
3 g, 12.2 mmol). Chromatographic separation (silica, 9:1.ethyl acid:acetonitrile)
to produce the Z isomer of the title compound (0,929 g) and the E isomer of the title compound (0,654 g) as oils.

ＴＬＣ（シリカ、９：１：０．５．酢酸エチル：アセト
ニトリル：メタノール）Ｒｆ＝０．６７（両異性体） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ　　：Ｚ異性体　　　
　　　Ｅ異性体 ７．２−７．４（ｍ、　ｌ０Ｈ）　　７．２−７．４（
ｍ、ｌ０Ｈ）７．０　（ｍ、ＬＨ）　　　６．２　（ｍ
、ＬＨ）５．５　（ｄ、、５Ｈ）　　　５．４　（ｄ、
、５Ｈ）５．１　（ｍ、２．５Ｈ）　　　１．４　（ｍ
、２．５Ｈ）４．１　（ｍ、ＬＨ）　　　４．１　（ｍ
、ＬＨ）３．７　（ｍ、６Ｈ）　　　３．７　（ｍ、６
Ｈ）２．６−３．０（ｍ、６Ｈ）　　２．７−３．０（
ｍ、　６Ｈ）１．３　（ｍ、３Ｈ）　　　１．３　（ｍ
、３Ｈ）スペクトル　ＥＩ Ｅ異性体：４５９　（Ｍ＋、１％） Ｚ異性体：４５９　（Ｍ＋、１％） メチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル（
２−カルボメトキシ−５−フェニルオクト−２−エニル
）ホスフィネートのＥおよびＺ異性体の各々を実施例３
３で記載した通り濃塩酸で処理して標記化合物の塩酸塩
（Ｅ異性体の収率６６％、Ｚ異性体の収率７９％）を白
色粉末として生成した。TLC (silica, 9:1:0.5. ethyl acetate: acetonitrile: methanol) Rf = 0.67 (both isomers) NMR (300 MHz, CDCQ: Z isomer
E isomer 7.2-7.4 (m, 10H) 7.2-7.4 (
m, l0H) 7.0 (m, LH) 6.2 (m
, LH) 5.5 (d,, 5H) 5.4 (d,
, 5H) 5.1 (m, 2.5H) 1.4 (m
, 2.5H) 4.1 (m, LH) 4.1 (m
, LH) 3.7 (m, 6H) 3.7 (m, 6
H) 2.6-3.0 (m, 6H) 2.7-3.0 (
m, 6H) 1.3 (m, 3H) 1.3 (m
, 3H) Spectrum EI E isomer: 459 (M+, 1%) Z isomer: 459 (M+, 1%) Methyl-1-benzyloxycarbonylaminoethyl (
Example 3 Each of the E and Z isomers of 2-carbomethoxy-5-phenyloct-2-enyl)phosphinate
Treatment with concentrated hydrochloric acid as described in Section 3 produced the hydrochloride salt of the title compound (66% yield for the E isomer, 79% yield for the Z isomer) as a white powder.

ＴＬＣ（シリカ、１：１：１　：　１．酢酸エチル：ｎ
−ブタノール：酢酸：水） ＲｆＺ異性体＝０．５９ Ｅ異性体＝０．５７ ＮＭＲ（２０−ＯＭＨｚ　Ｄ　Ｏ： Ｚ異性体　　　　　　Ｅ異性体 ７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）　　７．２−７．４（ｍ、
５Ｈ）６．８　　（ｍ、ＩＨ）　　　　６．０　　（ｍ
、　　ＬＨ）３．３　　（ｍ、７Ｈ）　　　３．１−３
．３（ｍ、７Ｈ）１．３　　（ｑ、３Ｈ）　　　　１．
３　　（ｑ、３Ｈ）量スペクトル　ＥＩ Ｅ異性体：　２９６　（Ｍ−Ｈ，１００％）Ｚ異性体：
　２９６　（Ｍ−Ｈ，１００％）澄」鼾り 蚕］しｌ） 標記化合物を実施例２７で記載した方法によって１−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノエチル亜ホスホン酸メチル
エステル（０，６１６ｇ、２．フロミリモル）（実施例
３６）、２−トリメチルホスホノアクリレート（１，０
８ｇ。TLC (silica, 1:1:1:1. ethyl acetate: n
-butanol:acetic acid:water) RfZ isomer = 0.59 E isomer = 0.57 NMR (20-OMHz D O: Z isomer E isomer 7.2-7.4 (m, 5H) 7.2 -7.4 (m,
5H) 6.8 (m, IH) 6.0 (m
, LH) 3.3 (m, 7H) 3.1-3
．． 3 (m, 7H) 1.3 (q, 3H) 1.
3 (q, 3H) quantity spectrum EI E isomer: 296 (MH, 100%) Z isomer:
296 (M-H, 100%) 1-t by the method described in Example 27.
-butoxycarbonylaminoethyl phosphonic acid methyl ester (0,616 g, 2. furomillimoles) (Example 36), 2-trimethylphosphonoacrylate (1,0
8g.

５．５４ミリモル）およびヘキサナール（０，５５ｇ、
５．５ミリモル）から製造した。この生成物をクロマト
グラフィ　（シリカ、酢酸エチル中５％メタノール）で
精製して標記化合物（Ｑ、８０５　ｇ）をＥ／Ｚ異性体
の混合物として得た。5.54 mmol) and hexanal (0.55 g,
5.5 mmol). The product was purified by chromatography (silica, 5% methanol in ethyl acetate) to give the title compound (Q, 805 g) as a mixture of E/Z isomers.

ＴＬＣ（シリカ、９：１：０．５．酢酸エチル：アセト
ニトリル：メタノール）Ｒｆ＝０．４ＯＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣＱ　）ニア、０（ｍ、５Ｈ，Ｚ異性体）
　　２．５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）６．２（ｍ、５Ｈ，Ｅ異
性体）　　２．３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）５．０　（ｍ、Ｌ
Ｈ）　　　　　１．９（ｍ、ＬＨ）４．１　（ｍ、ＬＨ
）　　　　　１．５（ｓ、９Ｈ）３．７　（ｍ、６Ｈ）
　　　　　１．３（ｍ、８Ｈ）３．０　（ｍ、２Ｈ）　
　　　　０．９（ｔ、３Ｈ）量スペクトル　ＦＡＢ　： ３９２　　（Ｍ＋Ｈ，３８％） 元」りし「 Ｃｚ−ＨＩ３　Ｎ　Ｏｓ　Ｐ　−１／　２　Ｈｚ　Ｏニ
対する計算値　　　　　　測定値 Ｃ：　　５３．９９　　　　　　５３．２３Ｈ：　　　
８．８０　　　　　　　８．３ＯＮ：　　　３．５０　
　　　　　　３．５１標記化合物をメチル−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノエチル−（２−カルボメトキシ
−１−オクト−２−エチル）ホスフィネート（０，１７
６ｇ、０．４５ミリモル）から実施例３３に従って濃塩
酸中で撹拌することによって製造した。塩酸塩として標
記化合物（０，１０５ｇ）を吸湿性白色粉末として得た
。TLC (silica, 9:1:0.5. ethyl acetate: acetonitrile: methanol) Rf = 0.4 ONMR (300
MHz, CDCQ ) near, 0 (m, 5H, Z isomer)
2.5 (m, I H) 6.2 (m, 5H, E isomer) 2.3 (m, I H) 5.0 (m, L
H) 1.9 (m, LH) 4.1 (m, LH
) 1.5 (s, 9H) 3.7 (m, 6H)
1.3 (m, 8H) 3.0 (m, 2H)
0.9 (t, 3H) amount spectrum FAB: 392 (M+H, 38%) Calculated value for Cz-HI3NOs P-1/2 Hz O Measured value C: 53.99 53.23H :
8.80 8.3ON: 3.50
3.51 The title compound was converted into methyl-1-t-butoxycarbonylaminoethyl-(2-carbomethoxy-1-oct-2-ethyl)phosphinate (0,17
6 g, 0.45 mmol) according to Example 33 by stirring in concentrated hydrochloric acid. The title compound (0.105 g) was obtained as a hydrochloride salt as a hygroscopic white powder.

ＴＬＣ（シリカ、１：ｌ：１　：　１の酢酸エチル：ｎ
−ブタノール：酢酸：水）Ｒ＋＝０．５７ＮＭＲ３００
ＭＨｚ、ＣＤ　００　　ニア、０（ｍ、５Ｈ，Ｚ異性体
）２．４　　（ｍ、ＩＨ）６．２（ｍ、５Ｈ，Ｅ異性体
）２．２　　（ｍ、２Ｈ）３．３　（ｍ　、Ｉ　Ｈ）　
　　　　　　１．２−１．５（ｍ、８　Ｈ）２−８　（
ｍｅ　　２　Ｈ）　　　　　　　　０．８　（ｂｒ　ｓ
　−３Ｈ）量スペクトル（ＮＩ　ＦＡＢ　　： ２６２　（Ｍ−Ｈ，１００％） ＱＣ）ｌ。TLC (silica, 1:l:1:1 ethyl acetate:n
-butanol:acetic acid:water) R+=0.57NMR300
MHz, CD 00 near, 0 (m, 5H, Z isomer) 2.4 (m, IH) 6.2 (m, 5H, E isomer) 2.2 (m, 2H) 3.3 (m, IH)
1.2-1.5 (m, 8 H) 2-8 (
me 2 H) 0.8 (br s
-3H) quantity spectrum (NI FAB: 262 (MH, 100%) QC)l.

０℃で蒸留メタノール２．５ｍ１２中１−（Ｄ）　　　
　　　　−−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル亜
ホスホン酸メチルエステル１．０４０５　　ｇ（４，０
５ミリモル）の溶液を２．ＯＮ　メタノール性ナトリウ
ムメトキシド（４，４ミリモル、１．１当量）２．２ｍ
ｆｉと１０分間にわたって情態処理した。塩基の添加が
完了した時、混合液を０℃でさらに５分撹拌し、その後
蒸留メタノール１ｍｆｉ中　トリメチル−２−ホスホノ
アクリレート（フル力）０．９４ｍ！（１，１８ｇ、６
．１ミリモル、１．５当量）の溶液を５分間にわたって
滴加した。０℃で１時間後、３７％水性ホルムアルデヒ
ド（ホルマリン）０．９３ｍｆｌを　５分間にわたって
滴加した（０．９３ｍＡ＝０．３７ｇ＝１２ミリモル＝
３当量）、混合液を室温に暖め、室温で３時間撹拌した
。1-(D) in 2.5 ml of distilled methanol at 0 °C
--Benzyloxycarbonylaminoethylphosphonic acid methyl ester 1.0405 g (4,0
2.5 mmol) solution. ON methanolic sodium methoxide (4.4 mmol, 1.1 eq.) 2.2 m
I processed my emotions for 10 minutes with fi. When the base addition was complete, the mixture was stirred for a further 5 minutes at 0°C, then 0.94 m of trimethyl-2-phosphonoacrylate (full strength) in 1 mf of distilled methanol! (1,18g, 6
．． 1 mmol, 1.5 eq.) solution was added dropwise over 5 minutes. After 1 hour at 0°C, 0.93 mfl 37% aqueous formaldehyde (formalin) was added dropwise over 5 minutes (0.93 mA = 0.37 g = 12 mmol =
3 eq.), the mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 3 hours.

酢酸エチル２０ｗａＱおよびＩＮ　ＨＣＱ　５ｍＱを添
加して反応物をＯｏに冷却した。有機層を除去し、水層
を酢酸エチル５　ｍ　Ｑで再抽出した１合わせた有機抽
出液を食塩水ＳｍＱずつで２回洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウム／無水硫酸マグネシウムの栓で濾過した。その
溶液を濾過し、全揮発分を真空下で除去して薄黄色部を
生成し、５％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカ
による中圧液体クロマトグラフィによって精製した。こ
の方法で精製して純粋な標記化合物１．０９１　ｇ　（
３，０７ミリモル、７５％）を粘性油として精製した。The reaction was cooled to Oo by adding 20 waQ of ethyl acetate and 5 mQ of IN HCQ. The organic layer was removed, and the aqueous layer was re-extracted with 5 mQ of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed twice with brine, SmQ, and then filtered through an anhydrous sodium sulfate/anhydrous magnesium sulfate stopper. The solution was filtered and all volatiles were removed under vacuum to produce a pale yellow part, which was purified by medium pressure liquid chromatography on silica eluting with 5% methanol/ethyl acetate. Purified in this way, 1.091 g of the pure title compound (
3.07 mmol, 75%) was purified as a viscous oil.

ＮＭＲ３００ＭＨｚ　ＣＤ　ＯＤ　　ニア、３−７．４
（ｍ、５Ｈ）　　４．２　　（ｍ、ＬＨ）６．４　（ｄ
、ＩＨ）　　　３．７５　（ｍ、６Ｈ）５．８　（ｄ、
ＬＨ）　　　３．０　（ｄｄ、２Ｈ）５．２　（ｓ、２
Ｈ）　　　１．４　（ｄｄ、３Ｈ）５．１　（ｂｒｓ、
ＬＨ） 量スペクトルＥＩ）： ３５５（，５％）１Ｈ十 五皇分近 Ｃｔ＊　Ｈａｓ　Ｎ　Ｏ−Ｐ　−１７２ＨＩ　Ｏに対す
る計算値　　　　　　測定値 Ｃ：　　５２．７５　　　　　　５３．０１Ｈ：　　　
６，３６　　　　　　　６．１９Ｎ：　　　３，８５　
　　　　　　３．７３Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ブタノー
ル／酢酸／水、１：１：１：１）：０．８５ スｄ 窒素下、室温で乾燥Ｔ　ＨＦ　１０　ｍ　Ｑ中メチル（
１−Ｄ−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−（
２−カルボメトキシ−２−プロペニル）ホスフィネート
（２，２６ｇ、６．３４ミリモル）の溶液を無水ヨウ化
リチウム０．９４ｇ、（７，０ミリモル、１．１　当量
）で処理した。混合液を室温で７２時間撹拌して、ｔｆ
ｆｉｃ　（酢酸エチル／ｎ−ブタノール／酢酸／水、１
　：　１　：　１　：　１）がＲｆＯ，７０で出発物質
の完全な消失と生成物の出現を示した。NMR300MHz CD OD near, 3-7.4
(m, 5H) 4.2 (m, LH) 6.4 (d
, IH) 3.75 (m, 6H) 5.8 (d,
LH) 3.0 (dd, 2H) 5.2 (s, 2
H) 1.4 (dd, 3H) 5.1 (brs,
LH) Quantity Spectrum EI): 355 (,5%) 1H 15th Emperor Ct* Calculated value for Has N O-P -172HI O Measured value C: 52.75 53.01H:
6,36 6.19N: 3,85
3.73Rf (ethyl acetate/n-butanol/acetic acid/water, 1:1:1:1): 0.85 sd Methyl in 10 m Q of THF (dried at room temperature under nitrogen)
1-D-benzyloxycarbonylaminoethyl)-(
A solution of 2-carbomethoxy-2-propenyl)phosphinate (2.26 g, 6.34 mmol) was treated with 0.94 g of anhydrous lithium iodide (7.0 mmol, 1.1 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 72 h and tf
fic (ethyl acetate/n-butanol/acetic acid/water, 1
: 1 : 1 : 1) showed complete disappearance of starting material and appearance of product at RfO, 70.

真空下で全揮発分を除去し残渣を５％重炭酸ナトリウム
水３０ｍＱに再び溶解し、酢酸エチルで線状した（１０
ｍΩずつで５回）、水層を０℃に冷却し、６ＮＨＣＱを
徐々に添加して酸性（ｐＨ１）にした、酸性にした混合
液を酢酸エチル（１０ｍＱずつで６回）抽出し、合わせ
た有機抽出液を食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム／無水硫酸マグネシウムの栓で濾過した。濾過し真空
中で溶媒を除去して標記化合物（１，７７９ｇ、５．２
２ミリモル、８２％）を薄黄色固体として生成した。All volatiles were removed under vacuum and the residue was redissolved in 30 mQ of 5% aqueous sodium bicarbonate and linearized with ethyl acetate (10
The aqueous layer was cooled to 0 °C and made acidic (pH 1) by gradual addition of 6N HCQ. The acidified mixture was extracted with ethyl acetate (6 times with 10 mQ each) and combined. The organic extract was washed once with brine and filtered through an anhydrous sodium sulfate/anhydrous magnesium sulfate plug. Filtration and removal of solvent in vacuo yielded the title compound (1,779 g, 5.2
2 mmol, 82%) as a pale yellow solid.

ＮＭＲ３００ＭＨｚ　　ＣＤ　　ＯＤ　　：δ７．３−
７．４　（ｍ、６Ｈ）　　　４．０　　（ｍ、ＬＨ）６
．３　　（ｄ、ＬＨ）　　　３．７　　（ｍ、３Ｈ）５
．８　　（ｄ、ＬＨ）　　　３．０　　（ｄ、２Ｈ）５
．１　　（ｂｒｓ、２Ｈ）　　　１．３　　（ｄｄ、３
Ｈ）量スペクトル　ＦＡＢ　： ３４２　（１００％）　、　Ｍ＋Ｈ 天１分近 Ｃ１，Ｈ，。Ｎｏ、Ｐ、１／２Ｈ，（］：対する計算値
　　　　　　測定値 Ｃ：　　５１．４３　　　　　　５１．０９Ｈ：　　　
６．０３　　　　　　　５．６７Ｎ：　　　４．００　
　　　　　　４．０２Ｒ１＝酢酸エチル／ｎ−ブタノー
ル／酢酸／水、１：ｌ：１：１）：０．７０ ＨＯＨ 乾燥メタノール３＋ａＱおよびベンゼン０．５ｍｆｆ　
　中　１−Ｄ−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル
）−（２−カルボメトキシ−２−プロペニル）ホスフィ
ン酸０．１７２　ｇ（０，５０４ミリモル）の溶液を１
．５シクロオクタジエン−塩化ロジウム（Ｉ）二量体２
５■および（−）２．３−’Ｏ−イソプロピリデンー２
．３−ジヒドロキシ−１，４−（ジフェニルホスフィノ
）ブタン（（−）ＤＩＯＰ）７０■の存在下、４０ｐｓ
ｉで水素添加した。３時間後水素付加が完了した。混合
液をエーテル１０ｍＱで稀釈、０℃に冷却、濾過して生
成物を除去した。粗生成物を水性酢酸で３回再結晶して
標記化合物を得た。NMR300MHz CD OD: δ7.3-
7.4 (m, 6H) 4.0 (m, LH) 6
．． 3 (d, LH) 3.7 (m, 3H) 5
．． 8 (d, LH) 3.0 (d, 2H) 5
．． 1 (brs, 2H) 1.3 (dd, 3
H) Quantity spectrum FAB: 342 (100%), M+H near 1 minute C1, H,. No, P, 1/2H, (]: Calculated value Measured value C: 51.43 51.09H:
6.03 5.67N: 4.00
4.02R1=ethyl acetate/n-butanol/acetic acid/water, 1:l:1:1):0.70 HOH dry methanol 3+aQ and benzene 0.5mff
A solution of 0.172 g (0,504 mmol) of 1-D-benzyloxycarbonylaminoethyl)-(2-carbomethoxy-2-propenyl)phosphinic acid in
．． 5 cyclooctadiene-rhodium(I) chloride dimer 2
5■ and (-)2.3-'O-isopropylidene-2
．． 40 ps in the presence of 70 μ of 3-dihydroxy-1,4-(diphenylphosphino)butane ((-)DIOP)
Hydrogenated at i. Hydrogen addition was completed after 3 hours. The mixture was diluted with 10 mQ of ether, cooled to 0°C, and filtered to remove the product. The crude product was recrystallized three times from aqueous acetic acid to give the title compound.

ＮＭＲ３００ＭＨｚ　　ＣＤ　ＯＤ　　：δ７．３−７
．５　（ｍ、６Ｈ）　　２．２　（ｍ、ＬＨ）５．１　
　（ｄｄ、ＩＨ）　　１．８　（ｍ、ＬＨ）４．０　　
（ｍ、ＩＨ）　　１．３　（ｄｄ、３Ｈ）３．７　　（
ｓ、３Ｈ）　　１．２　（ｄ、３Ｈ）２．９　　（ｍ、
ＩＨ） 量スペクトル（ＮＩ　ＦＡＢ）： ３４２（４０％）、Ｍ−Ｈ 天員立丘 Ｃ，、Ｈ，。ＮＯ，Ｐに対する 計算値　　　　　　測定値 Ｃ：　　５２．４８　　　　　　５２．４９Ｈ：　　６
，４６　　　　　　　６．１６Ｎ：　　４．０８　　　
　　　　４．２５炎ｘ皮：　＋３０．１’　（ＣＨ，Ｏ
Ｈ，Ｃ＝０．３）（１−Ｄ−ベンジルオキシカルボニル
アミノエチル）−（２−カルボメトキシ−２−Ｄ−メチ
ル−１−エチル）ホスフィン酸を実施例２で記載した操
作によって標記化合物に収率６０％で転化した。NMR300MHz CD OD: δ7.3-7
．． 5 (m, 6H) 2.2 (m, LH) 5.1
(dd, IH) 1.8 (m, LH) 4.0
(m, IH) 1.3 (dd, 3H) 3.7 (
s, 3H) 1.2 (d, 3H) 2.9 (m,
IH) Quantity spectrum (NI FAB): 342 (40%), M-H Tennin Tachioka C,,H,. Calculated values for NO, P Measured value C: 52.48 52.49H: 6
,46 6.16N: 4.08
4.25 Flame x Skin: +30.1' (CH,O
H,C=0.3)(1-D-benzyloxycarbonylaminoethyl)-(2-carbomethoxy-2-D-methyl-1-ethyl)phosphinic acid to give the title compound by the procedure described in Example 2. Conversion was achieved with a yield of 60%.

ＮＭＲ３００ＭＨｚ　　　Ｄ　　Ｏ：　　δ３．２５　
　（ｍ、ＬＨ）　　　１．６８　　（ｍ、ＩＨ）２．８
１　　（ｄ、ＬＨ）　　　１．３８　　（ｄｄ、３Ｈ）
２．１０　　（ｄ、ＩＨ）　　　１．２７　　（ｄ、３
Ｈ）質量スペクトル　ＮＩＦＡＢ　　： １９４　（５５％）、Ｍ−Ｈ Ｒ酸エチル／ｎ−ブタノール　　酸／ 水、１：　１：　１：　１）：０．３５−フェニル−２
−Ｚ−ブテニル　ホスフィン皇 ＯＣＨ。NMR300MHz DO: δ3.25
(m, LH) 1.68 (m, IH) 2.8
1 (d, LH) 1.38 (dd, 3H)
2.10 (d, IH) 1.27 (d, 3
H) Mass spectrum NIFAB: 194 (55%), M-HR ethyl acid/n-butanol acid/water, 1: 1: 1: 1): 0.35-phenyl-2
-Z-Butenyl Phosphine Emperor OCH.

Ａ、　メチル　１−ペンジルオキシ力ルボニ標記化合物
を１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル亜ホスホ
ン酸メチルエステル（１，１５４ｇ、４．４９ミリモル
）、２−トリメチルホスホノアクリレート（１，３１ｇ
。A, Methyl 1-penzyloxycarboni The title compound was converted into 1-benzyloxycarbonylaminoethylphosphonic acid methyl ester (1,154 g, 4.49 mmol), 2-trimethylphosphonoacrylate (1,31 g
.

６．７ミリモル）およびフェニルアセトアルデヒド（１
，０８ｇ、８．９ミリモル）から実施例２９で記載した
操作によって製造した。6.7 mmol) and phenylacetaldehyde (1
, 08 g, 8.9 mmol) by the procedure described in Example 29.

粗生成物をクロマトグラフィ　（シリカ、９：１の酢酸
エチル；アセトニトリル）によって精製して標記化合物
０．４１　ｇを得た。The crude product was purified by chromatography (silica, 9:1 ethyl acetate:acetonitrile) to yield 0.41 g of the title compound.

ＮＭＲ３００ＭＨｚ　　ＣＤ　ＣＱ、：６７．０−７．
４　（ｍ、ＩＩＨ）　　３．７（ｍ、６Ｈ）５．５　　
（ｄ、、５Ｈ）　　３．６　（ｍ、２Ｈ）５．１　（ｍ
、２．５Ｈ）　　３．１　（ｍ、２Ｈ）４．１　　（ｍ
、ＩＨ）　　１．４　（ｑ、３Ｈ）量スペクトル（ＦＡ
Ｂ　； ４４６　（Ｍ十Ｈ，１００％） 元」Ｕ［虻 Ｃ，、Ｈｌ、ＮＯ，Ｐ、１／２Ｈ，０に対する計算値　
　　　　　測定値 Ｃ：　　６０．７９　　　　　　６０．０３Ｈ：　　　
６．４３　　　　　　　６．１１Ｎ：　　　３．０８　
　　　　　　３．１４１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル−（２−カルボメトキシ−（４−フェニル−
２７ｚ−ブテニル）ホスフィン酸メチルエステル（０，
１ｇ、０．２３ミリモル）を濃塩酸（５ｍｇ）中で１週
間撹拌した。真空中で濃縮した後、標記化合物の塩酸塩
（０，０５１ｇ）を白色粉末として得た。NMR300MHz CD CQ: 67.0-7.
4 (m, IIH) 3.7 (m, 6H) 5.5
(d,, 5H) 3.6 (m, 2H) 5.1 (m
, 2.5H) 3.1 (m, 2H) 4.1 (m
, IH) 1.4 (q, 3H) quantity spectrum (FA
B; 446 (M1H, 100%) Calculated value for original U [C,, Hl, NO, P, 1/2H, 0
Measured value C: 60.79 60.03H:
6.43 6.11N: 3.08
3.141-benzyloxycarbonylaminoethyl-(2-carbomethoxy-(4-phenyl-
27z-butenyl)phosphinic acid methyl ester (0,
1 g, 0.23 mmol) was stirred in concentrated hydrochloric acid (5 mg) for 1 week. After concentration in vacuo, the hydrochloride salt of the title compound (0,051 g) was obtained as a white powder.

ＴＬＣ（シリカ、１：１：１：　１の酢酸エチル：ｎ−
ブタノール：酢酸：水）Ｒｆ＝０．４３ＨＭＲ２００Ｍ
Ｈｚ　　Ｄ　Ｏ：δ ７．０−７．８　（ｍ、６Ｈ）　　　３．０　　（ｍ、
２Ｈ）３．７　　（ｍ、２Ｈ）　　　１．５　　（ｑ、
３Ｈ）３．４　　（ｍ、ＩＨ） ＩＬムペＬ五上（ＦＡＢ）：２８２（Ｍ−Ｈ，５５％）
アミノ基を保護するためにベンジルクロロホーメートの
代わりにジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用すること
だけが異なる実施例１で記載した操作に従って標記化合
物を収率６３％で製造した。標記化合物をクロマトグラ
フィ　（シリカ、９：１の酢酸エチル：アセトニトリル
）で精製した。TLC (silica, 1:1:1:1 ethyl acetate:n-
Butanol:acetic acid:water) Rf=0.43HMR200M
Hz D O: δ 7.0-7.8 (m, 6H) 3.0 (m,
2H) 3.7 (m, 2H) 1.5 (q,
3H) 3.4 (m, IH) IL Mupe L Gokami (FAB): 282 (M-H, 55%)
The title compound was prepared in 63% yield following the procedure described in Example 1 with the only difference being the use of di-t-butyl dicarbonate in place of benzyl chloroformate to protect the amino group. The title compound was purified by chromatography (silica, 9:1 ethyl acetate:acetonitrile).

ＴＬＣ（シリカ、１０：１の酢酸エチル：エタノール）
Ｒｆ＝０．７Ｑ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ、）１．３　（ｍ。TLC (silica, 10:1 ethyl acetate:ethanol)
Rf=0.7Q NMR (300MHz, CDCQ,) 1.3 (m.

３Ｈ）：　１．４　（ｓ、９Ｈ）；　３．８（ｄ、３Ｈ
）；４．０　（ｍ、ＬＨ）；４．８（ｂｒ　ｃｔ、ＩＨ
）；６．１　（ｓ、０．５Ｈ）；　７．９　（ｓ、０．
５Ｈ）手続補正書 昭和６３年２月５日3H): 1.4 (s, 9H); 3.8 (d, 3H
); 4.0 (m, LH); 4.8 (br ct, IH
); 6.1 (s, 0.5H); 7.9 (s, 0.
5H) Procedural amendment February 5, 1988

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中 Ｒ＿１はＨ、ＣＨ＿３である； Ｒ＿２またはＲ＿５は （ａ）水素； （ｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２直鎖または分枝鎖アルキル； （ｃ）Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２直鎖または分枝鎖モノアルケ
ニル； （ｄ）Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０アラルキル（アルキル鎖は直
鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿９で ある）； （ｅ）複素環式アルキル（アルキル鎖は 直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿８であり、 複素環は５〜６員環の必要により ベンゼン環と縮合した１〜３個の Ｏ、ＮまたはＳヘテロ原子を含む 完全な芳香族である）であり； 上記Ｒ＿２及びＲ＿５の該基はハロ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル、Ｃ＿７
〜Ｃ＿１＿６アリールアルコキシカルボニル、Ｃ＿３〜
Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ
＿６〜Ｃ＿１＿２アリールオキシ、アミノ、モノ−また
はジ −Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルアミノ、チオ、Ｃ＿２〜Ｃ＿
４アルキルチオ、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリールチオ、Ｃ
＿７〜Ｃ＿１＿６アラルキルチオ　またはラジカル−Ｓ
−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（ｎ＝
１〜２）の１種以上で置換 することができ（但し、上記で定義した チオ基の１種で置換される場合にはＲ＿２ またはＲ＿５は少なくともＣ＿２アルキルである）、ア
リールまたは芳香族ヘテロシク リル環はさらにＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキ
ル、トリハロメチル、ニトロ、 シアノまたはスルホンアミド、ハロで置 換することができる； Ｒ＿３およびＲ＿４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリールまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿６
アラルキルである。］ で表わされる化合物およびその立体異性体およびラセミ
化合物。 ２、Ｒ＿１がメチルであり、 Ｒ＿２またはＲ＿５がＣ＿１〜Ｃ＿１＿０直鎖または分
枝鎖アルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４アラルキル（両基と
もハロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖
または分枝鎖アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４アルコキシ、Ｃ＿５〜Ｃ＿６シクロアルキル、Ｃ＿
５〜Ｃ＿１＿０アリールオキシ、チオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
直鎖または分枝鎖アルキルチオ、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０ア
リールチオ、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４アラルキルチオ、−Ｓ
−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ（ｎ
＝１〜２）で置換することができ（但し、上記で定義し
たチオ基の１種で置換される場合にはＲ＿２またはＲ＿
５は少なくともＣ＿２アルキルである）、アリール基は
さらに直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルで置換
することができる）であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または
分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、Ｃ＿７〜Ｃ＿
１＿４アラルキル例えばベンジルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１に付いた炭素およびＲ＿２に付いた炭素の立
体化学配置が各々Ｄ（Ｓ）、ＤＬ （ＳＲ）またはＤ（Ｒ）、ＤＬ（ＲＳ）である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１およびＲ＿２に付いた炭素の立体化学配置が
各々Ｄ（Ｓ）、Ｄ（Ｒ）である特 許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１およびＲ＿２に付いた炭素の立体化学配置が
各々Ｌ（Ｒ）およびＤ（Ｒ）、Ｌ （Ｓ）、ＤＬ（ＲＳ）である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ６、Ｒ＿１に付いた炭素原子の立体化学配 置がＤ（Ｓ）であり、二重結合の配置がＺまたはＥであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１に付いた炭素原子の立体化学配 置がＬ（Ｒ）であり、二重結合の配置がＺである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ８、１−（アミノエチル）−（２−カル ボキシプロピル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボメトキシプロピル
）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−ｎ−ブチル
）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−５−フェニ
ル−ｎ−ペンチル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−ｎ−ノニル
）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−５−（４−
ピリジル）−ｎ−ペンチル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−３−クロロ
−ｎ−プロピル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−３−ブロモ
−ｎ−プロピル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−ｎ−ヘキシ
ル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−２−ｎ−オ
クテニル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−２−プロペ
ニル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−４−フェニ
ル−２−ブテニル）ホスフィン酸 １−（アミノエチル）−（２−カルボキシ−５−フェニ
ル−２−ペンテニル）ホスフィン酸 から選択される特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９、薬学的に許容される担体および式 I またはIIで表わされる抗菌化合物またはその混合物の薬
学的有効量を包含している抗菌感染の治療に有用な薬学
組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中 Ｒ＿１はＨ、ＣＨ＿３である； Ｒ＿２およびＲ＿５は （ａ）水素； （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２直鎖または分枝鎖アルキル； （ｃ）Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２直鎖または分枝鎖モノアルケ
ニル； （ｄ）Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０アラルキル（アルキル鎖は直
鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿８で ある）； （ｅ）ヘテロシクリルアルキル（アルキ ル鎖は直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿８ であり、ヘテロシクリル環は５〜 ６員環の必要によりベンゼン環と 縮合した１〜３個のＯ、Ｎまたは Ｓヘテロ原子を含む完全な芳香族 である）であり； 上記Ｒ＿２及びＲ＿５の該基はハロ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル、Ｃ＿７
〜Ｃ＿１＿６アリールアルコキシカルボニル、Ｃ＿３−
Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、　
Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリールオキシ、アミノ、モノ−ま
たはジ −Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルアミノ、チオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
４アルキルチオ、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリールチオ、Ｃ
＿７〜Ｃ＿１＿６アラルキルチオまたはラジカル−Ｓ−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ、（ｎ＝
１〜２）の１種以上で置換することができ（但し、上記
で定義した チオ基の１種で置換される場合にはＲ＿２ またはＲ＿５は少なくともＣ＿２アルキルである）、ア
リールまたは芳香族ヘテロシク リル環はさらにＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキ
ル、トリハロメチル、ニトロ、 ハロ、シアノまたはスルホンアミドで置 換することができる； Ｒ＿３およびＲ＿４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリールまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿６
アラルキルである、Ｒ＿１またはＲ＿２に付いた炭素原
子はＤ（Ｓ）またはＤＬ（ＲＳ）立体 配置であり、Ｒ＿５が存在する場合は、二 重結合はＥまたはＺ配置にある。］。 １０、カルバペネムまたはペネム抗生物質 の薬学的有効量と併用した式 I またはIIで表わされる
ＤＨＰ阻害化合物またはその混合物の薬学的有効量を包
含している抗菌感染の治療に有用な薬学組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中 Ｒ＿１はＨ、ＣＨ＿３である； Ｒ＿２およびＲ＿５は （ａ）水素； （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２直鎖または分枝鎖アルキル； （ｃ）Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２直鎖または分枝鎖モノアルケ
ニル； （ｄ）Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０アラルキル（アルキル鎖は直
鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿８で ある）； （ｅ）ヘテロシクリルアルキル（アルキ ル鎖は直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿８ であり、ヘテロシクリル環は５〜 ６員環の必要によりベンゼン環と 縮合した１〜３個のＯ、Ｎまたは Ｓヘテロ原子を含む完全な芳香族 である）であり； 上記Ｒ＿２及びＲ＿５の該基はハロ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル、Ｃ＿７
〜Ｃ＿１＿６アリールアルコキシカルボニル、Ｃ＿３〜
Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ
＿５〜Ｃ＿１＿８アリールオキシ、アミノ、モノ−また
はジ −Ｃ＿１〜＿８アルキルアミノ、チオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルキルチオ、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリールチオ、Ｃ＿
７〜Ｃ＿１＿６アラルキルチオまたはラジカル−Ｓ−（
ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（ｎ＝１〜
２）の１種以上で置換 することができ（但し、上記で定義した チオ基の１種で置換される場合にはＲ＿２ またはＲ＿５は少なくともＣ＿２アルキルである）、ア
リールまたは芳香族ヘテロシク リル環はさらにＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキ
ル、トリハロメチル、ニトロ、 ハロ、シアノまたはスルホンアミドで置 換することができる； Ｒ＿３およびＲ＿４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリールまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿６
アラルキルである。さらにＲ＿１に付いた炭素 はＬ（Ｒ）またはＤＬ（ＳＲ）配置にあ り、Ｒ＿２に付いた炭素はＤ（Ｒ）、Ｌ（Ｓ）またはＤ
Ｌ（ＲＳ）配置にあり、Ｒ＿５が 存在する場合には二重結合はＥまたはＺ 配置にある。］。[Claims] 1. Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ I ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ II [In the formula, R_1 is H, CH_3; R_2 or R_5 is (a) hydrogen (b) C_2 to C_1_2 straight chain or branched chain alkyl; (c) C_2 to C_1_2 straight chain or branched chain monoalkenyl; (d) C_7 to C_2_0 aralkyl (alkyl chain is straight chain or branched chain C_1 to C_9 (e) heterocyclic alkyl (the alkyl chain is a straight or branched chain C_1 to C_8, the heterocycle is a 5- to 6-membered ring optionally containing 1 to 3 O fused to a benzene ring; fully aromatic containing N or S heteroatoms; the groups R_2 and R_5 above are halo, hydroxy, carboxy, C_1-C_4 alkoxycarbonyl, C_7
~C_1_6 arylalkoxycarbonyl, C_3~
C_7 cycloalkyl, C_1 to C_4 alkoxy, C
_6~C_1_2 Aryloxy, amino, mono- or di-C_1~C_8 Alkylamino, thio, C_2~C_
4 alkylthio, C_6-C_1_2 arylthio, C
_7~C_1_6 aralkylthio or radical-S
-(CH_2)_n-CH(NH_2)COOH(n=
1 to 2) (provided that when substituted with one of the thio groups defined above, R_2 or R_5 is at least C_2 alkyl), an aryl or aromatic heterocyclyl ring can be further substituted with C_1-C_4 straight-chain or branched alkyl, trihalomethyl, nitro, cyano or sulfonamido, halo; R_3 and R_4 are hydrogen, C_1-C_4 alkyl,
C_6-C_1_2 aryl or C_7-C_1_6
It's Aralquil. ] Compounds represented by these and their stereoisomers and racemic compounds. 2, R_1 is methyl, R_2 or R_5 is C_1-C_1_0 straight-chain or branched alkyl, C_7-C_1_4 aralkyl (both groups are halo, amino, mono- or di-C_1-C_4 straight-chain or branched alkyl) Amino, carboxyl, C_1~
C_4 alkoxycarbonyl, hydroxy, C_1-C
_4 alkoxy, C_5-C_6 cycloalkyl, C_
5~C_1_0 aryloxy, thio, C_1~C_4
Straight-chain or branched alkylthio, C_6-C_1_0 arylthio, C_7-C_1_4 aralkylthio, -S
-(CH_2)_n-CH(NH_2)CO_2H(n
=1-2) (However, when substituted with one of the thio groups defined above, R_2 or R_
5 is at least C_2 alkyl), the aryl group can be further substituted with straight-chain or branched C_1-C_4 alkyl), R_3 and R_4 are hydrogen, C_1-C_4 straight-chain or branched alkyl, For example, methyl, ethyl, C_7~C_
A compound according to claim 1, wherein the 1_4 aralkyl is benzyl. 3. The compound according to claim 1, wherein the stereochemical configuration of the carbon attached to R_1 and the carbon attached to R_2 is D(S), DL (SR), or D(R), DL(RS), respectively. . 4. The compound according to claim 1, wherein the stereochemical configurations of carbon atoms attached to R_1 and R_2 are D(S) and D(R), respectively. 5. The compound according to claim 1, wherein the stereochemical configurations of carbons attached to R_1 and R_2 are L(R), D(R), L(S), and DL(RS), respectively. 6. The compound according to claim 1, wherein the stereochemical configuration of the carbon atom attached to R_1 is D(S), and the configuration of the double bond is Z or E. 7. The compound according to claim 1, wherein the stereochemical configuration of the carbon atom attached to R_1 is L(R), and the configuration of the double bond is Z. 8, 1-(aminoethyl)-(2-carboxypropyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carbomethoxypropyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-butyl)phosphine Acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-5-phenyl-n-pentyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-nonyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2 -carboxy-5-(4-
pyridyl)-n-pentyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-3-chloro-n-propyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-3-bromo-n-propyl) ) 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-n-hexyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-2-n-octenyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2 -carboxy-2-propenyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-4-phenyl-2-butenyl)phosphinic acid 1-(aminoethyl)-(2-carboxy-5-phenyl-2-pentenyl) ) A compound according to claim 2 selected from phosphinic acids. 9. A pharmaceutical composition useful for the treatment of antibacterial infections comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of an antibacterial compound represented by formula I or II or a mixture thereof: ▲Mathical formula, chemical formula, table, etc. There are ▼ I ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ II [In the formula, R_1 is H, CH_3; R_2 and R_5 are (a) hydrogen; (b) C_1 to C_1_2 straight or branched chain alkyl; ( c) C_2-C_1_2 straight-chain or branched monoalkenyl; (d) C_7-C_2_0 aralkyl (the alkyl chain is straight-chain or branched C_1-C_8); (e) heterocyclylalkyl (the alkyl chain is straight-chain or branched chain C_1 to C_8, and the heterocyclyl ring is fully aromatic containing 1 to 3 O, N or S heteroatoms optionally fused to a benzene ring in a 5- to 6-membered ring); The groups R_2 and R_5 are halo, hydroxy, carboxy, C_1-C_4 alkoxycarbonyl, C_7
~C_1_6 arylalkoxycarbonyl, C_3-
C_7 cycloalkyl, C_1 to C_4 alkoxy,
C_6~C_1_2 Aryloxy, amino, mono- or di-C_1~C_8 Alkylamino, thio, C_1~C_
4 alkylthio, C_6-C_1_2 arylthio, C
_7~C_1_6 aralkylthio or radical -S-
(CH_2)_n-CH(NH_2)COOH, (n=
1 to 2) (provided that when substituted with one of the thio groups defined above, R_2 or R_5 is at least C_2 alkyl), an aryl or aromatic heterocyclyl ring can be further substituted with C_1-C_4 straight-chain or branched alkyl, trihalomethyl, nitro, halo, cyano or sulfonamide; R_3 and R_4 are hydrogen, C_1-C_4 alkyl,
C_6-C_1_2 aryl or C_7-C_1_6
The carbon atom attached to R_1 or R_2, which is an aralkyl, is in the D(S) or DL(RS) configuration, and when R_5 is present, the double bond is in the E or Z configuration. ]. 10. A pharmaceutical composition useful for the treatment of antibacterial infections comprising a pharmaceutically effective amount of a DHP inhibitory compound represented by formula I or II or a mixture thereof in combination with a pharmaceutically effective amount of a carbapenem or penem antibiotic: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ I ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ II [In the formula, R_1 is H, CH_3; R_2 and R_5 are (a) hydrogen; (b) C_1 to C_1_2 straight chain or Branched alkyl; (c) C_2-C_1_2 straight-chain or branched monoalkenyl; (d) C_7-C_2_0 aralkyl (the alkyl chain is straight or branched C_1-C_8); (e) heterocyclylalkyl ( The alkyl chain is straight or branched C_1 to C_8, and the heterocyclyl ring is a fully aromatic ring containing 1 to 3 O, N or S heteroatoms optionally fused to a benzene ring with 5 to 6 members. The above groups R_2 and R_5 are halo, hydroxy, carboxy, C_1-C_4 alkoxycarbonyl, C_7
~C_1_6 arylalkoxycarbonyl, C_3~
C_7 cycloalkyl, C_1 to C_4 alkoxy, C
_5~C_1_8 Aryloxy, amino, mono- or di-C_1~_8 Alkylamino, thio, C_1~C_4
Alkylthio, C_6-C_1_2 arylthio, C_
7~C_1_6 aralkylthio or radical -S-(
CH_2)_n-CH(NH_2)COOH(n=1~
2) (provided that when substituted with one of the thio groups defined above, R_2 or R_5 is at least C_2 alkyl), the aryl or aromatic heterocyclyl ring is further substituted with C_1-C_4 can be substituted with straight-chain or branched alkyl, trihalomethyl, nitro, halo, cyano or sulfonamide; R_3 and R_4 are hydrogen, C_1-C_4 alkyl,
C_6-C_1_2 aryl or C_7-C_1_6
It's Aralquil. Furthermore, the carbon attached to R_1 is in the L(R) or DL(SR) configuration, and the carbon attached to R_2 is in the D(R), L(S) or D
in the L(RS) configuration, and if R_5 is present, the double bond is in the E or Z configuration. ].