JPS6318592B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6318592B2
JPS6318592B2 JP54137523A JP13752379A JPS6318592B2 JP S6318592 B2 JPS6318592 B2 JP S6318592B2 JP 54137523 A JP54137523 A JP 54137523A JP 13752379 A JP13752379 A JP 13752379A JP S6318592 B2 JPS6318592 B2 JP S6318592B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
vincadiformin
solution
group
condensation
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54137523A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5559187A (en
Inventor
Eritsuku Keen Maatein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Omnium Chimique SA
Original Assignee
Omnium Chimique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Omnium Chimique SA filed Critical Omnium Chimique SA
Publication of JPS5559187A publication Critical patent/JPS5559187A/ja
Publication of JPS6318592B2 publication Critical patent/JPS6318592B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/14—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビンカジホルミン（vincadifformine）
およびその関連誘導体の合成法に関する。
本発明の方法で製造される化合物は、一般式 （式中R1は水素およびアルコキシ基からなる
群から選択し、R2は水素であり、R3は水素また
は低級アルキル基であり、R4はアルキル基であ
り、R5は低級アルキル基またはアルコキシ基で
ある）の化合物である。
ここに使用する「低級アルキル基」なる語は、
１〜７個の炭素原子を含有する分枝したまたは分
枝しない飽和炭化水素基を意味する。
ビンカジホルミンおよびその誘導体の番号は
Experientia1965年第21巻第508頁のル・メンおよ
びテイラーの教示に従つたものである。
一般式〔Ia〕（R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝エチル、
R5＝メトキシ）のビンカジホルミンは、ベルギ
ー特許第772005号および第848475号明細書に記載
されている如く、ビンカミン群アルカロイド製造
に使用される原材料である。
ビンカミンおよび幾つかのビンカミン誘導体
は、高効率を有し、比較的低い毒性を有する精神
向性薬剤として人間の治療に使用される良く知ら
れたアルカロイドである。更に、ビンカミンを生
ぜしめるビンカジホルミンの転位は多くのビンカ
ジホルミン誘導体に適用してビンカミン関連化合
物とすることができる（フランス特許出願第76
22336号および第76 22275号、およびベルギー特
許第816692号明細書参照）。
ビンカジホルミン誘導体はまたは治療に有用な
ビスインドールアルカロイドの合成のための出発
材料としても使用できる。一般式〔Ib〕（R1＝11
メトキシ、R2＝R3＝Ｈ、R4＝エチルおよびR5＝
メチル）のビンカジホルミンは、容易にＮ(a)―メ
チル化して製がん剤ビンブラスチンのビンドリン
部分の合成のための出発材料として使用しうる化
合物とすることができる（ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ第100
巻第4220頁1978年参照）。
二つのビンカジホルミン合成法が文献即ちジヤ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイ第90巻第3891頁1968年のクトニイ等の論
文、テトラヘドロン・レターズ第491頁第1974年
のジエイ・ヴイ・ラロンズ等の論文に記載されて
いる。ビンカジホルミンの別の全合成法が米国特
許第4154943号明細書に記載されている。
一般式〔Ib〕の11―メトキシビンカジホルミン
〔エルビンセリン（ervincerine）〕はビンカ・エ
レクタ（Vinca Erecta）中に産するアルカロイ
ドであり、Knim.prir.Soedin、第226頁1970年に
記載されている。
本発明の目的はビンカジホルミンおよび関連多
環式化合物を合成する方法を提供することにあ
り、この方法は高収率で、かつ中間工程の数を少
なくし、かつ安価な薬剤を使用する。
本発明方法によれば、一工程でα―カルボアル
コキシ―またはα―アルカノイル―α―メチル―
テトラヒドロ―β―カルボリン化合物およびアル
デヒドを縮合させて対応するビンカジホルミンを
提供する。この方法は高収率を有し、減少した工
程数を有し、安価な薬剤を使用する。
使用する出発原材料は下記一般式 （式中R1，R3およびR5は前述した意味を有す
る）のα―カルボメトキシ―またはα―アルカノ
イル―α―メチル―テトラヒドロ―β―カルボリ
ンである。これらの化合物は相当するトリプタミ
ンをアルキルピルベートまたはビシナルジオンと
縮合することによつて有利に得ることができる。
以下にかかる反応の例を示す。
本発明によれば化合物（）は適切な官能化さ
れたアルデヒドと縮合させてビンカジホルミンま
たはビンカジホルミン誘導体を生ぜしめる。アル
デヒドは一般式 または のアルデヒドである。式中R2およびR4は前述し
た意味を有し、Ｘはハロゲンおよびアルキルスル
ホキシからなる群から選択した基である。
アルデヒドは２―アルキル置換５―ハロ、アル
キルスルホキシ―ペンタナールが好ましく、この
ために相当する三級エナミンを分子内でＮ―アル
キル化するとよい。かかるアルデヒドの例には５
―クロロ―２―エチルペンタナール、５―ブロモ
―２―エチルペンタナール、５―スルホメトキシ
―２―エチルペンタナールがある。
下記反応式に示す如く、好ましいアルデヒドは
５―クロロ―２―エチルペンタナール（ａ）で
あり、これはシクロヘキシルアミン（）の如き
一級アミンをブチルアルデヒド（）と縮合させ
て１―ブチリデンシクロヘキシルアミン（）を
形成させ、１―ブチリデンシクロヘキシルアミン
（）をリチウムジイソプロピルアミドの如き強
塩基と反応させ、１―ブロモ―３―クロロプロパ
ンでアルキル化して５―クロロ―ペンタナール
（ｂ）を得る。
アルデヒドはまたアセタル化またはヘミアセタ
ル化した形で使用してもよい。
縮合は適当な溶媒中で、好ましくは少量の酸触
媒の存在下に、10〜160時間化合物（）と１〜
２モル当量のアルデヒド（）を加熱することに
よつて生ずる。乾燥ベンゼンまたはトルエンの如
き芳香族溶媒を使用するのが好ましい、しかし他
の不活性溶媒も使用できる。ｐ―トルエンスルホ
ン酸が好適な酸触媒であることが判つた。初期エ
ナミン形成中形成される水は、デイーン・スター
ク水分離器または分子篩を用いて反応混合物から
除くのが好ましい。反応媒体の温度は約30℃から
反応混合物の沸点まで変えることができる、しか
し反応媒体の温度は約100℃が有利である。
或る場合、即ち酸触媒の存在下における初期の
加熱期間経過後、ビンカジホルミン合成には、有
機塩基例えばジアザビシクロウンデセン（DBU）
を加えると有利である。
縮合生成物は標準法で反応混合物から分離され
る。
以下の実施例は本発明の合成法を示す。
実施例 １ １―ブチリデンシクロヘキシルアミン（式）
の製造 21.7（25ml、0.22モル）のシクロヘキシルアミ
ン（式）に、０℃で16.3ｇ（20ml、0.23モル）
のブチルアルデヒド（式）を滴加した。１時間
後６ｇの無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を５
時間撹拌した。生成物を塩水スラリーから傾瀉
し、更に10ｇの無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥
し、過し、蒸溜した。
生成物の特性：沸点88℃（20mm）；収率86％；
NMR（CDCl3，δ）1.0（3H，ｔ）、1.1―2.1
（12H）、2.3（2H）、3.0（1H，ｍ）、7.8（1H，ｔ）。
実施例 ２ ５―クロロ―２―エチルペンタナール（式
ａ）の製造 窒素雰囲気下で、20mlのテトラヒドロフラン中
で45.6mlの2.3モルのｎ―ブチルリチウおよび16
mlのジイソプロピルアミンから作つたリチウムジ
イソプロピルアミド（0.105モル）の溶液に、―
75℃で、30mlのテトラヒドロフラン中の15.3ｇ
（18.2ml、0.10モル）の１―ブチリデンシクロヘ
キシルアミン（式）の溶液を加えた。30分後11
ml（0.11モル）の１―ブロモ―３―クロロプロパ
ンを30分にわたつて滴下した。反応混合物20℃ま
で温め、48時間撹拌した。200mlの水を加え、150
mlのジクロロメタンで２回抽出し、抽出液を200
mlの食塩水で洗浄し、濃縮して黄色の油を得た、
これを水350ml中の蓚酸40ｇと一縮にした。水蒸
気蒸溜し、続いて再蒸溜して下記特性を有するク
ロロアルデヒド5.5ｇ（37％収率）を得た。
沸点43〜53℃（50〜120mm）；NMR（CDCl3，
δ）：9.6（1H，ｄ）、3.5（2H，ｔ）、2.2（1H，ｍ）
、
1.8（6H，ｍ）、0.95（3H，ｔ）。
実施例 ３ α―カルボメトキシ―α―メチルテトラヒドロ
―β―カルボリン（式）の製造 80mlの乾燥メタノール中の4.0ｇ（20mモル）
のトリプタミン塩酸塩および20.0ml（22mモル）
のメチルピルベートの溶液を21時間還流加熱し、
冷却し、減圧下濃縮した。残存固体を40mlの熱水
に溶解し、過し、３mlの濃水酸化アンモニウム
溶液を加えた。沈澱した結晶生成物をエタノール
と水（３：５）から再結晶し、収量3.5ｇ（収率
72％）を得た。このものは次の特性を有してい
た。融点136〜138℃（アンナーレン・ヘミー第
520巻第107頁、1935年に報告された融点は138
℃）；NMR（CDCl3，δ）：8.6（1H，ｓ）、7.3―
7.9（4H，ｍ）、3.9（3H，ｓ）、3.3（2H，ｔ）、2.8
（2H，sp.t）。
実施例 ４ ビンカジホルミン（式）の製造 25mlのトルエン中で、300ml（1.23mモル）の
α―カルボメトキシ―α―メチルテトラヒドロ―
β―カルボリン（式）および0.22ml（1.5mモ
ル）の５―クロロ―２―エチルペンタナールおよ
び１mgのｐ―トルエンスルホン酸の溶液をデイー
ン・スターク水分離器を用いて窒素下に100時間
還流加熱した。熱い溶液に0.38ml（3.0mモル）の
ジアザビシクロウンデセン（DBU）を加え、18
時間加熱を継続した。反応混合物を冷却し、減圧
下濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。
ベーカーシリカ（25ｇ、長さ40cm）のカラム中を
通して過し、ジクロロメタン中３％のメタノー
ルで洗浄し、溶出液の第２の100mlを減圧下濃縮
した後粗製ビンカジホルミン360mg（収率84％）
を得た。この生成物のNMRスペクトルは、dl―
ビンカジホルミンの真正の試料のそれと一致し、
TLC比較はほんの僅かな不純物を示した。アセ
トニトリルから再結晶し融点124〜125℃（Ann.
Pham.France第20巻第448頁1962年に報告された
融点124〜125℃）を示した。MS（80eV）ｍ／ｅ
（rel、intens、％）；124（100）、214(4)、328（85）
M+。
実施例 ５ １―カルボメトキシ―７―メトキシ―１―メチ
ル―１，２，３，４―テトラヒドロ―9H―ピ
リド〔３，４―ｂ〕インドール（ｂ）の製造 ５mlのメタノール中の113mgの６―メトキシト
リプタミンおよび80μのメチルピルベートの
溶液を窒素雰囲気下で18時間還流加熱した。冷却
した反応混合物を10mlの飽和炭酸ナトリウム溶液
および15mlのジクロロメタンの間で分配し、水性
相をジクロロメタン15ml宛で２回抽出した。一緒
にした有機抽出液を食塩水で洗浄し、相分離紙で
過し、濃縮した。２mlのエーテルを用いて粉砕
し、融点182〜184℃の生成物110mg（収率80％）
を得た。分析試料をエチルアセテートから再結晶
して融点184〜185℃となつた。NMR（CDCl3，
δ）：8.25（br ｓ，1H）、7.44（ｄ，1H）、6.85
（ｍ，2H）、3.84（ｓ，3H）、3.80（ｓ，3H）、3.21
（ｔ，2H）、2.72（ｔ，2H）、2.28（br ｓ，1H）、
1.70（ｓ，3H）、C15H18N2O3として分析値：理論
値C65.67％、H6.61％、N10.21％；実測値C65.68
％、H6.76％、N9.92％。
テトラヘドロン第２巻第１頁（1958年）。
実施例 ６ ±エルビンセイン（16―メトキシビンカジホル
ミン）の製造 ３mlのトルエン中の130mg（0.47mモル）のメ
トキシテトラヒドロカルボリンエステル（ｂ）
およびｐ―トルエンスルホン酸の結晶一つに、１
mlのトルエン中の100μ（0.75mモル）の５―ク
ロロ―２―エチルペンタナールを加えた。３Åの
ダビソン分子篩を含有するデイーン・スタークト
ラツプを用い、窒素雰囲気下で、混合物を72時間
還流加熱した。濃縮し、残渣を10％HCl10mlとヘ
キサン５mlの間で分配し、水性溶液に過剰の
KOHを加え、続いて４回15ml宛のジクロロメタ
ンで抽出し、濃縮して塩基性残渣を得た。これを
50mlのエチルアセテートで精製し、ベーカーシリ
カゲル３ｇ中に溶液を急速過して精製した。濃
縮した溶出液はこはく色の160mg（92％）のエル
ビンセインを与えた。これはTCL（メルクシリカ
ゲル、Rf0.7、エチルアセテート）で均質であつ
た。生成物はピクレートを形成した、融点は183
〜184℃で、真正の試料の分光分析データとその
データは一致した。NMR（CDCl3，δ）：8.90（br
ｓ，1H）、7.00―7.28（ｍ，1H）、6.30―6.50（ｍ，
2H）、3.76（ｓ，6H）、3.40―0.80（ｍ，15H）、
0.58（ｔ，3H）；MS（80eV）ｍ／ｅ（rel intens.
％）：124（100）、184（12）、244（12）、309（12）
、
368（90）M+。
実施例 ７ Ｎ(a)―メチルトリプタミンの製造 40mlのトルエン中の3.20ｇ（20.0mモル）トリ
プタミンおよび3.10ｇ（20.0mモル）の無水フタ
ル酸の溶液をデイーン・スターク水分離器で12時
間還流加熱した。冷却し、過し、液を濃縮し
て粗製のフタルイミドを得た。これをエタノール
で再結晶し、4.85ｇ（84％）のフタルイミドを生
成した。融点164〜165℃。ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイテイ第51巻第
1202頁（1929年）の報告では融点164〜164℃。
1.5mlのジメチルホルムアミド（DMF）中の
0.58ｇ（2.0mモル）のフタルイミドの溶液を、１
mlのDMF中に懸濁させた鉱物油中50％の水素化
ナトリウム0.22mモル中に２分で加えた。窒素雰
囲気下30分間20℃で撹拌した後、0.25ml（4.0mモ
ル）の沃化メチルを加えた。暗褐色の溶液が淡黄
色に変つた。15分後混合物を40mlの半飽和食塩水
中に注入し、20分後形成された沈澱を過し、水
洗した。エタノールからＮ―メチル誘導体を再結
晶し、生成物0.40ｇ（65％）を得た。融点174〜
175℃であつた。Chem.Pharm.Bull、第６巻第
194頁1958年（スガヤマおよびムラヤマの報告）、
同じく第９巻第988頁1961年（ヒノの報告）では
融点175〜176℃または177〜178℃と報告されてい
る。
80mlのエタノール中の824mg（2.7mモル）のＮ
―メチルトリプタミンフタルイミドおよび0.7ml
（14mモル）のヒドラジン水和物（85％溶液）の
混合物を24時間還流加熱し、次いで20mlの10％
HClを加え、溶液を更に30分間還流加熱した。冷
却し、濃縮し、残渣を60mlの飽和炭酸ナトリウム
水溶液および60mlのジクロロメタンの間で分配
し、水性部分を60mlのジクロロメタンで抽出し、
一縮にした有機抽出液を食塩水で洗浄した。濃縮
およびクゲルロール蒸溜して0.45ｇ（96％）の生
成物を得た。沸点95〜105℃（0.06mm）。油をエチ
ルアセテート中に溶解し、溶液中に塩化水素ガス
を吹き込んだ。形成されたアミン塩酸塩を過
し、CHlを含有するエチルアセテートで洗浄し、
次いでエーテルで洗浄した。Ｎ(a)―メチルトリプ
タミン塩酸塩は融点201〜202℃を有していた。リ
ービツヒス・アンナーレン・ヘミー第613巻第１
頁1939年およびジヤーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエテイ・サプリメント第5510頁1964年には融
点198〜199℃と報告されている。
実施例 ８ １―カルボメトキシ―１―メチル―１，２，
３，４―テトラヒドロ―９―メチルピリド
〔３，４―ｂ〕インドール（ｃ）の製造 ５mlのメタノール中の160mgのＮ(a)―メチルト
リプタミン塩酸塩および0.1ml（約50％過剰）の
メチルピルペートの混合物を窒素雰囲気下で30時
間還流加熱した。冷却した溶液を減圧下濃縮し、
残渣を10％塩酸20mlとヘキサン10mlの間で分配し
た。水性層をKOHで塩基性にし、20ml宛３回ジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、濃縮乾固し、残渣をエチルアセテートに溶解
し、４ｇのベーカーシリカゲル中に通した。濃縮
し、クゲルロール蒸溜し（沸点150〜160℃、0.03
mm）、158mg（80％）のテトラヒドロ―β―カルボ
リンを得た。NMR（CDCl3，δ）：7.3（ｍ，4H）、
3.77（ｓ，3H）、3.70（ｓ，3H）、3.18（ｔ，2H）、
2.78（ｔ，2H）、2.22（br ｓ，1H）、1.75（s.3H）。
C15H18N2O2に対する分析値：理論値C69.74％、
H7.02％、N10.85％；実測値C69.50％、H6.94％、
N10.63％。エタノールから再結晶したピクレー
トは融点190〜191℃であつた。
実施例 ９ ミノビン（ｃ）の製造 製造法はエルビンセイン示した方法に従つた。
β―カルボリン（式ｃ）129mgを用いて出発し、
２ｇのシリカゲル中を通す過においてエチルア
セテートの代りに50mlのエーテルを用い140mgの
粗製生成物を得た。これはTLCで二つの成分を
示したRf0.2および0.7、主生成物（ミノビン）、
エチルアセテート、シリカゲル〕。分散TLCは、
±ビンカジホルミンのメチル化で得られた試料の
NMRスペクトルと一致したNMRスペクトルを
有する油としてミノビン65mg（37％）を与えた。
合成した試料を10：１のヘキサン―エーテルから
徐々に結晶化させた、これは融点119〜121℃を有
していた。ピクレートをメタノール―エーテルか
ら再結晶させた、融点194〜197℃。貯蔵したとき
ミノビンからRf0.2の汚染物が生じたことが判つ
た。続いての実験では、分取TLCを用いずに同
じ方法でミノビンを56％の収率で得た。
１mlのDMF中の34mg（0.1mモル）の±ビンカ
ジホルミンの溶液を、１mlのDMF中の50％NaH
―鉱物油10mg（0.2mモル）の混合物に20℃で加
えた。20分後20μ（0.3mモル）の沃化メチルを
褐色溶液に加えた。10分後５mlの水を加えてガム
状生成物の沈着を生ぜしめた。溶媒を傾瀉し、エ
ーテルを加え、エーテル溶液を相分離紙を通して
過し、減圧下に濃縮して30mg（85％）のミノビ
ンを得た。これは88.9でインドール性NH一重項
を示さず、３プロトンに対して積分した3.24での
Ｎ―CH3一重項の存在を示した。融点194〜197℃
のピクレートが形成された。遊離塩基の再生は融
点119〜121℃のミノビンを与えた。Experientia
第19巻第311項1963年に報告された融点は120〜
122℃であつた。MS（80eV）ｍ／ｅ（vel.
intensity％）：124（100）、167(7)、228(4)、267(7)
、
352（55）M+。
実施例 10 (a) １―アセチル―１―メチル―１，２，３，４
―テトラヒドロ―9H―ピリド〔３，４―ｂ〕
インドール、10.01ｇ（50.7mモル）のトリプタ
ミン塩酸塩および4.82ｇ（0.56mモル）のブタ
ン―２，３―ジオンを150mlのメタノールに溶
解した。反応混合物を20時間還流加熱した。減
圧下濃縮し、固体残渣をエーテルで洗浄した。
50mlの10％アンモニア水溶液を加え、水性相を
ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4
上で乾燥し、濃縮した。形成された油を
CH3OH：H2O混合物中で結晶化させ、カルボ
リン8.5ｇ（収率71％）を得た。
融点：83.2℃ IR（CHCl3、cm-1）：3450、2929、1705、1603、
1460。
NMR（CDCl3，δ）：8.76（br ｓ，1H）、7.00―
7.63（ｍ，4H）、2.60―3.53（ｍ，4H）、2.33
（ｓ，3H）、1.85（ｓ，1H）、1.53（ｓ，3H）。
(b) 16―アセチルアスピドスペルミジン（Ｉ，
R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝エチル、R5＝メチル）、
5.63ｇ（24.7mモル）の(a)で得たカルボリン、
10.4ｇ（50mモル）のメシレートアルデヒド
（R4＝メチル、R2＝Ｈ、Ｘ＝OSO2CH3）およ
び110mgのｐ―トルエンスルホン酸を400mlのベ
ンゼン：トルエン混合物に溶解した。フラスコ
にはデイーン・スターク水分離器を備えた。反
応混合物をアルゴン雰囲気下で10時間還流加熱
した。次いで溶液に7.5mlのジアザビシクロウ
ンデセンを加えた、これは直ちに暗色化した。
反応混合物を更に24時間還流加熱した。冷却
後、溶液を傾瀉した。減圧下濃縮し、11.5ｇの
油を得た。SiO2カラムでクロマトグラフ精製
して4.21ｇの目的生成物（収率42％）を得た。
RMN（CDCl3，δ）：10.73（br ｓ，1H）、6.70
―7.43（ｍ，4H）、0.80―3.40（1.15H）、2.26
（s.3H）、0.63（ｔ，3H）。
IR（フイルム、cm-1）：3310、2930、2770、
1645、1620、1550、1460、1250、1155。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は水素およびアルコキシ基からなる
    群から選択し、R3は水素または低級アルキル基
    であり、R5は低級アルキル基またはアルコキシ
    基である）のカルボリン誘導体を、一般式 （式中Ｘはハロゲンおよびアルキルスルホキシ
    基からなる群から選択した基であり、R2は水素
    であり、R4は低級アルキル基である）のアルデ
    ヒドと縮合させ、この縮合は反応条件で不活性な
    溶媒中で行なうことを特徴とする一般式 （式中R1，R2，R3，R4およびR5は上述したと
    おりである）のビンカジホルミンおよびビンカジ
    ホルミン誘導体の製造法。 ２ アルデヒドがアセタル化またはヘミアセタル
    化されている特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 上記アルデヒドが５―クロロ―２―エチルペ
    ンタナールである特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ４ 縮合を酸触媒の存在下に行なう特許請求の範
    囲第１項記載の方法。 ５ 酸触媒がｐ―トルエンスルホン酸である特許
    請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 縮合を二段階で行ない、第一段階は反応混合
    物を酸触媒の存在下に加熱し、第二段階は非求核
    性塩基を加えて更に反応混合物を加熱する特許請
    求の範囲第１項記載の方法。 ７ 塩基がジアザビシクロウンデセンである特許
    請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 縮合をベンゼン中で行なう特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 ９ 縮合をトルエン中で行なう特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
JP13752379A 1978-10-26 1979-10-24 Vincaformin sinthesis Granted JPS5559187A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/954,741 US4220774A (en) 1978-10-26 1978-10-26 Vincadifformine synthesis process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5559187A JPS5559187A (en) 1980-05-02
JPS6318592B2 true JPS6318592B2 (ja) 1988-04-19

Family

ID=25495863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13752379A Granted JPS5559187A (en) 1978-10-26 1979-10-24 Vincaformin sinthesis

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4220774A (ja)
EP (1) EP0011059B1 (ja)
JP (1) JPS5559187A (ja)
AT (1) ATE4544T1 (ja)
CA (1) CA1137478A (ja)
DE (1) DE2966117D1 (ja)
ES (1) ES485232A1 (ja)
HU (1) HU183015B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283536A (en) * 1977-12-29 1981-08-11 University Of Vermont Preparation of vincadifformine and related derivatives
US4267330A (en) * 1978-08-24 1981-05-12 Omnium Chimique Societe Anonyme Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
FR2455044A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrido-indoles et leur application en therapeutique
JP2527319B2 (ja) * 1986-12-25 1996-08-21 川研ファインケミカル株式会社 ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法
US20130178618A1 (en) 2012-01-10 2013-07-11 William Allen Boulanger Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same
CN104203969B (zh) 2012-03-28 2016-08-31 富士胶片株式会社 1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶的盐
TWI603966B (zh) 2012-08-13 2017-11-01 富士軟片股份有限公司 １－（２－去氧－２－氟－４－硫－β－Ｄ－***呋喃糖基）胞嘧啶之合成中間體、及硫核苷之合成中間體以及彼等之製造法
JP6175553B2 (ja) 2014-02-18 2017-08-09 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
EP3508205B1 (en) 2016-08-31 2022-05-18 FUJIFILM Corporation Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit
WO2019146130A1 (ja) 2018-01-29 2019-08-01 富士フイルム株式会社 胆道がん用抗腫瘍剤および胆道がんの処置方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154943A (en) * 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine

Also Published As

Publication number Publication date
CA1137478A (en) 1982-12-14
HU183015B (en) 1984-04-28
ATE4544T1 (de) 1983-09-15
ES485232A1 (es) 1980-07-01
DE2966117D1 (en) 1983-10-06
EP0011059B1 (fr) 1983-08-31
JPS5559187A (en) 1980-05-02
US4220774A (en) 1980-09-02
EP0011059A1 (fr) 1980-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0220601B1 (en) Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof
PL164955B1 (en) Method of obtaining novel indolone derivatives
JPS6318592B2 (ja)
KR20020067589A (ko) 페닐피페라지닐 유도체
US4254031A (en) Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
EP0118913A2 (en) Porphyrin derivatives
Nagarathnam A facile synthesis of 3‐substituted indoles
Sashida et al. Studies on tellurium-containing heterocycles. Part 10.1 2-Benzotelluropyrylium salts: first preparation and reactions with Grignard reagents
Kapples et al. Synthesis of 1‐alkyl‐2, 3‐dihydro‐2‐(4‐pyridinyl)‐1H‐isoindoles as potential selective serotonin reuptake inhibitors
US4217452A (en) Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
Szabó et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds—XVI: New route to the stereoselective synthesis of (+)-vincamine,(-)-vincamone and (+)-apovincaminic acid esters
AP192A (en) Carbamoyl derivatives.
MORIYA et al. Preparation and reactions of 3-(aminomethylene)-3H-indoles
Wilson et al. Synthesis and chemistry of a stabilized dehydrosecodine model system
WO2006129781A1 (ja) ジベンズオキセピン誘導体の製造方法
JPS6183163A (ja) 抗腫瘍剤
Mladenova et al. An Efficient Synthesis of Enediyne and Arenediyne Lactams
US4778892A (en) Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents
JPH0764843B2 (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
JP3023197B2 (ja) インドール類の製造方法
CH651031A5 (fr) Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines.
US4910311A (en) 3-7-diheterabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents
US5043445A (en) Bis-1,3-diazine heterocyclic derivatives as antiarrhythmic agents
US4980468A (en) Polyheterobicyclotridecane compounds
US5268481A (en) 3-7-diheterabicyclo (3.3.1)nonanes and derivatives as antiarrhythmic agents