JPS63152354A - インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は、インダンの新誘導体、それらの製造法、それ
より得られる新中間体、薬剤としての使用及びそれらを
含む製薬組成物に関する。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の主題は、次式（Ｉ） 〔ここで、 Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、又は１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基を表わし、 Ｒ１及びＲ２は同−又は異なっていてよく、水素原子又
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
成るいはＲ４とＲ２はこれらが結合している炭素原子と
ともに３〜６個の炭素原子を含有スるシクロアルキル環
（これは酸素、硫黄又は窒素原子のような複素原子を含
有してもよい）を形成し、 Ａ及びＢは、それら置換基Ａ又はＢの一方が次式 （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基であり、Ｚは線状アルキレン鎖−（ＣＨ
２）ｎ−（ｎは０〜５の整数である）、２〜８個の炭素
原子を含有する分岐状アルキレン鎖又は基−ＣＩ−１，
，−０−であり、ｘ、　ｘ’及びＸｌ′　は同−又は異
なっていてよ（、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、アミノ、モノ
アルキル−若しくはジアルキル−アミノ又はスルホアミ
ノ基を表わす） の基から選ばれ、かつ、置換基Ａ又はＢの他方が次式 （ここでＲ３及びＲ４は同−又は異なって〜・てよく、
水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わし、成るいはＲ３とＲ４はこれらが結合している
窒素原子とともに５又は６員の複素環（これは酸素、窒
素又は硫黄原子のような他の複素原子を含有してよく、
また窒素原子は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基で置換されていてよい）を形成する）の基から選ばれ
るようなものである〕 の化合物（この式（１）の化合物は全ての可能なエナン
チオマー及びジアステレオマーの形で存在できる）並び
にそれらの酸付加塩にある。

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ，Ｘ。

Ｘｌ及びＸＩ＋がアルキル基を表わすときは、それらは
メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基であ
るのが好ましいが、これらの置換基はｎ−ブチル、イソ
ブチル又はｎ−ペンチル基を表わすことができる。

Ｒ１とＲ２が一緒になってシクロアルキル基を形成する
場合には、これはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル又はシクロヘキシル基である。

Ｒ１とＲ２が一緒になって酸素、硫黄又は窒素原子を含
有するシクロアルキル基を形成する場合には、これはそ
れぞれテトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン又
はピペリジニル基である。

Ｚが基−（ＣＨ２）ｎ−を表わすときは、ｎは好ましく
は０又は１である。

Ｚが分岐状アルキレン基であるときは、それは１個以上
のメチル又はエチル基で置換されたアルキレン鎖である
のが好ましい。例えば、それは１．１−ｘタンジイル、
１−メチル−１，２−エタンジイル、１−メチル−１，
２−プロパンジイル又は２−メｆ）Ｌ’−１，２−７’
ＣＩハンジイル、２−エチル−１，２−エタンジイル鎖
である。

Ｒ６，Ｘ、Ｘ’　　及びＸｌ　がアルコキシ基を表わす
ときは、メトキシ又はエトキシ基であるのが好ましいが
、ｘ、ｘ’及びＸｌ′はプロポキシ、イソプロポキシ、
又はｎ−１ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ　−ブトキシ基を
表わすことができる。

Ｒ６、Ｘ１Ｘ′　及びＸ”がハロゲン原子であるときは
、それらは塩素原子であるのが好ましいが、ｘ、ｘ’及
びＸｌはふっ素、臭素又はよう素原子を表わすことがで
きる。

ｘ、ｘ’及びｘｌのモノアルキルアミノ及びジアルキル
アミノ基において、アルキル基は好ましくはメチル又は
エチル基である。

Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、これらが結合している窒
素原子とともにピリジニル、ピペラジニル、メチルピペ
ラジニル、エチルピペラジニル若しくはプロピルピペラ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピロリジニル
基を形成する。

無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢醗、ぎ酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こは
く酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、
アスパラギン酸、メタンスルホン酸のようなアルカンス
ルホン酸及ヒヘンゼンスルホン酸のようなアリールスル
ホン酸で形成された塩であってよい。

本発明の主題は、特に、基Ａ及びＢがｔｒａｎｓ配置で
あることを特徴とする式（１）の化合物並びにてＲ及び
Ｒ４が共にメチル基を表わすか、又はこれらが結合して
いる窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン又はピペラ
ジン複素環（これは１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル基で置換されていてよい）を形成することを特徴と
する式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。

また、本発明は、特に、基 においてＲが水素原子、メチル又はエチル基であり、Ｚ
が基−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０又は１である）、−ＣＨ
−又は−ＣＨ２−０−であることを特徴とする式（Ｉ）
の化合物並びにそれらの酸付加塩；そしてＲ４及びＲ２
が共に水素原子又はメチル基を表わすか、又はこれらが
結合している炭素原子と共にテトラヒドロピラン環を形
成することを特徴とする式（１）の化合物並びにそれら
の酸付加塩を主題とする。

さらに、本発明は、ｘ、　ｘ’　及びＸｌ　が同−又は
異なっていてよく、水素原子、メチル若しくはエチル、
メトキシ若しくはエトキシ、ニトロ、スルホアミノ若し
くはトリフルオルメチル基、又は塩素原子を表わすこと
を特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩
；そしてさらに特定すれば、下記の化合物、 ［ｔｒａｎｓ　（±）　）　−３，４−ジクロ＃−Ｎ−
（２，５−ジヒドロ−２−（１−ピロリジニル）　−１
Ｈ−インデン−１−イルクーＮ−メチルベンゼンアセト
アミド、 （ｔｒａｎｓ　（±）、）−Ｎ−（２，６−シヒドロー
２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル
）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミ　　ト
°　、 ［ｔｒａｎｓ　（±）］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２
−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル）
−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンアセトアミ　　ト°
　、 ［ｔｒａｎｓ　（±）：］−Ｎ−［ｚ、ｘ−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル
ツーＮ−メチル−（４−）リフルオルメチル）ベンゼン
アセトアミド、 （ｔｒａｎｓ　（±）　）　−２−（３，４−ジクロル
フェノキシ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（１−ピ
ロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−メチ
ルアセトアミド、 ［ｔｒａｎｓ　（±）］−、］ａ４−ジクロルーＮ−２
，、！ｉミージヒドロ−２〔ジメチルアミノ）−１Ｈ−
インデン−１−イル〕−Ｎ−メチルアセトアミド、（ｔ
ｒａｎｓ　（±））−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（
１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イ＃　）　
−Ｎ　−）　ｆルー４−ニトロベンゼンアセトアミド（
異性体Ａ）、 並びにこれらの酸付加塩 に関する。

また、本発明は、基Ａ及びＢがｔｒａｎｓ配置にある式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩を製造する方法
であって、次式（ＩＩ） （ここでＲ６、Ｒ４及びＲ２は前記の意味を有する）の
化合物を （ｉ）　　次式（ＩＩＩ） （ここでＲは前記の意味を有し、Ｒ５はアミン官能基の
保護基、特にベンジル基である）のアミンと縮合させて
次式（ＩＶ） の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基を活性
化し、次いで次式（■） （ここでＲ３及びＲ４は前記の意味を有する）のアミン
と縮合させて次式（Ｖｌ） の化合物を得、この化合物のアミン官能基の保護基Ｒ５
を除去して次式（■） の化合物を得、この化合物を次式（■）（ここでＺ、Ｘ
ｌ−Ｘ’及びｘｌは前記の意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して、Ａが得るか
、成るいは （ｉｉ）　　式（ｎ）の化合物を次式（Ｖ）のアミンと
縮合させて次式（ＩＸ） の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基を活性
化し、次いで次式（Ｘ） ＮＨ２Ｒ（Ｘ） （ここでＲは前記の意味を有する） のアミンで処理して次式（ＸＩ） ゝ−ノ の化合物を得、この化合物を次式（■）（ここでｚ、ｘ
、ｘ’　及びＸ６　は前記の意味を有する） の酸又はこの酸の官能性銹導体と縮合させて、Ａで式（
Ｉ）の化合物を分割して光学活性形となし、所望ならば
無機又は有機酸で処理して塩を得ることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法を主題
とする。

本発明の製造法を実施するのに好ましい条件下では、式
（ＩＶ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物のヒドロキシ
ル基を活性化するために塩化メタンスルホニルが用いら
れる。

式（ＶＩ）の化合物において、保護基Ｒ５は接触水添に
より除去できるベンジル基である。好んで用いられる触
媒はパラジウムである。

式（■）又は（ＸＩ）の化合物との縮合を起させるため
の式（■）の化合物のヒドロキシル官能基の活性化は、
カルボニルジイミダゾールの存在下で行われる。式（■
）の酸は、酸塩化物又は混成無水物の形で活性化するこ
ともできる。

式（１）の化合物は通常の方法によって分割することが
できる。

基Ａ及びＢがｃｉｓ配置にある式（１）の化合物は、特
に下記の式に従って製造することができる。

前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有
用な薬理学的性質を与える。特に、それらは麻酔された
受容体、特にに受容体に対して強い親和性を与え、そし
て中枢鎮痛作用を付与されている。

また、それらは、利尿作用、不整脈防止作用、脳の虚血
防止作用及び降圧作用を付与されている。

これらの性質は、それらを医薬として使用することを可
能にし、したがって、本発明は前記の式（１）の化合物
並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩よりなる薬剤
を特徴とする 特に、本発明は、下記の化合物、 ［ｔｒａｎｓ　（±））−３，４−ジクロ＃−Ｎ−［：
２，３−シヒドロー２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−
インデン−１−イル’Ｊ−Ｎ−メチルベンゼンアセトア
ミド、 （ｔｒａｎｓ　（±））−Ｎ−［２，５−ジヒドロ−２
−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イｋ〕
−Ｎ−メチルー３−ニトロベンゼンアセトアミ　ド、 （ｔｒａｎｓ　（±）　）　−Ｎ−１：　２．３−ジヒ
ドロ−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１
−イｋ〕−Ｎ−メチルー４−ニトロベンゼンアセトアミ
　　ド　、 （ｔｒａｎｓ　（±））　−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル
）−Ｎ−メチル−（４−）リフルオルメチル）ベンゼン
アセトアミド、 （ｔｒａｎｓ　（±）　：］　−２−（３，４−ジクロ
ルフェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イルシーＮ−メ
チルアセトアミド、 （ｔｒａｎｓ　（±）　）　−３，４−ジクロ＋−Ｎ−
（２，３−シヒドロー２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−
インデン−１−イル）−Ｎ−メチルアセドア゛ミド、（
ｔｒａｎｓ　（±））＼−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２
−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル）
−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンアセトアミド（異性
体Ａ）、 並びにこれらの酸付加塩 よりなる薬剤を主題とする。

本発明の主題である薬剤は、原因の如何にかかわらず全
ての痛み、例えば筋肉痛、関節痛又は神経痛を軽減させ
ることができる。

また、それらは歯痛又は片頭痛、帯状庖疹の治療に、激
痛、特に末梢鎮痛薬に対して無反応性の激痛、例えば新
形成過程における激痛の治療に、すい炎、腎又は胆痕痛
の治療に、手術後及び外傷後の痛みの治療に用いること
ができる。

薬用量は、特に、投与経路、治療すべき疾病及び患者に
よって変わる。

例えば、成人の場合に、経口投与で１日当り２０〜４０
０ｒｎ９の活性成分、非経口投与で１日当り５〜１００
ｍ９である。

本発明の主題をなす薬剤は、不整脈の治療に用いること
ができる。

この治療の場合の通常の薬量は、用いる化合物、患者及
び疾病によって変り得るが、例えば１日肖り５０ｍ９〜
１ｇである。

経口投与では、活性成分は、例えば心室性不整脈、上室
性不整脈及び連結部不整脈の治療に対しては１日当り２
０ｏ１ｎ９〜８０６■の薬量で、即ち、体重１ゆ当り３
〜１２■の量で投与することができる。

本発明の主題である薬剤は、また、浮腫性症候群、心不
全、ある種の肥満、ある種の硬変症の治療に、重症でか
つ無反応性の浮腫の治療に、特にうつ血性の心不全の治
療及び動脈高血圧の長期治療に用いることもできる。

この場合の１日当りの薬量は変動でき、例えば経口投与
で６０〜１００■である。

本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有する製薬組
成まで及ぶ。

これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的
に、成るいは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所
経路で投与することかできる。

これらの製薬組゛酸物は固体又は液体であってよく、人
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、軟膏、ク
リーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形で提供できる。

それらは通常の方法により製造される。活性成分は、こ
れらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタ
ルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒク
ル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。

さらに、Ｒ１及びＲ２が水素原子又は１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基である式（ｎ）の出発物質は、
対応するインデンを酸化することによって製造される。

式（ｎ）の他の化合物、特にＲ１及びＲ２がテトラヒド
ロビランを形成する化合物は、下記の反応式に従って製
造される。

また、本発明は、新規な工業用化合物としての、Ｒ６が
水素原子を表わさない前記の式（ＩＶ）、（Ｗ）、（Ｖ
ＩＩ）、（ＩＸ）、及び（ＸＩ）の化合物に関する。

〔実施例〕

下記の例は本発明を例示するためにのみ示す。

工程Ａ　：　（ｔｒａｎｓ＄　）　−２３−ジヒドロ−
１−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−２−オー
ル １０．８ｃｃのピロリジンと６．７５ｐの２．３−　！
ボキシインダン（ムセロン氏他によＦ）　Ｂｕｌｌｅｔ
ｉｎ　ｄｅｌａ　５ｏｃｉｅｔｅ　Ｃｈｉｍｉｑｖｅ　
ｄａ　Ｆｒａｎｃｅ　’Ｉ　９４６、ｐ６２９−６３０
に記載）を１０．８ｅｅの脱塩水と混合する。温度を６
０℃とし、溶液をこの温度で１時間３０分かきまぜる。

反応が終ったならば２０ｅｅの脱塩水を加え、過剰のピ
ロリジンを減圧下に留去して油状相と水性相とを得る。

これらに２０℃で塩化ナトリウムを飽和させ、１ｃｃの
３２チ水酸化ナトリウムを加え、エーテルで抽出する。

乾燥し、減圧蒸留により濃縮した後、得られた油状物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：５−のトリエチ
ルアミンを含む酢酸エチル）することによって精製し、
ａ、５１ｇの所期化合物を得た。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｍｓ８１２））　−Ｚ　３−ジヒ
ドロ−Ｎ−メ　□チルー２−（１−ピロリジニル）−１
Ｈ−インデン−１−アミン ＆７１ｇの工程Ａで得た化合物、８７ｃｃの塩化メチレ
ン及び１′５．８ｃｃのトリエチルアミンを含有する混
合物を一２０℃に冷却し、この温度で６６偲の塩化メタ
ンスルホニルと８．７ｃｃの塩化メチレンを含有する溶
液を導入する。この混合物を一２０°Ｃで２０分間かき
まぜ、次いで０℃に戻し、冷水で洗い、洗浄水を塩化メ
チレンで抽出する。

有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、１工３６ｇ樹脂
状物を得た。これはｔｒａｎｓ（至）−２，６−シヒド
ロー２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−２−
オールのメタンスルホン酸エステルニ相当する。この残
留物をオートクレーブ中で５５〜４０チモノメチルアミ
ン水溶液で処理する。これを８０℃に２０時間加熱する
（圧力は５バールで安定した）。次いで２０℃に冷却し
、１ｏｏｃｅのエーテルで溶解し、塩化ナトリウムを飽
和させ、デカンテーションし、有機相を飽和塩水で洗う
。

次いで乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、洗い、減圧下
に濃縮乾固する。６９８ｇの樹脂状物を得、これをシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−メタノ
ール−トリエチルアミン８５−１Ｏ−Ｓ）することによ
って精製する。３．７１ｇの所期化合物を得た。

工程Ｃ：　（ｔｒａｎｓａ３”）　−１４−ジクロル−
Ｎ−〔２，５−ジヒドロ−２−（１−ピロリジニル）−
１Ｈ−インデン−１−イルツーＮ−メチルベンゼンアミ
ド及びその塩酸塩 ２−６６９の４４−ジクロルフェニル酢酸、２．１１ｇ
のカルボニルジイミダゾール及び２０ｅｅのテトラヒド
ロフランを１時間かきまぜ、次いで２．１６ｇの工程Ｂ
で得た化合物を５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解して
なる溶液をゆっくりと加える。全体を３時間３０分かき
まぜ、次いでテトラヒドロフランを減圧下に留去し、残
留物を１００ｅＣのエーテルで溶解する。これを重炭酸
ナトリウム飽和溶液で、次いで飽和塩水で洗い、乾燥し
、減圧下に濃縮乾固した後、４．６８９の所期化合物を
塩基の形で得た。

上で得た化合物を５０℃で１０ｃｃの９９°エタノール
に溶解し、この熱い溶液に無水塩酸エタノール溶液（濃
度＝５．７５Ｎ）を加える。直ちに熱濾過した後、Ｐ液
を５０℃のエタノールで洗い、３０°Ｃで結晶化を開始
させ、結晶化させるため２０°Ｃで２時間放置する。結
晶を分離し、エタノール及びエーテルで洗い、減圧乾燥
し、五８１５Ｉの所期塩酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝　２４
２℃。

工程Ａ　：　［ｔｒａｎｓにｆ）：］　−２，３−ジヒ
ドロ−１−〔メチル（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ
−インデンー２−オール １αｏ６ｇの２．３−エポキシインダン、５０ｃｃの脱
塩水及び１５ｅＣ，のＮ−メチルベンジルアミンを９５
℃で１時間かきまぜる。２０℃に冷却し、５０ｇの氷を
加えた後、得られたガム質な０９Ｃ〜５℃で濾過し、水
洗し、２５０　ｅｅの酢酸エチルに再溶解する。７０ｃ
ｃ、５０ＱＣ及び３０　Ｃ，Ｃ，の２Ｎ塩酸で順次に抽
出し、水性相を酢酸エチルで洗う。

塩酸抽出物に１５０ｃｃの酢酸エチルを加え、２５ｇの
重炭酸ナトリウムを加え、かきまぜてｐＨを９〜１０と
なし、０．５　ＱＣ，の水酸化ナトリウムを加える。こ
の混合物をデカンテーションし、酢酸エチルで再抽出し
、塩水で洗い、乾燥し、活性炭で処理し、洗い、減圧下
に濃縮乾固する。１７．２９ｇの樹脂状物を得、これを
６ＯＣＡ、のｎ−ヘキサンで溶解する。２０℃で結晶化
を開始させ、すり砕き、分離し、ｎ−ヘキサンで洗い、
乾燥した後、１５．９５ｇの所期化合物を得た。ｍ　ｐ
　＝　６４℃。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓｅ８：］　−１−（２，３−
ジヒドロ−２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ）−
１Ｈ−インデン−１−イル〕ヒロリジン ａ）１ｘ９ｓｇの工程Ａで得た化合物、９８ｅｅの塩化
メチレン及び２５ｃｃのトリエチルアミンを含有する溶
液を一２０℃に冷却し、［Ｌ５ｅｅの塩化メタンスルホ
ニルと塩化メチレンとの溶液を導入し、−２０℃で３０
分間かきまぜる。温度を５分間で０℃に戻し、冷水で洗
い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、２１４８ｇの油
状物を得た。これは（ｔｒａｎｓｓ（ｉ３）　−２，３
−ジヒドロ−１−〔メチル（フェニルメチル）アミノコ
−１Ｈ−イ／デンー２−オールのメタンス寿ホン酸エス
テルに相当する。

ｂ）２（１，４８ｇの上記生成物を６０ＣＣのピロリジ
ン及び６０ｃｃの脱塩水中で８５℃でかきまぜる。

得られたエマルジョンを６５℃で１時間３０分かきまぜ
、次いで過剰のピロリジンを減圧下に留去し、残留物を
水−水混合物で溶解する。得られたガム質を濾過し、水
で洗い、エーテルに溶解する。

水をデカンテーションし、エーテル溶液を乾燥し、減圧
下に濃縮乾固し、１５．３９ｇの樹脂状物を得た。

工程Ｃ：　ｌ：　ｔｒａｎｓｅＢ：ｌ　−１−（２，３
−ジヒドロ−２−（メチルアミン）−１Ｈ−インデン−
１−イル〕ピロリジン １ａ３９ｇの工程Ｂで得た化合物、２３０　ｃｃのメタ
ノール、１５．５　ｃｃの塩酸及び？、　２５．９の１
゜チパラジウム担持活性炭を混合し、次いでｊ　８００
ミリバールの水素圧下にかきまぜながら２時間３０分水
素化する。触媒と活性炭を渥過する。Ｆ液をメタノール
で洗い、次いで減圧下に濃縮して油状物とする。これに
エーテルをかきまぜながら加え、次いで温度を２０’Ｃ
に保ちながら１５ｃｃの３２チ水酸化ナトリウムでアル
カリ性とする。次いで、かきまぜ、デカンテーションし
、水性相をエーテルで再抽出し、有機相を乾燥し、減圧
下に濃縮乾固した後、９．８５　ｇの所期化合物を得た
。

工程Ｄ　：　［ｔｒａｎｓ＄〕−１４−ジクロル−Ｎ−
〔２，５−ジヒドロ−１−（１−ピロリジニル）−１Ｈ
−（ンデンー２−イル〕−Ｎ−メチルベンゼンアセトア
ミド及びそのフマル酸塩 ２、６６　ｇの３．４−ジクロルフェニル酢酸、２．１
０ｇのカルボニルジイミダゾール及び２５Ｃｅのテトラ
ヒドロフランを２０〜２５℃で１時間かきまぜ、次いで
２．１６ｇの工程Ｂで得られた化合物を１０ωのテトラ
ヒドロフランに加え、２０〜２５℃で３時間３０分かき
まぜ、その後テトラヒドロフランを減圧下に留去する。

残留物をエーテルで溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液
で、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗う。乾燥し、減圧
下に濃縮乾固した後、粗製の所期化合物に対応する５、
０４８ｙの流動性樹脂状物を塩基として得た。

粗製の塩基を５０ｃｃの９９°エタノールに溶解し、次
いで濾過し、エタノールで洗う。１．２５　ｇの７マル
酸を加え、加熱溶解させる。冷却すると塩が晶出するが
、これを分離し、９９°エタノールで、次いでエーテル
で洗い、減圧下に６５℃で乾燥し、４９０８ｊ；’の生
成物を後、これをまず５チの水を含むインプロパツール
で、次いで９９゜エタノールで再結晶する。４．０３８
　ｇの所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　１４０℃。

例５　：　（ｔｒａｎｓ（ｇ　）　−５，４−ジクロル
−Ｎ−［：２゜２　＋　、　ｓ、　ｓ　ｌ　、　ｓ　１
　、６１−へキサヒドロ−２−（１一工程Ａ：２，４５
．６−チトラヒドロスピロピランー４−（４Ｈ）−１’
　　−インデン 石油エーテルで予め洗っておいた５５．９の５゜チ油中
水素化ナトリウムに２５０ｅＣのテトラヒドロフラン及
び２５０ｃｃのヘキサメチルホスホロトリアミドを加え
、次いで０℃を超えないようにして、５８．９のインデ
ンを５ｏｃｃのテトラヒドロフランに溶解したものを導
入する。温度を１５℃に上昇させ、次いで７１．５１７
のβ−クロルエチルエーテルを５０頭のテトラヒドロフ
ランに溶解したものを１６℃±１℃でかきまぜながら３
０分間で加える。さらに１時間３０分かきまぜ続け、次
いで全体を約５００ｇの氷を含有する１１１の２Ｎ塩酸
上に注意深く注入する。イソプロピルエーテルで抽出し
、抽出物を水洗し、乾燥し、獣炭及びアルミナと共にか
きまぜる。分離し、減圧下に濃縮乾固した後、１００ｇ
の油状物を得、これを２００艶の石油エーテルで溶解す
る。結晶化を開始させ、３時間氷冷し、次いで結晶を分
離し、冷石油エーテルで洗い、５５ｐの物質を得た。母
液を乾固させ、４０ｅＣ，の塩化メチレンで溶解し、シ
リカでクロマトグラフィーし、２５ｇの生成物を得これ
を石油エーテルで再結晶して１４ｇの所期化合物を得た
。ｍｐ＝８５℃。

工程Ｂ　：　２’、５’−エポキシ−２，４５，６−チ
トラヒドロスビロ〔ピラン−４−（４Ｉ（）　−ｉ　’
　　−インダン〕 ５５８ｇの工程Ａで得た化合物を６０ｃｃの塩化メチレ
ンに溶解したものに１５℃で６．３９のｍ−クロル過安
息香酸を加える。これを５０℃を超えないようにわずか
に冷却すると半時間後にｍ−クロル安息香酸が晶出する
。これを１時間放置し、次いで水と重炭酸す）ＩＪウム
との混合物に注入し、塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。得られ
た残留物を塩化メチレンとイソプロピルエーテルかう結
晶化する。分離し、イソプロピルエーテルで洗い、８０
℃で乾燥した後、４２３ｇの所期化合物を得た。ｍ　ｐ
　＝　１５７℃。

工程Ｃ：　（ｔｒａｎｓｅＢ：）　−２，２’、　４３
’、　５’、　６’−へキサヒドロ−５−（１−ピロリ
ジニル）スピロ［ＩＨ−インデン−１，４’−（４Ｈ）
−ピランツー２−オール塩酸塩 １１．６６ｇの工程Ｂで得た化合物を１０ｅｅの脱塩水
と１２．６ｇのピロリジンに溶解したものを６０〜７０
℃に加熱し、次いで１５分間かきまぜ力から５０℃とし
、次いで３０℃に冷却し、１００ωの冷水で薄め、濾過
し、得られたガム質を水洗する。このガム質をエーテル
で溶解し、水をデカンテーションし、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固した後、１２．８．ｌｉｔの所期化合物を得た
。水性母液をエーテルで抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮
乾固し、”ｓ、６　”４の所期化合物を回収する。

１６．４３ｇの得られた化合物を１５ｃｃのエタノール
に溶解し、次いで１１ｃｃの塩酸エタノール溶液（５，
７５Ｎ）を加える。塩酸塩が晶出する。懸濁液をかきま
ぜながら５５Ｃｅのエニテルでゆっくりと薄め、次いで
分離し、エタノール−エーテル混合物、次いでエーテル
で洗い、６０〜６５℃で減圧乾燥し、１＆６５，９の所
期化合物を得た。

工程Ｄ　：　（ｔｒａｎｓ（［）　−２，２’、　３．
３’、　ｓ’、　６’−へキサヒドロ−３−（１−ピロ
リジニル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４’　　−（
４Ｈ）−ピランツー２−オールのメタンスルホン酸エス
テル、６．１　？、＠の工程Ｃで得た化合物を４０Ｃｅ
の塩化メチレンに溶解してなる溶液に９．２５ｅｅのト
リエチルアミンを導入する。これを−１５℃に冷却し、
５、．１ｃｃの塩化メタンスルホニル（α０４Ｍ）を２
０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を加え、−１
５℃±２℃で３０分間かきまぜる。温度な０℃に戻し、
反応媒体を＋１０℃の１００ｃｃの水に注入する。デカ
ンテーションし、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥
し、シリカを加え、３時間かきまぜ、涙過し、洗浄し、
減圧下に濃縮乾固した後、７．４５９の油状物を得た。

これを３０ｃｃのエーテルに２０℃で溶解し、結晶化を
開始させ、結晶を分離し、エーテルで洗い、減圧下に乾
燥し、５．１５ｇの所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　１
２）６〜１６７℃。

工程Ｅ＝（ｔｒａｎｓ（ｉ３）　−２，２’＋　５．３
　’、　５’、　６’−へキサヒドロ−Ｎ−メチル−２
−（１−ピロリジニル）スピロ（ＩＨ−インデン−１，
４’−（４Ｈ）−ピラン〕−３−アミン塩酸塩 ４．６５ｇの工程りで得た化合物と９．３　ｃｃの３５
〜４０％メチルアミン水溶液をオートフレーブ中で７０
℃で１８時間６０分かきまぜる。圧力は１．２〜１．４
バールで安定する。冷却した後、得られた混合物を２０
Ｃｅの飽和塩水と１００ωのエーテルで溶解し、２０℃
でかきまぜてガム質を溶解させ、次いでデカンテーショ
ンし、エーテルで抽出し、塩水で洗い、乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。得られた濃厚油状物を４０℃で１０１
１！のｎ−ヘキサンに溶解する。結晶化を開始させ、結
晶を０〜５°Ｃで分離し、ｎ−へキサンで洗い、減圧乾
燥し、五２６９の所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　８８
℃。

２．１８Ｊ９の塩基を７ｃｃのエタノールに懸濁させ、
五ｓｅｃの無水塩酸含有エタノール（５，７５Ｎ）を２
０℃で加え、濾過した後、ｐ液に１ｏｃｃのエーテルを
ゆっくりと加える。得られた結晶を分離し、エタノール
−エーテル混合物で、次いでエーテルで洗い、６０〜６
５℃で減圧乾燥し、２．７４ｇの所期化合物を得た。ｍ
ｐ＝２７０℃。

工程Ｆ　：　（ｔｒａｎｓ（［：Ｉ　−５，４−ジクロ
ル−Ｎ−（２，２’、３．３’、５’、６’−へキサヒ
ドロ−２−（１−ピロリジニル）スピｏ（ＩＨ−インデ
ン−１，４’　−（４Ｈ）−ピランツー３−イル〕−Ｎ
−メチルベンゼンアセトアミド及びその塩酸塩７Ｂ？ｌ
ｌＦのへ４−ジクロルフェニル酢酸ヲ１０ωのテトラヒ
ドロンランに溶解したもの、６２４岬のカルボニルジイ
ミダゾール及び１ｇの工程Ｅで得られた化合物（塩基）
より出発して例１の工程Ｃにおけるように実施する。ｍ
ｐ＝１２）１℃（ｎ−ヘキサンで精製した後）。

［ｌＬ５ｇの塩基を３ｃｃのエタノールに還流溶解し、
溶液を熱濾過し、沸騰エタノールで洗う。Ｆ液に０．４
Ｃｅの無水塩酸エタノール溶液（５，７５Ｎ）を加える
。分離し、１００′エタノールで、次いでエーテルで洗
い、６０〜６５℃で減圧乾燥した後、５０４■の所期化
合物を得た。ｍ　ｐ　＝　２５０℃。

工程Ａ　：　（ｔｒａｎｓ（［）　−２，２’、　３．
５’、　５’、　６’−へキサヒドロ−３−〔メチ／Ｉ
／（フェニルメチル）アミン〕スピロｃｉｎ−インデン
−１，４’−（４Ｈ）−ピラン〕−２−オール １０、１．９の２．３′−エポキシ−２，３，５，６−
チトラヒドロスビロ〔ピラン）−４−（４Ｈ）−１’−
インダン、１０ｃｃのメチルベンジルアミン及び５０ω
の脱塩水より出発して例２の工程Ａにお汁るようにして
実施する。１２．．７９９０所期化合物を得、これはそ
のまま次の合成工程に用いる。

４、４０９の粗製塩基を１５ｃｃの１００°エタノール
に２０℃で溶解し、溶液をｐ過し、４ｅｅの無水塩酸エ
タノール溶液（５，７５Ｎ）を加え、次いで２０℃で２
４ｅＣのエーテルで希釈する。結晶化を２０℃で開始さ
せ、２４ｃＣのエーテルを加え、結晶を２０℃で分離し
、エタノール−エーテル混合物で、次いでエーテルで洗
い、６０〜６５℃で減圧乾燥し、４２１！の所期化合物
を得た。ｍｐ”１９２℃。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓ＄）　−２＋　２’ｅ　３．
５’、　５’、　６’−へキサヒドロ−３−〔メチル（
フェニルメチル）アミン〕スピロ（ＩＨ−インデン−１
，４’−（４Ｈ）−ピラン−２−オール １２．７９ｇの上記工程Ａで得た化合物を１００ｃｃの
塩化メチレンに溶解したもの、１　＆５ｅｃのトリエチ
ルアミン、及び６．１ｅｅの塩化メタンスルホニルを５
ｏｃｃの塩化メチレンに溶解したものより出発して、例
２の工程Ｂのａ）におけるように実施する。１４０７ｇ
の所期化合物を得た。

工程Ｃ：　（ｔｒａｎｓ（［）　−２１２’＋　３＋　
ｘ’ｔ　５’＋　６’−へキサヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ
−（フェニルメチル）−３−（１−ピロリジニル）スピ
ロ（ＩＨ−インテｙ−１，４’−（４Ｈ）−ピランツー
２−アミン １６．０７ｇの上で得た化合物、５７Ｃｅのピロリジン
及び５７　ｃｃの脱塩水より出発して、例２の工程Ｂの
ｂ）におけるようにして実施する。１４．１６９の所期
化合物を得、これをそのまま次の合成に用いる。

２．６０９の粗製塩基を４５ｃｃのインプロパツールに
加温しながら溶解し、４ｃｃの無水塩酸イソプロパツー
ル溶液（４，４Ｎ　）を２０℃で加える。濾過し、イン
プロパツールで洗った後、ν液に４２ωのエーテルを加
える。得られたガム質を分離し、エーテルで洗い、６２
〜６５℃で減圧乾燥し、２．８２ｇの所期化合物を得た
。ｍｐ＝１５０℃。

工程Ｄ　’　（ｔｒａｎ８ａ）：］　−２ｅ　２’＋　
５ｅ　３Ｚ　５’ｔ　”−へキサヒドロ−Ｎ−メチル−
５−（１−ピロリジニル）スピロ（ＩＨ−インデン−１
，４’−（４Ｈ）−ビランツー２−アミンの塩酸塩 １２１５、ｐの工程Ｃで得た粗製塩基、２４７８８のメ
タ／−ル及び１７．５ｃｃの塩酸より出発して例２の工
程Ｃにおけるように実施する。７．４ｇの１０チパラジ
ウム担持活性炭を用いて１８００ミリバールの水素圧下
に２４〜２６℃で約１時間水素化する。反応終了後、活
性炭と触媒を窒素雰囲気下Ｋ濾過し、次いでメタノール
で洗い、Ｆ液を減圧下に濃縮する。残留物を６０ｃｃの
インプロパツールに２０℃で溶解し、２０℃で結晶化を
開始させた後、溶液を周囲温度に２時間放置する。結晶
を分離し、インプロパツールで、次いでエーテルで洗い
、６５℃で減圧乾燥し、１８０ｇの粗生成物を得た。こ
の生成物の５．４８１１を２０ｃｃのメタノールに溶解
し、濾過し、メタノールで洗い、減圧下に濃縮し、イン
プロパツールで加温溶ｒｔる。熱濾過し、沸騰イソプロ
パツールで洗った後、結晶化を開始させ、結晶を分離し
、イソプロパツールで、次いでエーテルで洗い、減圧乾
燥し、５．１６ｇの所期の無水化合物をジ塩酸塩の形で
得た。ｍ　ｐ　＝　２５５℃（水利塩酸塩）。

工程Ｅ：　（ｔｒａｎｓ（［：ｌ　−１４−ジクロル−
Ｎ−（２，２’、３．５’、５’、６’−へキサヒドロ
−３−（１−ピロリジニル）スピロ（ＩＨ−インデン−
１，４’−（４Ｂ）−ピラン〕−２−イル〕−Ｎ−メチ
ルベンゼンアセトアミドの（Ｅ）プテンジ酸壇 ２０５ｇの３．４−ジクロルフェニル酢酸、２０ωのテ
トラヒドロ７ラン、１．＜Ｓ２．＠のカルボニルジイミ
ダゾール、２．６ｃｃのトリエチルアミン及び５２７ｇ
の上記工程で得た化合物より出発して、例２の工程りに
おけるように実施する。４．６１　ｇの所期生成物を得
た。この生成物の４５４６ｇをシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル１−１）する
ことによって精製する。溶媒を除去し、１７１ｇの所期
化合物を得た。

五４７４ｇの精製された塩基を１５ｅｅのエタノールに
溶解し、９４１■の７マル酸を加え、加熱して溶液とす
る。これを熱濾過し、沸騰エタノールで洗う。ν液は結
晶化するので、結晶を２０℃で分離し、エタノールで、
次いでエーテルで洗い、６０〜６５℃で減圧乾燥し、＆
６３１．９の所期の７マル酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝　１
５２℃。

工程Ｂで得られた（　ｔｒａｎａ（至）〕−〕λ５−ジ
ヒドローＮ−メチルー２（１−ピロリジニル）−１Ｈ−
インデン−１−アミン及び対応する酸より出発して、例
１の工程Ｃにおけるように実施することによって、例５
〜１４の化合物を得た。

α６４５ｇの例１の工程Ｂで得た化合物及びｒＪ、７９
６ｇの４−トリフルオルメチルフェニル酢酸より出発し
て、［ｌＬ６７３ｇの所期塩酸塩を得た。

ｍ　ｐ　＝　２４５℃。

分析：　Ｃｔｓ　Ｈｔｓ　Ｆｓ　ＮｘＯ，ＨＣＩ　：　
４３８．９２３計算：　０％６２．９４Ｎ％５．９７Ｎ
％６゜３８Ｆ％１２．９９ＣＩ　％８．０８実測：　　
　６２．７　　６．２　　４１　　１２．９　　７．２
０．４３２ｇの例１の工程Ｂで得られた化合物と（Ｌ５
３０．９のｍ−）リフルオルメチルフェニル酢酸を用い
て、０．７８６ｇの塩基、次いで０．６０６ｙの所期の
塩酸塩を得た。ｒｎ　ｐ　＝約２１１℃（分解）。

分析：Ｃｔｓ　Ｈｔｓ　Ｆｓ　ＮｔＯ，ＨＣＩ　：　４
３＆９２５計算二〇％６２．９４Ｈチ５．９７Ｎ％６Ｕ
８Ｆ％１２．９９Ｃ１チ８．０８実測：６２．８　　　
＆１　　４３　　１２）．０　　８．２−（１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ−インデン−１−ベンゼンアセトアミド
及びその塩酸 塩１４３２ｇの例１の工程Ｂで得た化合物と１５５０ｇ
の０−）リフルオルメチルフェニル酢酸を用いることに
よってα９４５ｇの塩基、次いで１７５１ｇの所期塩酸
塩を得た。ｍｐ＝約２６０℃（分解）。

分析：　Ｃ，、Ｈ□Ｆ、　Ｎ、０．　ＨＣＩ　：　４３
Ｂ、９２５計算：　Ｃ％６Ｚ９４Ｈ％５．９７Ｎ％＆３
８Ｆ％１２．９　ＰＣ１％＆０８実測：　　　６２．６
　　４０　　６．１　　１＆５　　　＆４１、７５　／
ｉの例１の工程Ｂで得た化合物と１．８８ｙのｐ−ニト
ロフェニル酢酸を使用することによって５，７９０塩基
、次いでＣＬ３３ｇの所期塩酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝　
２５６℃。

分析”　Ｃ１２Ｈｔｓ　Ｎ５Ｏａ　−ＨＣＩ　？　４１
５．９２５計算二〇％６′５．５５　Ｈチ瓜５０　Ｎヂ
１α１０Ｃ１チ＆５３実測：　　６五４　　６．２　　
　９．９　　　　ａ、６例９　：　Ｃｔｒａｎｓａ３：
１−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２０，４３２，ｌｉｔの
例１の工程Ｂで得た化合物とｌｌｌＬ４７１ｇのｍ−ニ
トロフェニル酢酸を使用することによって０．８５８ｊ
；ｌの塩基、次いで［Ｌ５８ｐの所期塩酸塩を得た。

ｍｐ＝約１６０℃。

分析：Ｃ□Ｈｚｓ　Ｎ５Ｏｓ　、　ＨＣ１：　４１５．
９２５計算：Ｃ％６五５３Ｈチロ３ＯＮ％１０．１０ｃ
１係＆５３実測：　　　６５．６　　６．４　　　ＩＱ
、Ｉ　　　　ＥＬ５２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−
インデン−１ドアミド及びその塩酸塩 Ｑ、４３２．９の例１の工程Ｂ”（得た化合物と［Ｌ４
７１．！ｉ’の０−ニトロフェニル酢酸を使用すること
によって［１，４９２ｇの所期塩酸塩を得た。

分析：Ｃ□Ｈｔｓ　Ｎ５Ｏｓ　＝　ＨＣ１：　４１５．
９２５計算：Ｃチロ五５５　Ｈ％＆３ＯＮチ１（Ｌ１０
Ｃ１チ＆５３実測＝　　６五６　４４　１α１＆５ （Ｌ４３２．ｌｉ’の例１の工程Ｂで得た化合物と１５
８８ｇの５．４．５−）ジメトキシフェニル酢酸を使用
することによってｉ、　０７０　ｇの塩基、次いで１７
８９ｇの所期塩酸塩を得た。ｍｐ＝２１７℃。

分析ｉ　Ｃｔｗ　Ｈｓ＊　ＮｔＯ４＊　ＨＣＩ　：　４
６１．００６計算：Ｃチロ５．１５Ｈチア、２１Ｎチ１
＆［Ｉ　Ｃｌチア、６９実測：　　　６５．．０　　７
．５　　１５．９　　　７．４−イル］−４−Ｎ−メチ
ルベンゼンアセトアミドｃＬ６５０９の例１の工程Ｂで
得た化合物と１５８６ｇのｐ−）リル酢酸を使用するこ
とによって１．１０ｇの塩基、次いでＱ、（Ｓ　６５ｇ
の所期塩酸塩を得た。ｍｐ＝２１２℃。

分析：Ｃ□Ｈａｍ　Ｎｌ　Ｏ＋　ＨＣ１：　３８４９４
８計算：０％７１．７６　Ｈｑ６乙５０　Ｎチア、２８
Ｃ１チ９．２１実測：　　　７ｔ８　　７．６　　　７
．１　　　９．３１６５０ｇの例１の工程Ｂで得た化合
物と０、７６５　ｇの３．４−ジメトキシフェニル酢酸
を使用することによって１．１４ｇの塩基を得た。この
化合物に、［ｌＬ３５ｇのフマル酸を７ｃｃのエタノー
ルに溶解したものを加え、濾過した後、０．８８６ｇの
所期の塩を得た。ｍ　ｐ　＝　１８６℃。

分析’　Ｃｔ４Ｈｓｏ　Ｎ２Ｏ５＋　Ｃ４Ｈ４０４：　
５１０．５８！１計算：Ｃチロ５．８７　Ｈチロ、７１
　Ｎチ５４９実測：　　　６４１　　４４　　５．３ビ
四リジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル〕−１１４５
２９の例１の工程Ｂで得た化合物と１５７５ｇの４４−
ジクロルフェノキシ酢酸を使用することによってＱ、７
９０ｇの塩基、次いでｒｌ、６Ｂ７９０所期塩酸塩を得
た。ｍｐ＝１５）６℃。

分析：Ｃ□Ｈｔ４Ｎ＊Ｏｔ　ｅ　ＨＣ１：　４５５．８
１５計算：Ｃチ５７．０７Ｈチ５．５５Ｎチ１４　Ｃ１
％２１２）実測：　　　５＆０　　５．５　　６．２　
　　２五〇α６５０ｇの例１の工程Ａで得た化合物のエ
ーテル溶液に［ｌＬ６７０ｇの４４−ジクロル安息香酸
のエーテル溶液を加え、周囲温度で１６時間かきまぜ、
次いで全体を冷水上に注ぐ。エーテル相をデカ／チージ
ョンにより分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次
いで塩水で洗い、エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を減
圧下に除去する。１．２Ｉの所期化合物を塩基の形で得
た。この塩基の１．１ｇを２５ｃｃのエタノールに溶解
し、Ｌｌ、８艶の塩醒エーテル溶液（５，７５Ｎ）を加
え、１．０５　ｆｉの所期塩酸塩を集めた。

分析’　Ｃｔｓ　Ｈｔｔ　Ｃ１ｔ　ＮｔＯ，ＨＣＩ　：
　４２５．７８９計算：Ｃチ５９．２４　Ｈ４Ｓ、４４
　Ｎ％４５８　Ｃ１％２４．９８実測：　　　５９．０
　　５．５　　．４６　　　２４．７エ程Ａ−：　ｔｒ
ａｎｓ　ｆｋ）　−２，３−ジヒドｏ　−Ｎ　−メｆ　
ルー２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−
アミンの分割 ａ）異性体Ａ １２．１９のＤ（ト）−ジ−ｐ−トリル酒石酸を２２．
５Ｃ８のメタノールに溶解してなる溶液を、６．４８．
９の例１の工程Ｂにおけるようにして得た化合物を７．
５　ｃｃのメタノールに溶解してなる溶液に加れ、＋４
℃で４時間接触させる。分離し、メタノールから再結晶
した後、５．２９５１の異性体人の塩を集めた。ｍ　ｐ
　＝約１７０〜１７８℃。

〔α”］Ｄ＝＋９７．５°±５°（ｃ＝ｌｌＬ２６％、
Ｈ２Ｏ）。

この異性体Ａの塩を４０ｅｅの水酸化ナトリウム溶液で
溶解し、水性相をデカンテーションによって分離し、次
いで塩化ナトリウムを飽和させ、エーテルで抽出する。

次いで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、１．８５２　ｇ
の異性体Ａを塩基形で得た。

ｍｐ＜ｓｏ℃ 〔α〕Ｄ＝−１１１，５°±１°（ｃ＝１チ、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）。

ｂ）異性体Ｂ 上記の異性体Ａの塩を濾過した後に集めたメタノールを
濃縮乾固する。残留物を上記のように水、エーテル及び
水酸化ナトリウム溶液で処理し、エーテルで抽出し、溶
媒を除去した後、４１１の塩基を得、これを６　ｅｅの
メタノールに溶解する。

次いで得られた溶液に、７．６８９のＬ（−）−ジ−ｐ
−トリル酒石酸を２０ｃｃのメタノールに溶解してなる
溶液を加える。結晶化を開始させ、溶液を４時間放置す
る。分離し、メタノールで再結晶した後、１２０８ｇの
異性体Ｂの塩を得た。ｍ　ｐ　＝約１７０℃。

〔α］Ｄ＝−１９，５＠±２°（ｃ＝０．５％、ＤＭＦ
）。

異性体Ｂの塩を水とエーテルで溶解し、次いで上記のよ
うに水酸化ナトリウムを加える。エーテルで抽出し、溶
媒を減圧下で除去した後、１．１１７ｇの異性体Ｂを塩
基として得た。ｍ　ｐ　（５０’Ｃ０〔α〕Ｄ＝＋１Ｑ
、５°±１°（ｃ＝１％、ＣＨ，ＯＨ）。

工程Ｂ 上記工程で得た１６４９ｇの塩基形の異性体ＡとＱ、７
０７ｇのｐ−）ロフェニル酢酸を用いテ例１の工程Ｃに
おけるように実施する。１．３６１　ｐの所期化合物を
塩基として得、次いで［Ｌ９５７．９の塩酸塩を得た。

ｍ　ｐ　＝＝約２３８℃。

〔α）Ｄ＝＋８５±１．５°（ｃ＝１％、Ｈ，Ｏ）。

分析’　Ｃｔｓ　Ｈｚ５ＮｓＯｓ　、ＨＣＩ　：　４１
５．９２５計算：０％６１５５　Ｈ％＆３０　Ｎ％ｉ［
１１０Ｃ１％８．５３実測：　　　６５．４　　６．３
　　１０．１　　　８．５例１６の工程へのように製造
したα６４９ｇの塩基形の異性体Ｂと０．７０７９のｐ
−ニトロフェニル酢酸を使用して例１の工程Ｃにおける
ように実施し、１．５６９　ｇの所期化合物を塩基とし
て得、次いで０−９８２９の塩酸塩を得た。

ｍｐ＝約２３８℃。

〔α）＝−８ｏ”±１．５°（ｃ＝Ｅ％、Ｈ２Ｏ）。

分析’　Ｃｗｔ　Ｈｔａ　Ｎａｐｓ　ｔ　ＨＣＩ　？　
４１５．９２３計算二〇％６１５３Ｈ％６．３０　Ｎ％
１０．１０　Ｃ１％＆５５実測：　　６五５　　＆３　
１α２＆７エ程Ａ、：　（ｔｒａｎ＋ｓ　ｆ５　）　−
２，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニ
ル）−１Ｈ−インデン−１−アミンのしゆう酸塩 １、９４　ｐの例１の工程Ｂで得た化合物を２　ｅｅの
エタノールに溶解し、１．３５　ｇのしゆう酸二水塩を
５０℃で加え、冷却し、分離し、エタノールで、次いで
エーテルで洗った後、２．３Ｊの粗生成物を得、これを
５俤の水を含むメタノールより再結晶する。ｍｐ＝２１
５℃。

分析 計算二〇％５＆１１　　Ｈ係＆６０　Ｎ％７，９７実測
：　　　５ａ、０　　　６．７　　　７．７エ程Ｂ　：
　〔ｔｒａｎｓａｃｔ’）　−Ｎ　−Ｃ２，５−ジヒド
ロ−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−
イル）−２，４−ジニトロ−Ｎ−メチルベンゼンアセト
アミド及びその塩酸塩 上記工程Ａで製造した［１７０５ｇのしゆう酸塩と０．
５８８９の２．４−ジニトロフェニル酢酸より出発して
例１の工程Ｃにおけるように実施する。

Ｑ、８１．９の粗生成物を得、これをシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：酢酸エチル、次いで５チのト
リエチルアミンを含む酢酸エチル）。

α５５９ｇの所期化合物を塩基として得、次いでＱ、５
５２ｇの塩酸塩を得た。ｍｐ＞２６０°Ｃ（分解）。

分析：　Ｃａｔ　Ｈｔ４Ｎ４ｐｓ　、　：ＨＣｌ　：　
４６０．９２計算二Ｃ％５７．５２Ｈチ５．４７Ｎ％１
２．Ｌ６　Ｃ１％７．６９実測：　　　５７．４　　５
．５　　１２．ＯＢ、０［１，４３２，９の例１の工程
Ｂで製造した化合物とへ５−ビストリフルオルメチルフ
ェニル酢酸を使用して例１の工程Ｃにおけるように実施
することによって、所期の塩酸塩を６８チの収率で得た
。

ｍｐ＝約２２６℃（分解）。

分析 計算：　Ｃ％Ｓ＆８６Ｈ％４．９７Ｎ％５．５２Ｆ％２
２．４９Ｃ１％４９９実測：　　　５７．０　　５．０
　　５．５　　２２．８　　７．２２−（１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ−インデン−１ンズアミド及びその塩酸塩 例１８の工程Ａで製造した１ｇのしゆう酸塩と０．９ｃ
ｃのトリエチルアミンを周囲温度でテトラヒドロフラン
中で混合し、０．５１５Ｆの！ｌ、　４．５−　）リメ
トキシ安息香酸を５ｅｅのテトラヒドロ７ランに溶解し
たものを加える。これを１６時間かきまぜ、次いで５ｏ
ｃｃの冷水中に注ぎ、デカンテーションする。有機相を
重炭酸す）　ＩＪウム水溶液で、次いで塩水で洗浄し、
エーテルで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に
除去する。０．４５７ｇの所期化合物を塩基形で得た、
ｙｎｐ＝１７４°ｃ。

これを１ｃｃの塩酸エタノール溶液（約１．６８Ｎ）に
溶解し、溶媒を減圧下に除去した。その残留物を５ｃｃ
のエーテルで溶解し、結晶化を開始させた。

所期塩酸塩を分離し、８０℃で減圧乾燥する。

ｍｐ＝約２１０℃。

分析：　Ｃ，、Ｉ（、、Ｎ、０４：４４４９７？計算：
Ｃチ（Ｓ４．４９Ｈチロ、９９　Ｎチ４２７　Ｃｌチア
、９５実測：　　　６４．７　　７．０　　４２　　　
８．２−ピロリジニル）−１：Ｆ（−インデン−１−イ
ル３例１の工程Ｂで得た０、９０７ｇの化合物と４−ク
ロル−３−アミノスルホニル安息香酸クロリドより出発
して例２０におけるように実施することによって、所期
塩酸塩を６６％の収率で得た。

ｍ　ｐ　）　２６０℃。

分析 計算８０％５五６２Ｈチ５．５５Ｎチ＆９５Ｓチ１８２
ｃ１チ１５０７実測二　　５工４　　５．６　　　ａ、
６　　６．７　　１４８この例の出発時で用いた４−ク
ロル−３−アミノスルホニル安息香酸クロリドは次のよ
うに製造した。

１ｇの５−スルホニル−４−クロ／’安り香酸を５ｃｃ
の塩化チオニル中で２時間かきまぜながら還流させる。

過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、１、０９８９の
所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　１５８℃。

ベンゼンアセトアミド（異性体Ａ及びＢ）及びその塩酸
塩 ２．３ｏｇのα−メチル−３，４−ジクロル７エ二ル酢
酸、１．７５１７の例１の工程Ｂで得た化合物、ａ、ｏ
ａｇのジメチルアミノピリジン及び２．５５．ｌｉｔの
ジシクロへキシルカルボジイミドを塩化メチレン中で周
囲温度で５時間かきまぜる。生じた尿素を濾過し、Ｆ液
を減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエーテルで溶解
し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩水で洗浄
し、エーテルで再抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去
する。４ｇの粗生成物を塩基として得、これをシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−トリエチル
アミン９８−２）Ｌ、、１．０５　ｇの異性体Ａ及び１
．０９の異性体Ｂを集めた。

α９０９の塩基形の異性体ＡをＳ　ＣＣのエタノールに
溶解してなるものに０．６ωの塩酸エタノール溶液（ａ
７５Ｎ）を加える。イソプロパツールで再結晶した後、
１７ｇの所期塩酸塩を得た。

ｍ　ｐ　＝　１　７４℃。

分析：Ｃ□Ｈａｓ　Ｃ１＊　ＮｔＯ−ＨＣ１：　４５五
８３９計算：ＣチＩＳＱ、８７　Ｈチロ［ＯＮ％６．１
７　Ｃｌチ２工４３実測：　　　６ｒ１．９　　　＆４
　　４１　　　２工０（ｌＬ９０ｇの塩基形の異性体Ｂ
より出発して、前記異性体Ａに対するようにして実施し
、０．５５ｇの所期塩酸塩を得た。ｍｐ＝１７６℃。

工程Ａ　：　（ｔｒａｎｓ＄　）　−２３−ジヒドロ−
１−ビヘリシニル−Ｉ　Ｈ−１ンデンー２−オール５ｏ
ｃｃのピペリジンと５ｏｃｃの水を２１．２５７ｉの２
．３−エポキシインダンに５０℃で５分間にわたり加え
、この温度でかきまぜながら２時間保つ。

次いで、溶液を２０℃に冷却し、塩化ナトリウムを飽和
させる。５ｅｃの水酸化ナトリウムを加え、次いでエー
テルで抽出する。抽出物を減圧下に濃縮乾固し、残留物
を２０００ｅの酢酸エチルに４０℃で溶解し、濾過し、
乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をイソプロピ
ルエーテルで溶解し、濾過し、乾固させる。２　＆８２
，９の粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：１チのトリエチルアミンを含む酢酸エチル
）することによって精製する。ｍｐ−約８２℃。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓａ；）　）　−２，５−ジヒ
ド０−Ｎ−メチルー２−ピペリジニル−１Ｈ−インデン
−１−アミン ４５４ｇの工程Ａで得た化合物、３．７ＣＣのトリエチ
ルアミン及び３０ｃｃのテトラヒドロフランよりなる溶
液を一２０℃で冷却し、１．９ｃｃの塩化メタンスルホ
ニルを４ＣＣのテトラヒドロフランに溶解したものを７
分間で加え、１５分間かきまぜ続け、次いで温度を０°
に戻す。１７０８０３３％メチルアミンエタノール溶液
をかきまぜながら加えるとともに反応混合物の温度を周
囲温度に戻す。

２５時間かきまぜた後、溶媒を減圧下に除去し、残留物
を１０Ｃｅの塩水で溶解し、Ｓ　ＣＣの水酸化ナトリウ
ムを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮乾固し
、４．７４５９の粗生成物を得、これを２５ｃｃの塩酸
エタノール溶液（１−６８Ｎ）に溶解する。結晶化を開
始させ、結晶を分離し、７０℃で乾燥し、５．１２９の
所期化合物を集めた。

ｍｐ）２６０℃。

分析 計算：Ｃチ５？、４２Ｈチア、９８Ｎチ９．２４ＣＩ％
２五３８実測：　　　５９．５　　　ＥＬＯ９，２２２
Ｊ工程Ｃ：　（ｔｒａｎｓ＄’ｌ　−５ｈ　４−ジク０
　／１／　−Ｎ　−〔２，３−ジヒドロ−２−（１−ビ
ベリジニ／Ｉ／）−１Ｈ−（ンデンー１−イル〕−Ｎ−
メチルベンゼンアセトアミド及びその塩酸塩 ０．５５５ｆｉの４４−ジクロルフェニル酢酸と１４２
２ｇのカルボニルジイミダゾールを５ｃｃのテトラヒド
ロフラン中で１時間かきまぜる。１６閃のトリエチルア
ミン、次いでＱ、６０６Ｉｉの上記工程Ｂで得た化合物
を加え、この混合物を１６時間かきまぜる。溶媒を減圧
下に除去し、残留物を３０ｃｃの酢酸エチルで溶解し、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄する。乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後
、１９８１ｇの粗生成物を得た。

塩酸塩の製造 上で得た塩基を５　ｃｃのエタノールに溶解し、１、５
　ｃｃの１．（５８Ｎ塩酸エタノール溶液を加え、結晶
化を開始させる。結晶を分離し、エタノール、次いでエ
ーテ〃で洗い、８０℃で真空乾燥し、ＣＬ６５６ｇの所
期化合物を集めた。ｍｐ−約２１７℃。

分析 ：　Ｃチロｒ：１．８７　　Ｈチ＆ロＯＮチ＆１７Ｃ１
チ２＆４３：　　　６ｎ、７　　　ｉ　　　６．０　　
　２＆５チルベンゼンアセトアミド 工程Ａ　：　（ｔｒａｎｓ＄　１−２．５−ジヒドロ−
１−（４−メチル−１−ピペラジニ／Ｉ／）−１Ｈ−イ
ンデン−２−オール １４．５７ｇの２．３−エポキシインダンと１２．４ω
のＮ−メチルピペラジンより出発して例２３の工程人に
おけるように実施することによって、４４４７、！ｉｉ
’の所期化合物を得た。ｙＨｐ＝１２）２℃。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｔ＋（［］　−２，５−ジヒド
ａ−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−１Ｈ−インデン−１−アミン及びその塩酸塩４．６
４ｇの上記工程Ａで得た化合物より出発し、例２３の工
程Ｂにおけるように実施し、＆５８ｇの所期化合物を塩
基として得、次いで６．７９ｇの塩酸塩を得た。ｍｐ　
）　２６０℃。

分析 ：Ｃチ５α７９　Ｉ（チア、５９Ｎチ１１．８４　Ｃｌ
チ２９．９Ｂ：　　　５１−３　　７．４　　１１．８
　　　２Ｌ５工Ｍａｃ　：　Ｃｔｒａｎｓ　８３　）　
−１４−ジクロｙｖ　−Ｎ　−〔２，３−ジヒドロ−２
−（４−メチｆｉ／−１−ピペラジニル）−１Ｈ−イン
デ／−１−イル〕−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド ［Ｌ７２０．ｌｉｒの上記工程Ｂで得た塩酸塩とα５３
３ｇのへ４−ジクロルフェニル酢酸より出発して例２３
の工程Ｃにおけるように実施する。１．０７０ｇの所期
化合物を塩基形として得、次いで０．８６６９の塩酸塩
を得た。ｍｐ　＝　２２５℃。

分析”　Ｃｐｓ　Ｈｅｒ　Ｃ１ｔ　Ｎｓｏ、　２ＨＣ１
：　５０５．５１８計算：０１％５４．６７Ｈ％５．７
８Ｎ％８．３１　Ｃ１％２＆０６実測：　　　５４５　
　５．９　　８．２　　　２７．５工程Ａ　：　Ｃｔｒ
ａｍｓ（［）　−２，３−ジヒドロ−１−（ジメチルア
ミノ）−ＬＨ−インデン−２−オール及びその塩酸塩 例２３の工程Ａにおけるように実施するが、ただしエー
テルによる抽出及び減圧下での溶媒の除去の後、残留物
をニー、チルで溶解し、７０田の１、６８　Ｎ塩酸エタ
ノール溶液を加える。結晶化を開始させ、２時間放置後
、結晶を分離し、生成物をエタノール、次いでエーテル
で洗う。１５．１５Ｉの所期化合物を得、これをイング
ロパノールより再結晶する。ｍｐ＝１８４℃。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓＱ））　−２，３−ジヒドｏ
−Ｎ−メチ、ｓ、−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イ
ンデン−１−アミン及びそのしゆう酸塩 ４２７Ｆの上記工程Ａで得た塩酸塩より出発して、五８
７ｇの所期化合物を塩基として得た。

Ｌ８２ｇの上記塩基を２　ｃｃのエタノールに溶解し、
２．６７ｇのしゆ５酸を加温下に加え、エタノール、次
いでエーテルで洗った後、３．２２９の所期しゆう酸塩
を集めた。ｍｌ’＝１７０℃。

分析 計算：Ｃチ５５．５７　　Ｈチ＆５０　Ｎチ＆６１実測
７　　５Ｌ２　　　４５　　　８．７エ程Ｃ：　（ｔｒ
ａｎｓａ３’ｌ　−”ｓ、　４−ジクロル−Ｎ−〔２４
３−ジヒドロ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１ンデ
ンー１−イル）−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド及び
その塩酸塩 ［Ｌ６５０ｇの上記工程Ｂで得たしゆう酸塩とＣｌ５５
５ｇの３．４−ジクロルフェニル酢酸より出発して、例
２３の工程Ｃにお汁るように実施する。

ＣＬ８３４Ｆの所期化合物を塩基として得、次いでＣ１
，６Ｂ　”ｓｇの塩酸塩を得た。ｍｐ＝約２５３℃（分
解）。

分析：Ｃ１゜Ｈ□Ｃ１ｔ　ＮｔＯ，ＨＣＩ　：　４１２
）．７７７計算：　０％５８．０６Ｈ％５−６０　Ｎ％
＆７７　Ｃ１％２５．７０実測：　　　５１Ｌ２　　５
．６　　６．７　　　２５．９例２６　：　（ｔｒａｎ
ｓ（［〕−３，４−ジクロル−Ｎ−一プテンジ酸塩 工程Ａ　！　１．１−ジメチルインデンオキシド５ｇの
１．１−ジメチルインデン（ポションド及びブラウン氏
によりＣａｎａｄｉａｎ　Ｊ、　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ４２．１７１８（１９（５４）に記載のように製造
）を４０ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの、７５ｃｃ
の１０チ重炭酸ナトリウム水溶液及び５．４５，９の重
炭酸ナトリウムを７℃に冷却し、温度を１０℃以内に保
持しながら１１．５７９のｍ−クロル過安息香酸を加え
る。その閣、周囲温度で２２時間かきまぜ、濾過し、デ
カンテーションし、水性相を塩化メチレンで洗浄する。

有機相を一緒にし、１０チチオ硫酸す）　ＩＪウム水溶
液で、次いで１０チ重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
次いで水洗する。乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、
９−２Ｉの所期化合物を得、これはそのまま次の工程に
用いる。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓ（ｄ　）　−１，１−ジメチ
ル−３−ピロリジン−２−インダノール ９ｇの上記工程で得た化合物に７ｃｃのピロリジンと７
ｃｃの水との混合物を加え、次いで反応媒体を６５℃に
２時間加熱する。冷却し、１０ωの水で希釈し、過剰の
ピロリジンを減圧下に除去した後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。１０ｇの
粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン２
７−７Ｏ−３）することによって精製する。ｍ　ｐ　＝
８６℃。

工程Ｃ：　（ｔｒａｎｓ＄：ｌ　−１，１−ジメチル−
３−ピロリジン−２−インダノールのメシレート４．８
ｇの上記工程で製造した化合物、５０ＣＣのテトラヒド
ロフラン及び′！、、８６ｃｃのトリエチルアミンを一
２０°Ｃに冷却し、１．８ｇの塩化メタンスルホニルを
５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してガる溶液を滴下
する。温度を周囲温度に戻し、反応媒体を６４時間かき
まぜる。次いでこれを冷水で希釈し、２ωの０．１Ｎ水
酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。有機相
を塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、６．９
１の生成物を得、これはそのまま次の工程に用いる。

工程Ｄ　：　（ｔｒａｎｓ（Ｊ３）　−２，５−ジヒド
ロ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）　−３，３
−ジメチ／Ｉ／−ＩＨ−インデン−１−アミン ６．９ｇの上記工程で得た生成物を１５ｃｃの３５〜４
０デメチルアミンに溶解したものをオートクレーブ（ｐ
　＝　１．５バール）中で７０℃で１８時間加熱する。

冷却し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。６ｇの粗生成
物を得、これをシリカでり四マドグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン−トリエチルアミン６ｏ−５
７−１することにより精製する。

工程Ｅ　：　（ｔｒａｎｓ（ｌ　〕−Ｉ１４−ジクロル
−Ｎ−〔２，３−ジヒド０−１．１−ジメチル−２−（
１−ピロリジニル）−１Ｈ−１ンデンー６−イルツーＮ
−メチルベンゼンアセトアミド及びそのｔｒａｎｓ−プ
テンジ酸塩 α５７０ｇの上記工程Ｃで製造した化合物と０．６６８
９の３．４−ジクロルフェニル酢酸より出発して例２の
工程りにおけるように実施することによって、１．２３
２９の所期化合物を塩基形で得た。次いで１．０６４　
ｇのこの塩基をフマル酸塩に転化した。ｍ　ｐ　＝　１
７０℃。

分析：　Ｃｓ２　Ｈｔ、ＣＩ２　Ｎｅｏ、　Ｃ４Ｈ４０
４：　５４７．４８２計算：Ｃチロ１．４５Ｈチ５．８
９Ｎチ５．１２Ｃｌチ１２．９５実測：　　　６１．５
　　６．０　　５１　　　１２．９Ｈ−インデン−３−
イル）−Ｎ−メチル−４−ニンジ酸塩 上記の例２６の工程Ｄ″？ｌｌ″？ｌｌ″製造９ｇの［
：　ｔｒａｎｓ（ｌ”ｌ　−２，５−ジヒドロ−Ｎ−メ
チ／ｌ／−２−（１−ピロリジニル）−４５−ジメチル
−１Ｈ−インデン−１−アミンと（Ｌ４７１　ｇのｐ−
ニトロフェニル酢酸より出発して例２の工程りにおける
ように操作する。０．８８８９の所期化合物を塩基の形
で得、ついで１４３３ｇのフマル酸塩を得た。ｍ　ｐ　
＝　１６１℃。

分析’　０ｗ４Ｈ２＠　ＮＡ　Ｏｘ　、　１．２５Ｃ４
Ｈ２Ｏ：　５５２．６０２計算：Ｃチロ、！ＬＯ３Ｈ％
６２０８％７．６０実測：　　　６２．Ｂ　　　　４３
　　　７．５ンデンー２−イル）−Ｎ−メチル−４−ニ
トロベンゼンアセトアミド及びその塩酸塩 工程Ａ　：　Ｃｔｒａｎｓ（ｉ３　）　−２，”ｒ−ジ
ヒドロ−１−〔メチル（フェニルメチ／ｌ／）アミン〕
−３，３−ジメチル−１Ｈ−インデン−２−オール １０．４ｅＣのＮ−ベンジルメチルアミンを５ｏｃｃの
水に溶解したものを１２−４．９の１，１−ジメチルイ
ンデンオキシド（例２６の工程Ａにおけるようにして得
た）と混合し、９０〜９５℃で６時間加熱する。＋５℃
に冷却した後、水性相をデカンテーションし、有機相を
酢酸エチルで溶解し、１Ｎ塩酸水溶液で抽出する。抽出
物を重炭酸す）ＩＪウム飽和水溶液で中和し、次いで酢
酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下に除去する。１０ｇの
粗生成物を得、これをシリカでクロマドグ：）フィー（
溶離剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エテ／Ｉ／８−２　）−ｊ
−ることによって精製し、＆８６Ｉの所期化合物を集め
た。

工程Ｂ　：　［ｔｒａｎｓ＄　：］　−１，１−ジメー
ｙ−ルー３−ヘンシルメチルアミノ−２−インダノール
のメシレート ａ、７．９の上記工程Ａで得た化合物をａｏｃｃの塩化
メチレン及び１２）ｃｃのトリエチルアミン中で一２０
℃に冷却し、４８５ωの塩化メタンスルホニルを２４ｃ
ｃの塩化メチレンに溶解したものを滴下する。−２０℃
で３０分間かきまぜた後、温度　。

を＋３℃に戻し、冷水を加える。有機相を分離し、水洗
し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。

ｉ５ｇの所期化合物を得、これはそのまま次の工程に用
いる。

工程Ｃ：　（ｔｒａｎｓ（［）　−１，１−ジメｆルー
２−ベンジルメチルアミノ−３−ピロリジンインダン３
０ｃｃのピロリジンを６０ωの蒸留水に溶解したものを
１５９の上記工程Ｂで得た化合物に周囲温度で加える。

これを７５℃で１７時間加熱し、次いで周囲温度に冷却
し、過剰のピロリジンを減圧下に除去する。反応媒体に
塩化す）　ＩＪウムを飽和させ、次いで酢酸エチルで抽
出する。抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。１
２）５ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル８−２）す
ることによって精製する。＆７ｇの所期化合物を集める
。

工程Ｄ　：　Ｃｔｒａｎｓ＄：］　−１，１−ジメチル
−２−、！チルアミノ−６−ビロリジノインダン 、　　　２．ｓｇの上記工程で得た化合物を５ｔＬ５ｅ
ｅのメタノールに溶解してなるものと４ｃＩＯ−０３７
係塩酸を１．７ｇの１０チパラジウム担持活性炭の存在
下に１４時間水素化する（圧力＝１８５ミリバール）。

メタノールを減圧下に蒸発させ、水で溶解し、トリエチ
ルアミンで中和した後、酢酸エチルで抽出する。抽出物
を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。

０．７ｇの残留物を５ｅｅの水で溶解し、６ｃｃの３２
チ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥し、
減圧下に濃縮乾燥する。α６４９の所期化合物を得、こ
れはそのまま次の工程に用いる。

工程Ｅ　：　Ｃｔｒａｎｓｅ１２）’１−Ｎ−Ｃ２，５
−ジヒドロ−１，１−ジメチル−３−（１−ピロリジニ
ル−１Ｈ−インデンー２−イル〕−Ｎ−メチルー４−ニ
トロベンゼンアセトアミド及びその塩酸塩０．５８６９
の上記工程りで得た化合物と０．３７１ｙのｐ−ニトロ
フェニル酢酸より出発して例１の工程Ｃにおけるように
実施する。粗生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：１チのトリエチルアミンを含む酢酸エチル）した
後、０．５８５ｙの所期化合物を塩基形として得、次い
で０．４８５ｇの塩酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝　２０９℃
。

分析：Ｃ□Ｒｙｅ　Ｎ５Ｏｓ　、　ＨＣ１：　４４五９
７計＄　：　Ｃ’１）６４．９２　’Ｈ１６ＥｌＩ　Ｎ
％９．４６　Ｃ１％７．９８実測：　　　６４９　　６
．９　　９．５　　　７．８０、５７０　ｇの例２８の
工程りで得た化合物と０−６６８９の３，４−ジクロル
フェニル酢酸より出発して例２の工程りにおけるように
実施することによって、１．２３２．９の所期化合物を
塩基形で得、次いでα５０２，９のフマル酸塩を得た。

ｍ　ｐ　＝１７０℃。

分析：Ｃ□Ｈｔｓ　Ｃ１ｔＮ２０．　Ｃ４’Ｈ４０４：
　５４７．４８３計算：　０％１．４５　Ｈチ５．８９
Ｎチ５．１２　Ｃｌチ１２９５実測：　　　１．３　　
　ｌｈ、０　　５．０　　　１２．９工程）：５−プＯ
ムー１＆Ｈ−インデノ［：　１．２−ｂ〕オキシレン １Ｈ２ｇの７−ブロム＆−１Ｈ−インデンより出発して
例２６の工程Ａにおけるように実施することによって１
７．３２ｇのエポキシドを得、これはそのまま次の工程
に用いる。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓ（５：１−４−プｏムー２．
５−ジヒドロ−１−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イン
デン−２−オール及びその塩酸塩 工程人で得た化合物より出発して例２６の工程Ｂにおけ
るように実施することによって７．８８　ｆｉの粗生成
物を得、これを１６ＣＣ，の１．６８　Ｎ塩酸エタノー
ル溶液によって塩酸塩に変換した。ｍ　ｐ　＝２２９℃
（分解）。

工程Ｃｒ　（ｔｒａｎｓにｆ３’）　−４−ブロム−２
，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニ／
Ｌ／）−１Ｈ−インデン−１−アミン及びその塩酸塩上
記工程で得た化合物より出発して例２６の工程Ｃ及びＤ
におけるように実施することによって、４．１２．９の
粗生成物を塩基形で得、これを４ｃｃの塩酸エタノール
溶ｇ、（約６６Ｎ）で塩酸塩に変換する。３．８２ｇの
塩酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝約２４０℃。

工程Ｄ　：　（ｔｒａｎｓｅｔ３）　−Ｎ−（４−ブｌ
：Ｉムー２．３−ジヒドロ−２−（１−ピロリジニル）
−１Ｈ−インデン−１−イルツー４４−ジクロル−Ｎ−
メチルベンゼンアセトアミド及びその塩酸塩α５５３ｙ
の４４−ジクロルフェニル酢酸、α４２１．Ｆのカルボ
ニルジイミダゾール及びα７３５ｇの上記工程Ｃで得た
塩酸塩より出発して例１の工程Ｃにおけるように実施す
る。Ｃ１，８７６ｙの化合物を塩基形で得、次いでｃＬ
５８７ｇの塩酸塩を得た。ｍ　ｐ　＝　２０８℃。

分析：Ｃｘ　Ｈａｓ　ＢｒＣ１ｔＮｔＯ，Ｊ（Ｃ１：　
５４７．４８３計算：　Ｃ’１６５０−９４Ｈ％４．６
６Ｎ％５．４０Ｃ１％２α５０Ｂｒ％１５．４０実測：
　　５１．１　　４５　　５．５　　２Ｃ１，５１５，
，４工程Ａ　：　（ｔｒａｎｓ（５’ｌ　−４−クロル
−１ａＨ−インデノ（：１，２−ｂ）オキシレン １αｏｓＩｉの６−クロル−１Ｈ−インデンより出発し
て例２６０工程Ａにおけるように実施することによって
、１４．２，９の所期化合物を得、これはそのまま次の
工程に用いる。

工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓ＄：］　−５−りｏ　＃　−
２，３−ジヒドロ−１−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−
インデン−２−オール及びその塩酸塩 上記工程人で得た化合物より出発して例２６の工程Ｂに
おけるように実施し、４４８ｇの所期化合物を塩基形で
得、これを１１ｅｅの０．６８　Ｎ塩酸エタノール溶液
により塩酸塩に変換し、＆５２，９の所期塩酸塩を得た
。ｍ　ｐ　＝　１５９℃。

工程Ｃ：　（ｔｒａｎｓ（至）〕−５−クロルース３−
ジヒドローＮ−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１
Ｈ−インデン−１−アミン及びそのしゆう酸塩上記工程
で得た化合物より出発して例２６の工程Ｃ及びＤにおゆ
るように実施することによって、３．８３ｇの所期化合
物を塩基形として得、次いで２．３ｇのしゆう酸二水塩
を添加することによって４、５８　ｇのしゆう酸塩を得
た。ｍ　ｐ　＝約１６５℃。

工程Ｄ　：　［ｔｒａｎｓ＄：］　−Ｎ、−［：　５−
クロル−２，６−シヒドロー２−（１−ピロリジニル）
−１Ｈ−インデン−１−イル］−３．４−シクロルーＮ
−メチルベンゼンアセトアミド及びその塩酸塩ｒ１．５
３５９の４４−ジクロルフェニル酢酸、［ｌＬ４２１ｇ
のカルボニルジイミダゾール及びα７７２ｇの上記工程
Ｃで得たしゆう酸塩より出発して例１の工程Ｃにおける
ように実施することによって、ｎ、ｓ＋ｓｏ、！ｉ’の
所期化合物を塩基形で得、次いで［ｌＬ７６０ｇの塩酸
塩を得た。ｍ　ｐ　＝　２２８ｃ０ 分析：　Ｃｔｔ　Ｈｔｓ　Ｃ１ａＮｔＯ，ＨＣＩ　：　
４７４．２６計算：　（Ｊ５５．７２　Ｈチ５．１ＯＮ
チ５．９１　Ｃｌチ２２．９０実測：　　　５４０　　
５．２　　　＆９　　　２９．６例３２ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例１の化合物−一−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−２００ｑＦ賦形剤−一−−−−−１錠８０
０ηとするに要する量（賦形剤の詳細：ラクトース、タ
ルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム） 例３５ 下記の処方に相当する注射用溶液（筋肉内投与用）を調
製した。

例２５の化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−５０１９無菌溶媒　−−一−−−−
−−−５ｃｃとするに要する骨結合 モルモットの脳から調製し、−３０℃で（約５０日間）
保存した膜残渣を用いる。

との残渣をＴｒｉｇ緩衝液ｐ　Ｈ７，７に懸濁させる。

その２−づつを溶血用試験管に分配し、９−”Ｈ−エチ
ルケトシクラゾシン（１ＨＭ）と被検化合物を加える。

被検化合物はまず５ｘｉｏ−”Ｍで試験する（３回）。

被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能を５０φ
以上置き換えたときに、該化合物を７つの薬量の範囲に
応じて再び試験して受容体に特異的に結合した放射能を
５０％だけ抑止する薬量を決定する。このようにして、
５゜チ抑止濃度が決定される。

非特異的結合は、Ｕ−５０４８８Ｈと称する既知物質（
ラーチ氏他、Ｌｌｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　　３１．２２
５７を参照）を１０−１Ｍで添加することによって決定
する（３回）。それを２５℃で４０分間インキュベート
し、次いで０℃の水浴中に５分間戻し、真空濾過し、Ｔ
ｒｉ８緩衝液ｐ　Ｈ７，７で洗い、放射能をシンチレー
ション用トリチオンの存在下にカウントする。

結果は、５０チ抑止濃度（Ｉ　Ｃ，。）、即ち、被検受
容体に結合した比放射能の５０％を置き換えるのに必要
な被検化合物の濃度（ｎＭで表わす）として直接表わさ
れる。

結果 ２）鎮痛活性 熱板試験 体重２２〜２４ｇの雌のマウスを５６℃に保持した銅板
上に１匹づつ載せた。痛みの反応は動物が前足を力める
ことによって観察した。この反応時間を記録し、そして
８秒以内で反応するマウスのみを残した。

動物を均一なグループに分け、被検化合物を経口投与す
ることにより処理する。一つのグループには担体のみを
与えた。この処理の後、痛みの反応時間を再び３０〜６
０分間測定する。対照動物の反応時間の変動を考慮して
、処理して３０分後に反応時間を１００チまで増加させ
る薬量を活性な薬量、即ちＡＤ、。。とする。

例１の化合物についてＡＤ、。。は５０ｑ／Ｋｇであっ
た。

雄のスブラーグ・ダウレイ種（ＣＲ）のラットを６０Ｔ
ｒｑ／Ｙ４のナトリウムベンドパルビクールにより腹腔
経路で麻酔させた。

被検化合物を注入するため頚静脈にカテーテルを入れ、
また動脈圧を記録するため頚動脈にカテーテルを入れた
。

被検化合物は１０％エタノール溶液とし、次いで１　ｃ
ｃ　／　Ｋｇの容量で注入する。

血圧は、被検化合物を注入してから５分後及び３０分後
に記録する。

下記の表は、初期の動脈圧に対する被検化合物投与後の
動脈圧の変動率（チとして表わす）を示す。

体重１８０〜２００ｇのスプラーグＱダウレイ種の雄ラ
ットには試験の１７時間前から飼料を与えずに、随意に
水を与えた。

８匹づつの各グループに各被検化合物を投与した。ラッ
トには被検化合物又はその担体を経口投与した。

被検化合物を投与してから５時間にわたって１時間ごと
に尿の容積を測定した。この期間の終りに尿を集めた。

被検化合物の活性は、期間１．−１、に相当する尿の容
積について計算した変化率として表わした。

下記の結果が得られた。

５）ラットでの不整脈防止作用 １．２０，９／Ｋｆのウレタンを腹腔内投与することに
よって麻酔させた体重３００〜３５０ｇの雄のラットを
気管切開し、入口呼吸に付す（３−７分として４０〜５
０回の通気）。

ラットの心電図をＤＩＲ導シグナルについて記録するた
め針を皮下に植め込む。

被検化合物は静脈内投与する。

被検化合物を投与してから５分後に、ラットの頚静脈に
１２−のアコニチン溶液を１０μｉ／Ｋｆの量で潅流さ
せ、６博の乱れを発現させるのに要する時間を記録する
。

結果は、６博の乱れを発現させるのに要する時間を対照
例と比較してかつ被検化合物の薬量の関数として時間の
延長率として表わす。

下記の表に示す結果は、本発明のある種の化合物が良好
ガ不整脈防止作用を付与されていることを示している。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＿６は水素原子、ハロゲン原子、又は１〜５個の炭素
   原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基を表わし
   、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なつていてよく、水素原
   子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
   し、或るいはＲ＿１とＲ＿２はこれらが結合している炭
   素原子とともに３〜６個の炭素原子を含有するシクロア
   ルキル環（これは酸素、硫黄又は窒素原子のような複素
   原子を含有してもよい）を形成し、 Ａ及びＢは、それら置換基Ａ又はＢの一方が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
   するアルキル基であり、Ｚは線状アルキレン鎖−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−（ｎは０〜５の整数である）、２〜８個の
   炭素原子を含有する分岐状アルキレン鎖又は基−ＣＨ＿
   ２−Ｏ−であり、Ｘ、Ｘ′及びＸ″は同一又は異なつて
   いてよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキ
   シ、トリフルオルメチル、ニトロ、アミノ、モノアルキ
   ル−若しくはジアルキル−アミノ又はスルホアミノ基を
   表わす） の基から選ばれ、かつ、置換基Ａ又はＢの他方が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿３及びＲ＿４は同一又は異なつていてよく
   、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わし、或るいはＲ＿３とＲ＿４はこれらが結合し
   ている窒素原子とともに５又は６員の複素環（これは酸
   素、窒素又は硫黄原子のような他の複素原子を含有して
   よく、また窒素原子は１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル基で置換されていてよい）を形成する） の基から選ばれるようなものである〕 の化合物（この式（ I ）の化合物は全ての可能なエナ
   ンチオマー及びジアステレオマーの形で存在できる）並
   びにそれらの酸付加塩。
2. （２）基Ａ及びＢがｔｒａｎｓ配置であることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物並
   びにそれらの酸付加塩。
3. （３）基▲数式、化学式、表等があります▼においてＲ
   ＿３及びＲ＿４が共にメチル基を表わすか、又はこれら
   が結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン
   又はピペラジン複素環（これは１〜３個の炭素原子を含
   有するアルキル基で置換されていてよい）を形成するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の式（
   I ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。
4. （４）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ においてＲが水素原子、メチル又はエチル基であり、Ｚ
   が基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは０又は１である）、▲
   数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ＿２−Ｏ−
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１〜３項のい
   ずれかに記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの酸付
   加塩。
5. （５）Ｒ＿１及びＲ＿２が共に水素原子又はメチル基を
   表わすか、又はこれらが結合している炭素原子と共にテ
   トラヒドロピラン環を形成することを特徴とする特許請
   求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物並びにそれらの酸付加塩。
6. （６）Ｘ、Ｘ′及びＸ″が同一又は異なつていてよく、
   水素原子、メチル若しくはエチル、メトキシ若しくはエ
   トキシ、ニトロ、スルホアミノ若しくはトリフルオルメ
   チル基、又は塩素原子を表わすことを特徴とする特許請
   求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物並びにそれらの酸付加塩。
7. （７）化合物が下記の通りである 式（ I ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。 〔ｔｒａｎｓ（±）〕−３，４−ジクロル−Ｎ−〔２，
   ３−ジヒドロ−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イン
   デン−１−イル〕−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド、 〔ｔｒａｎｓ（±）〕−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２−
   （１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル〕−
   Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド、 〔ｔｒａｎｓ（±）〕−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２−
   （１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル〕−
   Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンアセトアミド、 〔ｔｒａｎｓ（±）〕−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２−
   （１−ピロリジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル〕−
   Ｎ−メチル−（４−トリフルオルメチル）ベンゼンアセ
   トアミド、 〔ｔｒａｎｓ（±）〕−２−（３，４−ジクロルフエノ
   キシ）−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２−（１−ピロリジ
   ニル）−１Ｈ−インデン−１−イル〕−Ｎ−メチルアセ
   トアミド、 〔ｔｒａｎｓ（±）〕−３，４−ジクロル−Ｎ−〔２，
   ３−ジヒドロ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インデ
   ン−１−イル〕−Ｎ−メチルアセトアミド、〔ｔｒａｎ
   ｓ（±）〕−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２−（１−ピロ
   リジニル）−１Ｈ−インデン−１−イル〕−Ｎ−メチル
   −４−ニトロベンゼンアセトアミド（異性体Ａ）、 並びにこれらの酸付加塩。
8. （８）基Ａ及びＢがｔｒａｎｓ配置にある式（ I ）の
   化合物並びにそれらの酸付加塩を製造する方法であつて
   、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿６、Ｒ＿１、及びＲ＿２は前記の意味を有
   する）の化合物を （ｉ）次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲは前記の意味を有し、Ｒ＿５はアミン官能基
   の保護基、特にベンジル基である） のアミンと縮合させて次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基を活性
   化し、次いで次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿３及びＲ＿４は前記の意味を有する）のア
   ミンと縮合させて次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物を得、この化合物のアミン官能基の保護基Ｒ＿
   ５を除去して次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物を得、この化合物を次式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＺ、Ｘ、Ｘ′及びＸ″は前記の意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して、Ａが基▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わしかつＢが基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす式（ I ）
   の化合物を 得るか、或るいは （ｉｉ）式（II）の化合物を次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンと縮合させて次式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基を活性
   化し、次いで次式（Ｘ） ＮＨ＿２Ｒ（Ｘ） （ここでＲは前記の意味を有する） のアミンで処理して次式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） の化合物を得、この化合物を次式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＺ、Ｘ、Ｘ′及びＸ″は前記の意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体と縮合させて、Ａが基▲
   数式、化学式、表等があります▼を表わしかつＢが基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす式（ I ）
   の化合物を得、次いで要すれば式（ I ）の化合物を分
   割して光学活性形となし、所望ならば無機又は有機酸で
   処理して塩を得ることを特徴とする式（ I ）の化合物
   並びにそれらの酸付加塩の製造法。
9. （９）特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の式
   （ I ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付
   加塩よりなる薬剤。
10. （１０）特許請求の範囲第７項記載の化合物並びにそれ
    らの製薬上許容できる酸付加塩よりなる特許請求の範囲
    第９項記載の薬剤。
11. （１１）特許請求の範囲第９又は１０項記載の薬剤を活
    性成分として含有する製薬組成物。
12. （１２）新規中間体化合物としての、Ｒ＿６が水素原子
    を表わさない式（IV）、（VI）、（VII）、（IX）及び
    （Ｘ I ）の化合物。