JPH03133957A - 新規なピリドン誘導体、その製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピリドン誘導体、その製造方法及び中
間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有す
る製薬組成物に関する。

［発明の詳細な説明］ しかして、本発明の主題は、次式（１）［ここで、Ｅ及
びＧは、 （ｉ）　　ＥとＧが一緒になって基 を形成し、そしてこの基は下記の基 （ここで、Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す
る線状若しくは分岐状アルキル基、又は２〜６個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状のアルケニル若しく
はアルキニル基を表わし、これらの基は６〜１４個の炭
素原子を含有するアリール：ハロゲン原子、ヒドロキシ
、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を含有する
アルコキシ、ニトロ、アミノ及びシアノで置換されたア
リール；遊離の、エステル化された若しくは塩形成され
たカルボキシ、１〜７個の炭素原子を含有するアシル、
１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ヒドロキシ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１〜７
個の炭素原子を含有するアシルオキシ、シアノ、カルバ
モイル及びハロゲン原子のうちから選ばれる１個以上の
ｎ換券で置換されていてよく、 Ｙは６〜１４個の炭素原子を含有する炭素環式アリール
基、５〜７員の複素ＪＩＬＩ］式アリール基及び縮合複
素環式アリール基のうちから選ばれるアリール基を表わ
し、そしてこれらの基の全ては置換されていてもよい）
、 （ここで、Ｙ及びＲは前記の通りである）のうちの一つ
を表わすか、成るいは （ｉｆ）　Ｅは−ＣＯ２Ｒコ基（ここでＲコは水素原子
又は１〜４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
アルキル基を表わす）を表わしかっＧは−ＣＨ−Ｙｉ（
ここでＹ及びＲは前記の通りである）を表わす、 ようなものであり、 ＡはＥ　Ｉｔｓされていてよい炭素環式基又は−ＣＩ　
　ＣＨ２−基（ここでＢは水素原子＝６〜１４個の炭素
原子を含有する置換されていてよいアリール若しくはア
リールアルキル基：３〜７＠の炭素原子を含有する置換
されていてよいシクロアルキル基；又は多くとも７個の
炭素原子を含有するｗｌ＃Ｊｋされていてよい線状若し
くは分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル若しくは
アルキルオキシ基を表わす）を表わし、 Ｒ１及びＲ３は同−又は異なっていてよく、水素原子又
は多くとも７個の炭素原子を含有する置換されていても
よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基を表わすか、成るいはＲ１とＲ７はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になフて５．６又はフ
員の飽和又は不飽和の複素１１（これは酸素、窒素又は
硫黄のような他の複素原子を含有してよく、また［ｆｔ
！１１されていてもよい）を形成する】の化合物［この
式（りの化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー異性体の形にある］並びに式（
りの化合物の無機及び有機酸又は塩基との付加塩にある
。

式！及び以下において、 ・用語「アリール」とは、特にこれはＲ％Ｙ及び８によ
り表わすことができるが、Ｒについては炭素環式基を、
Ｙ及びＢについては置換されていてよい炭素環式又は複
素環式を示す。

置換されていてよいアリール基の例としては、フェニル
基：上メチル、例えば１−ナフチル；インデニル：そし
て硫黄、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の複
素原子を含有する５、６又は７員の飽和又は不飽和の複
素環式基があげられる。また、この複素環式基はさらに
１個以上の複素原子を含み、そしてこの複素環式基の複
素原子は同−又は異な）ていてよいものとする、このよ
うなアリール基の例としては、２−チエニル及び３−チ
エニルのようなチエニル基；２−フリルのようなフリル
８：３−ピリジルのようなピリジル：ピリミジル、ピロ
リル、Ｎ−ｆｆ１ｆｆｆ！ピロリル、例えばＮ−メチル
ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアト
リアゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、３−又
は４−イソオキサシリル、置換３−又は４−イソオキサ
シリル、例えば３−７リールー５−メチルイソオキサゾ
ール−４−イル（アリール基は例えばフェニル又はへロ
フェニル基である）：硫黄、窒素及び酸素から選ばれる
少なくとも１個の複素原子を含有する縮合複素環式基、
例えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベ
ンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾオキサシリル、チオナフチル、インドリル又はプリ
ニルなどがあげられる。

・用語「アリールアルキルｊは、［ｉされていてよい炭
素環式又は複素環式のものを表わす（ここで低級アルキ
ル基は１〜４個の炭素原子を含有できる）０例えば、ベ
ンジル、フェニルエチル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル、２−チエニルメチルのようなチエニルメチ
ル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル
又はピロリルメチルがあげられる。アリール又はアリー
ルアルキル基は、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素（例
えば０−クロルフェニルのような）：ヒドロキシ；低級
アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はｔ
−ブチル；アルケニル；アルキニルニトリハロアルキル
、例えばトリフルオルメヂル：トリハロアルキルチオ、
例えばトリフルオルメチルチオ；トリハロアルキルオキ
シ、例えばトリフルオルメトキシ；シアノ；ニトロ；ア
ミノ；ａｌ！！！アミノ、例えばアルキルアミノ、メチ
ルアミノ又はエチルアミノのような低級モノアルキルア
ミノ、ジメチルアミノのような低級ジアルキルアミノ；
スルファモイル；低級アルカノイル、例えばホルミル、
アセチル；ベンゾイル：低級アルカノイルアミド：低級
アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプ
ロポキシ：低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ；遊離の又はエステル化されたカルボキシ、例え
ばメトキシカルボニル又はエトキシ力ルボニル：カルパ
モイル：置換カルバそイル：成るいはアリール基、例え
ばフェニルよりなる群から選ばれる１個以上のｆｌＪＡ
基を含有できる。

・用語ｒ炭素環式基」とは、これは特にＡにより表わす
ことができるが、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルカジェニル基又は置換されていてよい非芳香
族を表わす、置換されていてよい炭素環式基の例として
は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、
シクロプロピル、１．３−シクロへキサジェニル、１．
４−シクロへキサジェニル、１．３−ジメチルシクロヘ
キシル基があげられる。

・Ａの意味としては、これが炭素環式基を表わすときは
、次式 （ここでｎは０〜４の整数、好ましくは２及び３の値を
表わす） のｖＩｔｔｉされていてもよいシクロアルキル基が好ま
しい。

・用語「シクロアルキル基（３〜７個の炭素原子を含有
する）Ｊとは、特にＢによって表わされるが、好ましく
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は
シクロヘキシル基を示す。

・用語「線状又は分岐状アルキル基Ｊ、特に用語「低級
アルキル基（１〜６個の炭素原子を含有する）」とは、
好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
基を示すが、ブチル、イソブチル、Ｓ＠Ｃ−ブチル、ｔ
−ブチル又はペンチル基を表わすことができる。

・用語［線状又は分岐状アルケニル基」、特に用語「低
級アルケニル基（２〜６個の炭素原子を含有する）」と
は、好ましくはビニル、アリル、！−プロペニル、ブテ
ニル又はペンテニル基を示す。

・用語［線状又は分岐状アルキニル基（２〜６個の炭素
原子を含有する）」とは、好ましくはエチニル、プロパ
ルギル、ブチニル又はペンチニル基を示す。

・用語「線状又は分岐状アルキルオキシ基」、特に用語
「低級アルキルオキシ基（１〜６個の炭素原子を含有す
る）」とは、好ましくはメトキシ又はエトキシ基を示す
が、線状、第二又は第三プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ基を表わすこともできる。

・用語「アシル基（１〜７個の炭素原子を含有する）ｊ
とは、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル又
はベンゾイル基を示す。

・用！！［アシルオキシ基（１〜７個の炭素原子を含有
する）」において、アシル基は前記の基の一つを意味す
る。

炭素環式基、例えばシクロチルキル基及びアルキル、ア
ルケニル、アルキニル又はアルキルオキシ基は、ハロゲ
ン原子、例えばクロル又はブロム（例えば２−ブロムエ
チル基のような）：ヒドロキシ；アルキル、アルケニル
：アルキニル；アリール、例えばフェニル又はナフチル
：アリールアルキル、例えばベンジル又はフェネチル；
シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシル：アルキルオキシ、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ（例えば
メトキシメチル又はｌ−エトキシエチル基のような）ニ
アリールオキシ、例えばフェノキシ：アルアルキルオキ
シ、例えばベンジルオキシ；メルカプト；アルキルチオ
、例えばメチルチオ又はエチルチオ；アリールチオ；　
（アリールアルキル）チオ；アミノ（例えば２−アミノ
エチル基のような）；置換アミノ基、例えばメチルアミ
ノ又はエチルアミノのようなモノアルキルアミノ、ジメ
チルアミノのようなジアルキルアミノ；ニトロ；シアノ
：アジド；カルボキシ；エステル化されたカルボキシ、
例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル；ホ
ルミル；アシル、例えばアセチル、プロピオニル又はベ
ンゾイル：アシルオキシ、例えばアセトキシ又はプロピ
オニルオキシ；シアノ：フタルイミド；アシルアミノ、
例えばアセトアミド又はベンズアミド；アルキルオキシ
カルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ又
はエトキシカルボニルアミノ；又は（アリールアルキル
）オキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカル
ボニルアミノよりなる群から選ばれる１個以上の置換基
を有することがで鮒る。

Ｒ，とＲ，が結合している窒素原子と一緒になフでそれ
らが複素環を形成すると幹は、それは１例えば、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル環である
。

Ｒ３とＲ２によりて形成される複素環内に含有し得る第
二の窒素原子は、例えば、１〜５個の炭素原子を含有す
る線状又は分岐状アルキル又はアルキルオキシ基、フェ
ニル又はベンジル基により置換されていてよい、これら
の基自身もアリール及びアリールアルキル基について上
で既に記載した置換基でｌ１ＦｊＪｋできる０例えば、
メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピ
ペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラ
ジニル基があげられる。

式（１）及び以下の記載において、 ・用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を表
わすが、ふっ素、臭素又はよう素原子を表わすことがで
台る。

・用語「モノアルキル−又はジアルキルアミノ基」とは
、好ましくは、線状又は分岐状アルキル基が１〜５個の
炭素原子を含有するもの、特にメチル、エチル又はイソ
プロピル基であるモノアルキル−又はジアルキルアミノ
基を示す。

・用語「２〜６個の炭素原子を含有するアシル基」は、
好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はベン
ゾイル基を示すが、バレリル、ヘキサノイル、アクリロ
イル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わすことが
できる。

・用語「エステル化されたカルボキシ基」は、好ましく
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのような
低級アルキルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカ
ルボニル基を示す。

・用語「Ｗ１換カルバモイル基」とは、好ましくは、低
級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、例えばＮ−メチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル基；低級Ｎ、Ｎ
−ジアルキルカルバモイル、例えばＮ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル：Ｎ−（低
級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、例えばＮ−（
ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエ
チル）カルバモイル；低級カルバモイルアルキル基、例
えばカルバモイルメチル、カルバモイルエチルなどを示
す。

アリール基、特に、例えばＲ％Ｙ及びＢによって表わさ
れるフェニル基中に含有され得る置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子、例えばクロル及びブロム：ヒドロキ
シ：アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又
はｔ−ブチル；アルケニル：アルキニル；アルキルオキ
シ、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ：１
個以上の同−又は異なった基、即ち、例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シのような線状又はアルコキシ基及びヒドロキシよりな
る群から選ばれる基で置換されたアルキル、アルケニル
、アルキニル又はアルキルオキシ；モノアルキル−及び
ジアルキルアミノのようなｗｔｉアミノ、例えばメチル
アミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノがあげられる
。

式（１）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、り
ん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、
例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びプロパ
ンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、例えばメタ
ンジスルホン酸、α、β−エタンジスルホン酸のような
アルカンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなア
リールモノスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよう
なアリールジスルホン酸、並びにアリールカルボン酸で
形成された塩であってよい。

塩基との塩は、特に、ナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩であり
、有機塩基との塩は、例えば、メチルアミン、プロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モ
ルホリン、ベンジルアミン、ブロカインリジン・アルギ
ニン、ヒスチジン又はＮ−メチルグルカミンとの塩であ
る。

わ （１）の化合物は、下記の二つの式の一方又は他の形で
提供できる。

上で記載の通りである） に相当する化合物、モして４寺に、基 Ａが置換シクロアルキル基を表わすときは、置換基がｔ
ｒａｎｓ位置にある化合物が好ましい。

式（Ｌ）の化合物のうちでも、特に、次式（ここでＹは
上で記載の通りである） を表わすイ、ヒ合物、 並びに次式（Ｉｌｌ　） （■、） （ここでＲ，％　Ｒ２、Ｒｓ　、Ａ％Ｒ及びＹは上で記
載の通りである） に相当する化合物 があげられる。

また、本発明の主題は、アリール、アリールアルキル又
は複素環式基が有し得る成るいはＲ，とＲ７がそれらが
結合している窒素原子と共に形成できる複素環式基が有
し得る同−又は異なっていてよい置換基が、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有するｅｔａされていて
よい線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル又はアルキルオキシ基、・ヒドロキシ、トリフルオル
メチル、トリフルオルメチルチオ、トリフルオルメトキ
シ、シアノ、ニトロ、スルファモイル、アミノ、モノア
ルキルアミノ又はジアルキルアミノ基、・ホルミル、２
〜６個の炭素原子を含有するアシル又はベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシル基、多くとも５個の炭素原子を含
有する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化され
た又は塩形成されたカルボキシ基、 ・アルキル、アルキルオキシ又はヒドロキシアルキル凸
及びカルバモイルアルキル基（これらのアルキル及びア
ルキルオキシ基は１〜４個の炭素原子を含存する）より
なる群から選ばれる同−又は異なった１個以上の基で置
換されていてよいカルバモイル基、 ・フェニル又はベンジル基（これらはハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロ、多くとも５個の炭素原子を
含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アル
キニル及びアルコキシ基よりなる群から選ばれる同−又
は異なる１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれることを特徴とする上で記載の式
（１）の化合物（式（１’）の化合物は全ての可能なラ
セミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の
形にある）並びに式（りの化合物の無機及び有機酸又は
塩基との付加塩にある。

また、本発明の主題は、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、炭素環及びアルキルオキシ基が
有することができる同−又は異なった置換基が、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル又はアルコキシ基、・ホルミル、２〜
６個の炭素原子を含有するアシル及びベンゾイル基、 ・ｔ１離のカルボキシ基、多くとも５個の炭素原子を含
有する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化され
た又は塩形成されたカルボキシ基、 ・ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ及
びジアルキルアミノ基、 ・６〜１４侶の、炭素原子を含有するアリール及びアリ
ールアルキル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、多くとも５個の炭素原子を含有す
る線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル
及びアルコキシ基よりなる群から選ばれる同−又は異な
った１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれることを特徴とする上で記載の式
（１）の化合物（弐Ｈ）の化合物は全ての可能なラセミ
体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形に
ある）並びに式（りの化合物の無機及び有機酸又は塩基
上の付加塩にある。

特に、本発明の主題は、Ｒがアリール又は置）＾アリー
ル基により置換されたアルキル、アルケニル又はアルキ
ニル基を表わすときは、それはフェニル又は置換フェニ
ル基で置換された前記の基を表わす上で記載の式（りの
化合物にある。

また、本発明の主題は、 Ｙが、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の
アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ基（
これらはヒドロキシ、多くとも５個の炭素原子を含有す
る線状又は分岐状のアルキル及びアルコキシ基よりなる
群から選ばれる１個以上の基で置換されていてよい）、
・２〜６個の炭素原子を含有するアシル基、・ヒドロキ
シ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、１
〜５個の炭素原子を含有するモノアルキル−及びジアル
キルアミノ基、・フェニル基（これ自体はハロゲン原子
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、多くとも５信の炭素原
子を含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、
アルキニル及びアルコキシ基よりなる群から選ばれる同
−又は異なった１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれる１個以上の基で置換されていて
よいフェニル、ナフチル、チオナフチル、ベンゾフリル
、ベンゾピロリル又はインデニル基を表わす上で記載の
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラ
セミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の
形にある）並びに式（１）の化合物の無機及び有機酸又
は塩基との付加塩：並びに Ａが ・次式 （ここでれは０〜４の値をとり得る整数である） のシクロアルキル基（これは多くとも５個の炭素原子を
含有する線状又は分岐状アルキル基で置換されていてよ
い）か、又は ・式 ％式％ （ここでＢは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、多くとも５個の炭素原子を含有する線状又は分岐
状のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ
基よりなる群から選ばれる同−又は異なった１個以上の
基で置換されていてよいフェニル基を表わす）の基を表
わすことを特徴とする上で記載の式（Ｉ）の化合物（式
（■）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー異性体の形にある）並びに式（
１，）の化合物の無機及び有機酸又は塩基との付加塩 にある。

Ａがシクロアルキル基を表わす式（りの化合物のうちで
は、Ａが非置換シクロヘキシル又はシクロペンチル基を
表わす化合物が好ましい。

さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ１とＲ２がそれら
が結合している窒素原子と共に形成することができる複
素環は、第二の窒素原子上に１〜５個の炭素原子を含有
する線状又は分岐状のアルキル又はアルコキシ基が置換
していてよいことを特徴とする上で記載の式（りの化合
物（式（夏）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナン
チオマー及びジアステレオマー異性体の形にある）並び
に式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は塩基との付加
塩にある。

Ｒ１及びＲ２によって形成される複素環が有し得る第二
の窒素原子は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
メトキシ又はエトキシでｔｔｉされていてよい。

本発明の主題である化合物のうちでも、特に下記のもの
があげられる。

（ＩＳ）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−（
１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２
−ピペリジノン（異性体Ｂ）、（Ｉ　５）−３−（３，
４−ジクロルフェニル）１−（１−フェニル−２−（１
−ピロリジニル）エチル）−２−ピペリジノン（異性体
Ａ）、［ｔｒａｎｓ、　（±）］　−３−（３，４−ジ
クロルフェニル）−１−（２−（１−ピロリジニル）シ
クロヘキシル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、（Ｉ
　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−（２
−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プロピ
ル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　５）−３−（ベンゾ（ｂ）チエシー４−イル）−
１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル
）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−３−
メチル−１−（ｌ−フェニル−２−（１−ピロリジニル
）エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　Ｓ）　−３−（３，４−ジクロルフェニル）−３
−エチル−１−（１−フェニル−２−（＋−ピロリジニ
ル）エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−
（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−
３−（２−プロペニル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ
）、 （Ｓ）−３−（１３，４−ジクロルフェニル）アセチル
）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル
）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）　−３−（（（ベンゾ（ｂ）チエシー４−イル）
アセチル）−（１−フェニル−２−（ｚ−ピロリジニル
）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（４−トリフルオルメチルフェニル）
アセチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル
）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、並びに これらの塩類。

また本発明の主題は、前記の式（りの化合物を製造する
にあたり、次式（ＩＩ） ０ＯＲ３ ＣＨ２ Ｈｚ Ｈ Ａ’ （ｍＶ） 意味を有する） の意味を有する） の縮合生成物を得、この生成物を次式（Ｖ）る反応性官
能基が保護されているものを次式％式％） （ここでＲ３は多くとも６個の炭素原子を含有する線状
又は分岐状アルキル基を表わす）のアクリル酸エステル
と反応させて次式（ＩＶ　）（ここでＲｏは水素原子、
前記のＲの意味又はその反応性官能基が保護されている
ものを表わし、Ｍはヒドロキシル基又はハロゲン原子を
表わし、Ｙｏは前記のＹの意味又はその反応性官能基が
保護されているものを表わす） の化合物と反応させて次式（Ｖｔ） ００ＦＬ３ ＣＨ。

びＹｏは前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒｏが水素原子又はＲの意味を有し
、Ａ’　　ＮＲ＋’Ｒ＊’及びＹｏがそれぞれＡ％Ｎ　
Ｒｓ　Ｒｚ及びＹの意味を有する場合には、この化合物
は前記のような式（！Ｓ）の化合物に相当する）を得、
適当ならば式（Ｖｌ）の化合物の保護基を除去して同一
の式（■８）の化合物を得るか又は要すれば環化反応に
付して次式（■）は前記の意味を有する） の化合物（ここで、Ｒｏが水素原子又はＲの意味を有し
、Ａ’　　ＮＲ，’Ｒ，°及びＹｏがそれぞれＡ％ＮＲ
ＩＲ２及びＹの意味を表わす場合に＆よ、この化合物は
前記のような式（ＩＡ　）の化合物（以下、式（Ｉ　Ａ
ｌ）の化合物という）に相当する）を得、適当ならば式
（■）の化合物の保護基を除去して同一の式（［Ａｌ）
の化合物を得、次し％で要１°れば、 （１）式（■）又は（１ａｔ）の化合物におり為てＲｏ
又はＲが水素原子を表わすと１Ｃ±、このイし合物に、 （ａ）窒素原子のγ−位置のオキソ官能基の還元反応に
付して次式（■） （ＩＸ） （■） の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ’　、Ａ’及びＮＲＩ’Ｒ２’が
それぞれＹ％Ａ及びＮＲ＋　Ｒｘの意味を有する場合に
は前記のような式（ＩＡ）の化合物（以下、式（Ｉ　Ａ
２）の化合物という）に相当する）を得、適当ならば式
（■）の化合物の保護基を除去して同一の式（Ｉ　Ｊｌ
）の化合物を得るか、又は（ｂ）同じオキソ官能基の接
触水素化による還元反応に付して次式（ＥＸ） の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ’　　Ａ’及びＮＲ１°Ｒ２°が
それぞれＹ、Ａ及びＮＲ，Ｒ，の意味を有する場合には
前記のような式（ＩＡ　）の化合物（以下、式（Ｉ　Ａ
ｎ）の化合物という）を得、適当ならば式（ＩＸ）の化
合物の保護基を除去して同一の式（Ｉ　Ａ３）の化合物
を得、要すれば式（ＥＸ）又は（Ｉ　Ａ３）の化合物を
強塩基を使用して処理して対応する陰イオンを形成し、
これにＲｏをグラフト化できる試薬（ここでＲｏは水素
原子を除いた前記の意味を有する）を作用させて次式（
Ｘ）（Ｘ） は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒ’　、Ｙ’　、Ａ’及びＮ　Ｒｔ
Ｒ２°がそれぞれＲ（水素原子を除＜）、ｙ、Ａ及びＮ
ＲＩＲＩの意味を有する場合には前記のような式（夏、
）の化合物（以下、式（Ｉ　Ａ４）の化合物という）に
相当する）を得、適当ならば式（Ｘ）の化合物の保護基
を除去して同一の式（Ｉ　Ａ４）の化合物を得るか、成
るいは（目）　式（■）又は（■□）の化合物において
Ｒｏ又はＲが水素原子でないときは、この化合物にオキ
ソ官能基の還元剤を作用させて、式（Ｉ　Ａ４）に相当
する前記の式（Ｘ）の化合物を得るか又は式（Ｉ　Ａ４
）の化合物に転化し、所望ならば式（１）の化合物を無
機若しくは有機酸又は塩基で処理して対応する塩（式（
１）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー
及びジアステレオマー異性体の形にある）を得ることを
特徴とする式（１）の化合物又はその塩類の製造法にあ
る。

本発明を実施するための好ましい条件下では、前記の製
造法は下記の態様で達成される。

式（！Ｉ）のジアミンと式（ＩＩＩ　）のアクリル酸エ
ステル（Ｒｓは、例えばアクリル酸エチル又はメチル又
はアクリル酸ブチルにおけるように低級アルキル基を表
わす）との縮合反応は、例えばエタノール、メタノール
又はブタノールのようなアルコールであってよい溶媒中
で行うことができる。

まず、溶液を約１０℃の温度まで冷却し、次いで式（ｔ
Ｖ　）の化合物を取得させる付加反応が起るように攪拌
しながら周囲温度に戻すことができる。

式（Ｍｌ）のアミドを得るための反応においては、　式
（ｒＶ）の第二アミンのアシル化は、通常の方法により
、例えば、Ｍがヒドロキシル基を表わす式（Ｖ）の酸を
Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール又はシクロへキ
シルカルボジイミドの存在下に反応させることにより、
成るいはＭがハロゲン原子、例えば塩素原子を表わす式
（Ｖ）の酸ハロゲン化物を反応させることによりて行う
ことができる０反応は、通常使用される方法に従つて、
例えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中で又は例
えば塩化メチレンのような塩素化溶媒中で周囲温度で攪
拌しながら行われる。

式（Ｖｌ）の化合物の対応する式（■）の化合物への環
化反応は、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウム又
はカリウム若しくはナトリウムｔ−ブチラードのような
アルコラードの存在下に、例えばテトラヒドロフラン、
トルエン又はエーテルのような有機溶媒中で、塩基性媒
体中で行うことができる０反応媒体をまずゆっくりと１
２〜１５℃の温度に冷却し、次いで周囲温度にし又は加
熱還流することができる。

式（■）又は（Ｉ　ＡＩ）の化合物の式（■）又は（Ｉ
　Ａｓ）の化合物への還元反応は、例えば、酢酸やメタ
ノール又はエタノールの如きアルコールのような有機溶
媒中で周囲温度において、例えばＰ−トルエンスルホニ
ルヒドラジンの如きアリールスルホニルヒドラジンのよ
うな試薬によつて式（■）の化合物のオキソ官能基を転
化することによって行うことができる。

式（■）の還元された化合物は、中間体ヒドラゾンの分
解により得ることができる。この分解は、例えば、ナト
リウムエチラート又はす２トリウム若しくはカリウムメ
チラート若しくはブチラードのようなナトリウム若しく
はカリウムアルコラードによって行われる０反応は、例
えば熱エチレングリコールのようなヒドロキシル化溶媒
中で、はぼ１２０〜１６０℃の温度で行われる。

式（■）又は（Ｉ　Ａｔ）の化合物の式（ＩＸ）又は（
Ｉ＾、）の化合物への還元反応は、例えば、塩酸又は臭
化水素酸のような水素酸の存在下にエチレン官能基を接
触水素化により行うことができる。

反応は、エタノール、酢酸又は例えば酢酸エチルのよう
な酸エステル中、周囲温度で酸化白金上で行われる。

また式（■）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への還元反
応は、例えば低級アルコール、好ましくはエタノールの
ような有機溶媒中で、例えば水素化はう素ナトリウムの
ような混合水素化物と反応させることによって行うこと
もできる。

使用される強塩基は、好ましくは、アルカリ金ハアルコ
ラート、例えばカリウムｔ−ブチラードである。

式（ＩＸ）又は（［Ａｓ）の化合物にＲｏ基をグラフト
できる薬剤は、アルキルスルーホン酸エステルであって
よいが、好ましくはハロゲン化物である。

アルキルホスホン酸エステルはメシレートでありてよい
が、好ましくはトシレートである。ハロゲン化物は塩化
物でよいが、好ましくは臭化物又はよう化物である。

Ｒ又はＲｏが水素原子でない式（■）の化合物のオキソ
官能基の還元は、式（■）の化合物を得るために前記し
たものと同じ条件に従って行われる。

式（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）、（■）、（ＩＸ）及び（
Ｘ）の化合物において、各種の反応性官能基（これは必
要ならば適当な保護基で保護されていてよいが）は、例
えば、ヒドロキシル、アシル、ｔ１１！ｌｌのカルボキ
シル晶、又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。

反応性官能基の保護基の例を以下に列挙する。

もちろん、これらに限られない。

・ヒドロキシル基は、例えば、トリメチルシリル、ジヒ
ドロピラン、ベンジル、メトキシ又はメトキシメチル基
により保ｆｆｆできる。

・アミノ基は、例えばトリチル、ベンジル、１−ブトキ
シカルボニル、フタルイミドメチル又はペプチド化学で
周知のその他の基で保護できる。

・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル−
若しくはジエチルケタール又はエチレンケタールのよう
な環状又は非環状ケタールの形で保謹できる。

・カルボキシ基は、例えば、ベンジル若しくはｔ−プチ
ルエステル又はヘブチド化学で周知のエステルのような
容易に解裂できるエステルの形で保護できる。

これらの保護基の除去は、当業者に周知の条件で、特に
塩酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸、
ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸で行われる酸加水
分解によって行われる。

フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去される。使用
できる各種の保護基のリストが例えば仏画特許第２．４
９９．９９Ｓ号に見られる。

また、本発明の主題は、前記のような式（ｒＶ）の化合
物の出発方法を行い、次いで前記の方法を行うことを特
徴とする式（１）の化合物の製造法にある。

式（１）の化合物の光学活性形は、通常の方法に従って
ラセミ体を分割することによって製造することができる
。

前記の式（１）の化合物並びにそれらの酸との付加塩は
、有用な薬理学的性質を示す、特に、それらは阿片剤受
容体、特にに受容体に対する強い親和性を示し、中枢鎮
痛作用を付与されている。

また、それらは利尿作用、抗不整脈作用、脳の抗虚血作
用及び降圧作用を付与゛されている。

これらの性質は、式（Ｉ）の化合物（この化合物は全て
の可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマ
ー異性体の形にある）並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上
許容できる無機及び有機酸又は塩基との付加塩を治療上
薬剤として使用することを許容する。

さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての下記の
式（りの化合物にある。

（Ｉ　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）１−〔
ｌ−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２
−ピペリジノン（異性体Ｂ）、（Ｉ　Ｓ）　−３−（３
，４−ジクロルフェニル）−１−（ｔ−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル）−２−ピペリジノン（異
性体Ａ）、［ｔｒａｎｓ、　（±）］−３−（３，４−
ジクロルフェニル）−１−（２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、（
Ｉ　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−（
２−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プロ
ピル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　Ｓ）　−３−（ベンゾ（ｂ）チエシー４−イル）
−１−（ｔ−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−３−
メチル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル
）エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−３−
エチル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル
）エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｉ　５）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−
（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−
３−（２−プロペニル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ
）、 （Ｓ）−３−（（（３，４−ジクロルフェニル）アセチ
ル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（ベンゾ（ｂ）チエシー４−イル）ア
セチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（４−）リフルオルメチルフェニル）
アセチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル
）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、並びに これらの塩類。

本発明の主題である薬剤は、特に、どんな原因の痛みも
、例えば筋肉痛、関節痛又は神経性の痛みも軽減させる
。

また、それらは、歯痛、偏頭痛、帯状ｆｆｉ疹の治癲に
、強い痛み、特に末梢鎮痛剤に耐性の痛み、例えば新形
成過程における痛みの治療に、すい炎、腎臓又は胆のう
の筋痛のＰｓ療に、手術後及び外傷後の痛みの治療に使
用することができる。また、それらは虚血に起因する脳
欠損やｔａ憶及び集中障害の治療に使用することができ
る。

薬用量は特に、投与経路、治療する疾病及び患者によっ
て変る。

例えば、成人の場合、薬用量は経口投与で１日当り２０
〜４００ｍｇの活性成分、非経口投与で１日当り５〜ｌ
ｏｏｍｇの活性成分の間であってよい。

また、本発明の主題である薬剤は、不整脈の治療に使用
される。

有効な薬量は、使用する化合物、治療する患者及び疾病
によって変るが、１日当り５０ｍｇ〜ｔｇである。

経口投与では活性成分は、例えば、心室性、王室性及び
連結性不整脈の治療の場合、１日ごとに２００〜８００
ｍｇ、即ち、体重１ｋｇ当り約３〜１２ｍｇの薬量で投
与することができる。

本発明の主題をなす薬剤は、低ナトリウム血症状態及び
不適切な水保持状態、例えば浮ｆｉ！症候詳、心不全、
ある種の肥満症、サイロシス（ｃｙｒｒｈｏｓｉｓ）に
おいてａ察される状態の治療に。

重い不応性浮腫、例えば脳浮腫や充血性心不全の浮腫の
治療にも使用することができる。また、それらは動脈高
血圧の長期の治療に使用することもできる。

活性成分の一日の薬量は可変である。それは、例えば、
経口投与で１日当り１０〜１００ｍｇであってよい。

本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有する製薬組
成物まで及ぶ。

これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的
に、成るいは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所
経路で投与することができる。

これらの製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に一般に使用されている！！薬形態、例えば錠剤
又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤、
軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供
できる。それらは通常の方法で製造される。活性成分は
、これらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤
及び（又は）保存剤中に配合することができる。

ある極の出発物質は知られている。特に、次式％式％） （ここでＡａはシクロヘキシル基を表わし、Ｒ１及びＲ
２は前記の意味を有する） の化合物は、例えば下記の文献に記載されている。

ＣＡＳＥ　　０７２−０７８８９５ ＣＡＳＥ　　　　５２−Ｐ５４６０ 米国特許第３．７２１１．７７９号（１９６８年５月１
３日出！！ｆ［）その他の知られた出発物質は、次式ピ
ロリジニル基を表わす） の化合物である。この化合物は、例えば下記の文献に記
載されている。

ＣＡＳＥ　　Ｏフ４−１４１４１２ ＣＡＳＥ　　１０２−１４９１８５ ＣＡＳＥ　　０８４−１２１７２４ ある種の出発物質は新規であって、これらの出発物質の
製造例は次のように示すことができる。

Ａｏが−ＣＨ−ＣＨｚ　ａ　（コ；−”ｔ’　Ｂは上で
示した意味を有する）を表わす前記のような式（ＩＩ）
の化合物は、例えば、次式（Ｆ） Ｂ−ＣＭ−ＣＯＨａｌ　　　　　　（Ｆ）ａｌ （ここでＢは前記の意味を有し、Ｍａｌはハロゲン原子
を表わす） の化合物から製造でき、これを水酸化アンモニウムと反
応させて次式（Ｇ） （ここでＨａｌ及びＢは前記の意味を有する）の対応ア
ミドな得、このアミドな次式（）Ｉ）より還元して対応
する式（！■）の化合物を得ることができる。

Ａが炭素環式基を表わす前記の式（Ｉｆ　）の化合物は
、例えば、市販のベンジルアミンから製造することがで
き、これを水性媒体中で例えばシクロへキシルオキシド
と反応させて次式（Ｌ）（ここでＲ８及びＲ２は前記の
意味を有する）のアミンと反応させて次式（Ｋ） Ｂ−ＣＨ−ＣＯＮＨ＊ ■ （ここで８％Ｒ１及びＲｓは前記の意味を有する） の対応アミドを得、そのアミド官能基を標準法にの化合
物を得、これを塩化メチレンの存在下に例えばクロルス
ルホン酸と反応させて次式（Ｍ）の硫酸！！導体を得、
これを水性媒体中で例えばか性ソーダと反応させて対応
する次式（Ｎ）のアジリジンを得、これを例えば塩化ア
ンモニウムの存在下に次式（Ｈ） 且上：　　ｔｒａｎｓ、　　±−３−２−１−と（ここ
でＲ１及びＲ才は前記の意味を宥する）のアミンと反応
させて次式（０） ％式％ の化合物を得、これを接触水素化により脱ベンジルして
対応する式（ＩＩ　）の化合物を得ることができる。

式（ＩＩ）のその他の出発物質は、当業者に知られた同
様の方法によって製造することができる。

また、本発明は、新規な工業用化合物としての式（ＩＶ
）、（Ｖｌ）、（■）、（■）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の
化合物に関する。

［実施例］ 下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら制
限するものではない。

エチル ｘＸＡ：　　［ｔｒａｎｓ、　（±）］−３−［［２−
（１−ピロリジニル）シクロへキシル］アミノ］プロパ
ン酸エチル ８．４ｇの２−（ｌ−ピロリジニル）シクロヘキサンア
ミンを５０ｃｃのエタノールに溶解して＋１０℃に冷却
した溶液に、５．４ｃｃのアクリル酸エチルを５０ｃｃ
のエタノールに溶解してなる溶液を添加する０周囲温度
で６時間攪拌する。

１２．７ｇの生成物を集め、そのまま次の工程に使用す
る。

ＮＨ ３２６０ｃｍ”” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　コ　） ０．９５〜３．０　　　　　他のプロトン工程Ｂ　：　
［ｔｒａｎｓ、　（±））−３−［［２−（１−ピロリ
ジニル）シクロヘキシル］−［（３，４−ジクロルフェ
ニル）アセチル〕アミノ］プロパン酸エチル １０；６５ｇの３．４−ジクロルフェニル酢酸、８．４
０ｇのカルボニルジイミダゾール及び７０ｃｃの無水テ
トラヒドロフランの混合物を周囲温度で１時間かきまぜ
る。１２．６５ｇの工程Ａで得たアミンをフＯｃｃの無
水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を１０分間で
添加する。

周囲温度で５時間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、次い
で１２０ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和溶液で、次いで７
０ｃｃの水で２回洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。２２ｇの残留物をシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９７−３）、
１７．６ｇの所期化合物を得、これはそのまま次の工程
に使用する。

ＩＲスペクトル １７２５ｃｍ−’　　　　　−Ｃ−エステル領域コ １７３０ｃｍ−’　　　　　第三アミドａ）塩基の製造 １５．１４ｇの例１で得た化合物を５０ｃｃの無水テト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を、２．４ｇの水素
化ナトリウム（５０％油中）と１００ｃｃの無水テトラ
ヒドロフランとの０℃で攪拌した懸濁液に０℃〜＋５℃
で１５分間で添加する。媒質を周囲温度に戻しながら１
時間４５分攪拌し、次いでさらに２時間周囲温度で攪拌
しく水素の放出が認められる）、次いで減圧下での濃縮
乾固を行い、残留物を１５０ｃｃの氷水で溶解する。こ
の溶液を１００ｃｃの硫酸エーテルで２回抽出した後、
水性相を５ｃｃの酢酸で酸性化する０次いで２．５ｇの
炭酸カリウムを加え、全体を周囲温度で結晶が得られる
まで攪拌し、この結晶を分離し、２０ｃｃの水で３回、
次いで２０ｃｃのエーテルで３回洗浄し、生成物を５０
℃で減圧乾燥する。１１．７５ｇの所期化合物を塩基の
形で得た。Ｍｐ＝１３３℃。

ＩＲスペクトル（ヌジョール） ＯＨ／Ｎ　Ｈ吸収 吸収　　　　はぼ１６０３ｃｍ−’（Ｆ、複合）ｌｃｃ
の５．７５Ｎ塩酸エタノールで３回すすぐ。２０℃に冷
却し、１時間攪拌した後、分離し、次いでｌｃｃのエタ
ノール（９５）で２回、ｌｃｃのエタノール（１００）
で２回、次いで５ｃｃのエーテルで３回洗浄する。７０
℃で減圧乾燥した後、１．４８４ｇの所期化合物を得た
。

Ｍｐ）２６０℃。

分析：　Ｃ２＋ＨａａＣ１２Ｎｘ　０２Ｃ％　　　　６
％　　　　Ｎ％ 計算　　５１ｉ、５８　　［ｉ、１０　　　ｆｔ、２８
実測　　５６．５　　６．２　　６゜２ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）（２５０ＭＨｚ） ４．３８（＋ａ）　　　　　　　　〉ＣＨ−Ｎ−Ｃ−７
キシヤル・　ＨＣＡ Ｃｕ２　％ ２１．８５ ２３．６ ３．６６　（ｄｔ、ｊ−３，５，１１及びｔｌ）　＞ｃ
Ｈ＝Ｎ＜アキシャルｂ）塩酸塩の製造 １．７５６ｇの上で得た塩基を１０ｃｃのエタノール（
９５）に加熱溶解し、わずかに不溶性部分を濾過し、ｌ
ｃｃの沸騰エタノール（９５）と１．２　〜２．２ 他のプロトン 工程Ａ：４−メチルベンゼンスルホン酸の［ｔｒａｎｓ
、　（±）］　−２−［３−（３，４−ジクロルフェニ
ル）−２−オキソ−ｔ−［２−（ｔ−ピロリジニル）シ
クロヘキシル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−
ピリジル］ヒドラジド５ｇの例２で得た塩基、２．９５
ｇのＰ−トルエンスルホニルヒドラジド及び２５ｃｃの
酢酸の混合物を周囲温度で４時間攪拌する０反応媒体に
塩化ナトリウム飽和水を加え、次いで５０ｃｃの硫酸エ
ーテルを加え、周囲温度で２時間攪拌する０分離した後
、全体を２０ｃｃの塩化ナトリウム飽和水及び５ｃｃの
硫酸エーテルで次いで１５％炭酸カリウム水溶液で、次
いでエーテルで洗浄する。２０℃で減圧乾燥した後、６
．２５ｇの所期化合物を得た０Ｍｐ＝約２００℃、これ
はそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＣＨ（１！コ） −Ｓ　Ｏ２−１３３６−１１６５ｃｍ−’〉Ｃｚ　Ｏ１
８２７ｃｍ−’ Ｃ−Ｃ領域　　　１６Ｇ１．１５４５．１４９０．１４
７４ｃｍ−’−Ｎ −、Ｃ−Ｎ　Ｈ約３３６０ｃａ＋−’″１Ｍ、合工程Ｂ
　：　、　［ｔｒａｎｓ、　（±）］−３−（３，４−
ジクロ゛）犀グエニル）−５，６−シヒドロー１−［２
−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］　−２−（Ｉ
Ｈ）−ビリジノン及びそのフマル酸塩ａ）塩基の製造 ２８ｃｃのエタノール（１００）に０．６５ｇのナトリ
ウムを２０°〜３５℃で３０分間で導入し、次いで６０
℃に加熱し、５．６４ｇの工程Ａで得た化合物と２２ｃ
ｃのエチレングリコールを加える。エタノ−ルを標準圧
下に留去し、次いで反応媒体中で１６０℃にもはやガス
が発生しなくなるまで３０分間加熱する。２０℃に冷却
し、塩化メチレンで抽出した後、抽出物を乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮乾固し、３．７８ｇの生成物を塩基の
形で集める。１．３１９ｇの得られた塩基をシリカでク
ロマトグラフィーする（溶離剤二〇、５％のトリエチル
アミンを含む酢酸エチル）。

ｂ）フマル酸塩の製造 上記クロマトグラフィーの後に得られた０、６３ｇの化
合物を５ｃｃのエタノールに溶解し、２４８ｍｇのフマ
ル酸を加え、全体を還流させる。２０℃で分離し、０．
５ｃｃのエタノールで３回洗浄し、次いで５ｃｃのエー
テルで３回洗浄し、乾燥した後、０．６８１ｇの所望化
合物を得た。Ｍｐ＝２０２℃。

分析：　Ｃｚ＋１（２ａｃｉ）２Ｎ２０・１．５（Ｃ４
Ｈ４０４）０％　　Ｈ％　　Ｎ％　　Ｃ１１％ 計算　　５７．１４　５．６Ｂ　　　４．９４　　１２
．４９実測　　５７．１　　５．９　　４．９　　１２
．５Ｎ　Ｍ　ＲＣＤ　Ｃ４２３（２５０Ｍ　ＨＺ　）６
．５９（Ｌ、　　ｊ　　約４．　５）　　　　ＩＩＣ−
Ｃぐ３．３０（ｍ） ＣＩ＋　２−　Ｎ　−Ｃ ２，２５〜２．８０　７Ｈ。

ピロリジンのＮのα位にある ＣＩ＋□ ０．８〜１．９ 他のプロトン ５．６１ｇの例３の工程Ｂで得た化合物を１１２ｃｃの
エタノールと１１．２ｃｃの３７％塩酸に溶解してなる
溶液に０．５６ｇの８０％酸化白金を添加し、水素雰囲
気下に４時間３０分（４７３ｃｃの水素の全てが吸収さ
れるまで）攪拌を行う、触媒を濾過し、濾液を減圧下に
蒸発乾固する。残留物を１０ｃｃの水と５０ｃｃの酢酸
エチルで溶解し、過剰の炭酸ナトリウムを使用して塩基
性とし、次いでデカンテーションし、水性相を３０ｃｃ
の酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、
次いで乾燥し、濾過し、減圧乾燥する。　５５留物（５
，４５ｇ）をシリカでクロマトグラフィーする（ｔｉ１
１１！ｉｌｌ：０．５％のトリエチルアミンを含む酢酸
エチル（異性体Ａの単Ｍ）、次いで１％、次いで２％の
トリエチルアミンを含む酢酸エチル（異性体Ｂを単離す
るため））、このようにして、２．４５２ｇの異性体Ａ
％Ｍｐ＝１０９℃、及び２．３５９ｇの異性体Ｂを集め
た。

且土二孟１１：異性体Ｂの塩酸塩 ２．３５９ｇの得られた異性体Ｂを２ｃｃのエタノール
に溶解し、４ｃｃの１．６８Ｎ塩酸エタノール溶液を加
える０分離し、＋５〜＋１０℃のエタノール、次いで硫
酸エーテルで洗浄し、乾燥した後、１．８１３ｇの所期
化合物を得た。

Ｍｐ＞２６０℃、得られた塩酸塩の１．７７８ｇを２５
ｃｃのイソプロパツールより再結晶し、１．４９８ｇの
所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。

分析：　Ｃ２ＩＨ２＠Ｃ１２Ｎ２０−ＨＣＪ２Ｃ％　　
Ｈ％　　Ｎ％　　０１％ 計算　　５８．４　　６．７７　　６．４８　　２４．
５３実測　　５Ｊ１．８　　８．７　　　Ｂ、［ｉ　　
　２４．５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　ｓ　）　　（２
５０Ｍ　ＨＺ　）＞　Ｃ！！−Ｃ−Ｎ　　　　　　　　
　３　、６３　（ｍ）■ 、、Ｕ＋−Ｃ＋＋ 約４．４５ ２．４〜２．９　　　　　　　　ＣＩｌ、Ｎ及びＣＨＮ
ｌ、０〜２．２　　　　　　　　他のプロトン［立立立
１：異性体Ａのフマル酸塩２．４５２ｇの異性体Ａを１
０ｃｃのエーテルに加熱溶解し、８６５ｍｇのフマル酸
を加える。加熱還流し、次いで全体を２０℃に冷却し、
分離し、エタノール、次いでエーテルで洗浄する。２．
６３８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ！１５３℃。

分析：　Ｃ２ＩＨｚａＣ１１２Ｎａ　Ｏ・Ｃ４Ｈ４０４
Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ％　　Ｃ１％ 計算　　５８．７１　６．３１　　５．４８　　１３．
８１１実測　　５１１．６　　　Ｓ、４　　５．６　　
１４．ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　ｓ　）　　（２５
０Ｍ　ＨＺ　）〉Ｃ！！−Ｃ−Ｎ　　　　　　　　　　
　　　　３．６３　（ｔ、ｊ−７）７．２８（ｄ）。

〉ＣＨ−Ｎ−Ｃ 〉ＣＨ−Ｎ−Ｃ！！。

２．４５〜２．８ １．０７〜２．２ ７．３４（ｄ）、　７．０９（ｄｄ）　　芳香族４．６
１（ｄｔ　Ｊ−３，１１，１１）３．２〜３．４ Ｃｊｊｔ　Ｎ及びＣ！！−Ｎ 他のプロトン 匡６　：　　ｔｒａｎｓ、　　±　　−３−３，４−ジ
メエチル １６．６７ｇの例１の工程Ａで得た化合物より出発し、
１４．１２ｇの３．４−ジメトキシフェニル酢酸と１１
．６７ｇのカルボニルジイミダゾールを使用して、例１
の工程Ｂにおけるように実施する。クロマトグラフィー
（溶離剤：１％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル）
した後、２３．６９ｇの所期化合物を得、そのまま次の
工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊｌｓ　） ＣｗＯエステル　１７２４ｃｍ−’ キシフェニル ２−（１−ビロリジニ ル　シクロへキシル　−２，４−ピベリジンジ第５．２
ｇの例６で得た化合物より出発して例２におけるように
実施する。減圧下に蒸発させた後に得られた乾燥生成物
を塩化ナトリウム飽和水で溶解し、次いで分離し、ヘキ
サンで洗浄し、減圧下に乾燥することにより生成物を単
離した。

３．６３８ｇの所期生成物を得た。Ｍｐ＃２６０℃。

この化合物をテトラヒドロフランでペースト状となし、
次いで塩化メチレン−メタノール混合物（７−３）に溶
解し、次いでクラルセルで濾過し、減圧下に蒸発乾固す
る。

２．９３５ｇの所期化合物を得た。ＭＰ雪約２６０℃。

ＩＲスペクトル（ヌンヨール） ＯＨ／Ｎ　Ｈ吸収領域 １８４０ｃｍ−’　　　　弱い一〇−吸収この化合物は
そのまま次の例に使用する。

１旦Ａ：　　［ｔｒａｎｓ、　（±）］−］５．６−シ
ヒドロー３−３．４−ジメトキシフェニル）　−４−［
２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニ
ル］−１−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル
］　−２−（１Ｍ）−ビリジノン１１．６１ｇの例フに
おけるようにして得た化合物と７．０２ｇのｐ−）ルエ
ンスルホンヒドラジドより出発して例３の工程Ａにおけ
るように実施し、１６．２７ｇの所期化合物を得た０Ｍ
Ｐ−１９５〜２００℃、これはそのまま次の工程に使用
する。

２０５ｍｇの粗製化合物をエタノールから再結晶した後
、９２ｍｇの化合物を得た。　Ｍｐ　−ｍ２３８〜２４
０ｔ。

！Ｒスペクトル（ｃＨｃｘｓ） ＝Ｃ−ＮＨ−３３４０ｃｍ−’（９合）−Ｃ−１６２８
ｃｍ−’ 工程Ｂ　：　［ｔｒａｎｓ、　（±）］−］５．６−シ
ヒドロー３−３．４−ジメトキシフェニル）−１−［２
−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］　−２−（！
Ｈ）−ビリジノン １６．４２ｇの工程Ａで得た化合物より出発し、１．９
９ｇのナトリウムと６０ｃｃのエチレングリコールを使
用して例３の工程Ｂにおけるように実施し、１２．８３
ｇの所期化合物を得、これはそのまま次の工程に使用す
る。

う酸塩 １２．３６ｇの例８で得た化合物より出発して例４にお
けるように実施し、クロマトグラフィー（溶離剤：まず
塩化メチレン−メタノール（９５−５）Ｌ、、次いで（
９０−１ｏ））Ｌ／た後、７．８４ｇの異性体Ａ及び２
，８ｇの異性体Ｂを得た。２．８ｇの異性体Ｂを８ｃｃ
の硫酸エーテルでペースト状となし、０．５３８ｇの生
成°物を得た。Ｍｐ−１１８８〜１９１ｔｌ：、濾液を
再びクロマトグラフィーＬ／、１．８５ｇの残留物を集
め、これを上記の０．５３８ｇと一緒にしてエタノール
中でフマル酸塩を製造し、これをイソプロパツールから
結晶化する。１．４１９ｇの上で得た生成物を重炭酸ナ
トリウム及び炭酸ナトリウムで置換して塩基に戻した。

乾燥抽出物１．０５０ｇを５０℃のテトラヒドロフラン
に溶解し、４２３ｍｇのしゅう酸二水塩を加え、加熱還
流する。２０℃で分離し、テトラヒドロフラン、次いで
エチルエーテルで洗浄した後、９８７ｍｇの生成物を得
、これを５％の水を含むテトラヒドロフランから再結晶
し、水を共沸蒸留により除去した後、分離を行い、９６
４ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ冨１９２〜１９６℃。

分析：　ＣｚｓＨｓａＮ　ｘ　Ｏ３°ＣａＨｔＯａＣ％
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算　　６３．０１　７．６１　　５．１１８実測　　
６２．７　　７．７　　５．８皇飛Ｊμとｌヨ １．６ｇの上記化合物を４ｃｃのエタノール（ｉｏｏ）
に溶解し、０．４ｃｃの６．６Ｎ塩酸エタノール溶液を
加える０分離し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し
た後、・１．３２６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ！１９
３℃。

分析：Ｃ２コＨロＮ２Ｏ３・ＨＣＪＺ Ｃ％　　Ｎ％　　Ｎ％　　ｃｉ％ 計算　　６５．３１　８．３４　　８．６２　　８．３
８実測　　１ｉ、５．３　　８．４　　８．４　　８．
５３．５５６ｇの例９におけるようにして得た異性体Ａ
を１０ｃｃの硫酸エーテル中で還流下にペースト状とす
る。３．３１ｇの所期化合物を塩基の形で得た。Ｍｐ−
１１１〜１１３℃。

工程Ａ　：　（Ｓ）−３−［［１−フェニル−２−（１
−ピロリビニル）エチル］アミノ］プロパン酸エチル及
びその塩酸塩 １６．１９ｇの（Ｓ）−α−フェニル−１−ピロリジン
エタンアミンと１ｌｃｃのアクリル酸エチルより出発し
て例１の工程Ａにおけるように実施する。２０〜２２℃
で４０時間攪拌する。蒸発乾固させた後、２２．０８ｇ
の粗生成物を塩基の形で得た。

皇鬼ｍ止 ２２．０８ｇの粗生成物を２００ｃｃのエタノール（１
００）に溶解し、２５ｃｃの６．６Ｎ塩酸エタノール溶
液を加える０分離し、エタノール１２次いでエーテルで
洗浄し、６０℃で減圧乾燥した後、２２．２２ｇの所期
化合物を得た。

Ｍｐ＝２４５〜２５０℃。

［α］ｏ＝−ｔ９．ｓ°±１°　（Ｃ−１％、Ｈ，Ｏ）
。

１五Ｂ：　　（Ｓ）−３−［［（３，４−ジクロルフェ
ニル）アセチル１−［１−フェニル−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル］アミノ］プロパン酸エチル ２２．２２ｇの工程Ａで得た塩酸塩より出発し、１６．
３ｇの（３，４−ジクロルフェニル）酢酸と１２．８９
ｇのカルボニルジイミダゾールを使用して、例１の工程
Ｂにおけるように実施する。３０．４８ｇの所期化合物
を得、これｌよそのまま次の工程に使用する。

２８．６ｇの例１１で得た化合物より出発し、３．３ｇ
の水素化ナトリウムを使用して例２におけるように実施
する。２４．７４ｇの所望イし合り勿を得、これはその
まま次の工程に使用する。

ＭＰ”１１０〜１１５℃（ジエチルエーテルリカ）ら結
晶化）。

工程Ａ：４−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）２−［
３−（３，４−ジクロルフェニル）−２−オキソ−１−
［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−
１，２，５，６−チトラヒドロー４−ピリジル］ヒドラ
ジド ３０ｇの例１２におけるようにして得た化合物と１４ｇ
のＰ−トルエンスルホンヒドラジドより出発して、例３
の工程Ａにおけるように実施する。５時間攪拌し、酢酸
を減圧下に留去する。全体を１２．５ｇの炭酸ナトリウ
ムによりｐＨ９まで塩基性とする。塩化メチレンで抽出
し、乾燥し、濾過し、減圧下に乾固させた後、３９ｇの
化合物を得、そのまま次の工程に使用する。

［α］。（精製物）−＋６４．５°±１．５＠（ｃ−１
％、メタノール）。

工程Ｂ：　　（Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフェニル
）−５，６−シヒドロー１−〔１−フェニル−２−（１
−ピロリジニル）エチル〕−２−（ＩＨ）−ビリジノン
及びそのフマル酸塩３９ｇの工程Ａで得た化合物より出
発し、６．０５ｇのナトリウムと２５０ｃｃのエチレン
グリコールを使用して、例３の工程Ｂにおけるように実
施する。２２．３３ｇの所期化合物を塩基の形で得た。

２２．１７ｇの上記化合物を６５ｃｃの熱エタノール（
ｔｏｏ）に溶解し、６．４ｇのフマル酸を加える。６０
℃に溶解するまで加熱し、次いで全体を冷却し、２０℃
で分離し、冷エタノール、次いでエーテルで洗浄し、１
５．６４ｇの所期化合物を得た０Ｍｐ−１６２〜１６４
℃。

饗五ユ立且ｊ ６．９ｇの上で得た化合物を１００ｃｃの酢酸エチルと
４０ｃｃの１０％炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。デ
カンテーションし、酢酸エチルで再抽出し、乾燥し、濾
過し、減圧下に蒸留乾固した後、５．４ｇの生成物を塩
基の形で得、これはそのまま下記の例に使用する。

５００ｍｇの上記フマル酸塩を４ｃｃのエタノール（１
００）から再結晶することによってフマル酸塩の分析用
試料を調製する。２６７ｍｇの純フマル酸塩を得た。Ｍ
ｐ＝１６２〜１６４℃。

［ａ］ｏ＝＋ｔｔａ°±２’　　（ｃ＝１％、メタノー
ル）。

１逝：　Ｃｘ５Ｈ２ａＯＮｚ　ＣｆＬｚ　　・ＣａＨａ
ＯａＣ％　　　　６％　　　　８％　　　　ＣＩＬ％計
算　　６１．０２　５．３１　　５．２７　　１３．３
４実測　　６１．０　　５．１　　５．２　　１３．５
５．４ｇの例１３で得た化合物より出発し、０．６ｇの
８０％酸化白金を使用して例４におけるように実施し、
１５００ｍ　　ｂａｒの圧力下で水素化させることによ
り４００ｃｃの水素を吸収させ、５．８１ｇの所期化合
物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：２％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル）、、０
．９７５ｇの所期化合物の異性体Ａ及び１．８０ｇの異
性体Ｂを得た。

マレイン酸塩の取得 ９０１ｍｇの粗化合物（異性体Ａ）を６ｃｃの酢酸エチ
ルに溶解し、２５１ｍｇのマレイン酸を加え、全体を６
０℃に加熱する。２０℃に１時間冷却し、分離し、酢酸
エチル及びエーテルで洗浄した後、１．０２ｇの所望化
合物を得た。

Ｍｐ＝１４０〜１４１℃。

［α］。＝＋６３．５°±１．５°　（ｃ−１％、メタ
ノール）。

汰逝：　Ｃ２３Ｈ２，ＣＪＺ、Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４Ｃ
％　　６％　　８％　　０１％ ６０．７９　５．６７　　、Ｓ、２５　　１３．２９６
１．１　　５；Ｉｉ　　　５．３　　１３．２（ＣＤ　
Ｃｊ！　ｓ）　３００　ＭＨｚ　（塩基）計算 実測 ＭＲ ＣＨ−Ｃａ）Ｉｓ　　　　６．２２　（ｄｄ、　５−１
２及び４．５）１．６２〜３．３７　１６個の他のプロ
トン五二立盗韮 ３．０１ｇの例１３で製造した化合物を３０ＣＣのエタ
ノールに溶解し、０．６ｇの水素化はう素ナトリウムを
加え％　６時間攪拌する。２ｃｃの水を加え、温度を２
０〜２５℃に保持し、１ｃｃの酢酸（ｐＨ−６）を加え
、溶媒を減圧下に除去し、残留物を２０％炭酸ナトリウ
ム水溶液で溶解し、次いで酢酸エチルで抽出する。乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した後、３．１ｇの所期化合物を
得、これはそのまま次の工程に使用する。

６１５ｍｇの化合物をシリカでのクロマトグラフィー試
験に付すと３８０ｍｇの異性体Ａと２２９ｍｇの異性体
が得られた。

ノール（１００）から再結晶する。

１．１９７ｇの所期化合物を得た。

Ｍｐ−１８６〜１８８℃。

［α］。霧＋１５２′″±３°　（ａｗ１９６、メタノ
ール）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！ｓ）　３００　ＭＨｚ７．０４　（
ｄｄ）　７．２７　（ｄ）　　　　芳香族３．７４　　
ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｌ１−Ｃ−Ｎ
Ｂ、１１　　（ｄｄ、　　Ｊ−１０ａｎｄ　６）　　　
〉Ｃｌ１−ＣａＨｓ７．２５〜７．４５　（１）　　　
　　　６　Ｈ芳香族１．７９〜３．３３ １６個の他のプロトン １．７５ｇの例１４で得た化合物（異性体Ｂ）を８ｃｃ
のイソプロパツールに溶解し、４９０ｍｇのフマル酸を
加え、溶解するまで加熱し、次いで２０℃に冷却し、分
離し、５℃のイソプロパツール、次いでエーテルで洗浄
する。

１．５９４ｇの化合物を得、これを６ｃｃのエタ５．３
１ｇの４−トリフルオルメチルフェニル酢酸、４．２２
ｇのカルボニルジイミダゾール及びフ、２７ｇの（Ｓ）
−３−［［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル］アミノコプロパン酸エチルの二塩酸塩（例１１の
工程Ａにおけるように製造）を使用して、例１の工程Ｂ
におけるように実施し、反応媒体を周囲温度で２０時間
攪拌する。

シリカでクロマトグラフィー（溶ｍ剖：酢酸エチル）し
た後、９．８ｇの所期化合物を得た。

［α］０■＋９８．５°±２＠　（ａｍ１％、メタノー
ル）。

主２ ９．４２ｇの例１６で得た化合物より出発し、１．１５
ｇの水素化ナトリウムを使用して例２におけるように実
施する。９．３５ｇの所期化合物を得、これはそのまま
次の例に使用する。

ＩＩ（−ビリジノン　びそのフマル酸塩工程Ａ：４−メ
チルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−（３−（４−）リフ
ルオルメチルフェニル）−２−オキソ−１−〔！−フェ
ニルー２−（１−ピロリジニル）エチル）−１，２，５
，６−テトラヒドロ−４−ピリジン）ヒドラジド ９．３５ｇの例Ｉ７で得た化合物と４．８６ｇのＰ−ト
ルエンスルホンヒドラジドより出発して例１３の工程Ａ
におけるように実施し、１５．１６ｇの所期化合物を得
、これはそのまま次の工程に使用する。

工程Ｂ：　　（Ｓ）−３−（４，トリフルオルメチルフ
ェニル）−５，６−シヒドロー１−［１−フェニル−２
−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（ＩＨ）−ビリ
ジノン及びそのフマル酸塩１５．１６ｇの工程Ａで得た
化合物、２．１ｇのナトリウム及び８５ｃｃのエチレン
グリコールより出発して、例３の工程Ｂにおけるように
実施する。シリカでクロマトグラフィーＣ溶ＭＹＪ：酢
酸エチル）した後、４．１’７ｇの所期化合物を塩基の
形で得た。

２０１ｍｇの塩基と６０ｍｇのフマル酸より出発して例
１３におけるように実施し、１１６ｍｇの所期のフマル
酸塩を得た。

Ｍｐ−１９８〜２００℃。

［ａｌ　ｏ　！＋９３．５＠±３’　　（ｃ＝０．５％
１ジメチルホルムアミド）。

次亜：　Ｃ２ｐＨ２ｖＦｓ　Ｎｘ　Ｏ・ｃ、Ｈ，０４Ｃ
％　　６％　　Ｎ％　　Ｆ％ 計算　　８３．３９　５．５１　　５．２８　　１０．
０８実測　　６３．１　　５．４　　５．４　　１０．
７３．９１ｇの例１８で得た塩基を４０ｃｃのエタノー
ル中で０．７９ｇの水素化はう素ナトリウムの存在下に
周囲温度で５時間かきまぜる。

８ｃｃの酢酸−水混合物（１−１、）を添加して中和を
行う、溶媒を減圧下に除去し、残留物を５０ｃｃの酢酸
エチル、３０ｃｃの２０％炭酸ナトリウム溶液及び２０
ｃｃの水で溶解する。

反応媒体を攪拌し、次いでデカンテーションし、酢酸エ
チルで抽出し、乾煙し、溶媒を減圧下に除去し、４．１
５ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：２％のトリエチルアミンを含む酢酸エ
チル）、２．０７ｇの異性体Ａ％Ｍｐ謂１２６〜１２８
℃、及び１．２ｇの異性体Ｂを得た。

性体Ａのフマル酸塩の製 １．５９ｇの異性体Ａを５ｃｃのエタノールに溶解し、
４４３ｍｇのフマル酸を加え、溶液を蒸留し、減圧下に
濃縮乾固する。結晶化を開始させ、次いで１０ｃｃの１
．２−ジメトキシエタンで希釈し、分離し、エーテルで
すすぐ、８０℃で減圧乾燥した後、９９８ｍｇの粗生成
物を集める。

９５３ｍｇの生成物を酢酸エチルから再結晶した後、５
２８ｍｇの所期化合物を得た。

Ｍｐ−１７６〜１７８℃。

［α］。＝＋７３＠±２．５＠　（ｃ−０，５％、Ｈ２
０）。

盆コ近　：　　Ｃ１４ＨｉｔＯＮ２　　Ｆ３．Ｃ６Ｈ６
０１Ｃ％　　　６％　　　Ｎ％　　　Ｆ％ 計箆　　６１．０Ｇ　　５．６３　　４．７４　　９．
８５実測　　８０．８　　５．１ｉ　　　４．７　　９
．９Ｇ％　　　　６％　　　　Ｎ％　　　　１％計算　
　６３．１５　　Ｓ、［１７Ｓ、２１ｉ　　　１Ｇ、７
θ実測　　６２．９　　５．８５．３　　１０．６１．
１６ｇの例１９で得た塩基形の異性体Ｂを２ｃｃのエタ
ノールに溶解し、３３３ｍｇのフマル酸を加え、全体を
完全に溶解するまで加熱還流する０周囲温度に冷却した
後、生じた結晶を分離し、エタノール−エーテル混合物
、次いでエーテルで洗浄する。８０℃で減圧乾燥した後
、９８９ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ−１６８〜１７
０℃ｅ　　（ａｌｏｍ＋ｓｓｏ°　±３．５″（ｃｘｏ
、５％、Ｈ，Ｏ）。

１腫：　Ｃ２ｐＨ２ｖＦｓ　Ｎ２０・（Ｃｄ　Ｈａ　Ｏ
４）工程Ａ　：　（ｓ）−３−（（２−メチル−１−（
１−ピロリジニル）メチル）プロピル）アミノ）プロパ
ン酸エチル １８．２４ｇの２−メチル−１−（１−ピロリジニル）
メチル）プロピルアミンと１５．１ｃｃのアクリル酸エ
チルを使用して例１の工程Ａにおけるように実施する。

２９ｇの所期化合物を得た。〔α〕。−＋４３．５°±
１．５’　　（ｃｓ＝１％、メタノール）。

工程Ｂ：　（Ｓ）−３−（（（３，４−ジクロフェニル
）アセチル）−１−（２−メチル−１−（（１−ピロリ
ジニル）メチル）プロピル）アミノ）プロパン酸エチル ２８．７ｇの３．４−ジクロフェニル酢酸、２７．５２
ｇの工程Ａで得た化合物及び２２．７ｇのカルボニルジ
イミダゾールより出発して例１の工程Ｂにおけるように
実施する。５７．２ｇの粗生成物を得、これをシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール
（９５−５））ｔ、、３９．２ｇの所期化合物を得た。

（ａｌ　６　＝＋２６．５°±１．５°　（ｃ＝０．８
％、メタノール）。

例２１の出発時で使用した２−メチル−１−（（１−ピ
ロリジニル）メチル）プロピルアミンの製造 工程Ａ：１−［３−メチル−（Ｓ）−２−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕アミノ］ブタノイルＪピロリ
ジン ３２．６ｇの３−メチル−（Ｓ）−２−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル１アミノ］ブタン酸と２０ｇのヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物を３２６ｃｃの塩化
メチレン中で周囲温度で混合し、０℃に冷却し、３０ｇ
のジシクロヘキシルカルボジイミドを１２８ｃｃの塩化
メチレン中に含む***液を２０分間で添加する。θ℃〜
＋５℃で１時間攪拌し、１５ｃｃのどロリジンを１０分
間で添加し、混合物を周囲温度に戻しながら２０時間攪
拌する。全体を濾過し、塩化メチレン、次いでエーテル
で洗い、減圧下に濃縮乾固する。

シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：２％のトリエチ
ルアミンを含む酢酸エチル）した後、４２．８８ｇの所
期化合物を得、これはそのまま次の工程に使用する。

［α］ロ＝−６１±１＠　（ｃ＝１％、メタノール）。

工程Ｂ：１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノ
イル］ピロリジン ４２．８８ｇの工程Ａ？得た化合物を４．２２ｇの１０
％パラジウム担持活性炭の存在下に４２９ｃｃのエタノ
ール及び１７ｃｃの塩酸中に含有する混合物に１８８０
ｍ　　ｂａｒ圧の水素流れを３時間通人させる。濾過し
た後、濾液を減圧下に濃縮する。結晶化を開始させ、残
留物を５０ｃｃの酢酸エチルで溶解し、所期化合物の結
晶を塩化物の形で分離し、２５ｃｃの水に溶解し、２５
ｃｃのか性ソーダ液を添加する。塩化メチレンで抽出し
、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。１９．７９
ｇの所期化合物を得、これはそのまま次の工程に使用す
る。

〔α〕。＝＋３５．５＠±２．５°　（ｃ＝０．５％、
メタノール）。

工程Ｃ：２−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチ
ル）プロピルアミン 一１０℃に冷却した４００ｃｃのテトラヒドロフランに
８．２ｇの水素化アルミニウムリチウムを導入し、次い
で１９．７９ｇの工程Ｂで得た化合物を１００ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解して一５℃〜−８℃に冷却した
溶液を２０分間で加える。温度を０℃〜＋５℃に保持し
ながら２時間３０分攪拌し、３０ｃｃの２０％炭酸ナト
リウム水溶液を加え、次いで周囲温度で２０時間攪拌す
る。

濾過し、ｄ液を減圧下に濃縮した後、 １７．３７ｇの所期化合物を集め、これはそのまま合成
成分とする。

［α］。＝＋４ｓ、ｓ＋　±１．５°　（ｃ＝１％、メ
タノール）。

ジオン １６．７１ｇの例２１で得た化合物より出発し、２．７
６ｇの水素化ナトリウムを使用して例２におけるように
実施する。１３．３７ｇの所期化合物を得、これはその
まま次の工程に使用する。

［ａｌ　ｏ　Ｗ＋２３＠±・１．５°　（ｃ＝１％、メ
タノール）。

側御２３　：　　（Ｓ　　−３−（３，４−ジクロルフ
ェニ工程Ａ：４−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−
２−（３−（３，４−ジクロルフェニル）−２−オキソ
−１−（２−メチル−ｔ−（Ｈ−ピロリジニル）メチル
）プロピル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジル］ヒドラジド１１．８５ｇの例２３で得た化合物
と７．フＯｇのＰ−トルエンスルホンヒドラジドより出
発して例１３の工程Ａにおけるように実施し、１１３．
０９ｇの所期化合物を得、これはそのまま次の工程に使
用する。

工程Ｂ　：　（Ｓ）　−３−（３，４−ジクロルフェニ
ル）−Ｓ、Ｓ−ジヒドロ−１−（２−メチル−１−（（
１−ピロリジニル）メチル）プロピル）−２−（ＩＨ・
）−ピペリジノン １８．０９ｇの工程Ａで得た化合物、３．１５ｇのナト
リウム及び１３０ｃｃのエチレングリコールより出発し
て例３の工程已におけるように実施する。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤＝２％のトリエチルアミンを含
む酢酸エチル）した後、１１．２４ｇの所期化合物を塩
基の形で得た。１１．２４ｇの塩基と３．５７ｇの７マ
ル酸より出発して例１３におけるように実施して、１７
ｇのフマル酸塩を得た。Ｍｐ−１６６〜１６８℃。

ｌ［ゴ」ｊ １７ｇの上で得た化合物を１００ｃｃの酢酸エチルと２
０ｃｃの水に溶解し、２．５ｇの炭酸ナトリウムなゆり
くりと添加する。攪拌し、デカンテーションし、酢酸エ
チルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に
除去した後、５．５４ｇの所期化合物を塩基の形で得た
。

［α］Ｄ＝＋７．５°±１°　（ｃ＝１１１％、メタノ
ール）。

ニル　メチル　プロピル）−２−ピペリジノン性体Ａ　
び　　体Ｂ）　び異性体Ａのマレイン酸塩 ３．２５ｇの例２３で得た塩基と０．７７ｇの水素化は
う素ナトリウムより出発して例１９におけるように実施
し、３．１７ｇの粗生成物を得た。クロマトグラフィー
した後、１．４４ｇの異性体Ａ及び１．３７ｇの異性体
Ｂを得な。

性体Ａのマレイン酸塩の製 １．５５ｇの上記のようにして得た異性体Ａを５ｃｃの
エタノールに溶解し、５１５ｍｇのマレイン酸を５ｃｃ
のエタノールに溶解してなる溶液を加え、結晶化を開始
させ、次いで分離し、エタノール、次いでエーテルで洗
い、１．８５ｇの所期化合物を得た。

〔α］、＝＋８１°　±２＠　（ｃｍｏ、５％、ジメチ
ルホルムアミド）。

ｕ　：　Ｃ２ｏＨ２ａＮ２０ＣＩｌｔ　　・Ｃ４Ｈ４０
ｃｃ％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１１％計算
　　５７．７２　６．４６　　５．６１　　１４．２０
実測　　５１１．０　　６．５　　５．６　　１４．１
ル）−１−（２−メチル−１−（１−ピロリジ１．４６
ｇの例２４で得た異性体Ｂを、４８６ｍｇのマレイン酸
を５ｃｃの酢酸エチルに溶解してなる溶液に加熱溶解す
る。

結晶化を開始させ、生じた結晶を分離し、酢酸エチル、
次いでエーテルで洗い、８０℃で減圧乾燥する。１．７
７ｇの所期マレイン酸塩を得た。

［α］。諺−６０゜５ａ±２．５°　（ｃｍｏ、５％、
ジメチルホルムアミド）。

次亜：　Ｃ２ｏＨ２ａＮ２　ＣｆＬ２０−Ｃ４Ｈ４０４
Ｃ％　　Ｎ％　　Ｎ％　　（、ｆ１％ 計算　　５７．７２　６．４６　　５．６１　　１４．
２０実測　　５７．７　　６．４　　５．４　　１３．
８３．５４ｇのフェニル酢酸、４．２２ｇのカル鼓ｌ互
：　　（Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフエニボニルジ
イミダゾール及び７．　２７ｇの（Ｓ）−３−　（（１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ
）プロパン酸エチルの二塩酸塩（例１１の工程Ａにおけ
るように製造）を使用して例１の工程Ｂにおけるように
実施し、反応媒体を周囲温度で２０時間攪拌する。

シリカでクロマトグラフィー（濃側１酢酸エチル）した
後、８．．１５ｇの所期化合物を得た。

〔α］、−＋９６．５°±２°　（ｃ−１％、メタノー
ル）。

７．９５５ｇの例２６で得た化合物と１．１２ｇの水素
化ナトリウムより出発して例２におけるように実施する
。

６．７０ｇの所期化合物を得、これはそのまま次の例に
使用する。

例２８：　　Ｓ　　−３−フェニル−５，６−シヒドロ
ー１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル　−２−（１Ｍ　　−ビリジノン工程Ａ：４−メチル
ベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−３−フェニル−２−オキ
ソ−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル）−１，２゜５．６−テトラヒドロ−４−ピリジル
）ヒドラジド ６．７０ｇの例２フで得た化合物と４．５０ｇのＰ−ト
ルエンスルホンヒドラジドより出発して例１３の工程Ａ
におけるように実施し、１０．４０ｇの所期化合物を得
、これはそのまま次の工程に使用する。

工程Ｂ：（Ｓ）−３−フェニル−５，６−シヒドロー１
−（ｌ−フェニル−２−（ｌ−ピロリジニル）エチル）
　−２−（１）（）−ビリジノンのナトリウム及び８０
ＣＣのエチレングリコールより出発して例３の工程Ｂに
おけるように実施する。イソプロピルエーテルから結晶
化した後。

２．７５ｇの所期化合物を塩基の形で得た。

〔α〕。＝１１＋１７７°±３°　（Ｃ−１％、メタノ
ール）。

例３０：（Ｓ　　−３−フェニル−１−（１−フエ２．
６６ｇの例２８で得た化合物と０．６２ｇの水素化はう
素ナトリウムより出発して例１９におけるように実施す
る。２．７ｇの所期化合物を得た。クロマトグラフィー
の後、１．５９ｇの異性体Ａ及び１．０５ｇの異性体Ｂ
ｌ＆−集める。

体へのフマル　塩の １．５５ｇの上で製造した異性体Ａと５６８ｍｇの７マ
ル酸より出発して例！９におけるように実施する。１．
９２ｇの所期フマル酸塩を得た。Ｍｐ−１９１〜１９３
℃。

［α］、＝＋９７．５°　±２°　（ｃ−１％、ジメチ
ルホルムアミド）。

ｉ近：Ｃ，コＨ３゜Ｎ＊　　Ｏ’　Ｃａ　　Ｈａ　　Ｏ
ａＣ％　　　　　　Ｈ％　　　　　　Ｎ％計算　　６９
．８１　　６．９４　　　１ｉ、０３実測　　６９．７
　　　７．０　　　６．０９．８１ｍｇの例２９で製造
した異性体Ｂと３２５ｍｇのフマル酸より出発して例２
０におけるように実施する。１．０７ｇの所期フマル酸
塩を得た。Ｍｐ±２００〜２０２℃。

〔α］。＝＋１１６°±２°　（Ｃ＝１％、ジメチルホ
ルムアミド）。

氷皿：　Ｃ２５Ｈ２ａＯＮ２　・Ｃ４８４０ａＣ％　　
　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％ 計算　　８９．ａｌ　　　８．９４　　　６．０３実測
　　６９．５　　　　？、０　　　６．０５ｇの４−チ
アナフテン酢酸、４．２２ｇのカルボニルジイミダゾー
ル及び７．２７ｇの（Ｓ）−３−［［１−フェニル−２
−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］プロパン酸エ
チルの二塩酸塩（例１１の工程Ａにおけるように製造）
より出発して、反応媒体を周囲温度で２０時間保持する
ことにより例１の工程Ｂにおけるように実施する。

シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）し
た後、９．６６ｇの所期化合物を得た。

［α〕。冨＋７９°±２°　（Ｃ纏１％、メタノール）
。

９．４７ｇの例３１で得た化合物より出発し、１．１５
ｇの水素化ナトリウムを使用して例２におけるように実
施する。１０．４５ｇの所期化合物を得、これはそのま
ま次の例に使用する。

ルー２−　１−ピロリジニル）エチル）−２−１Ｈ−ビ
リジノン　びそのフマル　塩 工程Ａ：４−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−２−
［３−（ベンゾ（ｂ）チエシー４−イル）−２−オキソ
−１−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］−１．２，５．６−チトラヒドロー４−ピリジルコ
ヒドラジド １０．４５ｇの例３２で得た化合物と４．８６ｇのＰ−
トルエンスルホンヒドラジドより出発して例１３の工程
Ａにおけるように実施し、１５．０３ｇの所期化合物を
得、これはそのまま次の工程に使用する。

工程Ｂ：（Ｓ）−３−（ベンゾ（ｂ）チエシー４−イル
）−５，８−ジヒドロ−１−（１−フェニル−２−（１
−ピロリジニル）エチル）−２−（ＩＨ）−ビリジノン
及びそのフマル酸塩１５．０３ｇの工程Ａで得た化合物
、２．１６ｇのナトリウム及び８５ｃｃのエチレングリ
コールより出発して例３の工程Ｂにおけるように実施す
る。

シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）し
た後、８．２９ｇの所期化合物を塩基の形で得た。８．
２６ｇの塩基と２．５ｇのフマル酸より出発して例１３
におけるように実施することによフて、６．８２ｇの所
期フマル酸塩を得た。Ｍｐ＝１９４〜１９５℃。

１１こジと１鐸 ５．６６ｇの上記フマル酸塩を２０ｃｃの水と３０ｃｃ
の２０％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、１００ｃｃの
酢酸エチルを加える。攪拌し、次いでデカンテーシミン
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。４．９３ｇの所期化合物を塩基の形で集め、これは
そのまま次の例に使用する。

を得た。クロマトグラフィーした後、２．６４ｇの異性
体Ａ及び２．０７ｇの異性体Ｂを集めた。

性体Ａのフマル酸塩の製 ２．５５ｇの上で製造した異性体Ａと８２３ｍｇのフマ
ル酸より出発して例１９におけるように実施する。２．
７９ｇの所期フマル酸塩を得た。Ｍｐ−２３４〜２３８
℃。

［α］。冨＋１１０°±２°　（ｃ＝１％、ジメチルホ
ルムアミド）。

次亜：　ＣｔａＮ　ｔａＮ　２０　Ｓ・Ｃ４）（４０４
Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ％　　３％ 計算　　＄６．９０　６゜１９　　５．３８　　６．１
６実測　　８７．０　　６．２　　５．３　　６．２４
．９３ｇの例３３で得た化合物と１ｇの水素化はう素ナ
トリウム（３回）より出発して例１９におけるように実
施する。５．２３ｇの粗生成物１．９８ｇの例３４で製
造した異性体Ｂと６２８ｍｇのフマル酸より出発して例
２０におけるように実施する。１．３８ｇの所期フマル
酸塩を得た。Ｍｐ鱈１９５〜１９７℃。

［α］、−＋１ｔｏ＠　±２’　　（ｃ＝１％、ジメチ
ルホルムアミド）。

汰逝：　ＣｘａＨｘａＯＮ２５−Ｃ４Ｈ４０４Ｃ％　　
Ｈ％　　Ｎ％　　５％ 計算　　６６．９Ｇ’　　６．１９　　５．３Ｂ　　、
５．１６実測　　６７．０　　６：２　　５．３　　６
．２例１４で得た２、６７ｇの粗製（Ｓ）　−３−（３
，４−ジクロルフェニル）−１−（１−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル）−２−ピペリジノンを４
０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を一２
０℃に冷却し、１．１６ｇのカリウムｔ−ブチラードを
加え、次いで溶液を一り℃±２℃で１時間攪拌する。−
１５℃に冷却した後、０．６ｃｃのよう化メチルを加え
、次いで一７℃〜−１０℃で２時間３０分攪拌する。

温度を０℃に戻し、５０ｃｃの冷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。２．
８３ｇの粗生成物を塩基の形で得、これをシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（９−１）、次いで１％のトリエチルアミンを含む酢
酸エチル）。

０．９９６ｇの異性体Ａと１．３０７ｇの異性体Ｂを得
た。

性　Ａのマレイン　塩 ９４７ｍｇの上記異性体Ａと３０４ｍｇのマレイン酸を
４ｃｃの酢酸エチルにわずかに温めながら溶解する。濾
過した後、濾液に３ｃｃのエチルエーテルを加え、結晶
化を開始させ、結晶を分離し、次いで酢酸エタル、エー
テルで洗い、７０℃で減圧下に乾燥し、８２３ｍｇの所
期マレイン酸塩を集める。Ｍｐ鱈１３６〜１３８℃。

［α］Ｄ冨＋６０．５＠±１．５”　　（ｃｘ１％、メ
タノール）。

氷皿：　ＣｚａＨｚａＯＮｚ　ＣｊＥ２　・ＣａＨａＯ
ａＣ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｃ１％計算　　６１
゜４３　５．８９　　５．１２　　１２．９５実測　　
６１．６　　６．０’　　　５．１　　１２．８展ユ８
：　　（Ｉｓ　　−３−（３，４−ジクロルフエ１．２
４ｇの例３６で得た異性体Ｂを５ｃｃのエタノールに冷
却しながら溶解し、３７０ｍｇのフマル酸を加え、完全
に溶解するまで加熱還流する。冷却した後、結晶化を開
始させ、結晶を分離し、エタノール、次いでエーテルで
洗い、７０℃で減圧乾燥し、１．２５ｇの所期フマル酸
塩を集めた。Ｍｐ−１７５〜１７６℃。

［α］。−＋１２５＠±２′″　（ｃ＝１％、メタノー
ル）。

江：　Ｃ２４Ｈ２１１Ｎ２　Ｃ１１ｘ　０−Ｃ４Ｈａ　
ＯａＣ％　　Ｈ％　　Ｎ％　　０１％ Ｇ１．４３　　Ｓ、Ｇ９　　５．１２　　１２．９５実
測　　Ｓｌ、Ｓ　　　５．８　　５．０　　１２．８計
算 ２ｇの例１４で得た化合物、０．８７ｇのカリウムｔ−
ブチラード及び０．６ｃｃのよう化エチルより出発して
例３６におけるように実施する。

２．１ｇの粗生成物を塩基の形で得、これをシリカでク
ロマトグラフィーする（ｔ８１！ａ剤：酢酸エチル−塩
化メチレン（８５−１５））。

１．０５ｇの異性体Ａ及び０．８７ｇの異性体Ｂを得た
。

０．８７ｇの異性体Ｂを４ｃｃのイソプロピルエーテル
−ｎ−ヘキサン混合物（１−１，）でペースト状とし、
結晶化生成物を分離し、乾燥し、０．５６７ｇの所期の
異性体Ｂを得た。Ｍｐ＝１１３〜１１４℃。

性体Ａのメタンスルホン酸塩の製 ５４２ｍｇの異性体Ｂを２ｃｃのエタノールと０．７ｃ
ｃの２Ｍメタンスルホン酸エタノール溶液に周囲温度で
溶解し、結晶化を開始し、次いでｉｃｅのエチルエーテ
ルで希釈し、結晶を分離し、７０℃で減圧乾燥する。２
６８ｍｇの所期メタンスルホン酸塩を得た。Ｍｐ＝２０
７〜２０９’Ｃｍ　［ａ１ｏ＝＋＋＋ｔｏ７°±２°（
Ｃ１１１１１１％、メタノール）。

江：　ｃｔａＨ３ａＮ２ｃＩｌｔ　０４　Ｓ０％　６％
　８％　３％　Ｃぶ％ 計算　５７．６７　５．：１３　５．１７　５．９２　
１３．０９実測　５７．７　５．４　５．１　５．９　
１３．４ｍｇの塩基と１６８ｍｇのフマル酸より出発し
て例３７におけるように実施する。５５９ｍｇの所期フ
マル酸塩を得た。Ｍｐ＝１４８〜１５０℃。

［ａｌ　６−＋４６．５”　±１．５′″　（ｃ−１％
、メタノール）。

江：　ＣｚｓＨ！ｏＮｚ　　０ＣＪ２ｘ　　・Ｃ４Ｈ４
０４Ｃ％　　６％　　８％　　ｃＩＬ％ 計算　　６２．０２　６．１０　　４．９９　　１２．
６３実測　　６１．９　　６．１　　４．８　　１２．
９１．０５ｇの例３８で得た異性体Ａを４ｃｃのイソプ
ロピルエーテル中で周囲温度でペースト状となし、結晶
を分離し、ｎ−へキチンで洗い、減圧乾燥する。５９９
ｍｇの結晶化生成物を塩基の形で集めた。Ｍｐ＝１２３
〜１２４℃、５８７２．７６ｇの例１４で得た化合物、
０．９８ｇのカリウムｔ−ブチラード及び１．２ｃｃの
臭化ベンジルより出発して例３６におけるように実施す
る。３．２２ｇの所期化合物を塩基の形で得た。シリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−塩化メチ
レン（７５−１５’））Ｌ、た後、６６８ｍｇの異性体
Ａ及び５３３ｍｇの異性体Ｂを得た。

性体Ｂのフマル酸塩の製 ４４５ｍｇの異性体Ｂを５ｃｃのイソプロパツールに溶
解したものと１１０ｍｇのフマル酸より出発して例３７
におけるように実施する。

３５０ｍｇの所期フマル酸塩を得た。

Ｍｐ＝１９５〜１９７℃。

［ａｌ　、ｘ＋５７．５°±１．５°　（ｃｘ１％、ジ
メチルホルムアミド）。

Ｌ折：　Ｃ５ｏＨｓｉＮ２ＣＪｌｉ　Ｏ・Ｃｍ　Ｈ４０
ａＣ％　　６％　　８％　　０１％ 計算　　８５．４９　５．８２　　４．４９　　１１．
３７実測　　６５．３　　５．９　　１．５　　１１．
３０．５ｃｃの６．６Ｎ塩化水素エタノール溶液を加え
る。結晶化を開始させ、次いで結晶を分離し、８０℃で
減圧乾燥し、３４０ｍｇの所期塩酸塩を集めた。Ｍｐ−
２０６〜２０８℃。

［ａｌ　ｏ　＝＋４ｔ°　±１．５°　（ｃ＝１％、ジ
メチルホルムアミド）。

氷皿：Ｃ３◎ＨｓｓＮ２Ｃｆｔ３０ Ｃ％　　６％　　８％　　Ｃ１％ 計算　　６Ｂ、２４　６．１１　　５．１５　　１９．
５５実測　　１ｉ１＋、０　　６．２　　５．１　　１
９．２４６２ｍｇの例４０で得た異性体Ａ塩基を４．５
ｃｃのエタノールに周囲温度で溶解し。

２．０１ｇの例１４で得た化合物、０．９ｇのカリウム
ｔ−ブチラード及び０．６５ｃｃの臭化アリルより出発
して例３６におけるように実施する。１　２８ｇの粗製
の所期化合物を塩基の形で得た。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチルー塩化メチレン−ｎ−へキ
サン（３・−４−３））ｌ、、た後、８６８ｍｇの異性
体Ａ及び９４０ｍｇの異性体Ｂを得た。

メタンスルホン酸■の　°告 ８０６ｍｇの異性体Ａ及びｌｃｃのメタンスルホン駿エ
タノール溶液（約２Ｍ）より出発して例３８におけるよ
うに実施し、６２８ｍｇの所期のメタンスルホン酸塩を
得た０Ｍｐ−１７１〜１７２℃。

［α］Ｄ−＋４１°　±１．５°　（Ｃ■１％、ジメチ
ルホルムアミド）。

１逝：　ＣｚｔＨｓ４０ａ　Ｎ２　ＣＩＬｔ　３０％　
Ｈ％　８％　５％　ＣＩｔ％ ５８．５８　　６．１９　　　Ｓ、Ｏ８５，７９１２，
８１実測　５８．７　　Ｂ、３　５．２　５．７　１２
．８計算 ９１３ｍｇの例４２で得た異性体Ｂ及び１，２ＣＣの２
Ｍメタンスルホン酸エタノール溶液より出発して例３８
におけるように実施し、７８０ｍｇの所期メタンスルホ
ン酸塩を得た。Ｍｐ−２３９〜２４１℃。

［α］、、−＋９２°±２°　（０３１％、ジメチルホ
ルムアミド）。

、ｕ！ｌ［：　ＣｔｖＨｓａＯａ　Ｎ２　Ｃｆｔｘ　３
０％　Ｈ％　８％　５％　ＣＩＬ％ 計算　５８．５８６．１！　　５．０６　５．７９　１
２．１１１実測　５１５．９　６．３　５．１　５．８
　１２．６毀監且瓜亘旦１ 倣Ａ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例５の化合物・・＝　２００　ｍ　ｇ 補助剤・・１　ｔｉ８００　ｍ　ｇとするに十分な量（
補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステア
リン酸マグネシウム） 氾 下記の処方に相当する注射用溶液（筋肉内投与用）を調
製した。

例５の化合物・・５０ｍｇ 無菌溶媒・・５ｃｃとするに十分な量 仇食 モルモットの脳から調製した、−３０℃で保存した（場
合によりほぼ３０日間）膜試料を使用する。

これらの試料をトリス緩衝液（ＰＨ７，７）中に懸濁さ
せる。２ｃｃづつを溶血用試験管に配分し、１％Ｍの９
−３Ｈ−エチルケトシクラゾシンと被検化合物を添加す
る。被検化合物をまず５Ｘ１０−’Ｍで試験する（３回
）、被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能の５
０％以上を置換したときに、再び、７個の薬量の範囲に
従って試験して、受容体に特異的に結合した放射能の５
０％を抑止する薬量を決定する。これにより５０％抑止
濃度が決定される。

非特異的結合は、υ−５０４８８８（ラーチ氏他、Ｌｉ
ｆｅ　Ｓｃｉ、　３１．２２５７　（１９８２）参照）
の名で知られた物質を１０−’Ｍ（３回）で添加するこ
とにより決定する。２５℃で４０分間インキエベートし
、０℃の水浴に５分間戻し、真空１１通し、トリス１！
街液ｐＨ７，７ですすいだ後、放射能をトリトンシチレ
ーターの存在下で計数する。

結果は、５０％抑止濃度（Ｉ　Ｃ５ｏ）　、即ち、被検
受容体上に特異的に結合した放射能の５０％を置換する
のに必要な被検化合物の濃度（ｎＭとして表わす）とし
て直接表わされる。

得られた結果は次のとおり。

１．２０ｇ／ｋｇのウレタンを使用してＭｉ腔内経路で
麻酔させた体１ｉ３００〜３５０ｇの雄ラットを気管切
開し、人工呼吸に付す（３ｍｊＺ／ｍｉｎの吸入４０〜
５０回）。

Ｄ　ＩＩ　１導シグナル上にラットの心電図を記ｔ工す
るように針を皮下に植込む。

被検化合物を静脈内経路で投与する。被検化合物を投与
してから５分間後に、頚静脈にアコニチンを１０μｇ／
ｍｉｎの量で潅流させ、６搏の乱れを発現させるのに要
する時間を記録する。

結果は、被検化合物の薬量に応じて、対照例と比較して
、心拍の乱れを発現させるのに要する時間の増加率とし
て表わされる。

下記の表の結果は、本発明の化合物のいくつかが良好な
抗不整脈作用を付与されていることを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［ここで、Ｅ及びＧは、 （ｉ）ＥとＧが一緒になって基 を形成し、そしてこの基は下記の基 ａ）▲数式、化学式、表等があります▼又は適当ならば
   その互変異性体▲数式、化学式、表等があります▼（こ
   こで、Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する線
   状若しくは分岐状アルキル基、又は２〜６個の炭素原子
   を含有する線状若しくは分岐状のアルケニル若しくはア
   ルキニル基を表わし、これらの基は６〜１４個の炭素原
   子を含有するアリール；ハロゲン原子、ヒドロキシ、ト
   リフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を含有するアル
   コキシ、ニトロ、アミノ及びシアノで置換されたアリー
   ル；遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
   ルボキシ、１〜７個の炭素原子を含有するアシル、１〜
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ヒドロキシ、ア
   ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１〜７個の
   炭素原子を含有するアシルオキシ、シアノ、カルバモイ
   ル及びハロゲン原子のうちから選ばれる１個以上の置換
   基で遊離されていてよく、 Ｙは６〜１４個の炭素原子を含有する炭素環式アリール
   基、５〜７員の複素単環式アリール基及び縮合複素環式
   アリール基のうちから選ばれるアリール基を表わし、そ
   してこれらの基の全ては置換されていてもよい）、 ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼又は ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙ及びＲ＿は前記の通りである）のうちの一
   つを表わすか、或るいは （ｉｉ）Ｅは−ＣＯ＿２Ｒ＿３基（ここでＲ＿３は水素
   原子又は１〜４個の炭素原子を含有する線状若しくは分
   岐状アルキル基を表わす）を表わしかつＧは▲数式、化
   学式、表等があります▼基（ここでＹ及びＲは前記の通
   りである）を表わす、 ようなものであり、 Ａは置換されていてよい炭素環式基又は ▲数式、化学式、表等があります▼−基（ここでＢは水
   素原子：６ 〜１４個の炭素原子を含有する置換されていてよいアリ
   ール若しくはアリールアルキル基；３〜７個の炭素原子
   を含有する置換されていてよいシクロアルキル基：又は
   多くとも７個の炭素原子を含有する置換されていてよい
   線状若しくは分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル
   若しくはアルキルオキシ基を表わす）を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なっていてよく、水素原
   子又は多くとも７個の炭素原子を含有する置換されてい
   てもよい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若
   しくはアルキニル基を表わすか、或るいはＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、
   ６又は７員の飽和又は不飽和の複素環（これは酸素、窒
   素又は硫黄のような他の複素原子を含有してよく、また
   置換されていてもよい）を形成する］の化合物［この式
   （ I ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオ
   マー及びジアステレオマー異性体の形にある］並びに式
   （ I ）の化合物の無機及び有機酸又は塩基との付加塩
   。 ２）次式（ I ＿Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （ここで基▲数式、化学式、表等があります▼、Ａ、Ｒ
   ＿１及びＲ＿２は請求項１記載の通りである） に相当する請求項１記載の化合物。 ３）基 ▲数式、化学式、表等があります▼が ▲数式、化学式、表等があります▼若しくは適当ならば
   その互変異性体▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼又は ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは請求項１記載の通りである） を表わす請求項２記載の化合物。 ４）次式（ I ＿Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） （ここでＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ、Ｒ及びＹは請求
   項１記載の通りである） に相当する請求項１記載の化合物。 ５）アリール、アリールアルキル又は複素環式基が有し
   得る或るいはＲ＿１とＲ＿２がそれらが結合している窒
   素原子と共に形成できる複素環式基が有し得る同一又は
   異なっていてよい置換基が、・ハロゲン原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有する置換されていてよ
   い線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル
   又はアルキルオキシ基、 ・ヒドロキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメチ
   ルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、スル
   ファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキ
   ルアミノ基、 ホルミル、２〜６個の炭素原子を含有するアシル又はベ
   ンゾイル基、 ・遊離のカルボキシル基、多くとも５個の炭素原子を含
   有する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化され
   た又は塩形成されたカルボキシ基、 ・アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキル基及び
   カルバモイルアルキル基（これらのアルキル及びアルコ
   キシ基は１〜４個の炭素原子を含有する）よりなる群か
   ら選ばれる同一又は異なった１個以上の基で置換されて
   いてよいカルバモイル基、 ・フェニル又はベンジル基（これらはハロゲン原子、ヒ
   ドロキシ、シアノ、ニトロ、多くとも５個の炭素原子を
   含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アル
   キニル及びアルコキシ基よりなる群から選ばれる同一又
   は異なる１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜４
   のいずれかに記載の式（ I ）の化合物（式（ I ）の化
   合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジア
   ステレオマー異性体の形にある）並びに式（ I ）の化
   合物の無機及び有機酸又は塩基との付加塩。 ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
   ル、炭素環及びアルコキシ基が有し得る同一又は異なっ
   た置換基が、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
   ニル、アルキニル又はアルコキシ基、・ホルミル、２〜
   ６個の炭素原子を含有するアシル及びベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシ基、多くとも５個の炭素原子を含有
   する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化された
   又は塩形成されたカルボキシ基、 ・ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ及
   びジアルキルアミノ基、 ・６〜１４個の炭素原子を含有するアリール及びアリー
   ルアルキル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシ
   、シアノ、ニトロ、多くとも５個の炭素原子を含有する
   線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル及
   びアルコキシ基よりなる群から選ばれる同一又は異なっ
   た１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜５
   のいずれかに記載の式（ I ）の化合物（式（ I ）の化
   合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジア
   ステレオマー異性体の形にある）並びに式（ I ）の化
   合物の無機及び有機酸又は塩基との付加塩。 ７）Ｒがアリール又は置換アリール基により置換された
   アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすときは
   、それはフェニル又は置換フェニル基で置換された前記
   の基を表わすことを特徴とする請求項１〜６のいずれか
   に記載の式（ I ）の化合物。 ８）Ｙが、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の
   アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ基（
   これらはヒドロキシ、多くとも５個の炭素原子を含有す
   る線状又は分岐状のアルキル及びアルコキシ基よりなる
   群から選ばれる１個以上の基で置換されていてよい）、 ・２〜６個の炭素原子を含有するアシル基、・ヒドロキ
   シ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、１
   〜５個の炭素原子を含有するモノアルキル−及びジアル
   キルアミノ基、 ・フェニル基（これ自体はハロゲン原子、ヒドロキシ、
   シアノ、ニトロ、多くともＳ個の炭素原子を含有する線
   状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル及び
   アルコキシ基よりなる群から選ばれる同一又は異なった
   １個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれる１個以上の基で置換されていて
   よいフェニル、ナフチル、チオナフチル、ベンゾフリル
   、ベンゾピロリル又はインデニル基を表わす請求項１〜
   ７のいずれかに記載の式（ I ）の化合物（式（ I ）の
   化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジ
   アステレオマー真性体の形にある）並びに式（ I ）の
   化合物の無機及び有機酸又は塩基との付加塩。 ９）Ａが ・次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは０〜４の値をとり得る整数である） のシクロアルキル基（これは多くとも５個の炭素原子を
   含有する線状又は分岐状アルキル基で置換されていてよ
   い）か、又は ・式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＢは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニ
   トロ、多くとも５個の炭素原子を含有する線状又は分岐
   状のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ
   基よりなる群から選ばれる同一又は異なった１個以上の
   基で置換されていてよいフェニル基を表わす）の基 を表わすことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記
   載の式（ I ）の化合物（式（ I ）の化合物は全ての可
   能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異
   性体の形にある）並びに式（ I ）の化合物の無機及び
   有機酸又は塩基との付加塩。 １０）Ｒ＿１とＲ＿２がそれらが結合している窒素原子
   と共に形成することができる複素環は、第二の窒素原子
   上に１〜５個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のア
   ルキル又はアルコキシ基が置換していてよいことを特徴
   とする請求項１〜９のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物（式（ I ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エ
   ナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形にある）
   並びに式（ I ）の化合物の無機及び有機酸又は塩基と
   の付加塩。 １１）（１Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−
   １−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル
   ］−２−ピペリジノン（異性体Ｂ）、 （１Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−（
   １−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−２
   −ピペリジノン（異性体Ａ）、［ｔｒａｎｓ、（±）］
   −３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−（２−（１
   −ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−ピペリジノン
   （異性体Ａ）、（１Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフェ
   ニル）−１−（２−メチル−１−（（１−ピロリジニル
   ）メチル）プロピル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）
   、 （１Ｓ）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）−１
   −（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）
   −２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （１Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−３−メ
   チル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
   エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （１Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−３−エ
   チル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
   エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （１Ｓ）−３−（３，４−ジクロルフェニル）−１−（
   １−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３
   −（２−プロペニル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）
   、 （Ｓ）−３−（（（３，４−ジクロルフェニル）アセチ
   ル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
   ル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）ア
   セチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
   エチル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（４−トリフルオルメチルフェニル）
   アセチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル
   ）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、並びに これらの塩類。 １２）請求項１記載の式（ I ）の化合物を製造するに
   あたり、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＡ′及び▲数式、化学式、表等があります▼は
   Ａ及び ▲数式、化学式、表等があります▼についてそれぞれ請
   求項１に記載した意味を有する）のジアミン又はＡ及び
   ▲数式、化学式、表等があります▼が有し得る反応性官
   能基が保護されているものを次式（III） ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ＿３（III） （ここでＲ＿３は多くとも６個の炭素原子を含有する線
   状又は分岐状アルキル基を表わす） のアクリル酸エステルと反応させて次式（IV）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV）（ここでＡ′、▲数式
   、化学式、表等があります▼及びＲ＿３は前記の意味を
   有する） の縮合生成物を得、この生成物を次式（Ｖ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ′は水素原子、前記のＲの意味又はその反応
   性官能基が保護されているものを表わし、Ｍはヒドロキ
   シル基又はハロゲン原子を表わし、Ｙ′は前記のＹの意
   味又はその反応性官能基が保護されているものを表わす
   ） の化合物と反応させて次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＡ′、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ
   ′、Ｒ＿３及 びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒ′が水素原子又はＲの意味を有し
   、Ａ′、ＮＲ＿１′Ｒ＿２′及びＹ′がそれぞれＡ、Ｎ
   Ｒ＿１Ｒ＿２及びＹの意味を有する場合には、この化合
   物は前記のような式（ I ＿Ｂ）の化合物に相当する） を得、適当ならば式（VI）の化合物の保護基を除去して
   同一の式（ I ＿Ｂ）の化合物を得るか又は要すれば環
   化反応に付して次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ここでＡ′、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ
   ′及びＹ′ は前記の意味を有する） の化合物（ここで、Ｒ′が水素原子又はＲの意味を有し
   、Ａ′、ＮＲ＿１′Ｒ＿２′及びＹ′がそれぞれＡ、Ｎ
   Ｒ＿１Ｒ＿２及びＹの意味を表わす場合には、この化合
   物は前記のような式（ I ＿Ａ）の化合物（以下、式（
   I ＿Ａ＿１）の化合物という）に相当する）を得、適
   当ならば式（VII）の化合物の保護基を除去して同一の
   式（ I ＿Ａ＿１）の化合物を得、次いで要すれば、 （ｉ）式（VII）又は（ I ＿Ａ＿１）の化合物において
   Ｒ′又はＲが水素原子を表わすときは、この化合物に、 （ａ）窒素原子のγ−位置のオキソ官能基の還元反応に
   付して次式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＡ′、▲数式、化学式、表等があります▼及び
   Ｙ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ′、Ａ′及びＮＲ＿１′Ｒ＿２′
   がそれぞれＹ、Ａ及びＮＲ＿１Ｒ＿２の意味を有する場
   合には前記のような式（ I ＿Ａ）の化合物（以下、式
   （ I ＿Ａ＿２）の化合物という）に相当する）を得、
   適当ならば式（VIII）の化合物の保護基を除去して同一
   の式（ I ＿Ａ＿２）の化合物を得るか、又は（ｂ）同
   じオキソ官能基の接触水素化による還元反応に付して次
   式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （ここでＡ′、▲数式、化学式、表等があります▼及び
   Ｙ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ′、Ａ′及びＮＲ＿１′Ｒ＿２′
   がそれぞれＹ、Ａ及びＮＲ＿１Ｒ＿２の意味を有する場
   合には前記のような式（ I ＿Ａ）の化合物（以下、式
   （ I ＿Ａ＿３）の化合物という）を得、適当ならば式
   （IX）の化合物の保護基を除去して同一の式（ I ＿Ａ
   ＿３）の化合物を得、要すれば式（IX）又は（ I ＿Ａ
   ＿３）の化合物を強塩基を使用して処理して対応する陰
   イオンを形成し、これにＲ′をグラフト化できる試薬（
   ここでＲ′は水素原子を除いた前記の意味を有する）を
   作用させて次式（Ｘ）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｘ） （ここでＲ′、Ｙ′、Ａ′及び▲数式、化学式、表等が
   あります▼ は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒ′、Ｙ′、Ａ′及びＮＲ＿１′Ｒ
   ＿２′がそれぞれＲ（水素原子を除く）、Ｙ、Ａ及びＮ
   Ｒ＿１Ｒ＿２の意味を有する場合には前記のような式（
   I ＿Ａ）の化合物（以下、式（ I ＿Ａ＿４）の化合物
   という）に相当する）を得、適当ならば式（Ｘ）の化合
   物の保護基を除去して同一の式（ I ＿Ａ＿４）の化合
   物を得るか、或るいは（ｉｉ）式（VII）又は（ I ＿Ａ
   ＿１）の化合物においてＲ′又はＲが水素原子と異なる
   と置は、この化合物にオキソ官能基の還元剤を作用させ
   て、式（ I ＿Ａ＿４）に相当する前記の式（Ｘ）の化
   合物を得るか又は式（ I ＿Ａ＿４）の化合物に転化し
   、所望ならば式（ I ）の化合物を無機若しくは有機酸
   又は塩基で処理して対応する塩（式（ I ）の化合物は
   全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレ
   オマー異性体の形にある）を得ることを特徴とする式（
   I ）の化合物又はその塩類の製造法。 １３）請求項１記載の式（ I ）の化合物（この化合物
   は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステ
   レオマー異性体の形にある）並びに式（ I ）の化合物
   の製薬上許容できる無機及び有機酸又は塩基との付加塩
   よりなる薬剤。 １４）請求項２記載の式（ I ＿Ａ）の化合物並びに式
   （ I ＿Ａ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機
   酸又は塩基との付加塩よりなる薬剤。 １５）請求項３記載の式（ I ＿Ｂ）の化合物並びに式
   （ I ＿Ｂ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機
   酸又は塩基との付加塩よりなる薬剤。 １６）請求項１１記載の化合物よりなる薬剤。 １７）請求項１３〜１６のいずれかに記載の薬剤の少な
   くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。 １８）新規な工業用化合物としての式（IV）、（VI）、
   （VII）、（VIII）、（IX）及び（Ｘ）の化合物。