JPS63146887A - Novel cephalosporin compound - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なセファロスポリン化合物に関する。さら
には、その製造法及び抗菌剤としての用途並びにその製
造中間体化合物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to novel cephalosporin compounds. Furthermore, it relates to its production method, its use as an antibacterial agent, and its production intermediate compound.
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕セフ
ァゾリン、セファロチンを初めとして多数のセファロス
ポリン系抗生物質が知られているが、ダラム陰性菌のう
ち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセファロ
スポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがない。[Prior art and problems to be solved by the invention] A large number of cephalosporin antibiotics are known, including cefazolin and cephalothin, but among Durham-negative bacteria, cephalosporin antibiotics are particularly effective against Pseudomonas aeruginosa. There are still no satisfactory cephalosporin antibiotics with antibacterial activity.
本発明者らはセフェム環の７位側鎖に新規な置換基を導
入することによって、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。The present inventors have developed a cephalosporin compound that exhibits remarkable antibacterial activity against Durum-positive and Durum-negative bacteria, especially against Pseudomonas aeruginosa, by introducing a novel substituent into the 7-position side chain of the cephem ring. The present invention was completed by searching for the following.
本発明に従えば、一般式
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、酸素原子又は−（ＣＨ２）ｍ Ａ（Ａは、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコ
キシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又は
アルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意味
し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、
スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換アミノ
基を意味し、さらにＲ１とＲ２，ＲコとＲ３あるいはＲ
１とＲ３とが一緒になってそれらが結合する原子と共に
５乃至７員の環を形成する基−Ｃ８２８ＣＨ２（Ｂは。According to the present invention, the general formula [wherein R1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an oxygen atom or -(CH2)m A (A is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a sulfonic acid group] R2 and R3 are each independently a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, sulfonic acid group,
It means a sulfonamide group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an alkyl-substituted amino group, and further includes R1 and R2, R and R3, or R
1 and R3 together form a 5- to 7-membered ring with the atom to which they are bonded -C828CH2 (B is
−（ＣＨ２）、〜３−１−〇（ＣＨ２）、−２−１−８
（ＣＨつ）、〜２−又は−Ｎ Ｈ（ＣＨ２） ｘ〜クー
であってもよい、］で表わされる新規なセファロスポリ
ン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供される
。一般式（１）におけるＲｘ、Ｒ２及びＲ３のうち、低
級アルキル基としては１例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｔ−ブチル基などが、低級アルケニル基としては１例え
ばアリル基、イソプロペニル基、又は２−ブテニル基、
３−メチル−２−ペンテニル基などが、アルコキシカル
ボニル基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、
ｔ−ペンチルオキシカルボニル基などが、アルコキシ基
としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、インプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｔ−ブトキシ基などがアルキルチオ基としては１例えば
メチルチオ基、エチルチオ基などが、アルキル置換アミ
ノ基としては１例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基
、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などがあげられ
る。-(CH2), ~3-1-〇(CH2), -2-1-8
Novel cephalosporin compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are provided. Among Rx, R2 and R3 in general formula (1), examples of lower alkyl groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group,
Examples of the lower alkenyl group include t-butyl group, such as allyl group, isopropenyl group, or 2-butenyl group,
Examples of the alkoxycarbonyl group include 3-methyl-2-pentenyl group, t-butoxycarbonyl group,
Examples of the alkoxy group include t-pentyloxycarbonyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, impropoxy group, butoxy group, isobutoxy group,
Examples of alkylthio groups such as t-butoxy group include methylthio group and ethylthio group, and examples of alkyl-substituted amino groups include methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, and diethylamino group.
本発明化合物の具体例としては、以下の記載に限定され
るものではないが１例えば以下に示す化合物があげられ
る。Specific examples of the compounds of the present invention include, but are not limited to, the compounds shown below.
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）ア
セトアミド） −３−（１−カルボキシメチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナリトウム塩（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１，５
−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（１−カルボキシメチル−２
，３−シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナリトウム塩
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ） −２−（
２−アミノチアゾール−４−イル） −２−（１，５−
ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−１−ブトキシカルボニル
メチル−２，３−シクロペンテノピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
本発明の化合物（１）は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては薬学上許容し得る非毒性
の酸または塩基との塩である。(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4
-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)
-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-7minothiazol-4-yl)-2-( 1,5-dihydroxy-4
-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)
-3-(2,3-cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (6R,7R)-7-((Z)-2-(2
-7minothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide) -3-(1-carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylic acid sodium salt (6R,7R)-7-((Z)-2
-(2-7minothiazol-4-yl)-2-(1,5
-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)-3-(1-carboxymethyl-2
,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 -(1,5-dihydroxy-4
-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide]
-3-(1-t-butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (6R,7R) -7-((Z) -2-(
2-aminothiazol-4-yl) -2-(1,5-
Dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)-3-(1-1-butoxycarbonylmethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylateThis invention Compound (1) is available as it is or as a salt thereof. The salt is a salt with a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base.
酸との塩としてはハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸など）、硫酸等の無機酸及びフマル酸、クエン
酸等の有機酸との塩があげられる。Examples of salts with acids include salts with inorganic acids such as hydrohalic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.), sulfuric acid, and organic acids such as fumaric acid and citric acid.
また塩基との塩としては、例えばナトリウム塩。Examples of salts with bases include sodium salts.
カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノ
ールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有機塩基
との塩をあげることができる。Examples include alkali metal salts such as potassium salts, ammonium salts, dicyclohexylamine salts, triethylamine salts, ethanolamine salts, ornithine salts, and salts with organic bases such as lysine salts.
なお本発明化合物［１）は式
％式％
で示される部分構造が
で示される（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである６さらに本発明化合物（１）は式
で示される部分構造が
で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が１本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。The compound [1) of the present invention has a (Z)-isomer and an (E)-isomer whose partial structure is represented by the formula %, but the scope of the present invention includes the above-mentioned isomers and their In addition, the compound (1) of the present invention has keto and enol tautomers whose partial structure is represented by the formula, but the scope of the present invention does not include the above isomers and It includes any mixture thereof. The naming of compounds shall be indicated in the keto form.
本発明化合物（１）は一般式
［式中、Ｒ４は水素原子又はアミノ基の保護」ルを、Ｒ
５及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保
護基を意味する。コで表わされる化合物〔■〕もしくは
その反応性誘導体と一般式［式中、Ｒ７は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を、Ｘは塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子又はアセトキシ基を意味する。コで表わされ
る化合物を反応させ、一般式
［式中、Ｒ４，Ｒｓ 、Ｒｅ −Ｒ７及びＸは前記と同
意義］で表わされる化合物（ＩＶ）とし１次いで、化合
物（ｒＶ）と一般式
〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同意義］で表わさ
れる化合物（Ｖｌとを反応させて、一般式
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ、Ｒａ。The compound (1) of the present invention has the general formula [wherein R4 is a hydrogen atom or protection of an amino group], R
5 and R8 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group. A compound represented by [■] or its reactive derivative and the general formula [wherein R7 is a hydrogen atom or a carboxyl group protecting group, X is a chlorine atom, a bromine atom,
It means an iodine atom or an acetoxy group. The compound (rV) is reacted with the compound (IV) represented by the general formula [wherein R4, Rs, Re -R7 and wherein R1, R2 and R3 have the same meanings as above] is reacted with Vl to form a compound represented by the general formula [wherein R1, R2, R3, R4, Rs, Ra.
Ｒ７及びＸは前記と同意義］で表わされる化合物とし、
必要に応じて化合物（Ｖｌｌ中のアミノ基。R7 and X have the same meanings as above],
Compound (amino group in Vll) as necessary.
水酸基及びカルボキシル基の保護基を除去することによ
って製造される。Ｒ４においてアミノ基の保護基として
は１例えばトリメチルシリル基などのトリ低級アルキル
シリル基、ホルミル基、クロロアセチル基、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２，２゜２−トリクロロエトキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアシル基
、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、 ｐ−二ト
ロベンジル基、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル基
）、トリチル基（トリフェニルメチル基）などのアラル
キル基があげられる。Ｒ６及びＲ８において水酸基の保
護基としては１例えばトリメチルシリル基などのトリ低
級アルキルシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル
基などのアシル基、ベンジル基、Ｐ−メトキシベンジル
基、Ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基などのアラルキル基、メトキシメチル基、アリル基
、ピラニル基などがあげられる。Ｒ７においてカルボキ
シル基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基等
のトリ低級アルキルシリル基、ベンズヒドリル基、β−
メチルスルホニルエチル基、フェナシル基、ｐ−メトキ
シベンジル基。It is produced by removing the protecting groups of hydroxyl and carboxyl groups. In R4, protecting groups for the amino group include 1, for example, a tri-lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a formyl group, a chloroacetyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a 2,2゜2-trichloroethoxy group. carbonyl group,
Examples include acyl groups such as p-nitrobenzyloxycarbonyl group, aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group (diphenylmethyl group), and trityl group (triphenylmethyl group). . In R6 and R8, protecting groups for hydroxyl groups include 1, for example, tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, methoxyacetyl, and methoxypropionyl, benzyl, and P-methoxybenzyl. , aralkyl groups such as P-nitrobenzyl group, benzhydryl group, and trityl group, methoxymethyl group, allyl group, and pyranyl group. Examples of the carboxyl protecting group in R7 include a tri-lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a benzhydryl group, and a β-
Methylsulfonylethyl group, phenacyl group, p-methoxybenzyl group.
ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基、２，２゜、 ２
−トリクロロエチル基などがあげられる。t-butyl group, p-nitrobenzyl group, 2,2°, 2
-Trichloroethyl group, etc.
上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、エーテル。In the above production method, each reaction is usually carried out in a solvent at -50 to 5
The reaction temperature is 0°C. The solvent is not limited as long as it is inert to each reaction, but preferably acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dichloroethane, chloroform, and ether.
メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどが用いられる。これらの溶媒は適宜混合し
て用いることができる。又、反応の段階ごとに異なる溶
媒を用いることができる。Methanol, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc. are used. These solvents can be appropriately mixed and used. Furthermore, different solvents can be used for each step of the reaction.
化合物（ＩＩ）は、遊離のカルボン酸の状態で使用され
るほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体と
して反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸
ハロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸プロミドなど）
、活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル
、シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（
例えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸
、トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、
活性アジドなどである。Compound (II) is used in the form of a free carboxylic acid, as well as in the form of a salt or a reactive derivative of a carboxylic acid. Suitable reactive derivatives include acid halides (e.g. acid chlorides, acid bromides, etc.)
, active esters (e.g. benzotriazole esters, cyanomethyl esters, nitrophenyl esters, N
-esters with hydroxysuccinimide, esters with N-hydroxyphthalimide, etc.), mixed acid anhydrides (
mixed acid anhydrides) activated amides, e.g., ethoxycarboxylic acid, isobutoxycarboxylic acid, trimethylacetic acid, etc.
Activated azides, etc.
化合物（ｎ）を遊離のカルボン酸の状態で使用する時は
、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、 Ｎ
、 Ｎ ’ −ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤
を使用するのが好ましい、又、用いられるカルボン酸の
反応性誘導体の種類によっては、塩基の存在下に反応さ
せるのが１反応を円滑に進行させる上で好ましい場合が
ある。この場合に使用される塩基としては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルア
ミン。When compound (n) is used in the form of a free carboxylic acid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N
It is preferred to use a condensing agent such as It may be preferable. Bases used in this case include inorganic bases such as sodium bicarbonate and potassium carbonate, and trimethylamine.
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン。Triethylamine, dimethylaniline, pyridine.
Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエ
チルアミンなどの有機塩基があげられる。Examples include organic bases such as N-methylmorpholine, dicyclohexylamine, and diethylamine.
化合物（Ｖ）は遊離の型で使用してもよいが。Although compound (V) may be used in free form.
ナトリウム又はカリウムのようなジルカリ金属塩の型で
有利に使用される６反応時間は使用する原料、溶媒など
によって左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ば
れる１反応は、ｐ Ｈ２〜８で好ましくは中性付近で行
うのがよい、トリメチルベンジルアンモニウムプロミド
、トリエチルベンジルアンモニウムヒドロキシドのよう
な界面活性作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系
に添加することによって反応を円滑に進行させることも
ある。また空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活
性気体雰囲気下で行うことによって有利な結果が得られ
る。6. The reaction time, which is advantageously used in the form of zirkali metal salts such as sodium or potassium, depends on the raw materials and solvent used, but 1 reaction time, which is appropriately selected in the range of several hours to several days, is at pH 2. In ~8, the reaction is preferably carried out in the vicinity of neutrality, and the reaction is made smooth by adding a quaternary ammonium salt having a surfactant action, such as trimethylbenzylammonium bromide or triethylbenzylammonium hydroxide, to the reaction system. Sometimes it can be advanced. Advantageous results may also be obtained by carrying out the reaction under an inert gas atmosphere such as nitrogen to prevent air oxidation.
保護基を除去するには５アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基゛いて、常法により、一般式（
Ｖｌ）中のアミノ基の保護基Ｒ４，水酸基の保護基Ｒ５
及びＲ６、カルボキシル基の保護基Ｒ７を除去すること
により行うことができる。To remove the protecting group, use the general formula (
Amino group protecting group R4, hydroxyl group protecting group R5 in Vl)
This can be carried out by removing R6 and the carboxyl group protecting group R7.
本発明の化合物（１）は、第１表及び第２表（後記）に
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物（１）又
はその塩は、人及び家畜を含めた温血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有用であり、ダラム陽性菌及びダラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。As shown in Tables 1 and 2 (described below), the compound (1) of the present invention exhibits excellent antibacterial activity and infection prevention effects, and is effective against several important bacteria belonging to Durum-positive and Durum-negative bacteria. It has been shown to be highly effective against pathogenic bacteria, and its major feature is that it is particularly effective against Pseudomonas aeruginosa. Therefore, the compound (1) of the present invention or a salt thereof is useful as an antibacterial or chemotherapeutic agent for warm-blooded animals including humans and livestock, and is useful for treating infectious diseases caused by Durum-positive and Durum-negative bacteria. Can be used. It is also useful as an additive to animal feed.
本発明の化合物〔１〕及びその塩は、経［１的にも非経
口的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与
など）にも投与することができる。The compound [1] of the present invention and its salts can be administered either orally or parenterally (for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, etc.).
その投与量は、患者の年令、体重、状態及び疾患の程度
によって変動するが、一般的には１日当りの投与量は約
０．２〜１０ｇ、好ましくは０．５〜４．０ｇである。The dosage varies depending on the patient's age, weight, condition and degree of disease, but generally the daily dosage is about 0.2 to 10 g, preferably 0.5 to 4.0 g. .
化合物［１）又はその塩は、経口又は非経口投与に適し
た薬学的に許容し得る賦形剤を加えた医薬製剤として用
いることもできる。薬学的に許容し得る賦形剤としては
、例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
或いは他の医薬用賦形剤があげられる。医薬製剤は、錠
剤、丸剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、散剤など
の固型製剤であってもよく、或いは溶液、懸濁液、乳化
剤などの液体製剤であってもよい。更に要すれば補助物
質、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、その他の慣用の添加
物を含むものであってもよい。Compound [1) or a salt thereof can also be used as a pharmaceutical preparation containing a pharmaceutically acceptable excipient suitable for oral or parenteral administration. Pharmaceutically acceptable excipients include, for example, gelatin, lactose, glucose, sodium chloride,
Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil or other pharmaceutical excipients may be mentioned. Pharmaceutical formulations may be solid formulations such as tablets, pills, capsules, microcapsules, powders, etc., or liquid formulations such as solutions, suspensions, emulsions, etc. Furthermore, if necessary, it may contain auxiliary substances, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, and other conventional additives.
さらに本発明の別の目的は、本発明化合物を製造するに
あたり有用な製造中間体化合物（ＩＩ）を提供すること
にある。Furthermore, another object of the present invention is to provide a production intermediate compound (II) useful in producing the compound of the present invention.
中間体化合物（ｎ）は、一般式
［式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は前記と同ｙ５．義コで表わ
される化合物もしくはその反応性誘導体である。The intermediate compound (n) has the general formula [wherein R4, R5, and R6 are the same as above y5. It is a compound represented by the following formula or a reactive derivative thereof.
好適な反応性誘導体としては例えば、酸ハロゲン化物（
例えば、酸クロリド、酸プロミドなど）。Suitable reactive derivatives include, for example, acid halides (
(e.g., acid chloride, acid bromide, etc.).
活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、
シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステル等）、混合酸無水物（例え
ば、エトキシカルボン酸、インブトキシカルボン酸、ト
リメチル酢酸などとの混合酸無水物）、活性アミド、活
性アジドなどがあげられる。Active esters (e.g. benzotriazole esters,
Cyanomethyl ester, nitrophenyl ester, N-
esters with hydroxysuccinimide, esters with N-hydroxyphthalimide, etc.), mixed acid anhydrides (e.g., mixed acid anhydrides with ethoxycarboxylic acid, imbutoxycarboxylic acid, trimethyl acetic acid, etc.), active amides, active azides, etc. can give.
本発明の中間体化合物（ｎ）の製造法の一例を示す。コ
リジ酸〔■〕のフェノール性水酸基を常法により保護す
ると化合物〔■〕 〔式中、Ｒ５は前記と同意義〕が得
られる。この化合物〔■〕を含水アルコ□−ル中、室温
から６０℃でヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウ
ムで処理すると化合物［）が得られる。この化合物（Ｉ
Ｋ）のＮ−オキシドを常法により保護すると化合物（Ｘ
）〔式中、Ｒｏは前記と同意義〕が得られる。この化合
物（Ｘ）を、無水溶媒（例えばジオキサン。An example of the method for producing the intermediate compound (n) of the present invention will be shown. When the phenolic hydroxyl group of koridic acid [■] is protected by a conventional method, a compound [■] [wherein R5 has the same meaning as above] is obtained. When this compound [■] is treated with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate in aqueous alcohol at room temperature to 60°C, compound [) is obtained. This compound (I
When the N-oxide of K) is protected by a conventional method, the compound (X
) [wherein Ro has the same meaning as above] is obtained. This compound (X) is dissolved in an anhydrous solvent (eg dioxane).
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド）中、トリフェニルホスフィン及びアゾジ
カルボン酸ジエチルエステルの存在下にＮ−ヒドロキシ
フタルイミドと反応させると化合物（ＸＩ）が得られる
。この化合物（ＸＩ）を、ヒドラジンで処理して化合物
（ｘｎ）とした後、化合物（Ｘｍ）と反応させると、一
般式（ＩＩ）で表わされる中間体化合物が得られる。Compound (XI) is obtained by reacting with N-hydroxyphthalimide in the presence of triphenylphosphine and azodicarboxylic acid diethyl ester in tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide). When this compound (XI) is treated with hydrazine to obtain compound (xn) and then reacted with compound (Xm), an intermediate compound represented by general formula (II) is obtained.
（ＶＩＩ） （Ｖｌ川
（ｒｘ） （Ｘ）
（ＸＩ） （Ｘｌｌ）Ｒ６
（！り
以下、試験例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。(VII) (Vl River (rx) (X) (XI) (Xll) R6 (!) The present invention will be explained in more detail below with reference to Test Examples and Examples.
〔試験例１〕
（最小発育阻止濃度の測定）
試験化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，）（μｇ
／ｍ ＩＩＩ）をミューラー・ヒントン寒天培地にッス
イ■製）を使用し、日本化学療法学会標準法に準じて寒
天平板希釈法により測定した。なお試験菌株としては、
スタヒロコツカス・アウレウス（Ｓｔ、ａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ） Ｆ Ｄ Ａ ２
０ ９ − ＰＪＣ−１，エシェリキア・コリ（Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ） ＭＬ４７０７、クレ
ブシェラ・ニューモニア（ＫｌｅｂＳｉｅｌｌａ ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ） Ｎｏ、 ４２、プロテウス・ブル
ガリス（Ｐｒｏｔ＝ｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、セラ
チア・マルセノセンス（Ｓｅｒｒａｔ、ｉａ ｍａｒｃ
ｅｓｃｅｎｓ） Ｎｏ、 １６−２．エンテロバクタ−
・クロアカニ（Ｅｎｔ、ｅｒ。[Test Example 1] (Measurement of minimum inhibitory concentration) Minimum inhibitory concentration of test compound (M, 1.C,) (μg
/m III) was measured using a Mueller-Hinton agar medium (manufactured by Ssui ■) by the agar plate dilution method according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. The test strains are:
Staphylococcus aureus (St, aphyloc
ocus aureus) F D A 2
0 9 - PJC-1, Escherichia coli (E
scherichiacoli) ML4707, Klebsiella pneumonia (KlebSiella pn
eumoniae) No. 42, Proteus vulgaris, Serratia marc
escens) No. 16-2. Enterobacter
- Black crab (Ent, er.
−ｂａｃｕｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）Ｎ ｅ ｋ ３９、
アシネトバクタ−・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔ
ｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃ。-bacuer cloacae) N e k 39,
Acinetobacter calcoaceticus (Acinet)
obacter calc.
−ａｃｅｊｉｃｕｓ） Ｎ ｏ、 ４、シュードモナス
・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ） Ｙ −１、シュードモナス１セパシア（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｊａ） ２３を用
いた。結果を第１表に示す。-acejicus) No. 4, Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa)
inosa) Y-1, Pseudomonas 1 cepacia (
Pseudomonas cepacja) 23 was used. The results are shown in Table 1.
〔試験例２〕
（感染防御効果〕
マウスはＪＣＬｅＪＣＲ系、４週令、体重１７〜１９ｇ
の雄を１群６〜ｌＯ匹で使用した。試験菌は、シュード
モナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍ。[Test Example 2] (Infection protection effect) Mice are JCLeJCR strain, 4 weeks old, weight 17-19 g
A group of 6 to 10 males were used. The test bacterium was Pseudomonas aeruginosa.
ｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） Ｋ −１３、エシェ
リキア・コリ（［Ｅｓｅｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）
Ｍ Ｌ ４７０７ 、スタヒロコツカス・アウレウス
スミス（Ｓｌ＝ａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
ｕｓ Ｓｍ１ｊｈ） 、シュードモナス・エルギノーザ
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）
Ｙ −１を用いた。試験菌をニュートリエンド・ブロス
を用い３７°Ｃで１６時間培養し、それぞれの攻＠菌量
に応じ０．５〜５％のムチンを含有する菌液（シュード
モナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ） Ｋ −１３及びＹ−１の場合）ム
チンを含有しない菌液（スタヒロコツカス・アウレウス
スミス（Ｓシａ−ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕＳａｕｒｅｕ
ｓ Ｓｍ１ｔｈ） 、エシェリキア０コリ（ＩＥｓｃｈ
ｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ） Ｍ Ｌ ４７０７の場合
）を作製した。その菌液をマウスの腹腔内に０．５ｍＱ
づつ接種し、１時間後、供試化合物を含有する溶液を各
種投与量で皮下に投与した。以後７日間マウスの生死を
ｉ察し、７０目の生存率よりプロビット法を用いてＥＤ
ｓｏ値を求めた。結果を第２表に示す。nas aeruginosa) K-13, Escherichia coli (Eseherichia coli)
M L 4707, Staphylococcus aureus Smith (Sl=aphyLococcus aureus)
us Sm1jh), Pseudomonas aeruginosa
Y-1 was used. The test bacteria were cultured at 37°C for 16 hours using Nutriendo broth, and a bacterial solution containing 0.5 to 5% mucin (Pseudomonas ae
ruginosa) K-13 and Y-1) Mucin-free bacterial fluid (S. phylococcus aureus Smith)
s Sm1th), Escherichia 0 Cori (IEsch
Erichia coli) M L 4707) was prepared. Inject 0.5 mQ of the bacterial solution into the abdominal cavity of the mouse.
After one hour, various doses of solutions containing the test compound were administered subcutaneously. After that, the survival rate of the mouse was monitored for 7 days, and the ED was determined using the probit method based on the survival rate at the 70th day.
The so value was determined. The results are shown in Table 2.
〔実施例１〕
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸
次の（１）〜（５）の工程により製造される。[Example 1] (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetic acid ( Manufactured by steps 1) to (5).
（１）５−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキメチル
−４−ピロン
コウジ酸１４．２ｇ （０，１モル）をエタノール（４
００ｍＡ）に加え、６０℃に加温して溶解する。室温に
冷却後、ジフェニルジアゾメタン２９．１ ｇ （０，
１５モル）を加えた後、室温で１８時間撹拌下反応させ
る１反応液を濃縮乾固し、ベンゼン（３００ｍＱ）を加
えた後、不溶物を濾取して除く、濾液に水（３００ｍＱ
）を加えると沈殿物が生成するので濾取し、ベンゼンで
洗浄して表記化合物ｔ７．ｓｇ（収率５６゜８％）を得
る。(1) 14.2 g (0.1 mol) of 5-benzhydryloxy-2-hydroxymethyl-4-pyronkojic acid was added to ethanol (4
00 mA) and heated to 60°C to dissolve. After cooling to room temperature, 29.1 g of diphenyldiazomethane (0,
After adding 15 mol), the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. One reaction solution was concentrated to dryness. After adding benzene (300 mQ), insoluble materials were removed by filtration.
), a precipitate is formed, which is collected by filtration and washed with benzene to obtain the title compound t7. sg (yield 56.8%) is obtained.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｒｎ） ：４．３３（２
Ｈ，ｓ）、６．２９（目（、ｓ）。NMR (CDCl2) δ (pprn): 4.33 (2
H,s), 6.29(eyes(,s).
６．４９（Ｉ Ｈ，ｓ ） 、 ７．３６（１０Ｈ，ｓ
） 。6.49 (I H,s ), 7.36 (10H,s
).
７．４４（ＬＨ，５）
（２） ｌ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−
ベンズヒドリルオキシ−４−ピリドンＨ
上記（１）の生成物１７．５ ｇ （０，０５６８モル
）をエタノール（６０ｍＱ）と水（６０ｍＱ）の混合溶
液に加えて溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩３９．５
ｇ （０，５６８モル）、酢酸ナトリウム・３水和物
７７．２ ｇ （０，５６８モル）を加え、６０℃で１
８時間撹拌下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタ
ノール、エーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物８．
１ｇ（収率４４．０％）を得る。7.44(LH,5) (2) l-hydroxy-2-hydroxymethyl-5-
Benzhydryloxy-4-pyridone H 17.5 g (0,0568 mol) of the product from (1) above was added and dissolved in a mixed solution of ethanol (60 mQ) and water (60 mQ), and hydroxylamine hydrochloride 39 .5
g (0,568 mol) and 77.2 g (0,568 mol) of sodium acetate trihydrate were added, and the mixture was heated at 60°C.
React for 8 hours with stirring. The precipitate was collected by filtration, washed successively with water, ethanol, and ether, and dried to obtain the title compound 8.
1 g (yield 44.0%) is obtained.
Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ ｅ ）δ（ｐｐｍ）
：２．７１（２８，ｓ） 、 ６．６５（ＬＨ，ｓ）
。NMR(DMSO-de)δ(ppm)
:2.71(28,s), 6.65(LH,s)
.
６．８７（ｌ Ｈ，ｓ） 。6.87 (l H, s).
７．２６〜７．６３（１０１（、ｍ） 。7.26-7.63 (101 (, m).
７．９３（１）（，５）
（３）１．５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキ
シメチル−４−ピリドン
上記（２）の生成物８．１ ｇ （０，０２５１モル）
をジメチルスルホキシド（１２５ｍＱ）に加え、１００
℃に加温して溶解する。室温に冷却後、炭酸カリウム５
．２ｇ （０，０３７５モル）、ヨウ化ナトリウム５．
８ ｇ （０，０３７５モル）、ベンズヒドリルクロラ
イド６．７ｍΩ （０，０３７５モル）を加え、室温、
撹拌下Ｉ８時間反応させる０反応液に氷水を少量ずつ加
え、析出物を濾取し、水、エーテル：ｎ−ヘキサン（２
：１）で順次洗浄後、乾燥し表記化合物１２．３ｇ（収
率１００％）を得る。7.93(1)(,5) (3) 1,5-Dibenzhydryloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridone 8.1 g (0,0251 mol) of the product from (2) above
was added to dimethyl sulfoxide (125 mQ), and 100
Warm to ℃ to dissolve. After cooling to room temperature, potassium carbonate 5
．． 2g (0,0375 mol), sodium iodide5.
8 g (0,0375 mol) and 6.7 mΩ (0,0375 mol) of benzhydryl chloride were added, and the mixture was heated at room temperature.
Ice water was added little by little to the reaction solution, which was allowed to react for 8 hours with stirring, and the precipitate was collected by filtration. Water, ether:n-hexane (2
:1) and then dried to obtain 12.3 g (yield 100%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ）；４．３５（２
）１．ｓ） 、 ５．９６（ＩＨ，ｓ） 。NMR (CDC13) δ (ppm); 4.35 (2
)1. s), 5.96 (IH, s).
６．０６（ｌ Ｈ，ｓ） 、 ６．５５（ｌ Ｈ，ｓ）
。6.06 (l H, s), 6.55 (l H, s)
.
６．７５（ＬＨ，ｓ） 、 ？、２６（２０Ｈ
，５）（４）２−フタルイミドオキシメチル−１，５−
ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン〕
上記（３）の生成物１２．３ｇ （０，０２５１モル）
をジメチルホルムアミド（１２５ｍＱ）に加えて溶解し
、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＱ）、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド４゜１ ｇ（０，０２５１モル）、ト
リフェニルホスフィン９．９ ｇ （０，０３７６モル
）を加える。更にアゾジカルボン酸ジエチル５．８ｍＱ
（０，０３７７モル）を水冷下漬下する。同温度で１０
分間撹拌下反応後、酢酸エチル（５００ｍＱ）、水（１
５００ｍＱ）を加える。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ベンゼン二酢酸エチル（４：１）で溶出し、表記化合
物８゜０ｇ（収率５０．２％）を得る。6.75(LH,s), ? , 26 (20H
,5)(4)2-phthalimidoxymethyl-1,5-
Dibenzhydryloxy-4-pyridone] 12.3 g (0,0251 mol) of the product of (3) above
was dissolved in dimethylformamide (125 mQ), and then dry tetrahydrofuran (250 mQ), 4.1 g (0,0251 mol) of N-hydroxyphthalimide, and 9.9 g (0,0376 mol) of triphenylphosphine were added. Furthermore, 5.8 mQ of diethyl azodicarboxylate
(0,0377 mol) was soaked under water cooling. 10 at the same temperature
After reaction with stirring for minutes, ethyl acetate (500 mQ), water (1
Add 500 mQ). The ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl benzenediacetate (4:1) to obtain 8.0 g (yield: 50.2%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）；４．９７（２
ｔｌ、ｓ） 、 ５．８８（１ト（、ｓ）。NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 4.97 (2
tl,s), 5.88(1t(,s).
６．２６（ＩＨ，ｓ）、６．７３（ＬＨ，ｓ）。6.26 (IH, s), 6.73 (LH, s).
ｌＥ、８４（ＩＨ，ｓ）、７．３１（ＩＯＨ，ｓ）７．
４４（１０Ｈ，ｓ） 、 ７．７６（４Ｈ，５）（５）
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸
上記（４）の生成物８．０ ｇ （０，０１２６モル）
をエタノール（６０ｍｇ）に懸濁させ、これにヒドラジ
ン・１水和物０．６２９ ｇ （０，０１２６モル）を
加え、」時間還流する０反応液を室温まで冷却後、不溶
物を濾取して除き、濾液を濃縮乾固する。残渣をクロロ
ホルム（１２０ｍＱ）に懸濁し、不溶物を濾去する。濾
液を濃縮乾固し、エタノール（６０ｍＧ）に溶解後、２
−トリチルアミノチアゾール−４−イルグリオキシル酸
５．２ ｇ （０，０１２６モル）のクロロホルム（１
８０ｍＱ）溶液を加える。この溶液を室温で撹拌下１８
時間反応させた後、濃縮乾固し、エタノール、ｎ−ヘキ
サンを加え析出沈殿を濾取し１表記化合物９．５ｇ（収
率８３゜８％）を得る。lE, 84 (IH, s), 7.31 (IOH, s)7.
44 (10H, s), 7.76 (4H, 5) (5)
(Z)-2-(2-tritylaminothiazole-4
-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4
-Pyridon-2-ylmethoxyimino)acetic acid 8.0 g (0,0126 mol) of the product of (4) above
was suspended in ethanol (60 mg), 0.629 g (0,0126 mol) of hydrazine monohydrate was added thereto, and the reaction solution was refluxed for 1 hour. After cooling to room temperature, the insoluble matter was filtered. and concentrate the filtrate to dryness. The residue was suspended in chloroform (120 mQ) and insoluble matter was filtered off. The filtrate was concentrated to dryness, dissolved in ethanol (60mG),
-tritylaminothiazol-4-ylglyoxylic acid 5.2 g (0,0126 mol) in chloroform (1
Add 80mQ) solution. This solution was stirred at room temperature for 18
After reacting for a period of time, the mixture was concentrated to dryness, ethanol and n-hexane were added, and the precipitate was collected by filtration to obtain 9.5 g (yield: 83.8%) of compound 1.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１：ｉ）δ（ｐｐｍ）：５．０２（２Ｈ
，ｓ）、５．８６（ＩＨ，ｓ）。NMR (CDC1:i) δ (ppm): 5.02 (2H
, s), 5.86 (IH, s).
６．２４（ＩＨ，ｓ）、６．５３（ＩＨ，ｓ）。6.24 (IH, s), 6.53 (IH, s).
６．７４（ＩＨ，ｓ）、６．９８（ＬＨ，ｓ）６．８９
〜７．５０（３５Ｈ，ｂｓ）
〔実施例２〕
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１゜５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ −メトキシベンジルエステル
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−ｈルエン
スルホン酸塩９．３８ｇ （０，０１モル）を酢酸エチ
ル（３００ｍＡ）、水（ｔ。6.74 (IH, s), 6.98 (LH, s) 6.89
~7.50 (35H, bs) [Example 2] (6R,7R)-7-((z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1°5-dibenz hydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4- 9.38 g (0.01 mol) of carboxylic acid p-methoxybenzyl ester p-h luenesulfonate was mixed with ethyl acetate (300 mA) and water (t).
ＯｍＱ）の混合溶媒に加え、水冷下、炭酸水素ナトリウ
ム２．１８ｇ （０，０２６モル）を加え、１時間撹拌
する。酢酸エチル暦を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この溶液に実施例１で得られた
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸６．２５ ｇ
（０，００６９３モル）のクロロホルム溶液（５００ｍ
Ｑ）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．ｏｇ （
０゜００６５８モル）、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．６６ ｇ （０，００６２４モル）を氷水下に加
え、１８時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、
濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル（３００ｍｆｆ）を加え
、不溶物を濾去する。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル
（５：１）で溶出すると、表記化合物５．４５ｇ（収率
６２．８％）が得られる。In addition to the mixed solvent of OmQ), 2.18 g (0,026 mol) of sodium hydrogen carbonate was added under water cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. After washing the ethyl acetate with saturated saline, dry it with anhydrous magnesium sulfate. (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino) obtained in Example 1 was added to this solution. ) Acetic acid 6.25 g
(0,00693 mol) in chloroform solution (500 m
Q), l-hydroxybenzotriazole 1. og (
0.00658 mol) and 1.66 g (0.00624 mol) of dicyclohexylcarbodiimide were added to the mixture under ice water, and the mixture was reacted with stirring for 18 hours. Filter off the precipitated insoluble matter,
The filtrate was concentrated to dryness, ethyl acetate (300 mff) was added, and insoluble materials were filtered off. The filtrate was concentrated to dryness and subjected to silica gel column chromatography, eluting with benzene:ethyl acetate (5:1) to obtain 5.45 g (yield: 62.8%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）： ３．４２（２Ｈ，ｂｓＬ ３．７５（３Ｈ，ｓ）。NMR (CDC13) δ (ppm): 3.42 (2H, bsL 3.75 (3H, s).
４．３２，４．６９（２Ｈ，ＡＢ ｑ、Ｊ ＝１２Ｈｚ
）。4.32, 4.69 (2H, AB q, J = 12Hz
).
４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。4.89 (IH, d, J=6Hz).
４．９４（２Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）５．７４
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）。4.94 (2H, s), 5.21 (2H, s) 5.74
(IH, dd, J==9Hz, J=7Hz).
６．０５（ＩＨ，ｓ）、６．１１（ＩＨ，ｓ）。6.05 (IH, s), 6.11 (IH, s).
６．４３（ＩＨ，ｓ）、６．７１（ＩＨ，ｓ）。6.43 (IH, s), 6.71 (IH, s).
６．７７（ＩＨ，ｓ）、７．３１（３５Ｈ，５）ＩＲ（
ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ １８８０ｃｍ−’〔実施例３〕
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミフチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート
δ■
実施例２の生成物４．３ｇ （３，４３ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン（２００ｍΩ）に溶解し、１−メ
チルピリジン−４−チオン１．１７ｇ（１０，３ミリモ
ル）を加え、水冷、撹拌下１８時間反応させる０反応液
を減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム：メタノール（１０：１）で溶出すると
、（６Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｚ） −２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド２．８
ｇ（収率５９．７％）を得る。これをトリフルオロ酢酸
（１４ｍＭ）アニソール（２，８ｍＭ）に、溶解し、水
冷、撹拌下１時間反応させる０反応液にエーテル（１４
０ｍＭ）を加え、生成した沈殿物を濾取し１表記化合物
のトリフルオロ酢酸塩を得る。6.77 (IH, s), 7.31 (35H, 5) IR (
KBr); vc=o 1880 cm-' [Example 3] (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-amifthiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4
-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)
-3-(1-Methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate δ■ 4.3 g (3.43 mmol) of the product from Example 2 are dissolved in dry tetrahydrofuran (200 mΩ) and 1 - Add 1.17 g (10.3 mmol) of methylpyridine-4-thione and react for 18 hours under water cooling and stirring. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, it was subjected to silica gel chromatography and chloroform:methanol (10:1 ), (6R17R)-7-((Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-yl) methoxyimino)acetamide)-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester chloride 2.8
g (yield 59.7%). This was dissolved in trifluoroacetic acid (14mM) and anisole (2.8mM), and the mixture was cooled with water and reacted for 1 hour with stirring.
0mM), and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain the trifluoroacetate of compound 1.
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（ｐｐｍ）：３．６８（２
Ｈ，ｂｓ）、４．２０（３Ｈ，ｓ）。NMR (DMSO-ds) δ (ppm): 3.68 (2
H, bs), 4.20 (3H, s).
４．４０（２Ｈ，ｂｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）。4.40 (2H, bs), 5.36 (2H, s).
６．８９（ＬＨ，ｓ）、７．１６（ＩＨ，ｓ）。6.89 (LH, s), 7.16 (IH, s).
７．９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ）。7.97 (2H, d, J = 6.4 Hz).
８．２１（ＬＨ，ｓ）。8.21 (LH, s).
８．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ
）；ｖｃ＝ｏ １７８０ｃｍ−’上記トリフルオロ酢
酸塩を木（４０ｍＭ）に懸濁し、２％炭酸水素ナトリウ
ム溶液でｐＨ７，０に調整後、ＨＰ−２０（三菱化成（
株）Ｉ）のカラムクロマトグラフィーに付し、表記化合
物０゜８６ｇ（収率６６．７％）を得る。8.67 (2H, d, J = 6.4 Hz) IR (KBr
); vc=o 1780cm-' The above trifluoroacetate was suspended in wood (40mM), and after adjusting the pH to 7.0 with a 2% sodium bicarbonate solution, HP-20 (Mitsubishi Kasei (
Co., Ltd. I) column chromatography to obtain 0.86 g (yield 66.7%) of the title compound.
〔実施例４〕
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートＨ
実施例２の生成物２．６ｇ （２，１ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（４０ｍＭ）に溶解し、１−メチルシ
クロペンタノ（ｂ）ピリジン−４−チオン１．０３ｇ（
６，’３ミリモル）を加え、室温で３日間撹拌下反応さ
せる１反応液にクロロホルム（４００ｍＭ）を加え、０
．ＩＮ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後。[Example 4] (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-7minothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4
-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)
-3-(2,3-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate H 2.6 g (2.1 mmol) of the product of Example 2 was dissolved in dimethylformamide (40 mM). 1.03 g of 1-methylcyclopentano(b)pyridine-4-thione (
Add chloroform (400 mM) to the reaction mixture and react at room temperature for 3 days with stirring.
．． After sequentially washing with IN hydrochloric acid and saturated saline, and drying with anhydrous magnesium sulfate.
濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム：メタノール（１０： １）
で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，
５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル
メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２，３−シク
ロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシ
ベンジルエステル・クロリド１．６３ｇ（収率５５．４
％）が得られる。これをトリフルオロ酢酸（８ｍＭ）、
アニソール（１，６ｍＭ）に溶解し、水冷、撹拌下１時
間反応させる０反応液にエーテル（８０ｍＭ）を加え、
生成した沈殿物を濾取し。Concentrate to dryness. The residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform:methanol (10:1).
When eluted with (6R,7R)-7-((Z)-2-(2
-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,
5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)-3-(2,3-cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid p- Methoxybenzyl ester chloride 1.63g (yield 55.4
%) is obtained. This was mixed with trifluoroacetic acid (8mM),
Ether (80mM) was added to the reaction solution, which was dissolved in anisole (1.6mM) and reacted for 1 hour under water cooling and stirring.
Filter the formed precipitate.
表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る。The trifluoroacetate salt of the title compound is obtained.
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ（ｐｐｍ）：１．８５〜２
．５１（２Ｈ，ｍ） 。NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1.85-2
．． 51 (2H, m).
２．６８〜３．５２（４Ｈ，ｍ） 。2.68-3.52 (4H, m).
３．７０（２Ｈ，ｂｓ）、４．１１（３１Ｌｓ）。3.70 (2H, bs), 4.11 (31Ls).
４．４６（２Ｈ，ｂｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）。4.46 (2H, bs), 5.38 (2H, s).
６．９５（ＩＨ，ｓ）、 ７．２９（ＩＨ，ｓ）。6.95 (IH, s), 7.29 (IH, s).
７．８６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。7.86 (LH, d, J=7Hz).
８．３８（Ｉ Ｈ，ｓ）。8.38 (IH,s).
８．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）；ｗｅ＝０ １７６８ｃｍ−’上記ト
リフルオロ酢酸塩を水（２０ｍＱ）に懸濁し、２％炭酸
水素ナトリウム溶液でｐＨ７，０に調整後、ＨＰ−２０
のカラムクロマトグラフィーに付し１表記化合物０．３
６ ｇ（収率４５．６％）を得る。8.65 (IH, d, J = 7 Hz) IR (KBr); we = 0 1768 cm-' After suspending the above trifluoroacetate in water (20 mQ) and adjusting the pH to 7.0 with 2% sodium hydrogen carbonate solution. , HP-20
Column chromatography of 1 indicated compound 0.3
6 g (yield 45.6%) are obtained.
〔実施例５〕
（６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩
Ｈ
実施例２の生成物２．６ｇ （２，１ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン（５０ｍΩ）に溶解し。[Example 5] (6R,7R) -7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-
4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)-3-(1-carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt H 2.6 g of the product of Example 2 (2, 1 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (50 mΩ).
１−１−ブトキシカルボニルメチルピリジン−４−チオ
ン１．４２ ｇ （６，３ミリモル）を加え、室温、撹
拌下２日間反応させる１反応液を減圧上濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付す、クロロホルム：
メタノール（１０：ｌ）で溶出すると、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジ
ニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド１
．６５ｇ（収率５３．７％）を得る。Add 1.42 g (6.3 mmol) of 1-1-butoxycarbonylmethylpyridine-4-thione and allow to react at room temperature for 2 days with stirring. 1. Concentrate the reaction solution under reduced pressure and subject to silica gel column chromatography. :
Elution with methanol (10:l) yields (6R,7R)
-7-((Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide]-3- (1-t-Butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester chloride 1
．． 65 g (yield 53.7%) are obtained.
これをトリフルオロ酢酸（１７ｍＱ）、アニソール（３
，４ｍＱ）に溶解、室温で撹拌下４時間反応させる０反
応液にエーテル（２００ｍＡ）を加え、生成した沈殿物
を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る。This was mixed with trifluoroacetic acid (17 mQ) and anisole (3
, 4mQ) and reacted at room temperature for 4 hours with stirring. Ether (200mA) was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain the trifluoroacetate of the title compound.
ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄＳ）δ（ｐｐｍ）；３．６８（２
Ｈ，ｂｓ） 、 ４．４０（２Ｈ，ｂｓ）
。NMR (DMS○-dS) δ (ppm); 3.68 (2
H, bs), 4.40 (2H, bs)
.
５．３６（２Ｈ，ｓ）、 ５．３７（２Ｈ，５）ｅ６
．９０（ＩＨ，ｓ）、 ７．１３（ＩＨ，ｓ）。5.36 (2H, s), 5.37 (2H, 5) e6
．． 90 (IH, s), 7.13 (IH, s).
８．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。8.06 (2H, d, J=7Hz).
８．２３（ＩＨ，ｓ）。8.23 (IH, s).
８．７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）；ｙｃ＝ｏ １７８０ｃｍ−’上記ト
リフルオロ酢酸塩を水（８０ｍｌ）に懸濁させ、２％炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７゜０に調整後、ＨＰ−２
０のカラムクロマトグラフィーに付し、表記化合物０．
３２１ｇ （収率４０゜４％）を得る。8.76 (2H, d, J=7Hz) IR (KBr); yc=o 1780cm-' The above trifluoroacetate was suspended in water (80ml) and adjusted to pH 7°0 with 2% sodium hydrogen carbonate solution. After, HP-2
The title compound was subjected to column chromatography at 0.0.
321 g (yield 40.4%) is obtained.
〔実施例６〕
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−カルボキシメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩
Ｈ
実施例２の生成物２．６ｇ （２，１ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン（５０ｍｌｌりに溶解し、１−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−シクロペンタノ（ｂ）ピリ
ジン−４−チオン１．６７ ｇ （６゜３ミリモル）を
加え、室温、撹拌下２０間反応させる１反応液を減圧上
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す、
クロロホルム：メタノール（１０：ｌ）で溶出すると（
６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルミキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２，３−シクロペンテノピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ｐ−
メトキシベンジルエステル・クロリド１．８ｇ （５６
，４％）を得る。これをトリフルオロ酢酸（１８１ｍｎ
）、アニソール（３，６ｍＱ）に溶解し、室温、撹拌下
６時間反応させる０反応液にエーテル（２４０ｍＱ）を
加え、生成した沈殿物を濾取し１表記化合物のトリフル
オロ酢酸塩を得る。[Example 6] (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4
-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)
-3-(1-Carboxymethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt H 2.6 g (2.1 mmol) of the product of Example 2 Dry tetrahydrofuran (dissolved in 50 ml, 1-t-
Add 1.67 g (6°3 mmol) of butoxycarbonylmethyl-cyclopentano(b) pyridine-4-thione and react at room temperature for 20 minutes with stirring. 1. Concentrate the reaction solution under reduced pressure and apply it to silica gel column chromatography.
Elution with chloroform:methanol (10:l) yields (
6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydrylmixi-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide )-3-(1-t-Butoxycarbonylmethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid p-
Methoxybenzyl ester chloride 1.8g (56
, 4%). This was mixed with trifluoroacetic acid (181mn
) is dissolved in anisole (3.6 mQ) and reacted at room temperature for 6 hours with stirring. Ether (240 mQ) is added to the reaction solution, and the resulting precipitate is collected by filtration to obtain the trifluoroacetate of the compound described in 1.
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ（ｐｐｍ）；２．２０〜２．
５３（２Ｈ，ｍ） 。NMR (DMSOda) δ (ppm); 2.20-2.
53 (2H, m).
２．７０〜３．４０（４Ｈ，ｍ） 。2.70-3.40 (4H, m).
３．７０（２Ｈ，ｂｓ）、４．４４（２Ｈ，ｂｓ）＝５
．３３（２Ｈ，ｂｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）。3.70 (2H, bs), 4.44 (2H, bs) = 5
．． 33 (2H, bs), 5.36 (2H, s).
６．９３（ＩＮ、ｓ）、 ７．１４（ＩＨ，ｓ）。6.93 (IN, s), 7.14 (IH, s).
７．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ”８Ｈｚ）。7.92 (IH, d, J”8Hz).
８．２３（ＩＨ，ｓ）。8.23 (IH, s).
８．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：ｗｃ＝ｏ １７８３ｃｍ−’上記
トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍＱ）に懸濁し、２％炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７，０に調整後、ＨＰ−２
０のカラムクロマトグラフィーに付し１表記化合物０．
５１７ｇ（収率５８．０％）を得る。8.64 (IH, d, J = 8 Hz) IR (KBr): wc = o 1783 cm-' After suspending the above trifluoroacetate in water (80 mQ) and adjusting the pH to 7.0 with 2% sodium hydrogen carbonate solution. , HP-2
Column chromatography of 0.1 indicated compound 0.
517 g (yield 58.0%) is obtained.
（実施例７）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレートＯＩ！
実施例５の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ｐ−
メトキシベンジルエステル・クロリド１．６５ｇ （１
，１２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（８，５ｍＱ）、
アニソール（１，７ｍＱ）に溶解し、水冷撹拌下１時間
反応させる６反応液にエーテル（１００ｍＡ）を加え、
生成した沈殿物を濾取し１表記化合物のトリフルオロ酢
酸塩を得る。(Example 7) (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-7minothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4
-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)
-3-(1-t-Butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate OI! Reaction intermediate (6R,7R)-7-((Z) of Example 5
-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-
2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)-3-(1
-t-butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid p-
Methoxybenzyl ester chloride 1.65g (1
, 12 mmol) and trifluoroacetic acid (8.5 mQ),
6. Ether (100 mA) was added to the reaction solution, which was dissolved in anisole (1.7 mQ) and reacted for 1 hour with stirring under water cooling.
The generated precipitate is collected by filtration to obtain the trifluoroacetate of the compound described in 1.
ＩＲ（ＫＢｒ） ；ｖｃ＝ｏ １７８４ｃｍ−’上
記°トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ （１）に懸濁し
、２％炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ７，０に調整後、
ＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィーに付し１表記化
合物０．３２５ｇ（収率３８．９％）を得る。IR (KBr); vc=o 1784 cm-' The above trifluoroacetate was suspended in water (80 m (1), and after adjusting the pH to 7.0 with 2% sodium hydrogen carbonate solution,
The product was subjected to HP-20 column chromatography to obtain 0.325 g (yield 38.9%) of the compound described in No. 1.
（実施例８〕
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ） −２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３
−シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート
Ｈ
実施例６の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−シクロペン
テノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル・
クロリド１．８ｇ （１，１９ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸（９ｍＱ）、アニソール（１，８ｍＡ）に溶解し
、水冷撹拌下１時間反応させる０反応液にエーテル（１
００ｍＱ）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合
物のトリフルオロ酢酸塩を得る。(Example 8) (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-7minothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-
4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido)-3-(1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3
-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carboxylate H Reaction intermediate of Example 6 (6R,7R)-7-((Z)
-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-
2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamide)-3-(1
-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester.
1.8 g (1.19 mmol) of chloride was dissolved in trifluoroacetic acid (9 mQ) and anisole (1.8 mA) and reacted for 1 hour with stirring while cooling with water.
00mQ) was added, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain the trifluoroacetate of the title compound.
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） δ （ｐｐｍ）；１．
４８（９Ｈ，ｓ）。NMR (DMSO-da) δ (ppm); 1.
48 (9H, s).
１ 、９９〜２．５５（２Ｈ，ｍ） 。1, 99-2.55 (2H, m).
２．７２〜３．５２（４）１．ｍ）。2.72-3.52 (4) 1. m).
３．６９（２Ｈ，ｂｓ）、４．４３（２Ｈ，ｂｓ）。3.69 (2H, bs), 4.43 (2H, bs).
５．３７（２Ｈ，ｓ）、 ５．４０（２８，
ｓ）。5.37 (2H, s), 5.40 (28,
s).
６．９０（ＬＨ，ｓ）、 ７．１９（ＬＨ，ｓ）。6.90 (LH, s), 7.19 (LH, s).
７．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。7.91 (IH, d, J=8Hz).
８．２８（Ｉ Ｈ，ｓ）。8.28 (IH,s).
８．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：ｙｃ＝０ １７８２ｃｍ−’上記トリ
フルオロ酢酸塩を水（８０ｍ Ｑ ）に懸濁し、２％炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７，０に調整後、ＨＰ−２
０のカラムクロマトグラフィーに付し１表記化合物０．
５５ｇ（収率５８．８％）を得る。8.65 (IH, d, J = 8 Hz) IR (KBr): yc = 0 1782 cm-' The above trifluoroacetate was suspended in water (80 mQ) and adjusted to pH 7.0 with 2% sodium hydrogen carbonate solution. After, HP-2
Column chromatography of 0.1 indicated compound 0.
55 g (yield 58.8%) are obtained.
Claims (1)
ケニル基、酸素原子又は−（ＣＨ＿２）ｍ−Ａ（Ａは、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アル
コキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又
はアルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意
味し、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ独立して、水素原子
、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基
、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン
酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メル
カプト基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換
アミノ基を意味し、さらにＲ＿１とＲ＿２、Ｒ＿２とＲ
＿３あるいはＲ＿１とＲ＿３とが一緒になってそれらが
結合する原子と共に５乃至７員の環を形成する基−ＣＨ
＿２−Ｂ−ＣＨ＿２−（Ｂは、−（ＣＨ＿２）＿１＿〜
＿３−、−Ｏ（ＣＨ＿３）＿１＿〜＿３−、−Ｓ（ＣＨ
＿２）＿１＿〜＿３−又は−ＮＨ（ＣＨ＿３）＿１＿〜
＿２−）であってもよい。］で表わされるセフアロスポ
リン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩。 ２） ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ［式中、Ｒ＿４は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ
＿５及びＲ＿６はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基
の保護基を意味する。］で表わされる化合物もしくはそ
の反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 ［式中、Ｒ＿７は水素原子又はカルボキシル基の保護基
を、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキ
シ基を意味する。］で表わされる化合物を反応させ、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 ［式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＸは前記
と同意義］で表わされる化合物とし、次いで化合物〔I
V〕と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同意義］で
表わされる化合物を反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６、Ｒ＿７及びＸは前記と同意義］で表わされる化合
物とし、必要に応じて化合物〔VI〕中のアミノ基、水酸
基及びカルボキシル基の保護基を除去することを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同意義］で
表わされるセフアロスポリン化合物の製造法。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、酸素原子又は−（ＣＨ＿２）ｍ−Ａ（Ａは、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アル
コキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又
はアルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意
味し、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ独立して、水素原子
、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基
、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン
酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メル
カプト基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換
アミノ基を意味し、さらにＲ＿１とＲ＿２、Ｒ＿２とＲ
＿３あるいはＲ＿１とＲ＿３とが一緒になってそれらが
結合する原子と共に５乃至７員の環を形成する基−ＣＨ
＿２−Ｂ−ＣＨ＿２−（Ｂは、−（ＣＨ＿２）＿１＿〜
＿３−、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿１＿〜＿２−、−Ｓ（ＣＨ
＿２）＿１＿〜＿２−又は−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿１＿〜
＿２−）であってもよい。］で表わされるセフアロスポ
リン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩を有効成分
として含有する細菌感染治療剤。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ［式中、Ｒ＿４は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ
＿５及びＲ＿６はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基
の保護基を意味する。］で表わされる化合物もしくはそ
の反応性誘導体。[Claims] 1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [I] [In the formula, R_1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an oxygen atom, or -(CH_2)m-A (A is
carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, sulfonic acid group, sulfonamido group, hydroxyl group, alkoxy group, mercapto group, alkylthio group, amino group or alkyl-substituted amino group, m is an integer from 1 to 3), R_2 and R_3 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonamide group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an alkyl-substituted amino group, and further includes R_1 and R_2, R_2 and R
_3 or a group -CH in which R_1 and R_3 together form a 5- to 7-membered ring with the atoms to which they are bonded;
_2-B-CH_2-(B is -(CH_2)_1_~
_3-, -O(CH_3)_1_~_3-, -S(CH
_2)_1_~_3- or -NH(CH_3)_1_~
_2-) may be used. ] Cephalosporin compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [II] [In the formula, R_4 is a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, R
_5 and R_6 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group. ] or its reactive derivatives, and the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [III] [In the formula, R_7 is a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group, and , means an iodine atom or an acetoxy group. ] to form a compound represented by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [IV] [In the formula, R_4, R_5, R_6, R_7 and Compound [I
V] and the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [V] [In the formula, R_1, R_2 and R_3 have the same meanings as above] are reacted to form the general formula ▲ mathematical formula, chemical formula, There are tables, etc. ▼ [VI] [In the formula, R_1, R_2, R_3, R_4, R_5, R
_6, R_7 and There are chemical formulas, tables, etc. ▼ [ I ] A method for producing a cephalosporin compound represented by the formula [wherein R_1, R_2 and R_3 have the same meanings as above]. 3) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [I] [In the formula, R_1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an oxygen atom, or -(CH_2)m-A (A is
carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, sulfonic acid group, sulfonamido group, hydroxyl group, alkoxy group, mercapto group, alkylthio group, amino group or alkyl-substituted amino group, m is an integer from 1 to 3), R_2 and R_3 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonamide group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an alkyl-substituted amino group, and further includes R_1 and R_2, R_2 and R
_3 or a group -CH in which R_1 and R_3 together form a 5- to 7-membered ring with the atoms to which they are bonded;
_2-B-CH_2-(B is -(CH_2)_1_~
_3-, -O(CH_2)_1_~_2-, -S(CH
_2) _1_～_2- or -NH(CH_2)_1_～
_2-) may be used. ] A therapeutic agent for bacterial infection containing a cephalosporin compound represented by the following and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 4) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [II] [In the formula, R_4 is a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, R
_5 and R_6 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group. ] or its reactive derivative.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-152706 | 1986-07-01 | ||
| JP15270686 | 1986-07-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63146887A true JPS63146887A (en) | 1988-06-18 |
| JPH0631260B2 JPH0631260B2 (en) | 1994-04-27 |
Family
ID=15546369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62162296A Expired - Lifetime JPH0631260B2 (en) | 1986-07-01 | 1987-07-01 | Novel cephalosporin compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631260B2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6425783A (en) * | 1987-04-30 | 1989-01-27 | Meiji Seika Kaisha | Novel cephalosporin compound and antibacterial material |
| WO1991007413A1 (en) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(bicyclic hetero ring thiomethyl)cephem derivatives |
-
1987
- 1987-07-01 JP JP62162296A patent/JPH0631260B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6425783A (en) * | 1987-04-30 | 1989-01-27 | Meiji Seika Kaisha | Novel cephalosporin compound and antibacterial material |
| WO1991007413A1 (en) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(bicyclic hetero ring thiomethyl)cephem derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0631260B2 (en) | 1994-04-27 |
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