JPH0631260B2 - Novel cephalosporin compound - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本考案は新規なセファロスポリン化合物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application] The present invention relates to a novel cephalosporin compound.

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕 セファゾリン、セファロチンを初めとして多数のセファ
ロスポリン系抗生物質が知られているが、グラム陰性菌
のうち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセフ
ァロスポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがな
い。[Problems to be Solved by the Prior Art and Invention] Although a number of cephalosporin antibiotics including cefazolin and cephalotin are known, they are excellent against gram-negative bacteria, especially Pseudomonas aeruginosa There is still no satisfactory cephalosporin antibiotic having antibacterial activity.

本発明者らはセフェム環の７位側鎖に新規な置換基を導
入することによって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。The present inventors have introduced a novel substituent into the 7-position side chain of the cephem ring, thereby exhibiting a remarkable antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, especially against Gram-positive and Gram-negative bacteria, a cephalosporin compound. The present invention has been completed.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

本発明に従えば、一般式 ［式中、Ｒ_１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、酸素原子又は−（ＣＨ_２）ｍ−Ａ（Ａは、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコ
キシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又は
アルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意味
し、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、
スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換アミノ
基を意味し、さらにＲ_１とＲ_２、Ｒ_２とＲ_３あるいはＲ
_１とＲ_３とが一緒になってそれらが結合する原子と共に
５乃至７員の環を形成する基−ＣＨ_２−Ｂ−ＣＨ_２（Ｂ
は、−（ＣＨ_２）_１〜３−、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜２−、
−Ｓ（ＣＨ_２）_１〜２−又は−ＮＨ（ＣＨ_２）_１〜２−
であってもよい。］で表わされる新規なセファロスポリ
ン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供され
る。一般式〔I〕におけるＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３のうち、
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基などが、低級アルケニル基としては、
例えばアリル基、イソプロペニル基、又は２−ブテニル
基、３−メチル−２−ペンテニル基などが、アルコキシ
カルボニル基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル
基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基などが、アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基などがアルキルチオ基としては、例
えばメチルチオ基、エチルチオ基などが、アルキル置換
アミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などがあげ
られる。According to the invention, the general formula [In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an oxygen atom or-(CH ₂ ) m-A (A represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonamide group. , A hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an alkyl-substituted amino group, m is an integer of 1 to 3, and R ₂ and R ₃ are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group. , Lower alkenyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, sulfonic acid group,
It means a sulfonamide group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an alkyl-substituted amino group, and further R ₁ and R ₂ , R ₂ and R ₃ or R.
₁ and _{R 3} and group _-CH 2 to form a ring of 5 to 7-membered together with the atoms to which they are attached together _-B-CH 2 (B
_{Is, - (CH 2) 1~3 -} , - O (CH 2) 1~2 -,
-S _{(CH 2)} 1~2 - or -NH _{(CH 2)} 1~2 -
May be ] The novel cephalosporin compound represented by these and its pharmaceutically acceptable salt are provided. Among R ₁ , R ₂ and R ₃ in the general formula [I],
Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group,
Examples of the lower alkenyl group include propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group and the like.
For example, an allyl group, an isopropenyl group, or a 2-butenyl group, a 3-methyl-2-pentenyl group, or the like, an alkoxycarbonyl group, for example, a t-butoxycarbonyl group, a t-pentyloxycarbonyl group, or the like, and an alkoxy group Is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a t-butoxy group, etc., as an alkylthio group, for example, a methylthio group, an ethylthio group, etc. Examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group and a diethylamino group.

本発明化合物の具体的としては、以下の記載に限定され
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。Specific examples of the compound of the present invention include, but are not limited to, the following compounds.

（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−
シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては薬学上許容し得る非毒性
の酸または塩基との塩である。酸との塩としてはハロゲ
ン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）、硫酸等
の無機酸及びフマル酸、クエン酸等の有機酸との塩があ
げられる。また塩基との塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、
エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有
機塩基との塩をあげることができる。(6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-Methylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (2,3-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole-4 -Yl) -2- (1,5-dihydroxy-4
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-Carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-Carboxymethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2 -Aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4)
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-t-Butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) ) -2- (1,5-Dihydroxy-4
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-
Cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-
3-Cephem-4-carboxylate The compound [I] of the present invention is used as it is or as a salt thereof. The salt is a pharmaceutically acceptable salt with a non-toxic acid or base. Examples of the salt with an acid include a salt with an inorganic acid such as hydrohalic acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.) and sulfuric acid, and an organic acid such as fumaric acid, citric acid and the like. Examples of the salt with a base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, ammonium salt, dicyclohexylamine salt, triethylamine salt,
Examples thereof include salts with organic bases such as ethanolamine salts, ornithine salts and lysine salts.

なお本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が 又は で示される（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。さらに本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が 又は で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。The compound [I] of the present invention has the formula The partial structure shown by Or There are (Z) -isomers and (E) -isomers represented by the formula (3), but the scope of the present invention includes both the above isomers and mixtures thereof. Further, the compound [I] of the present invention has the formula The partial structure shown by Or There exist keto-type and enol-type tautomers represented by the formula (1), and the scope of the present invention includes both the above isomers and mixtures thereof. The nomenclature of compounds is shown in keto form.

本発明化合物〔Ｉ〕は一般式 ［式中、Ｒ_４は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ_５
及びＲ_６はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護
基を意味する。］で表わされる化合物〔II〕もしくはそ
の反応性誘導体と一般式 ［式中、Ｒ_７は水素原子又はカルボキシル基の保護基
を、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキ
シ基を意味する。］で表わされる化合物を反応させ、一
般式 ［式中、Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７及びＸは前記と同意
義］で表わされる化合物〔IV〕とし、次いで、化合物
〔IV〕と一般式 ［式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は前記と同意義］で表わさ
れる化合物〔Ｖ〕とを反応させて、一般式 ［式中、Ｒ_１，Ｒ_２，_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７及び
Ｘは前記と同意義］で表わされる化合物とし、必要に応
じて化合物〔VI〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシ
ル基の保護基を除去することによって製造される。Ｒ_４
においてアミノ基の保護基としては、例えばトリメチル
シリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒ
ドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリフ
ェニルメチル基）などのアラルキル基があげられる。Ｒ
_５及びＲ_６において水酸基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシアセ
チル基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、ベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル
基、メトキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあ
げられる。Ｒ_７においてカルボキシル基の保護基として
は、例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチ
ル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブ
チル基、ｐ−ニトロベンジル基、２，２，２−トリクロ
ロエチル基などがあげられる。The compound [I] of the present invention has the general formula Wherein the protecting group of R ₄ is a hydrogen atom or an amino group, R ₅
And R ₆ each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. ] [II] or a reactive derivative thereof represented by the general formula [In the formula, R ₇ represents a hydrogen atom or a protective group for a carboxyl group, and X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an acetoxy group. ] The compound represented by the general formula [Wherein R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ and X have the same meanings as defined above] to form a compound [IV], and then a compound [IV] and a general formula [Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ have the same meanings as defined above] are reacted with a compound of the general formula [Wherein R ₁ , R ₂ , ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ and X have the same meanings as defined above], and optionally an amino group in the compound [VI], It is produced by removing the protective groups of hydroxyl group and carboxyl group. R ₄
Examples of the amino group-protecting group include tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group, formyl group, chloroacetyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2,2-
Acryl group such as trichloroethoxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, benzyl group, p-
Examples thereof include aralkyl groups such as methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group (diphenylmethyl group) and trityl group (triphenylmethyl group). R
Examples of the hydroxyl-protecting group in ₅ and R ₆ include tri-lower alkylsilyl group such as trimethylsilyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, methoxyacetyl group, methoxypropionyl group, and other acyl group, benzyl group, p-methoxy group. Examples thereof include benzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, aralkyl group such as trityl group, methoxymethyl group, allyl group and pyranyl group. Examples of the carboxyl-protecting group for R ₇ include tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group, benzhydryl group, β-methylsulfonylethyl group, phenacyl group, p-methoxybenzyl group, t-butyl group, p-nitrobenzyl group. Group, 2,2,2-trichloroethyl group and the like.

上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、エーテル、メタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどが用いられる。これらの
溶媒は適宜混合して用いることができる。又、反応の段
階ごとに異なる溶媒を用いることができる。In the above production method, each reaction is usually carried out in a solvent at -50 to
It is carried out at a reaction temperature of 0 ° C. The solvent is not limited as long as it is inert to each reaction, but preferably, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dichloroethane, chloroform, ether, methanol, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like. Used. These solvents can be appropriately mixed and used. Also, a different solvent can be used for each stage of the reaction.

化合物〔II〕は、遊離のカルボン酸の状態で使用される
ほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体とし
て反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、
活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、
シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（例
えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、
トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、活
性アジドなどである。The compound [II] is used not only in the form of a free carboxylic acid but also in the form of a salt or as a reactive derivative of the carboxylic acid. Suitable reactive derivatives include acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.),
Active ester (eg, benzotriazole ester,
Cyanomethyl ester, nitrophenyl ester, N-
An ester with hydroxysuccinimide, an ester with N-hydroxyphthalimide, etc., a mixed acid anhydride (for example, ethoxycarboxylic acid, isobutoxycarboxylic acid,
Mixed acid anhydrides such as trimethylacetic acid) activated amides, activated azides and the like.

化合物〔II〕を遊離のカルボン酸の状態で使用する時
は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用する
のが好ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘導
体の種類によっては、塩基の存在下に反応させるのが、
反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。この
場合に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミ
ンなどの有機塩基があげられる。When the compound [II] is used in a free carboxylic acid state, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,
It is preferred to use a condensing agent such as N'-diethylcarbodiimide. In addition, depending on the kind of the reactive derivative of the carboxylic acid used, the reaction is carried out in the presence of a base.
It may be preferable for the reaction to proceed smoothly. As the base used in this case, sodium hydrogen carbonate,
Examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate, and organic bases such as trimethylamine, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, N-methylmorpholine, dicyclohexylamine and diethylamine.

化合物〔Ｖ〕は遊離の型で使用してもよいが、ナトリウ
ム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。反応時間は使用する原料に、溶媒などによっ
て左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。
反応は、pH２〜８で好ましくは中性付近で行うのがよ
い。トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエ
チルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活
性作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加す
ることによって反応を円滑に進行させることもある。ま
た空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰
囲気下で行うことによって有利な結果が得られる。The compound [V] may be used in a free form, but is advantageously used in a form of an alkali metal salt such as sodium or potassium. The reaction time depends on the raw materials used, the solvent and the like, but is appropriately selected within the range of several hours to several days.
The reaction is preferably carried out at pH 2 to 8 and preferably in the vicinity of neutrality. The reaction may be allowed to proceed smoothly by adding a quaternary ammonium salt having a surface-active action, such as trimethylbenzylammonium bromide or triethylbenzylammonium hydroxide. Advantageous results are also obtained by carrying out the reaction under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen in order to prevent air oxidation.

保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔V
I〕中のアミノ基の保護基Ｒ_４、水酸基の保護基Ｒ_５及
びＲ_６、カルボキシル基の保護基Ｒ_７を除去することに
より行うことができる。In order to remove the protecting group, the compound of the general formula [V
It can be carried out by removing the protecting group R ₄ for amino group, the protecting groups R ₅ and R ₆ for hydroxyl group, and the protecting group R ₇ for carboxyl group in I].

本発明の化合物〔Ｉ〕は、第１表及び第２表（後記）に
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す。グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物〔Ｉ〕又
はその塩は、人及び家畜を含めた混血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有用であり、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。The compound [I] of the present invention shows excellent antibacterial activity and infection protective effect as shown in Tables 1 and 2 (described later). An excellent effect is observed against some important pathogens belonging to Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, but a remarkable effect is observed particularly against Pseudomonas aeruginosa. Therefore, the compound [I] of the present invention or a salt thereof is useful as an antibacterial agent or a chemotherapeutic agent for mixed blood animals including humans and domestic animals, and is used for treating infectious diseases caused by Gram-positive and Gram-negative bacteria. be able to. It is also useful as an additive to animal feed.

本発明の化合物〔Ｉ〕及びその塩は、経口的にも非経口
的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。その投与量は、患者の
年令、体重、状態及び疾患の程度によって変動するが、
一般的には１日当りの投与量は約０．２〜１０ｇ、好ま
しくは０．５〜４．０ｇである。化合物〔Ｉ〕又はその
塩は、経口又は非経口投与に適した薬学的に許容し得る
賦形剤を加えた医薬製剤として用いることもできる。薬
学的に許容し得る賦形剤としては、例えばゼラチン、乳
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油或いは他の医薬用賦形
剤があげられる。医薬製剤は、錠剤、丸剤、カプセル
剤、マイクロカプセル剤、散剤などの固型製剤であって
もよく、或いは溶液、懸濁液、乳化剤などの液体製剤で
あってもよい。更に要すれば補助物質、安定化剤、湿潤
剤又は乳化剤、その他の慣用の添加物を含むものであっ
てもよい。The compound [I] and its salt of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenous administration, intramuscular administration or subcutaneous administration). The dose varies depending on the age, weight, condition and degree of disease of the patient,
Generally, the daily dose will be about 0.2 to 10 g, preferably 0.5 to 4.0 g. Compound [I] or a salt thereof can also be used as a pharmaceutical preparation containing a pharmaceutically acceptable excipient suitable for oral or parenteral administration. Pharmaceutically acceptable excipients include, for example, gelatin, lactose, glucose, sodium chloride, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils or other pharmaceutical excipients. Pharmaceutical preparations may be solid preparations such as tablets, pills, capsules, microcapsules, powders, etc., or liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsifiers. Further, if necessary, they may contain auxiliary substances, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, and other conventional additives.

次に本発明化合物（Ｉ）を製造するにあたり有用な製造
中間体について説明する。Next, a production intermediate useful for producing the compound (I) of the present invention will be described.

中間体化合物〔II〕は、一般式 ［式中、Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６は前記と同意義］で表わされ
る化合物もしくはその反応性誘導体である。The intermediate compound [II] has the general formula [Wherein R ₄ , R ₅ and R ₆ have the same meanings as defined above] or a reactive derivative thereof.

好適な反応性誘導体としては例えば、酸ハロゲン化物
（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、活性エステ
ル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、シアノメチ
ルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドとのエステル等）、混合酸無水物（例えば、エトキ
シカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、トリメチル酢
酸などとの混合酸無水物）、活性アミド、活性アジドな
どがあげられる。Suitable reactive derivatives include, for example, acid halides (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), active esters (eg, benzotriazole ester, cyanomethyl ester, nitrophenyl ester, ester with N-hydroxysuccinimide, N- Examples thereof include esters with hydroxyphthalimide), mixed acid anhydrides (for example, mixed acid anhydrides with ethoxycarboxylic acid, isobutoxycarboxylic acid, trimethylacetic acid, etc.), active amides, active azides and the like.

中間体化合物〔II〕の製造法の一例を示す。コウジ酸
〔VII〕のフエノール性水酸基を常法により保護すると
化合物〔VIII〕〔式中、Ｒ_５は前記と同意義〕が得られ
る。この化合物〔VIII〕を含水アルコール中、室温から
６０℃でヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウムで
処理すると化合物〔IX〕が得られる。この化合物〔IX〕
のＮ−オキシドを常法により保護すると化合物〔Ｘ〕
〔式中、Ｒ_６は前記と同意義〕が得られる。この化合物
〔Ｘ〕を、無水溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド）中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸
ジエチルエステルの存在下にＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドと反応させると化合物〔XI〕が得られる。この化合物
〔XI〕を、ヒドラジンで処理して化合物〔XII〕とした
後、化合物〔XIII〕と反応させると、一般式〔II〕で表
わされる中間体化合物が得られる。上記の一連の反応は
下記の反応スキームによって示される。An example of the method for producing the intermediate compound [II] will be shown. When the phenolic hydroxyl group of kojic acid [VII] is protected by a conventional method, compound [VIII] [in the formula, R ₅ has the same meaning as described above] is obtained. This compound [VIII] is treated with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate in hydrous alcohol at room temperature to 60 ° C. to obtain compound [IX]. This compound [IX]
The compound [X] can be obtained by protecting the N-oxide of
[Wherein R ₆ has the same meaning as above]. This compound [X] is reacted with N-hydroxyphthalimide in the presence of triphenylphosphine and azodicarboxylic acid diethyl ester in an anhydrous solvent (eg dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide) to give compound [XI]. To be This compound [XI] is treated with hydrazine to give compound [XII], and then reacted with compound [XIII] to obtain an intermediate compound represented by general formula [II]. The above series of reactions is shown by the following reaction scheme.

さらに本明細書には、上記中間体化合物（II）を製造す
るにあたり有用な化合物（Ｘ）、（XI）および（XII）
も記載されている。これらの化合物（Ｘ）、（XI）およ
び（XII）は、下記の一般式（XIV）によって一括表示さ
れる。 Further, in the present specification, compounds (X), (XI) and (XII) useful for producing the above intermediate compound (II) are mentioned.
Is also described. These compounds (X), (XI) and (XII) are collectively represented by the following general formula (XIV).

［式中、Ｒ_５及びＲ_６は水酸基の保護基を意味し、Ｙは
水素原子、フタルイミド基又はアミノ基を意味する。］ この一般式（XIV）［換言すれば一般式（Ｘ）、（XI）
および（XII）］によって表わさあれる化合物の製造方
法は、上記反応スキームによって示されるように、一般
式（ＸＩ）の化合物のＮ−オキシドを保護することによ
り、一般式（Ｘ）の化合物が得られ、またこの一般式
（Ｘ）の化合物をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応さ
せることにより、一般式（XI）の化合物が得られ、さら
にこの一般式（ＸＩ）の化合物をヒドラジンで処理する
ことにより、一般式（XII）の化合物が得られる。 [In the formula, R ₅ and R ₆ represent a protective group for a hydroxyl group, and Y represents a hydrogen atom, a phthalimido group or an amino group. ] This general formula (XIV) [in other words, general formula (X), (XI)
And (XII)], the compound of general formula (X) is obtained by protecting the N-oxide of the compound of general formula (XI) as shown by the reaction scheme above. Further, by reacting the compound of the general formula (X) with N-hydroxyphthalimide, a compound of the general formula (XI) is obtained, and further, by treating the compound of the general formula (XI) with hydrazine, A compound of general formula (XII) is obtained.

以下、試験例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to test examples and examples.

〔試験例１〕 （最小発育防止濃度の測定） 試験化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）（μｇ
／ｍ）をミューラー・ヒントン寒天培地（ニッスイ
（株）製）を使用し、日本化学療法学会標準法に準じて
寒天平板希釈法により測定した。なお試験菌株として
は、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococus au
reus）ＦＤＡ２０９−Ｐ ＪＣ−１、エシェリキア・コ
リ（Escherichia coli）ＭＬ４７０７、クレブシェラ・
ニューモニア（Klebsiella pneumoniae）No.４２、プロ
テウス・ブルガリス（Proteus vulgaris），セラチア・
マルセッセンス（Serratia marcescens）No.１６−２、
エンテロバクター・クロアカエ（Entero-bacter cloaca
e）Ｎｅｋ３９、アシネトバクタ−・カルコアセティカ
ス（Acinetobacter calco-aceticus）No.４、シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−
１、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepaci
a）２３を用いた。結果を第１表に示す。[Test Example 1] (Measurement of minimum inhibitory concentration) Minimum inhibitory concentration (M.I.C.) of test compound (μg)
/ M) was measured by the Mueller Hinton agar medium (manufactured by Nissui Co., Ltd.) by the agar plate dilution method according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. The test strains are Staphylococus au
reus) FDA209-P JC-1, Escherichia coli ML4707, Klebsiella
Pneuumonia (Klebsiella pneumoniae) No.42, Proteus vulgaris (Proteus vulgaris), Serratia
Marratense (Serratia marcescens) No.16-2,
Entero-bacter cloaca
e) Nek39, Acinetobacter calco-aceticus No. 4, Pseudomonas aeruginosa Y-
1. Pseudomonas cepaci
a) 23 was used. The results are shown in Table 1.

〔試験例２〕 （感染防御効果〕 マウスはＪＣＬ：ＪＣＲ系、４週令、体重１７〜１９ｇ
の雄を１群６〜１０匹で使用した。試験菌は、シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−
１３，エシュリキア・コリ（Escherichia coli）ＭＬ４
７０７，スタヒロコッカス・アウレウス スミス（Stap
hylococcus aureus Smith）、シュードモナス・エルギ
ノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−１を用いた。試
験菌をニュートリエント・ブロスを用い３７℃で１６時
間培養し、それぞれの攻撃菌量に応じ０．５〜５％のム
チンを含有する菌液（シュードモナス・エルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ−１３及びＹ−１の場
合）ムチンを含有しない菌液（スタヒロコッカス・アウ
レウス スミス（Staphylococcus aureus Smith），エ
シュリキア・コリ（Escherichia coli）ＭＬ４７０７の
場合）を作製した。その菌液をマウスの腹腔内に０．５
ｍづつ接種し、１時間後、供試化合物を含有する溶液
を各種投与量で皮下に投与した。以後７日間マウスの生
死を観察し、７日目の生存率よりプロビット法を用い
て、ＥＤ_５０値を求めた。結果を第２表に示す。[Test Example 2] (Protective effect against infection) Mice are JCL: JCR strain, 4 weeks old, weight: 17 to 19 g
6 to 10 males were used per group. The test bacterium is Pseudomonas aeruginosa Y-
13, Escherichia coli ML4
707, Stahirococcus aureus Smith (Stap
hylococcus aureus Smith), Pseudomonas aeruginosa Y-1 was used. The test bacterium was cultivated for 16 hours at 37 ° C. using nutrient broth, and a bacterial solution (Pseudomonas aeruginosa) K-13 and Y containing 0.5 to 5% mucin depending on the amount of each attacking bacterium. -1) Mucin-free bacterial solution (in the case of Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli ML4707) was prepared. 0.5 ml of the bacterial solution into the abdominal cavity of the mouse
m each, and 1 hour later, a solution containing the test compound was subcutaneously administered at various doses. After that, the mice were observed for life or death for 7 days, and the ED ₅₀ value was determined from the survival rate on the 7th day using the probit method. The results are shown in Table 2.

〔実施例１〕 （Ｚ）−２−（２−トリメチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 次の（１）〜（５）の工程により製造される。 [Example 1] (Z) -2- (2-trimethylaminothiazole-4-
Ill) -2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-
Pyridone-2-ylmethoxyimino) acetic acid It is manufactured by the following steps (1) to (5).

（１）５−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキメチル
−５−ピロン コウジ酸１４．２ｇ（０．１モル）をエタノール（４０
０ｍ）に加え、６０℃に加温にして溶解する。室温に
冷却後、ジフェニルジアゾメタン２９．１ｇ（０．１５
モル）を加えた後、室温で１８時間撹拌下反応させる。
反応液を濃縮乾固し、ベンゼン（３００ｍ）を加えた
後、不溶物を濾取して除く。濾液に水（３００ｍ）を
加えると沈殿物が生成するので濾取し、ベンゼンで洗浄
して表記化合物１７．５ｇ（収率５６．８％）を得る。(1) 5-benzhydryloxy-2-hydroxymethyl-5-pyrone 14.2 g (0.1 mol) of kojic acid was added to ethanol (40
0 m), and heated to 60 ° C. to dissolve. After cooling to room temperature, 29.1 g of diphenyldiazomethane (0.15
Mol), and then the mixture is reacted at room temperature for 18 hours with stirring.
The reaction solution is concentrated to dryness, benzene (300 m) is added, and the insoluble matter is removed by filtration. When water (300 m) is added to the filtrate, a precipitate is formed, which is collected by filtration and washed with benzene to obtain 17.5 g of the title compound (yield 56.8%).

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ppm）；４．３３（２Ｈ，
ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），
７．３６（１０Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ） （２）１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシルメチル−５−
ベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（１）の生成物１７．５ｇ（０．０５６８モル）を
エタノール（６０ｍ）と水（６０ｍ）の混合溶液に
加えて溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩３９．５ｇ
（０．５６８モル）、酢酸ナトリウム・３水和物７７．
２ｇ（０．５６８モル）を加え、６０℃で１８時間撹拌
下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタノール、エ
ーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物８．１ｇ（収率
４４．０％）を得る。NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm); 4.33 (2H,
s), 6.29 (1H, s), 6.49 (1H, s),
7.36 (10H, s), 7.44 (1H, s) (2) 1-Hydroxy-2-hydroxylmethyl-5-
Benzhydryloxy-4-pyridone 17.5 g (0.0568 mol) of the product of (1) above was added to and dissolved in a mixed solution of ethanol (60 m) and water (60 m) to give 39.5 g of hydroxylamine hydrochloride.
(0.568 mol), sodium acetate trihydrate 77.
2 g (0.568 mol) is added, and the mixture is reacted at 60 ° C. for 18 hours with stirring. The precipitate was collected by filtration, washed with water, ethanol and ether in this order and dried to obtain 8.1 g of the title compound (yield 44.0%).

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ppm）；２．７１（２
Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｓ），７．２６〜７．６３（１０Ｈ，ｍ），７．９３
（１Ｈ，ｓ） （３）１，５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキ
シルメチル−４−ピリドン 上記（２）の生成物８．１ｇ（０．０２５１モル）をジ
メチルスルホキシド（１２５ｍ）に加え、１００℃に
加温して溶解する。室温に冷却後、炭酸カリウム５．２
ｇ（０．０３７５モル）、ヨウ化ナトリウム５．６ｇ
（０．０３７５モル）、ベンズヒドリルクロライド６．
７ｍ（０．０３７５モル）を加え、室温、撹拌下１８
時間反応させる。反応液に氷水を少量ずつ加え、析出物
を濾取し、水、エーテル：ｎ−ヘキサン（２：１）で順
次洗浄後、乾燥し表記化合物１２．３ｇ（収率１００
％）を得る。NMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm); 2.71 (2
H, s), 6.65 (1H, s), 6.87 (1H,
s), 7.26 to 7.63 (10H, m), 7.93
(1H, s) (3) 1,5-dibenzhydryloxy-2-hydroxylmethyl-4-pyridone 8.1 g (0.0251 mol) of the product of (2) above is added to dimethyl sulfoxide (125 m), and the mixture is heated to 100 ° C. and dissolved. After cooling to room temperature, potassium carbonate 5.2
g (0.0375 mol), sodium iodide 5.6 g
(0.0375 mol), benzhydryl chloride 6.
7 m (0.0375 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature 18
React for hours. Ice water was added little by little to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration, washed successively with water and ether: n-hexane (2: 1), and dried to give 12.3 g of the title compound (yield 100
%).

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ppm）；４．３５（２Ｈ，
ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），
６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２
６（２０Ｈ，ｓ） （４）２−フタルイミドオキシメチル−１，５−ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（３）の生成物１２．３ｇ（０．０２５１モル）を
ジメチルホルムアミド（１２５ｍ）に加えて溶解し、
乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍ）、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド４．１ｇ（０．０２５１モル）、トリフ
ェニルホスフィン９．９ｇ（０．０３７６モル）を加え
る。更にアゾジカルボン酸ジエチル５．８ｍ（０．０
３７７モル）を氷水下滴下する。同温度で１０分間撹拌
下反応後、酢酸エチル（５００ｍ）、水（１５００ｍ
）を加える。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン：酢酸エチル（４：１）で溶出し、表記化合物８．
０ｇ（収率５０．２％）を得る。NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm); 4.35 (2H,
s), 5.96 (1H, s), 6.06 (1H, s),
6.55 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.2
6 (20H, s) (4) 2-phthalimidooxymethyl-1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridone 12.3 g (0.0251 mol) of the product of (3) above was added to dimethylformamide (125 m) and dissolved,
Dry tetrahydrofuran (250 m), 4.1 g (0.0251 mol) of N-hydroxyphthalimide and 9.9 g (0.0376 mol) of triphenylphosphine are added. Furthermore, diethyl azodicarboxylate 5.8 m (0.0
377 mol) under ice water. After reacting at the same temperature for 10 minutes with stirring, ethyl acetate (500 m) and water (1500 m)
) Is added. The ethyl acetate layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with benzene: ethyl acetate (4: 1) to give the title compound 8.
0 g (yield 50.2%) are obtained.

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ppm）；４．９７（２Ｈ，
ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），
６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．３
１（１０Ｈ，ｓ）７．４４（１０Ｈ，ｓ），７．７６
（４Ｈ，ｓ） (5)２−アミノキシメチル−１，５−ジベンズヒドリル
オキシ−４−ピリドン 上記（４）の生成物８．０ｇ（０．０１２６モル）をエ
タノール（６０ｍ）に懸濁させ、これにヒドラジン・
１水和物０．６２９ｇ（０．０１２６モル）を加え、１
時間還流する。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾取
して除き、濾液を濃縮乾固する。残渣をクロロホルム
（１２０ｍ）に懸濁し、不溶物を濾去する。濾液を濃
縮乾固し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表記化
合物４．５ｇを得る。NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm); 4.97 (2H,
s), 5.88 (1H, s), 6.26 (1H, s),
6.73 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.3
1 (10H, s) 7.44 (10H, s), 7.76
(4H, s) (5) 2-aminoxymethyl-1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridone 8.0 g (0.0126 mol) of the product of (4) above was suspended in ethanol (60 m), and hydrazine.
Add 0.629 g (0.0126 mol) of monohydrate and add
Reflux for an hour. After cooling the reaction solution to room temperature, insoluble materials are removed by filtration, and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is suspended in chloroform (120 m) and the insoluble material is filtered off. The filtrate is concentrated to dryness, washed with diethyl ether and then dried to obtain 4.5 g of the title compound.

融点：１４７．５〜１４８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３３２０，３２４０（−Ｎ
Ｈ），１６２０（Ｃ＝Ｏ），１５７０，１５４０（Ｃ＝
Ｏ）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：７．９９（１
Ｈ，ｓ），７．４５（５Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，
ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ） (6)（Ｚ）−２−（２−トリメチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 上記(5)の生成物４．３１ｇ（０．０１２６モル）をエ
タノール（６０ｍ）に溶解後、２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イルグリオキシル酸５．２ｇ（０．０１
２６モル）のクロロホルム（１８０ｍ）溶液を加え
る。この溶液を室温で撹拌下１８時間反応させた後、濃
縮乾固し、エタノール：ｎ−ヘキサンを加え析出沈殿を
濾取し、表記化合物９．５ｇ（収率８３．８％）を得
る。Melting point: 147.5 to 148.5 ° C IR (KBr, cm ^-1 ): 3320, 3240 (-N
H), 1620 (C = O), 1570, 1540 (C =
O) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , δ): 7.99 (1
H, s), 7.45 (5H, s), 7.38 (5H,
s), 6.22 (1H, s), 5.25 (2H, s),
5.03 (2H, s), 4.53 (2H, s) (6) (Z) -2- (2-trimethylaminothiazole-
4-yl) -2- (1,5-dibenzhydryloxy-
4-pyridon-2-ylmethoxyimino) acetic acid After dissolving 4.31 g (0.0126 mol) of the product of the above (5) in ethanol (60 m), 5.2 g (0.01 mg) of 2-tritylaminothiazol-4-ylglyoxylic acid.
26 mol) in chloroform (180 m) is added. This solution was reacted at room temperature for 18 hours with stirring, then concentrated to dryness, ethanol: n-hexane was added, and the precipitated precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (9.5 g, yield 83.8%).

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ppm）；５．０２（２Ｈ，
ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），
６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９
８（１Ｈ，ｓ）６．８９〜７．５０（３５Ｈ，ｂｓ） 〔実施例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩９．３８ｇ（０．０１モル）を酢酸エチル
（３００ｍ）、水（１００ｍ）の混合溶媒に加え、
氷冷下、炭酸水素ナトリウム２．１８ｇ（０．０２６モ
ル）を加え、１時間撹拌する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶
液に実施例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸６．２５ｇ（０．００６９３モル）のクロロホ
ルム溶液（５００ｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．０ｇ（０．００６５８モル）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１．６６ｇ（０．００６２４モル）
を氷水下に加え、１８時間撹拌下反応させる。析出不溶
物を濾過去し、濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル（３００
ｍ）を加え、不溶物を濾去する。濾液を濃縮乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（５：１）で溶出すると、表記化合物
５．４５ｇ（収率６２．８％）が得られる。NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm); 5.02 (2H,
s), 5.86 (1H, s), 6.24 (1H, s),
6.53 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.9
8 (1H, s) 6.89 to 7.50 (35H, bs) [Example 2] (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2- (1,5-Dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamido] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester 7-Amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester / p-toluenesulfonate 9.38 g (0.01 mol) was added to ethyl acetate (300 m) and water (100 m). In addition to the mixed solvent,
2.18 g (0.026 mol) of sodium hydrogencarbonate was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. The ethyl acetate layer is washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. (Z) -2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino obtained in Example 1 was added to this solution. ) A chloroform solution (500 m) of 6.25 g (0.00693 mol) of acetic acid, 1.0 g (0.00658 mol) of 1-hydroxybenzotriazole, 1.66 g (0.00624 mol) of dicyclohexylcarbodiimide.
Is added under ice water and the reaction is allowed to proceed for 18 hours with stirring. The precipitated insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated to dryness, and ethyl acetate (300
m) is added and the insoluble matter is filtered off. The filtrate is concentrated to dryness,
By subjecting to silica gel column chromatography and eluting with benzene: ethyl acetate (5: 1), 5.45 g (yield 62.8%) of the title compound is obtained.

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ppm）；３．４２（２Ｈ，ｂ
ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３２，４．６９（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Hz），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ）
５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝７Hz），６．０
５（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１
Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，
ｓ），７．３１（３５Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １８８０ｃｍ^−１ 〔実施例３〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例２の生成物４．３ｇ（３．４３ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン（２００ｍ）に溶解し、１−メチ
ルピリジン−４−チオン１．１７ｇ（１０．３ミリモ
ル）を加え、氷冷、撹拌下１８時間反応させる。反応液
を減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール（１０：１）で溶出する
と、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド２．８ｇ
（収率５９．７％）を得る。これをトリフルオロ酢酸
（１４ｍ）アニソール（２．８ｍ）に溶解し、氷
冷、撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（１４
０ｍ）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物
のトリフルオロ酢酸塩を得る。NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm); 3.42 (2H, b
s), 3.75 (3H, s), 4.32, 4.69 (2)
H, ABq, J = 12 Hz), 4.89 (1H, d, J =
6Hz), 4.94 (2H, s), 5.21 (2H, s)
5.74 (1H, dd, J = 9Hz, J = 7Hz), 6.0
5 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.43 (1
H, s), 6.71 (1H, s), 6.77 (1H,
s), 7.31 (35H, s) IR (KBr); νc = o 1880 cm ^-1 [Example 3] (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole-4-) Yl) -2- (1,5-dihydroxy-4)
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-Methylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate The product of Example 2, 4.3 g (3.43 mmol), was dissolved in dry tetrahydrofuran (200 m), 1-methylpyridine-4-thione (1.17 g, 10.3 mmol) was added, and the mixture was cooled with ice and stirred. Allow to react for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, subjected to silica gel chromatography, and eluted with chloroform: methanol (10: 1) to give (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-tritylaminothiazole-4). -Yl) -2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbon Acid p-methoxybenzyl ester chloride 2.8g
(Yield 59.7%) is obtained. This is dissolved in trifluoroacetic acid (14 m) anisole (2.8 m), and allowed to react for 1 hour under ice cooling and stirring. Ether (14
0 m) is added and the formed precipitate is collected by filtration to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ppm）；３．６８（２
Ｈ，ｂｓ），４．２０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，
ｂｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，
ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Hz），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．６７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８０ｃｍ^−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（４０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０〔三菱化成（株）製〕のカラムクロマトグラフイー
に付し、表記化合物０．８６ｇ（収率６６．７％）を得
る。NMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm); 3.68 (2
H, bs), 4.20 (3H, s), 4.40 (2H,
bs), 5.36 (2H, s), 6.89 (1H,
s), 7.16 (1H, s), 7.97 (2H, d, J
= 6.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.67 (2
H, d, J = 6.4 Hz) IR (KBr); νc = o 1780 cm ^{−1 The} above trifluoroacetate salt was suspended in water (40 m), and 2
% -Sodium hydrogen carbonate solution to adjust the pH to 7.0, then HP-
Column chromatography of 20 (manufactured by Mitsubishi Kasei Co., Ltd.) gives 0.86 g (yield 66.7%) of the title compound.

本実施例で得られた本発明化合物の急性毒性試験結果
（ＬＤ_５０値）は以下のとおりである。The acute toxicity test results (LD ₅₀ value) of the compound of the present invention obtained in this example are as follows.

マウス（雌）経口投与 １０ｇ／kg以上 マウス（雄）経口投与 １０ｇ／kg以上 〔実施例４〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド（４０ｍ）に溶解し、１−メチルシク
ロペンタノ〔ｂ〕ピリジン−４−チオン１．０３ｇ
（６．３ミリモル）を加え、室温で３日間撹拌下反応さ
せる。反応液にクロロホルム（４００ｍ）を加え、
０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド１．６３
ｇ（収率５５．４％）が得られる。これをトリフルオロ
酢酸（８ｍ）、アニソール（１．６ｍ）に溶解し、
氷冷、撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（８
０ｍ）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物
のトリフルオロ酢酸塩を得る。Oral administration of mouse (female) 10 g / kg or more Oral administration of mouse (male) 10 g / kg or more [Example 4] (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (2,3-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate 2.6 g (2.1 mmol) of the product of Example 2 was dissolved in dimethylformamide (40 m) and 1.03 g of 1-methylcyclopentano [b] pyridin-4-thione was added.
(6.3 mmol) is added, and the mixture is reacted at room temperature for 3 days with stirring. Chloroform (400 m) was added to the reaction solution,
The extract is washed successively with 0.1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform: methanol (10: 1) to obtain (6R, 7R) -7-.
[(Z) -2- (2-tritylaminothiazole-4-
Ill) -2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-
Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]-
3- (2,3-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester chloride 1.63
g (yield 55.4%) are obtained. Dissolve this in trifluoroacetic acid (8 m) and anisole (1.6 m),
Allow to react for 1 hour under ice cooling and stirring. Ether (8
0 m) is added and the formed precipitate is collected by filtration to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ppm）；１．８５〜２．
５１（２Ｈ，ｍ），２．６８〜３．５２（４Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｂｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．
４６（２Ｈ，ｂｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９５
（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７６８ｃｍ^−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（２０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．３６ｇ（収率４５．６％）を得る。 _{NMR (DMSO-d 6) δ} (ppm); 1.85~2.
51 (2H, m), 2.68 to 3.52 (4H, m),
3.70 (2H, bs), 4.11 (3H, s), 4.
46 (2H, bs), 5.38 (2H, s), 6.95
(1H, s), 7.29 (1H, s), 7.86 (1
H, d, J = 7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.65
(1 H, d, J = 7 Hz) IR (KBr); νc = o 1768 cm ⁻¹ The trifluoroacetate salt was suspended in water (20 m), and 2
% -Sodium hydrogen carbonate solution to adjust the pH to 7.0, then HP-
Column chromatography of 20 gives 0.36 g (45.6% yield) of the title compound.

〔実施例５〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解し、１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルピリジン−４−チオン１．４２ｇ
（６．３ミリモル）を加え、室温、撹拌下２日間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。クロロホルム：メタノール（１
０：１）で溶出すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル・クロリド１．６５ｇ（収率５
３．７％）を得る。これをトリフルオロ酢酸（１４ｍ
）、アニソール（３．４ｍ）に溶解、室温で撹拌下
４時間反応させる。反応液にエーテル（２００ｍ）を
加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフル
オロ酢酸塩を得る。Example 5 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4)
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-Carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 2.6 g (2.1 mmol) of the product of Example 2 are dissolved in dry tetrahydrofuran (50 m) and 1.42 g of 1-t-butoxycarbonylmethylpyridine-4-thione.
(6.3 mmol) is added, and the mixture is reacted at room temperature for 2 days with stirring. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and then subjected to silica gel column chromatography. Chloroform: Methanol (1
Elution with 0: 1) gave (6R, 7R) -7-[(Z)
-2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-
2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide] -3- (1
1.65 g of -t-butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester chloride (yield 5
3.7%). This is trifluoroacetic acid (14m
), Dissolved in anisole (3.4 m), and reacted at room temperature with stirring for 4 hours. Ether (200 m) is added to the reaction solution, and the formed precipitate is collected by filtration to obtain the trifluoroacetic acid salt of the title compound.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ppm）；３．６８（２
Ｈ，ｂｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｓ），５．３６（２
Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Hz），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８０ｃｍ^−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁させ、
２％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７．０に調整後、Ｈ
Ｐ−２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合
物０．３２１ｇ（収率４０．４％）を得る。NMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm); 3.68 (2
H, bs), 4.40 (2H, bs), 5.36 (2
H, s), 5.37 (2H, s), 6.90 (1H,
s), 7.13 (1H, s), 8.06 (2H, d, J
= 7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.76 (2H,
d, J = 7 Hz) IR (KBr); νc = o 1780 cm ^{−1 The} above trifluoroacetate salt was suspended in water (80 m),
After adjusting to pH 7.0 with 2% sodium hydrogen carbonate solution,
Column chromatography of P-20 gives 0.321 g (yield 40.4%) of the title compound.

〔実施例６〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解し、１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕ピリジン
−４−チオン１．６７ｇ（６．３ミリモル）を加え、室
温、撹拌下２日間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホ
ルム：メタノール（１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオ
キシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２，３−シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・クロリド１．８ｇ（５６．４％）を得
る。これをトリフルオロ酢酸（１８ｍ）、アニソール
（３．６ｍ）に溶解し、室温、撹拌下６時間反応させ
る。反応液にエーテル（２４０ｍ）を加え、生成した
沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得
る。Example 6 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4)
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-Carboxymethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 2.6 g (2.1 mmol) of the product of Example 2 are dissolved in dry tetrahydrofuran (50 m) and 1-t-butoxycarbonylmethyl-cyclopentano [b] pyridin-4-thione 1.67 g (6.3 mmol). ) Is added, and the mixture is reacted at room temperature for 2 days with stirring. The reaction solution is concentrated under reduced pressure,
Subject to silica gel column chromatography. Elute with chloroform: methanol (10: 1) (6R, 7
R) -7-[(Z) -2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]- 3- (1-t-butoxycarbonylmethyl-
1.8 g (56.4%) of 2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester chloride are obtained. This is dissolved in trifluoroacetic acid (18 m) and anisole (3.6 m) and reacted at room temperature with stirring for 6 hours. Ether (240 m) is added to the reaction solution, and the formed precipitate is collected by filtration to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ppm）；２．２０〜２．
５３（２Ｈ，ｍ），２．７０〜３．４０（４Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｂｓ），４．４４（２Ｈ，ｂｓ），
５．３３（２Ｈ，ｂｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．
９３（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８３ｃｍ^−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７．０に調整後、ＨＰ
−２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．５１７ｇ（収率５８．０％）を得る。 _{NMR (DMSO-d 6) δ} (ppm); 2.20~2.
53 (2H, m), 2.70 to 3.40 (4H, m),
3.70 (2H, bs), 4.44 (2H, bs),
5.33 (2H, bs), 5.36 (2H, s), 6.
93 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.92
(1H, d, J = 8Hz), 8.23 (1H, s), 8.
64 (1H, d, J = 8 Hz) IR (KBr); νc = o 1783 cm ⁻¹ The trifluoroacetate salt was suspended in water (80 m), and 2
After adjusting the pH to 7.0 with 10% sodium hydrogen carbonate solution, HP
By subjecting to -20 column chromatography, 0.517 g (yield 58.0%) of the title compound is obtained.

〔実施例７〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 実施例５の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル・クロリド１．６５ｇ（１．１２
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（８．５ｍ）、アニソ
ール（１．７ｍ）に溶解し、氷冷撹拌下１時間反応さ
せる。反応液にエーテル（１００ｍ）を加え、生成し
た沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を
得る。Example 7 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4)
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-t-butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate Reaction intermediate of Example 5 (6R, 7R) -7-[(Z)-
2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2
-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridone-
2-ylmethoxyimino) acetamide] -3- (1-
1.65 g (1.12) of t-butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester chloride.
(MMole) is dissolved in trifluoroacetic acid (8.5 m) and anisole (1.7 m), and the mixture is reacted under ice-cooling stirring for 1 hour. Ether (100 m) is added to the reaction solution, and the formed precipitate is collected by filtration to obtain the trifluoroacetic acid salt of the title compound.

ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８４ｃｍ^−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．３２５ｇ（収率３８．９％）を得る。IR (KBr); νc = o 1784 cm ^{−1 The} above trifluoroacetate salt was suspended in water (80 m), and 2
% -Sodium hydrogen carbonate solution to adjust the pH to 7.0, then HP-
Column chromatography of 20 gives 0.325 g (yield 38.9%) of the title compound.

〔実施例８〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−
シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例６の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロ
リド１．８ｇ（１．１９ミリモル）をトリフルオロ酢酸
（９ｍ）、アニソール（１．８ｍ）に溶解し、氷冷
撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（１００ｍ
）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のト
リフルオロ酢酸塩を得る。Example 8 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1,5-dihydroxy-4)
-Pyridon-2-ylmethoxyimino) acetamide]
-3- (1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-
Cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylate Reaction intermediate of Example 6 (6R, 7R) -7-[(Z)-
2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2
-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridone-
2-ylmethoxyimino) acetamide] -3- (1-
t-Butoxycarbonylmethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester chloride 1.8 g (1.19 mmol) was added to trifluoroacetic acid (9 m). ) And anisole (1.8 m), and allowed to react for 1 hour with stirring under ice cooling. Ether (100m) in the reaction mixture
) Is added and the formed precipitate is filtered to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ppm）；１．４８（９
Ｈ，ｓ），１．９９〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７２
〜３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｂｓ），
４．４３（２Ｈ，ｂｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．
４０（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１９
（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），８．
２８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８２ｃｍ^−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．５５ｇ（収率５８．８％）を得る。NMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm); 1.48 (9
H, s), 1.99 to 2.55 (2H, m), 2.72.
~ 3.52 (4H, m), 3.69 (2H, bs),
4.43 (2H, bs), 5.37 (2H, s), 5.
40 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.19
(1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8Hz), 8.
28 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8Hz) IR (KBr); νc = o 1782cm ⁻¹ The trifluoroacetate salt was suspended in water (80m), and 2
% -Sodium hydrogen carbonate solution to adjust the pH to 7.0, then HP-
Column chromatography of 20 gives the title compound 0.55 g (yield 58.8%).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石山 信雄 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 横山 政明 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 斉田 常雄 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 浅野 泰司 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 千田 尚人 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 関根 敬治 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 讃井 蕃 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (56)参考文献 特開 昭61−33189（ＪＰ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Nobuo Ishiyama 2-28-8 Honkomagome, Bunkyo-ku, Tokyo Inside Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo Laboratory (72) Inventor Masaaki Yokoyama 2-28, Honkomagome, Bunkyo-ku, Tokyo No. 8 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo Research Laboratory (72) Inventor Tsuneo Saita 2-8-8 Honkomagome, Bunkyo-ku, Tokyo Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. Tokyo Research Laboratory (72) Inventor Taiji Asano 2-chome, Honkomagome, Bunkyo-ku, Tokyo 28-8 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo Research Laboratory (72) Inventor Naoto Senda 2-28-8 Honkomagome, Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo Research Laboratory (72) Inventor Keiji Sekine Book, Bunkyo-ku, Tokyo 2-28-8 Komagome Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo Laboratory (72) Inventor, Ban Sanai 2-28-8 Motokomagome, Bunkyo-ku, Tokyo Kaken Pharmaceutical Formula company Tokyo the laboratory (56) Reference Patent Sho 61-33189 (JP, A)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ_１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、酸素原子又は−（ＣＨ_２）ｍ−Ａ（Ａは、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコ
キシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又は
アルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意味
し、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、
スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換アミノ
基を意味し、さらにＲ_１とＲ_２、Ｒ_２とＲ_３あるいはＲ
_１とＲ_３とが一緒になってそれらが結合する原子と共に
５乃至７員の環を形成する基−ＣＨ_２−Ｂ−ＣＨ_２−
（Ｂは、−（ＣＨ_２）_１〜３−、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜２
−、−Ｓ（ＣＨ_２）_１〜２−又は−ＮＨ（ＣＨ_２）
_１〜２−）であってもよい。］で表わされるセファロス
ポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩。1. A general formula [In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an oxygen atom or-(CH ₂ ) m-A (A represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a sulfonic acid group, a sulfonamide group. , A hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an alkyl-substituted amino group, m is an integer of 1 to 3, and R ₂ and R ₃ are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group. , Lower alkenyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, sulfonic acid group,
It means a sulfonamide group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an alkyl-substituted amino group, and further R ₁ and R ₂ , R ₂ and R ₃ or R.
A group —CH ₂ —B—CH ₂ — in which ₁ and R ₃ together form an 5 to 7 membered ring with the atom to which they are attached.
(B _{is, - (CH 2) 1~3 -} , - O (CH 2) 1~2
_{-, - S (CH 2)} 1~2 - or -NH _(CH 2)
_1-2 ). ] The cephalosporin compound represented by these, and those pharmaceutically acceptable salts.