JPS63145278A - 二環式アミノカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸または
デカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロール−２−カルボン
酸の各アシル誇導体は例えばヨーロッ・ζ特許出願第７
９．０２２号、第５０．８００号、第８４．１６４号、
第１１１．８７３号、第３７．２５１号の各明細書およ
び米国特許第４．３５０，７０４号または第４．５８７
．２５８号の各明細書に開示されている。これら化合物
の多くは顕著な生物活性を示す。例えばそれらはアンギ
オテンシン変換酵素を非常に有効に阻害するがまたは適
度な作用（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｏｎ）を有す
る点に特徴がある。

式■ （式中、Ｒ３は水素またはアシル基を示しそしてＲ４は
水’Ａ％　エステル基または別のカルボキシル保護基を
示す）で表される化合物は最初に述べたアシル誘導体の
合成において重要々役割を果す。

これら活性化合物の二項式環系の２−位における炭素原
子Ｃ−２がある種の絶対配置好ましくはＳ配置を有する
のが有利であることがしばしばある。従ってそれらの合
成はＣ−２においてこの望ましい配置を既に有している
式■の中間体から出発するのが好ま１−い。

式■の化合物について既（で知られている製造方法では
、Ｃ−２に定義された配置を有する化合物を所望する場
合ラセミ分割を回避することはできなかった。

ここで本発明によれば、適当１で置換されかつ配置され
たアス・ξラギン酸のチオヒドロキサム酸誘導体特にＮ
−ヒドロキシ−２−チオピリ−ン誘導体が本発明の新規
方法の各工程のいずれ本においてラセミ分割を必要とし
ないで、環化およびその後の２−４−オキソ−２Ｈ−［
１］−ピリジル基の除去によってＣ−２において所望配
置を有すＡ式■で表宮れろ光学的に均一な化合物の化合
物は該方法における重要な中間体である。

従って本発明は１式中、ｎが１．２または３であり、Ｒ
が（Ｏｒ＋＋２）−アシルでありそしてＲ１が（ｃ　１
−Ｃ！　６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアル
キル、　　（０７％−０１１）−７ラルキルまたは別の
カルボキシル保護基を示しかつ橋頭炭素原子３ａおよび
（Ｓ＋ｎ）ａ上の水素原子がシス配置を有するのが好ま
しい式■の化合物に関する。

二環式環系の２−位における炭素原子はＲもしくはＳ配
置のいずれかを有することができるが、Ｓ配置の方が好
ましい。

Ｒは（ｃｌ−Ｃ６）−アルカノイル、（０６り１ｏ）−
アリール−（ｃｌ＜４）−アルカノイル、（Ｃ４り１ｏ
）　−アロイル、（Ｃ１＜６）−アルコキシカルボニル
または（Ｃ７−０１１）−７ラルキルオキシカルボニル
であるのが好ましいが、しかし特に（０１−Ｃ！４）−
アルカノイル例えばアセチル、プロピオニル、マたはベ
ンゾイルもしくは置換ベンゾイルが好ましい。

さらに、Ｒは前記定義に包含されないものであるとして
も、ペプチド化学で慣用のウレタン型アミン保護基を表
しうるものである（例えばＨｕ’ｂｂｕｃｈ氏著「コン
タクチ　メルクＪ　（ＫｏｎｔａＲｔｅＭｅｒｃｋ）　
３／７９号、第１４〜２２頁参照）。ウレタン型保護基
には例えばＰｙｏｄ、　Ｐｆｆｌｏｃ、　Ｔｃｂｏｃ、
　Ｚ。

Ｂｏａ、　Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、　Ａｄｏｃ、　Ｍｓｃ、
　Ｍｏｃ、　Ｚ（ＮＯ２）。

ｚ（ＨａＩＢ）、　Ｄｏｂｚ、　Ｉ’ｂｏｃ、　Ａｄｐ
ｏｃ、　Ｍｂｏｃ　および１．４−ジメチルピリジルオ
キシカルボニルが必る。

Ｒ１は（Ｃ１−Ｏａ）−アルキル例えばメチル、エチル
もしくは第三ブチルまたは（Ｃ７−ｃｌｌ）−アラルキ
ル例えばベンジルが好ましい。

さらに　Ｒ１は前記定義に包含されないものであるとし
ても、はプチド化学で慣用のカルボキシル保護基を表し
うるものでちる（例えば前記のＦ！ｕｂｂｕ　ａｈ氏に
よる論文参照）。カルボキシル保護基は例えば前記のア
ル謳ル基または（ンジルである。きらに例えば０−ニト
ロー二ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモはン
ジル、ｐ−クロロばンジルのような置換された（ンジル
基および例えば４−ピコリルまたは（ンゾイルメチルの
ような基も適当である。本明細書中アルキルは直鎖状ま
たは分校鎖状のアルキル零意味する。同様にアルキルか
ら誘導されろ基例えばアルカノ・ｒルおよびアラルキル
に対しても上記と同じことが云える。低級アルキルは６
個までの炭素原子を有するのが好ましい。（ｃｒ−ｃｌ
ｏ）−アリールは例えばフェニルまたはナフチルであり
、フェニルがより好ましい。同様にこれよシ誘導される
基例えばアロイルおよびアラルキルに対しても同じこと
が云える。

さらに本発明は式Ｉの化合物の製造方法に関し、それは
式■ （式中、ｎ％　ＲおよびＲ１は前述の定義を有する）の
化合物をフリー−ラジカル脱カルボキシル化に付すこと
からなる。

フリー−ラジカル脱カルボキシル化は例えば該化合物を
適当表溶媒中あるいはまた溶媒なしで、適切ならばフリ
ー−ラジカル開始剤の存在下４０〜ｂ ることにより実施することができる。この際の適当な溶
媒は特に非プロトン性溶媒例えばばンゼン、トルエンま
たはキシレンである。適当な開始剤は例えば有機はルオ
キシド例えば第三ブチルにルオキシドおよび置換アゾア
セトニトリルである。

さらにフリー−ラジカル脱カルボキシル化は、適当な双
極性非プロトン性溶媒中−２０℃から反応混合物の沸点
までにおいて好適には１０〜５０℃で光分解的または放
射線分解的に実施されうる。光分解による脱カルボキシ
ル化がより好ましい。適当な双極性非プロトン性溶媒は
例えばエーテル類例えばりエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよびジオキサンである。

式１の化合物は式■ （式中ｎは１．２または３である）で表されるシクロア
ルケニルブロマイドから出発して製造される。これらの
式（Ｖ）の化合物を双極性非プロトン性溶媒例えばアセ
トニトリル中例えばに２ＣＯｑのような塩基の存在下０
℃から反応混合物の沸点までの温度好適には室温におい
て式■（式中Ｒ１は前述の定義を有するが、しかしくＣ
＋−ｃ６）−アルキル例えばブチルを示すのが好ましく
そしてＬ配置を有するのが好ましい）で表されるアスパ
ラギン酸誘導体と反応させて弐〜１（式中ｎおよびＲ１
は前述の定義を有する）の化合物が得られる。

上記式■の化合物をアシル化すると式■（式中ｎ、Ｒお
よびＲ１は前述の定義を有する）の化合物が得られる。

該アシル化は双極性非プロトン性溶媒例えばアセトン中
、好ましくは塩基の存在下において一２０℃から反応混
合物の沸点までの温度好適には室温で都合よ〈実施され
る。適当なアシル化剤は例えば弐ＲＣＱを有するクロラ
イドまたは式Ｒ２０を有する無水物である。

適当カ塩基は第三アミン例えばトリエチルアミンおよび
無機塩基例えばに２００３である。

ＤＭＦ中アルカリ好ましくはＮａＯＨを用いて室温で行
うジエステル■の加水分解では１式■（式中ｎ、Ｒおよ
びＲ１は前述の定義を有する）の化合物が得られる。

上記式（■）の化合物を双極性非プロトン性溶媒例えば
テトラヒドロフラン中、−３０〜Ｏ℃において低級アル
キルクロロホルメート好ましくはインブチルクロロホル
メートおよび塩基例えばｎ−メチルモルホリンを加える
ことにより活性化すると式Ｘ （式中ｎ、ＲおよびＲ′は前述の定義を有する）で表さ
れる中間体化合物が得られる。

温度を維持しながら、チオヒドロキサム酸好ましくはｎ
−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリジ／−２−チオンのアルカリ
金属塩好ましくはナトリウム塩を加えると式■の化合物
が得られる。

つぎのＮ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリジン−２−チオン の外に以下のチオヒｒロキサム酸例エハリｉ もまた適当である。

本発明はまた、前記方法における中間体で６る式■ 冑 （式中ｎ、ＦｔおよびＲ１は前述の定義を有し、そして
Ｒ２は特に２−チオキソ−２Ｈ−（１’：ｌピリジルま
たは（ｃｌ−Ｒ６）−アルコヤシカルボニルヲ示ス）の
化合物にも関する。

さらに本発明は、式Ｉの化合物を適当な溶媒好ましくは
低級アルコール、水もしくはジオキサン中においてラネ
ーニッケルで処理することにより弐■（式中Ｒ３は水素
であるかまたは前述のＲと同じ定義を有し、そしてＲ４
Ｈ水素であるかまたは前述のＲ１と同じ定義を有する）
の化合物を製造し、その後適切ならば水素を示さない基
Ｒ３および（また；は）　Ｒ４のうちの１個または２個
を酸および（または）塩基を用いス一・、および（また
は）水素化分解的に水素で直換し、そして所望により式
■の化合物をエステル化またはエステル交換によってＲ
４が前述のＲと同じ定義を有する式■のエステルに変換
する方法における式１の化合物の使用に関する。Ｒ＝ニ
アロイルのＡ素置換基はこの方法で水素によ）を換され
る。低級アルコールは１〜４個の炭素原子を有する脂肪
族アルコールを意味する。該反　。

応は一２０℃から反応混合物の沸点までの温度とりわけ
０〜４０℃で行うのが好ましい。ラネーニッケルの外に
その他の脱硫剤例えばホウ素化ニッケルクｎｉｃに＝１
ｂｏｒｉｄθ）もまた用いることができる。

以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するもので１−！ない。

実施例　１ β−ヘンシルα−第三ブチルＮ−（２−シフ。

ヘキセン−１−イル）−Ｌ−７スパルテート無水アセト
ニトリル６５−中のβ−ベンジルα−第三プチルＬ−ア
スパルテー）　４．３２４　ｇ（１５，５ミリモル）お
よび炭酸カリウム６．４１７１（４６，５ミリモル）が
入れられている２５０ｍＡ！フラスコに、アセトニトリ
ル２ｏ−に溶解した３−ブロモシクロヘキセン３．２２
．！ｉ＋（２０ミリモル）の溶液を入れる。この混合物
を室温で４８時間激しく攪拌する。Ｋ２ＣＯ！を戸去し
次いで多量のアセトニトリルですすぐ。溶媒を減圧下に
蒸発　　゛し、アミンをシリカゲル上で精製する（溶離
剤：：）エチルエーテル／ヘキサン１；１）。

収量：５．０２．９（理論量の８９％）（僅かに黄色が
かった油状物）。

〔α暗７°＝＋５．１°（ｃ＝１．メタノール）」：　
シ＝３３２０．１７３５．１５００．　１４５５ｃｒｎ
−１＋ＨＮＭＲ：δ［ｐｐｍ）　＝　１．４９　（９Ｈ
，ｓ、　、　０ｔＢｕ）、１．２４〜２．１２　（ｙＨ
，ｍ、　　−（ＣＨ２）５−　十ＮＨ）、３．１２（１
Ｈ。

ｍ、−ＣＨ−ＮＨ−）、２．６３　（２Ｈ，ｄ、　、Ｔ
＝６Ｈ２゜−ｃｐ２−ＣＯＯＢｚｌ　）、５．６２　（
ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝＝６Ｈｚ、　　−ＣＨｔ）、ｓ、ｏ　
９　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−Ｐｈ）、５．６　（２Ｈ，
ｍ。

−Ｃｐ＝ＣＨ−）、７．２８（５Ｈ，ｓ、　Ｐｈ）。

元素分析値（Ｃ２＋Ｈ２９ＮＯ４：　３５９　トシテ）
　：計算値ニア［１１７ａ１３　　１７．８０実測値：
　６９．９９　　７．９９　　１７．８６質量スペクト
ル：　ｍ／ｅ、　３６０（Ｍ”＋１　）　　２５９（Ｍ
＋−ＣＯＯｔＢｕ）。

（旋元値に記載のＲ，Ｔ、は「室温」を意味する）。

実施例　２ β−ベンジルα−第三ブチルＮ−アセチル−Ｎ−（２−
シクロヘキセン−１−イル）−Ｌ−アスパルテート 実施例１より得たアミンｉ、　ｉ　、ｐ　（３，０６ミ
リモル）をアセトン１２ｍ１中に溶解し、炭酸カリウム
１．１１ｃ３０６ミリモル）を加える。次いでエーテル
３１ｒＬ１．に溶解したアセチルクロライド０．４３ｍ
／（２当量）を加え、混合物を室温で２日間激しく拵拌
する。炭酸塩を許去し、多量のアセトンですすぎ次いで
溶媒を減圧下に蒸発させる。唖性アミドをシリカゲルカ
ラムで精製する（溶離剤ニジエテルエーテル／ヘキサン
１　：　１　次に２：１）。

収ｉ：１．１９．！ｉ’（理論量の９７％）（無色の油
状物）、 〔α〕γ’＝−４４，４°（ｃ＝ｉ、メタノール）庄：
δ＝１７４０．１７３０．１６７５．１６５０．１５０
０ｍ−’ ’ＨＮＭＲ：　（ｐｐｍ）　＝　１．４１　（９Ｈ，ｓ
、　０ｔＢｕ）、１．８５（６Ｈ，ｍ）、２．０６　（
３Ｈ，ｓ、ＣＯＣ旦３）、５．６２　（２Ｈ。

ｍ、−ＣＱ２−ＣＯＯＢｚｌ）、４．１９　（ＩＨ，ａ
ｄ、　Ｊ１＝９Ｈｚ。

Ｊ２＝３Ｈｚ、　ＣＨ２）、４．３５　（１Ｈ，ｒｎ、
−Ｃ！（−Ｎ）、５．１（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−Ｐｈ）
、５．８２　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．３
（５Ｈ，日、−ｐｈ）。

元素分析値（ｃ２５Ｈ５１ｏ５ｈｈ：　４０１とシテ）
＃を算値：　６ａ８０　７．７８　１９．９３実測値：
　６ａ７１　　７．８５　１９．９５質シスベクトル ｍ／ｅ＝４０１　（Ｍ”）、３５８　（Ｍ＋　−Ｃ’０
ＣＨ５）実施例　３ α−第三ブチル１Ｊ−アセチル−Ｎ−（２−シクロヘキ
セン−１−イル）−Ｌ−アスパルテーム実施例２より得
たアミドｔｓｙ（３，２４＜リモル）をＤＭＦ　５　ｍ
ｔ中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍ（１，２
当量）を用いて室温で２差日間加水分解する。溶媒を蒸
発させ、残留物を水２−中に溶解する。虜がアルカリ性
であることを確認するべきである。この水性相をベンジ
ルアルコール除去のためにエーテルで洗浄し次いて固形
クエン酸を用いてｐｉ−１４の酸性にする。次にこの混
合物を酢酸エチルで抽出する。何機相を飽和ＮａＣＬ水
溶液で洗浄し、　　Ｎａ７ＳＯ４で乾燥し、濾過し次い
で回転蒸発器上で蒸発させる。こうして得た酸をシリカ
ゲルカラム上で精製する（ｓ１ｏ２６０〜２００μｍ、
４０Ｆ、溶離？？ｌＩ　ＣＨ２ＣＡ２　／メタノール９
８：２）。

収量：９１０■（理論量の９０％）（泡状物）〔α）”
”＝　−１０８，９°（Ｃ＝１．９４、メタノール〕・
工Ｒ；　ν＝３３５０．１７４０．１７００ｃｒｎｉ”
ＨｌｉＭＩ（δ（ｐｐｍ）＝１．４２　（９Ｈ，ｓ、　
ｏｔＢｕ）、１，９２（６Ｈ，ｍ）、２．１２　（３Ｈ
，ｓ、−ＣＯＣＨ５）、３．５６（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２
−）、４．１６　（１８，ａｄ、　、Ｔ１＝９Ｈｚ。

Ｊ２＝３Ｈ，：、−ＣＨ２）、４．３５　（ＩＨ，ｍ、
　−ＣＨ−Ｎ−）、ｓ、ｓ　１〜５．８６　（２Ｈ，ｍ
、　−ｃＨ＝ｃＨ−）質素スＲクトル ｍ／ｅ：　３　’＋　１　（Ｍ＋　）、２１２　（Ｍ”
　−ＣＯＯｔＢｕ）、２６８　（Ｍ＋−４３） 実施例　４ β−ヘア　’；　／Ｌ／α−第三ブチルＮ−（、ｐ−ブ
ロモベンゾイル）−Ｎ−（２−シクロヘキセン−１−イ
ル）−Ｌ−アスパルテート アセトン３２は中に瀞濁した炭酸カリウム五８６ＥＣ２
８ミリモル）の懸濁液にβ−ベンジルα−第第三ブチル
ー−アスパルテート２５ｇ（６，９ミリそル）を加え、
そしてエーテル１０ｍに溶解；−たｐ−プロモインゾイ
ルクロライド２．２６ＦＣ１０，３ミリそル）の溶液を
加える。次いでこの混合物を室温で２日間激しく授拌し
、炭酸塩を戸去し次いで多量のアセトンですすぎそして
溶媒を減圧下に蒸発させる。残留する油状物をシリカゲ
ルカラム上で精製する・（溶離剤ニジエチルエーテル／
ヘキサン１：３）。

収量；五０４６！！（、理論量の８１４）、融点：ｉｏ
。

〜１０１℃（ジエチルエーテル／ヘキサンから）、〔α
）Ｒ，Ｔ−＝−４９，８°（ｃ＝１．８、メタ／−、ル
）ｒａ（ヌジ：Ｉ−／ｌ／）：１Ｊ＝１７３０．１６３
５．１５９０゜１４２０α１１ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＢ２）　：　Ｃｐｐｍ）　−１
，４５（９Ｈ，ｓ、０ｔＢｕ）、１．３２〜２．１５　
（６Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）、０２．４７　（ＩＨ，ｄｔ
、　Ｊ１＝３Ｈ２，Ｊ２−１２Ｈｚ、　−ｃ！２−）、
−Ｃ−Ｒ五７３　（ＩＨ，ｍ、　ＩＨＯｆ　ＣＱ２）、
４．２３（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ−Ｎ−’Ｃ旦）、５．１３
　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２−ｐｎ）、５．７　（２Ｈ，
ｍ、−ＣＨ＝Ｃ］ｉ−）、７．２８　（９Ｈ，ｍ、　Ａ
ｒ）。

元素分析値（Ｃ２Ｂ／Ｈ３２ＮＯ５Ｂｒ：　５４２とし
て）計算値：６１．９９　　５．９４　２．５９　　１
４．７４実測値：　６１．Ｂ７　５．７８　２．４６　
　１４．４７実施例　５ α−第三ブチルＮ−’（ｐ−ブロモベンゾイル）−ｋｌ
−（２−シクロヘキセン−１−イル）−乙−アスパルテ
ート 実施例４より得たアミド１Ｎ（１，８ミリモル）を１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液２ｙ（１，ｉ当量）の添加により
加水分解し、混合物を室温で１日攪拌し次いでジオキサ
ンを蒸発させる。水性相をエーテルで洗浄し、固形クエ
ン酸を用いてその−を４に調整し次いでその混合物を酢
酸エチルで抽出する。

こうして得られる酸をシリカゲルカラム上で精製する（
Ｓｉ０２７０〜２００μｍ、　３０．！ｉ’、溶離剤：
ｃＨ２ｃｚ２　／メタノール９８：２）。

収量：６Ｂ５１１ｉ（理論量の８４チ）（泡状物）。

工Ｒニジ＝３４５０．１７３０．１６８０，１５８５ｍ
−１１ＨＮＭＲ：　Ｃｐｐｚ：ｌ　＝　１．４７　（９
Ｈ，Ｓ　、　ｏｔＢｕ）、１３〜２．６２（６Ｈ，ｚ）
　、　　′５．６　５　　（２Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２−
Ｃ００Ｈ）　、　４．２２（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ−Ｎ−
ＣＨ−）、　５．８４　（２Ｈ，ｍ、　−９彎−）、７
、１６　（２Ｈ，（１，Ｊ＝８Ｈ２）、７．４７　（２
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝Ｆ３１ｋ。

Ａｒ）、ａｌ　（ＩＨ，ｓ、　　−ＣＯＯＨ）。

微量分析はジシクロヘキシルアミン塩について行い、同
様に融点および旋光度もジシクロヘキシルアミン塩につ
いて測定した。

元素分析値：　（、Ｃ５５Ｈ４９Ｎ２０５Ｂｒ：　６３
３として）計算値：６２．５５　７．７９　　４．４２
　　１２．６２実測値：　６２．５２　７．６８　４．
２５　１２．４７（α）Ｒ，Ｔ°＝−９１°（ｃ＝０．
７６、メタノール）融点：１５６〜１５７℃〔酢酸エチ
ル／′石油エーテルから〕。

実施例　６ 第三ブチル１−アセチル−４−（２’−ピリジル）−メ
ルカプトペルヒドロインドール−２−Ｌ−カル才キシレ
、ト 実施例３で得られた酸７７６１Ｎ／（２，５ミリモル）
をＴＨＦ１３ｒＦＬｔＫ溶解した溶液に、Ｎ−メチルモ
ルホリン１２８ｍ（２，５ミリモル）およびインブチル
クロロホルメート０．３６ｍｔ（２，５ミリモル）を攪
拌しながら一１５℃でアルゴン雰囲気下に加える。５分
の活性化時間経過後にＮ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリジン
−２−チオンのナトリウム塩４８４１１１９（１，３当
量）を加えそして光を排除しながらアルゴン下において
その混合物を一１５℃で１．５時間攪拌する。次いでこ
の混合物をＴＨＦ　Ｚ　Ｑ−で希釈し、室温で２時間放
置する。

ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上で精
製する（溶離剤ニジエチルエーテル／ヘキサン２；１．
３：１次に４：１、第１のジアステレオマーが除去され
ると直ぐにジエチルエーテルをｆ３離剤として用いなげ
ればならない）。

バランス：ジアステレオマー１　２６３■ジアステレオ
マー１および２の混合物　　１６０！１！９全収量　　
　　５７４Ｗ（理論量の５６％）ジアステレオマー１　
　　ジアステレオマー２（Ｐｙ＝２’−ピリジル、ＡＣ
＝ＣニアセチルＢｕ　＝第三ブチル）上記のジアステレ
オマー混合物１６０〜をプレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２；移動相ニジエチルエーテル／ヘキ
サン１：１）により分離してさらに別のジアステレオマ
ー１．１７■およびジアステレオマー２，１２５■を得
た。

ジアステレオマー１ 淡黄色油状物、〔α）Ｒ−”−＝　−６７，９°（Ｃ＝
（１６、メタノール） １Ｐ：　シー１７４０．１７２０．１６４０．１５８５
．１５６０’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ　）　：δ［：
ｐｐｍ〕＝　＋、　５５　（９Ｈ，ｓ　。

０ｔＢｕ）、２．１８　（３Ｆ（、ｓ、−ＣＣＱＨ５）
、１．４３〜２．３５（７Ｈｒ　ｍｒ　−ＣＩＩ　２−
）　ｓ　２．５　（Ｉ　Ｈｒ　＋１１＋　ＨＤまたはＨ
ｌ。

２−７２　ＣＩ　Ｈ９ｍ　、Ｈｃ　）、４．１５　（ｉ
　Ｈ１ｍ　、ＨＢ　）　ｓ４．４５（１ｄ　、ｔ　、Ｊ
−１０Ｈｚ　、ＨＦ　）、４．５８　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ
，）、７、２３〜７．９３　（３Ｈ，ｍ、−８−Ｐｙ）
、ａ８　（ＩＨ，ｍ。

−８−Ｐｙン 貫通スペクトル ｍ／′ｅ　＝　５７６　　（”　）、　３２０　　Ｃ，
ｈ＋”　　−−’：　）、　２７６（Ｍ十　−ＣＯＩＪ
ｔＢｕ）、　２６５　（Ｍ”　　−８−Ｐ３１−）ジア
ステレオマー２： ｌｄ点：１６３〜１６５℃〔ジエチルエーテル／ヘキサ
ンから〕、 〔α〕只゛１°＝＋１９．３°（Ｃ＝０．７、メタノー
ル）ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐ＝ｎｌ　＝
　１．５　Ｃ９Ｈ＋　　”。

０ｔＢｕ）、　　２．１２　（３Ｈ，Ｅ３．−ＣＯＣＨ
５）、１．１６〜２．２９　（７Ｈ，ｍ）、２．３９　
（ＩＨ、ｍ　、　ＨＤ　マタハＨＥ、）、２−６３　（
Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ＨＣ）、３．９７　（１Ｈ，ｍ、　Ｈ
Ｂ）、４．２６　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝？Ｈｚ、　ＨＦ
）、４．３６　（ＩＨ，ｍ。

ＨＡ）、６．８８〜７．５８　（３Ｈ，ｍ、　５−Ｐｙ
）、ａ３８（ＩＨ，ｍ）。

工Ｒ：　シ＝１７４０．１７２０，１６４０．１５８５
．１５６０の一′ 質量スはクトル ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＝）、３２０（：Ｍ”−く→、２７
６（Ｍ”　　−ｃｏａ℃Ｂｕ）、　２　６５　　（：Ｍ
＋　−８−Ｐｙ）実施例　７ 第三ブチル１−（ｐ−ブロモベンゾイル）−４−Ｃ（２
’−ピリジン）−メルカプト〕−ヘルヒドロインドール
−２−ＴＪ−カルポキシレート標記化合物は、実施例５
より得られる酸６００η（１，３ミリモル）から出発し
て実施例６と類似の方法で製造された。

カラムクロマトグラフ・ｆ−（Ｓ１０２、溶離剤ニジエ
チルエーテル／ヘキサン１；２、後１：１）による分離
でジアステレオマーが分割された。

バランス゛ジアステレオマー１’　　　２０５ｆｆｖジ
アステレオマー１′および２′の混合物　１３５ｑ全収
量　　　　４６５■（理論量の６９％）ジアステレオマ
ー１′　　　ジアステレオマー２′（ｐｙ：２’−ビリ
ンル、ＢｒＢｚ＝　ｐ−ブロモベンゾイル。

ｔＢｕ　＝第三ブチル） ジアステレオマー１′： 融点：１６４〜１６５℃〔エタノールから〕、〔α］Ｄ
−−１７０．０°（ｃ＝１．０９、メタノール）臣ニジ
−１７４０，１６４０，１６００，１５８０，１５６０
゜１４５０ｃＩＮ−’ ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨ２）　：δＣｐｐｍ〕＝　ｉ、
４８　（９Ｈ，ｍ）、１、ｉ　〜２．３３　（７Ｈ，ｒ
ｎ、　＜Ｈ２）、２．４８　（２Ｈ，ｍ、　埼寸ＨＤま
たは（Ｈ］ｌ！、））、３．７６　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　
ＨＢ　）、４．３１（ＩＨ，ｍ、　ＨＦ））、４．４５
　（ＩＨ、ｍ　、　ＨＡ　）　）、６．８６〜７．６　
ａ　（８Ｈ，Ａｒ）、ａ３６　（ｉＨ，ｍ）。

元素分析値（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２ＪＢｒ：　５１７として
）計算値：　５ａ０１　　５．６４　　５．４４　　９
．２７実測値：　５７．８８　’　　５．４８　５．４
９　９．０８ジアステレオマー２′二 泡状物：　　〔ａ〕”４−”−＝＋６ｈｑ°（ｃ＝１８
、メタノール）’ＨＮＭＲ、（４００ＭＨ２）　：δ［
ｐｐｍ］＝　１．４４　（９Ｈ，ｅ　。

−０ｔＢｕ）、０．８〜ｔ９１Ｃ６Ｈ，ｍ、　−（ＣＨ
２）ｓ−）、２．０９　（ＩＨ，ａｄ、　ＪＥＡ＝　０
．　ＪＥＤ＝１３Ｈｚ、　Ｊｇｃ＝７Ｈｚ　、　ＨＥ　
）、２．３６　（ＩＨ，ｄｔ、　ＪＤＥ＝ＪＤＣ＝１３
Ｈ７゜ＪＤＡ’＝１０Ｈ２，Ｈ，）、２．８３　（１Ｈ
，ｍ、　ＨＣ）、４．Ｃ３（１Ｈ，ｍ、ＨＢ）、４．２
７　（ＩＨ，ｍ、　ＨＦ）、４．６　（ＩＨ。

６、　：ＤＡ＝１０’τｚ、ＨＡ）、６．９０〜７．６
８　（７Ｈ，ｍ）、ａ３２（ＩＨ，ｍ）。

質量スペクトル ｍ／ｓ　：　５１５．５１７．５１８、（Ｍ＋）、４６
１（Ｍ＋−〈）、３１７　（Ｍ”−ｃＯｏｔＢｕ）、４
０６（ＬＩ”　−５−Ｐｙ）。

実加例　８ 第三ブチルシス、エキソ−〕〕ｉミーベンゾイルルビド
実施例ドール−２−Ｌ−カルボキシレート実旌例７から
得られるジアステレオマー１′、１５０Ｉｒ４（（１２
９ミリモル）を無水エタノール２ｄ中に溶解し次いでラ
ネーニッケル〔■Ｐｒ０１ａｂ。

（プロラボ、登碌商標）、水中で５０チ収縮〕を用いて
室温で一夜還元する。引続いてその混合物を濾過し、触
媒を多量の、エタノール／水混合物ですすぎそして溶媒
を回転蒸発器上で蒸発させる。

収量：粗生成物１００■。

実施例　９ 沼、エキソ−Ｎ−ベンゾイル−はルヒドロインドールー
２−Ｌ−カルボン酸 実施例８からの粗生成物をトリフルオロ酢酸ＣＬ２ｒｎ
ｌとＣＨ２Ｃｌ２　［１２−との混合物中に８いて室温
で１時間加水分解する。引続いてこの混合物を蒸発させ
、油状残留物（８７■）をペンタンで洗浄する。

実施例　１０ エチルシス、エキソ−ｊＪ−ベンゾイル−はルビドロイ
ンドール−２−Ｌ−カルポジシレー・ト実施列９からの
酸をＤＭＦ　１．２　ｄ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３５２
■（ＣＬ６ミリモル）を用いて中和する。

ＤＭＦ　１．２−に溶解した臭化エチル１１ｍ（１，２
５ミリモル）の溶液を加え、その混合物を室温で２４時
間攪拌する。ＤＭＦを減圧下に蒸発し、残留物を１０チ
濃度のクエン酸水溶ｉ　１．５　ｄ中に取り入れる。位
記化合物を酢酸エチルで抽出し、次いでクロマトグラフ
ィーによりｍ　ｆｆする（プレパラテイブＴＬＣ，５ｉ
０２．移勲相ニジエチルエーテル／ヘキサン１：１）。

収量５フイ（理論量の６５％）（無色油状物）、Ｃα〕
Ｉ）　＝　−４１，１°（ｃ＝［１４８、メタノール）
。

徂ニジ＝１７５０．１６４０．１６００．１．５７０ｏ
ｎ−’。

”ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）　：δｃｐｐｍ：］　＝　
１．３０　（３Ｈ，ｍ。

−Ｃｏ　−ＣＨ２−ＣＨ３）、α８５〜１．９４　（８
Ｈ，ｍ。

−（ＣＨ２）４：）、２．０７　（１Ｈ，ｄｔ、　ＪＢ
ｌ）＝Ｊ１ＡＣ＝１３Ｈｚ。

ＪＢＡ＝８ｈＺ、　ＨＢハ２．２５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ
Ｄ）、２．３８（ＩＨ，ｍ、　ＩＣ）、５．５７　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　Ｆ、Ｂ）、４．２４（２Ｈ，ｍ、−Ｃｏ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、４．６２　（ＩＨ，ａｄ。

’ＡＥ＝８ＨｚＩ　ＪＡＤ＝６Ｈ２，ＨＡ）、７．３１
（２，５Ｈ，／Ｌ−）、５．８７　（２５Ｅ（、Ａｒ）
。

〔ジアステレオマー１′および２′に曳するＨ原子の番
号付け〕 質量スはクトル： ｔｏｎｅ　＝　３０１　（ｘ＋）、２３７　（Ｍ”−ｃ
ｏｏｚｔ）、１９６（Ｍ”　−Ｃｏ−Ｐｈ）。

実施例　１１ エチルシス、エンド−Ｎ−ベンゾイル−Ｒルヒドロイン
ドール−２−Ｌ−カルボキシレート前記実施例８〜１０
に記載の操作を実施例７からのジアステレオマー２′、
１２０１’ｌ！９（Ｑ、２３ミリモル）を用いて行う。

収量：４６ｑ（理論量の６６％）（白色結晶）、Ｍ点：
１１１〜１１２℃〔ジエチルエーテル／ホンタンから〕
、 Ｃ６〕Ｒ６”　＝　−９１，９°（Ｃ＝［Ｌ４７．メタ
ノール）ＩＲ：　シー１７５０．１６４０，１６００．
１５７０ｃＩｎ−１゜’ＨＮＥＩＲ（４００ＭＨｚ）　
：δ（ｐｐｍ）　＝　１．３　（３Ｈ，ｔ、　ｌ−７Ｈ
２，ＣＨ５−）、０８５〜１．７８　（８Ｈ，ｒｎ　、
　−（ＣＨ２−）４）、１、８７　（ＩＨ，ｄｄ　、　
：ＪｚＡ＝Ｃ、ＪＥＢ＝１３Ｈｚ　、　ＪＥＣ＝　６．
５Ｈｚ、　Ｈｇ）、　２．２３　（：ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ
ＤＡ＝１０Ｈ２，ＩＤＥ−ＪＤＣ＝１３Ｈ２，ＨＤ）、
２．６７　（ＩＨ，ｍ、　ＨＣ）、五２６（ＩＨ，ｍ、
　ＨＢ）、４．２２　（２Ｈ，ｑ、　：ｆ＝７Ｈｚ。

−０匹２−ＣＨり、４．６９　（ＩＨ，ｄ、　ＪＡＤ；
１０Ｈｚ　、　ＨＡ）、７、３７　（２，５Ｈ，ｍ、　
Ａｒ）、７．４８　（２，５Ｈ，ｍ、　Ａｒ）。

〔ジアステレオマー１′および２′に関するＨ原子の番
郵付け〕 質量スはクトル ＋ｌ＋ｌＩ／ａ　＝　３０１　（Ｍ”）、２３７　（Ｍ
”−ｃｏｏＦＸｔ）、１９６（Ｍ”　−Ｃｏｒｎ）。

実施例　１２ 第三ブチルシス、エギンーＮ−アセチルーＲルヒドロイ
ンドール−２−Ｌ−カルボキシレート実施例６からのジ
アステレオマー１，１５０？（ＣＬ４ミリモル）をエタ
ノール３ｄに溶解し次いでラネーニッケルを用いて室温
で攪拌しながら一夜還元する。ニッケルを戸去し、水／
エタノール混合物ですすぎそしてＦ液を真空中で蒸発さ
せる。

粗収量＝１３０■。

実施例　１３ シス、エキソ−はルビドロインドール−２−Ｌ−カルボ
ン酸塩酸塩 実施例１２からの粗生成物を６１□Ｊ塩酸４１！Ｌｔと
ともに１時間還流する。真空中で蒸発後塩酸塩は油状物
の形態で残存する。

実施例　１４ エチルシス、エキソーベルヒ・ドロインドール−２−り
一カルボキシレート塩酸塩 実施例１３からの塩酸塩を無水エタノール３−中に溶解
した溶液中に塩化水素を室温で５分そして０℃で１０分
通す。エタノールの蒸発後、残留物はエチルエステルの
塩酸塩（１００η）として残存する。

実施例　１５ エチルシス、エキソ−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）−
ハルヒドロインドール−２−ｂ−カルボキシレート 実施例１４からのエステル塩醜塩をＴＨＦ　５−とｃＨ
２ｃｔ２１−との混合物中に溶解し次いで０℃において
トリエチルアミンａ０７１ｎｔ（０，５ミリモル）を加
える。次いで０℃においてｐ−ブロモ安息香酸１５１ｗ
Ｉｉ（０，７５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１１５ｒ！ｑ（α７５ミリモル）およびジシクロへ
キシルカルボジイミド１５５Ｈ１（０７５ミリモル）を
、順次加えそして混合物を室温で２４時間激しく攪拌す
る。ジシクロヘキシル尿素を戸去し、　ＴＨＦですすぎ
次いで溶媒をテ液より蒸発させる。

残留物を酢酸エチル５−中に溶解し、有機相をＩＩ　Ｉ
　Ｎ　ＮａＨＣＯ３水溶液、水、［Ｌ５Ｎ塩酸、再び水
および飽和ＮａＣ１水溶液で順次洗浄する。次いで有機
相をＮａ２ＢＯ４で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発
させる。こうして得られる誘導体をプレパラテイプ薄層
クロマトグラフィーにより精製する（Ｓ１０２、溶離剤
ニジエチルエーテル／ヘキサン１：１）。

収量：６２ｎＩ（理論量の４１％）（無色油状物）、〔
α）Ｂ−”−コー３９．１°（ｃ＝α６、エタノール）
。

工Ｒニジ＝１７４５．１６３５．１５９５．１４９０ｍ
−’。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　：δ（ｐｐｍ）　−１，
３（３Ｈ，ｍ、Ｃ！（３）、ｃＬ８３〜１．９５（８Ｈ
，ｍ、−（ＣＨ２）４−）、２．１７（１Ｈ，Ｉｎ、　
ＨＥ）、２．３７　（ＩＨ，ｄｔ、　、ＴＤｃ−ＪＤＡ
＝ｅ、ＪＩ）Ｈ＝１６Ｈｚ、　ＨＤ）、２．７１　（Ｉ
Ｈ，ｔｏ、　ＨＣ）、＆６ＣＩ　Ｈ、ｍ　、’　ＨＢ　
）、４．２７　（２Ｊ　ｍ、　−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ５
）、４．６７　（ＩＨ，ｍ、　ＨＡ）、７．３７　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７、６　＜２Ｈ，ｄ、　Ｊ−
９Ｆ４ｚ）。

〔ジアステレオマー１および２に関するＨ原子の番号付
け〕 質量スペクトル ！！Ｉ／θフ３２０　（Ｍ”）、３０７　（Ｍ”−ＣＣ
ＩＯＫｔ）、１９６（Ｍ”　−ＣＯＡｒ）。

実施例　１６ エチルシス、エンド−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）−
ａルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例６からのジアステレオマー２，１２０〜（Ｑ、３
２１モル）から出発し、実施例１２〜１５と類似の方法
によって標記化合物５５〜（理論量の４５％）が油状物
の形態で得られる。

〔α式°７°−−５４．４°（ｃ　ｗ　１．１、エタノ
ール）。

工Ｒニジ−ｆ７４５，１６３５．．１５９５．１４９５
６Ｐｒ−’。

ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　：δ（ｐｐｍ）　　１．
３２　（３Ｊ　ｔ。

Ｊ７Ｈｚ、−ＣＨ５）、α８　’５〜１．８　（８Ｈ、
ｍ　、　−（ＣＨ２）４−）、１．８８　（１Ｈ，＋ｌ
、　、ＴＥＤ＝１３Ｈｚ、　、ＴＥＣ＝６．５Ｈｚ、　
ＨＥ）、２．３７　（ＩＨ，ｄｔ、　ＩＤＥ−ＩＤＣ＝
１３Ｈｚ、　：ｆＤＡ＝９Ｈｚ。

ＨＤ）、２．６　（１Ｈ，ｍ、　ＨＣ）、！Ｌ８７　（
ＩＨ，ｄｄｄ（ＪＢＨ１＝１６Ｈｚ、　ＪＢＨ２−ｔα
５Ｈｚ、　ＪＢＣ＝５Ｈ２）ＨＢ）、４．２　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、−０−ＣＩｊ２−ＣＨ３）、４．６
８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２，ＨＡ）、７．３８　（２
Ｈ，ｄ、　、７＝９Ｈｚ）、７．５５　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ−９Ｈｚ）。

〔ジアステレオマー１および２に関するＨ原子の番号付
け〕 質量スはクトル ｍ／ａ　＝　３１３０　（Ｍ”　）、３０７　（Ｍ”−
ｃｏｏｚｔ）、（Ｍ＋−ｃｏＡｒ）。

冥施例　１７ 第三ブチルシス、エキソ−Ｎ−ベンゾイル−はルビドロ
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート実施例７からの
ジアステレオマー１′よす出発し、エタノール中のラネ
ーニッケルでの処理によって標記化合物が得られる。精
製はプレパラテイプ薄層クロマトグラフィーにより行わ
れる（ｓ１ｏ２、移動相ニジエチルエーテル／ヘキサン
１：１）。

融点：１１４〜１１５℃〔エタノールから〕、〔α虚７
°＝−４４．２°（ｃ＝［Ｌ９、メタノール）。

工Ｒ：Ｌｌ＝１７４０．１６４０．１６００１１４２０
ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（２００ＭＨ２）　：δ［：ｐｐｍ
］　＝　１．５−８　（９Ｈ，ｍ。

０ｔＢｕ）、　　　０．９　６　〜１．９　６　　（８
Ｈ，ｍ、　　　−（ＣＨ２−）−）、２．１８　（２Ｈ
，ｍ、　ＨＤ、　ＨＦ、）、２．４３　（ＩＨ，ｍ、　
ＨＣ）、１７３　（１Ｈ，ｍ、　Ｈ８）、４．７　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　ＨＡ）、Ｚ７（５Ｈ，ｍ、　Ａｒ）。

〔ジアステレオマー１′および２′に関するＨ原子の番
号付け〕 質量スはクトル ｒｒｖ／ｅ　−３２９（Ｍ”）、２２９　（Ｍ”　−Ｃ
ＯＯｔＢｕ）、２２４　（Ｍ”　−ｃｏ−ｐｈ）。

実施例　１８ 第三ブチルシス、エンド−Ｎ−ベンゾイル−はルビドロ
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート実施例７からの
ジアステレオマー２′よす出発し、エタノール中のラネ
ーニッケルの処理によって標記化合物が得られる。精製
はプレパラテイブ薄層クロマトグラフィーにより行われ
る（ｓｔｏ２、移動相ニジエチルエーテル／ヘキサン１
：１）。

融点：　１１１〜１１２℃〔エタノールから］、〔α冗
°７°＝−９６．６°（０口１．０５％メタノール）。

工Ｒ：ｌ’−１７４０，１６４０，１６００，１４２０
ｃ１ｎ−’。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２）　：δ（１）ｐｍ）　＝　
１．５　（９Ｈ，ｓ　。

０ｔＢｕ）、（１８２〜１．７　（８Ｈ，ｍ、　　−（
ＣＨ２）ａ　　、１．８４　（１Ｈ１ｄｄ、ＩＢＡ＝Ｏ
，ＪＢＨｐ”１３Ｈ２，ＪＥｃ−６，ｓＨｚ、　Ｈｇ）
、２．３１　（ＩＨ，ｄｔ、　ＪｐＡ＝１０Ｈ２，ＪＤ
Ｋ−Ｊ工＝１３Ｈｚ、　ｐＤ）、２．６７　（ＩＨ，ｍ
、　ＨＣ）、５．　Ｈ３６（ＩＨ。

ｍ、　ＨＢ）、４．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ
、　ＨＡ）、　７．４２（５Ｈ，ｍ、　　Ａｒ）。

〔ジアステレオマー１′および２′に関するＨ原子の番
号付け〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 ｎ＝１、２または３であり、 Ｒは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１７）−アシルを示しそしてＲ＾１
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）
   −シクロアルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿１）−アラルキ
   ルまたは別のカルボキシル保護基を示す）で表される化
   合物。 ２）橋頭炭素原子６ｅおよび（５＋ｎ）ａ上の水素原子
   がシス配置を有する特許請求の範囲第１項記載の式 I
   の化合物。 ３）２−位の炭素原子がＳ配置を有する特許請求の範囲
   第１項または第２項に記載の式 I の化合物。 ４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、 ｎ＝１、２または３であり、 Ｒは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）−アシルを示しそしてＲ＾
   １は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７
   ）−シクロアルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１１）−アルキル
   または別のカルボキシル保護基を示す）の化合物をフリ
   ーラジカル脱カルボキシル化に付すことからなる式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ｎ、ＲおよびＲ＾１は前述の定義を有する）の
   化合物の製造方法。 ５）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、ｎ、ＲおよびＲ＾１は特許請求の範囲第１項記
   載の定義を有しそしてＲ＾２は２−チオキソ−２Ｈ−［
   １］ピリジルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカ
   ルボニルを示す）で表される化合物。 ６）式 I の化合物を適当な溶媒中においてラネーニツ
   ケルで処理することにより式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＾３は水素であるかまたは特許請求の範囲第
   １項でＲについて前述したのと同一の定義を示し、そし
   てＲ＾４は水素であるかまたは特許請求の範囲第１項で
   Ｒ＾１について前述したのと同一の定義を示す）の化合
   物を製造し、その後適切ならば水素を示さない基Ｒ＾３
   および（または）Ｒ＾４のうちの１個または２個を酸お
   よび（または）塩基を用いるかおよび（または）水素化
   分解的に水素で置換しそして所望により式IVの化合物を
   エステル化またはエステル交換によつて、Ｒ＾４が特許
   請求の範囲第１項でＲについて前述したのと同一の定義
   を示す式IVのエステルに変換する方法における特許請求
   の範囲第１〜３項のうちの１項またはそれ以上に記載の
   式 I の化合物の使用。