JPS63141927A - プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤 - Google Patents
プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(発明の目的〕
本発明は、血小板凝集阻害作用に高い選択性を有し、各
種循環器疾患の予防や治療に有用なプロスタサイクリン
類縁体の循環改善剤を提供するものである。
種循環器疾患の予防や治療に有用なプロスタサイクリン
類縁体の循環改善剤を提供するものである。
プロスタサイクリン(PG[z)は生体の主に血管内皮
細胞で産生される天然生理活性物質であり、強力な血小
板凝集阻害作用、血管拡張作用、血圧降下作用及び抗潰
瘍作用等を有することが知られている。
細胞で産生される天然生理活性物質であり、強力な血小
板凝集阻害作用、血管拡張作用、血圧降下作用及び抗潰
瘍作用等を有することが知られている。
しかしながら、この化合物は、分子内にエノールエーテ
ル結合を有するために化学的にきわめ°(不安定で、か
つ多様な生理活性を有しているために医薬品としての実
用化に障害となっている。
ル結合を有するために化学的にきわめ°(不安定で、か
つ多様な生理活性を有しているために医薬品としての実
用化に障害となっている。
従って、化学的に安定でかつ作用選択性の高いw111
体の開発を自損した研究が盛んに行われてきた。そうし
た中で見いだされたプロスタサイクリンの6.9位炭素
間の酸素原子を炭素原子で置i^した誘導体、すなわち
9 (0)−メタノプロスタサイクリン(カルバサイク
リン)は化学的に十分安定である。しかし、プロスタサ
イクリンと比較して作用が弱く、しかも作用選択性に欠
けていることから、必ずしも好ましい化合物とはいえな
い(Alken、 J、W、 and 5he
buski。
体の開発を自損した研究が盛んに行われてきた。そうし
た中で見いだされたプロスタサイクリンの6.9位炭素
間の酸素原子を炭素原子で置i^した誘導体、すなわち
9 (0)−メタノプロスタサイクリン(カルバサイク
リン)は化学的に十分安定である。しかし、プロスタサ
イクリンと比較して作用が弱く、しかも作用選択性に欠
けていることから、必ずしも好ましい化合物とはいえな
い(Alken、 J、W、 and 5he
buski。
R,J、 :Prostaglandins、 19
゜629 (I980))、また、特開昭60−423
48号公報明細書に開示されているカルバサイクリンの
5位の二重結合を6(9α)位に移した9 (0)−
メタ/−A”19’)−PCII (イソカルバサイク
リン)も化学的に安定な化合物であり、プロスタサイク
リンよりも若干弱い血小板凝集阻害作用を有するが、血
圧降下作用はプロスタサイクリンに匹敵することが報告
されており、いまだに血小板凝集阻害作用に高い選択性
を有するプロスクサイクリンIQ縁体は見いだされてい
ない。
゜629 (I980))、また、特開昭60−423
48号公報明細書に開示されているカルバサイクリンの
5位の二重結合を6(9α)位に移した9 (0)−
メタ/−A”19’)−PCII (イソカルバサイク
リン)も化学的に安定な化合物であり、プロスタサイク
リンよりも若干弱い血小板凝集阻害作用を有するが、血
圧降下作用はプロスタサイクリンに匹敵することが報告
されており、いまだに血小板凝集阻害作用に高い選択性
を有するプロスクサイクリンIQ縁体は見いだされてい
ない。
一般に心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳
梗塞及び抹消循環障害などの循環障害の治療及び予防に
用いる薬剤は、血小板凝集阻害作用を主作用とし、更に
は障害部位における血流増加作用を併せもつ化合物が望
まれる。一方、強い降圧作用を併せもつ化合物は障害部
位において血流量を減少させるおそれがあり、好ましい
作用とは言えず、これらの作用の分離が必須である。
梗塞及び抹消循環障害などの循環障害の治療及び予防に
用いる薬剤は、血小板凝集阻害作用を主作用とし、更に
は障害部位における血流増加作用を併せもつ化合物が望
まれる。一方、強い降圧作用を併せもつ化合物は障害部
位において血流量を減少させるおそれがあり、好ましい
作用とは言えず、これらの作用の分離が必須である。
本発明は、次式(l):
子、又は炭素数1〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、又は炭素数7〜12のアラルキル基、又は置換され
ていないか少な(とも1個の炭素数1〜4のアルキル基
で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキル基又は
置換もしくは非HAのフェニル基、又は1当量のカチオ
ンを表わす。)、又は−〇〇NR”R’基(基中、R6
及びR7は水素原子、又は炭素数1〜lOのアルキル基
、又はR6とR7が結合している窒素原子と一′4hに
なって更にヘテロ原子を含有していてもよい5〜6員の
置換もしくは非置換の環を表わす、)を表わし、Aは−
CHxCHzCHt 、−CHzCHtC,Hz−C
Hz−又は−CH−CH−CHICH!−であり、Bは
トランス−CH−CH−又は−C=C−基、を表わし、
R2は炭素数3〜10の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
、又は置換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜
4のアルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロ
アルキル基、又は炭素数3〜12の直鎖もしくは分枝鎖
アルケニル基、又は炭素数3〜8の直鎮もしくは分枝鎖
アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基も
しくはフェノキシ基で、あるいは炭素数1〜6のアルコ
キシ基で、あるいは炭素数5〜8のシクロアルキル基で
置換されている炭素数1〜3の置換アルキル基を表わし
、R3は水素原子、メチル基又はビニル基を表わし、R
4は水素原子、又は炭素数1〜7のアシル基、トリ (
炭素数1〜7)炭素化水素−シリル基、又は水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、A
で表わされる置換基中の二重結合はE又はZ、又はそ東
らの混合物であり、R2で表わされる置換基中の不斉中
心はR−配置又はS−配置、又はそれらののである。
基、又は炭素数7〜12のアラルキル基、又は置換され
ていないか少な(とも1個の炭素数1〜4のアルキル基
で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキル基又は
置換もしくは非HAのフェニル基、又は1当量のカチオ
ンを表わす。)、又は−〇〇NR”R’基(基中、R6
及びR7は水素原子、又は炭素数1〜lOのアルキル基
、又はR6とR7が結合している窒素原子と一′4hに
なって更にヘテロ原子を含有していてもよい5〜6員の
置換もしくは非置換の環を表わす、)を表わし、Aは−
CHxCHzCHt 、−CHzCHtC,Hz−C
Hz−又は−CH−CH−CHICH!−であり、Bは
トランス−CH−CH−又は−C=C−基、を表わし、
R2は炭素数3〜10の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
、又は置換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜
4のアルキル基で置換されている炭素数4〜7のシクロ
アルキル基、又は炭素数3〜12の直鎖もしくは分枝鎖
アルケニル基、又は炭素数3〜8の直鎮もしくは分枝鎖
アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基も
しくはフェノキシ基で、あるいは炭素数1〜6のアルコ
キシ基で、あるいは炭素数5〜8のシクロアルキル基で
置換されている炭素数1〜3の置換アルキル基を表わし
、R3は水素原子、メチル基又はビニル基を表わし、R
4は水素原子、又は炭素数1〜7のアシル基、トリ (
炭素数1〜7)炭素化水素−シリル基、又は水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、A
で表わされる置換基中の二重結合はE又はZ、又はそ東
らの混合物であり、R2で表わされる置換基中の不斉中
心はR−配置又はS−配置、又はそれらののである。
本発明者らは、プロスタサイクリン類縁体の薬理作用を
詳細に検討した結果、前記一般式(I1で示される化合
物群が、従来公知のプロスタサイクリンのもつ血小板凝
集阻害作用、各臓器の血流増加作用、血圧降下作用等の
作用スペクトルと比較して、特に血小板凝集阻害作用き
わめて高い選択性を有することを見い出し、各種循環器
疾患の予防及び治療への応用について更に研究を進め本
発明を完成した。
詳細に検討した結果、前記一般式(I1で示される化合
物群が、従来公知のプロスタサイクリンのもつ血小板凝
集阻害作用、各臓器の血流増加作用、血圧降下作用等の
作用スペクトルと比較して、特に血小板凝集阻害作用き
わめて高い選択性を有することを見い出し、各種循環器
疾患の予防及び治療への応用について更に研究を進め本
発明を完成した。
本発明のプロスタサイクリン類縁体は血圧降下作用が弱
く、しかも各種臓器に対し適度な血流増加作用を示し、
更には血小板凝集阻害作用に高い選択性を有するなど従
来の難点を克服したものであり、本発明により心筋梗塞
、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳梗塞及び抹消循
環障害などの循環障害の治療及び予防に意義ある製剤を
提供することが可能になる。
く、しかも各種臓器に対し適度な血流増加作用を示し、
更には血小板凝集阻害作用に高い選択性を有するなど従
来の難点を克服したものであり、本発明により心筋梗塞
、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳梗塞及び抹消循
環障害などの循環障害の治療及び予防に意義ある製剤を
提供することが可能になる。
本発明の一般式(I)で表わされるプロスタサイクリン
L[体としては、例えば化合物(a) : (3−
(4−カルボキシブチル)−7−ニキソー(3α−ヒド
ロキシ−4,8−ジメチル−1−トランス−オクテン−
6−イニル)−8−エンド−ヒドロキシビシクロ(4,
3,O)ノナ−3エン〕等を挙げることができる。
L[体としては、例えば化合物(a) : (3−
(4−カルボキシブチル)−7−ニキソー(3α−ヒド
ロキシ−4,8−ジメチル−1−トランス−オクテン−
6−イニル)−8−エンド−ヒドロキシビシクロ(4,
3,O)ノナ−3エン〕等を挙げることができる。
本発明において、例えば化合物(a)の血圧降下作用は
プロスタサイクリンと比較して約1/152の活性であ
るが、ADPおよびコラーゲン凝集によよる血小板凝集
阻害作用はプロスタサイクリンの脈、冠状動脈及び大腿
動脈の血流を適度に増加させる作用を有することから本
発明の目的を十分達成することができる。
プロスタサイクリンと比較して約1/152の活性であ
るが、ADPおよびコラーゲン凝集によよる血小板凝集
阻害作用はプロスタサイクリンの脈、冠状動脈及び大腿
動脈の血流を適度に増加させる作用を有することから本
発明の目的を十分達成することができる。
これらの本発明の化合物は治療のために経口的あるいは
非経口的に投与することができる。
非経口的に投与することができる。
経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤な
どの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの
液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤とし
ては注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とするこ
とができる。これらの製剤は活性成分に薬学的に認容で
ある製造助剤を加えることにより常法に従って製造され
る。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能
である。
どの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの
液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤とし
ては注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とするこ
とができる。これらの製剤は活性成分に薬学的に認容で
ある製造助剤を加えることにより常法に従って製造され
る。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能
である。
経口投与用の固形製剤を製造するには活性成分と賦形剤
例えば乳1J!、デンプン、結晶セルロース、乳酸カル
シウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシラム、無水ケイ
酸などとを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて
白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤など
を加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする0錠剤を製
造するこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打
錠すればよい、これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メタ
アクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆し
て腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバ
ロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもで
きる。
例えば乳1J!、デンプン、結晶セルロース、乳酸カル
シウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシラム、無水ケイ
酸などとを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて
白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤など
を加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする0錠剤を製
造するこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打
錠すればよい、これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メタ
アクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆し
て腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバ
ロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもで
きる。
また、カプセル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カ
プセルに充填するか、活性成分をグリセリン、ポリエチ
レングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したの
ちゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる
。
プセルに充填するか、活性成分をグリセリン、ポリエチ
レングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したの
ちゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる
。
経口投与用の液状製剤を製造するには活性成分と白糖、
ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解し
て澄明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加え
てエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、
ポリソルベート80、カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい、これ
らの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤な
どを加えてもよい。
ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解し
て澄明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加え
てエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、
ポリソルベート80、カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい、これ
らの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤な
どを加えてもよい。
注射剤を製造するには活性成分を必要に応じ塩酸、水酸
化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウ無菌濾過してアンプル
に充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シク
ロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥
し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性成分にレ
シチン、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化
ヒマ#ン油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳二 ゝコ「− 荊とするともできる。
化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウ無菌濾過してアンプル
に充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シク
ロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥
し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性成分にレ
シチン、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化
ヒマ#ン油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳二 ゝコ「− 荊とするともできる。
グリコールなどの坐削用基剤とを加温して溶融し型に流
しこんで冷却するか、活性成分をポリエチレングリコー
ル、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すれば
よい。
しこんで冷却するか、活性成分をポリエチレングリコー
ル、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すれば
よい。
皮膚外用剤を製造するには活性成分を白色ワセリン、ミ
ツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど
に加えて必要ならば加温して練合し軟骨剤とするか、ロ
ジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤
と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテ
ープ剤とする。
ツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど
に加えて必要ならば加温して練合し軟骨剤とするか、ロ
ジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤
と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテ
ープ剤とする。
吸入剤を製造するには活性成分をフロンガスなどの噴射
剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤と
する。
剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤と
する。
本発明はブロスタサイタリン類縁体の投与量は患者の年
齢、体重及び病態によって異なるが、通常1口約1/J
g〜500mgであり、1乃至数回に分けて投与するこ
とが望ましい。
齢、体重及び病態によって異なるが、通常1口約1/J
g〜500mgであり、1乃至数回に分けて投与するこ
とが望ましい。
以下に実施例の範囲を何ら制限するものではない。
合成例1−1
アルピン雰囲気下、【2−オキサ−3−ヒドロキシ−6
−ニキソーt−ダテルジメテルシリルオキシメチル−7
−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ(3,
3,OJオクタンJ(I0,19゜27mmol)’i
)ルエン(I00Rt)に溶解した。
−ニキソーt−ダテルジメテルシリルオキシメチル−7
−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ(3,
3,OJオクタンJ(I0,19゜27mmol)’i
)ルエン(I00Rt)に溶解した。
(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラフ(
I1,79,,35mm01 )を加え6 IJ UK
て12時間攪拌した。冷後、溶gを留去して得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル
:n−へΦサン=1:2)によシ精製し、〔2α−(3
−メトキシカルボニル−2−プロはエル)−3β−t−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α−テトラヒド
ロピラニルオキシ−1α−シクロペンタノール)(I0
,99,94% )をイ悸た。
I1,79,,35mm01 )を加え6 IJ UK
て12時間攪拌した。冷後、溶gを留去して得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル
:n−へΦサン=1:2)によシ精製し、〔2α−(3
−メトキシカルボニル−2−プロはエル)−3β−t−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α−テトラヒド
ロピラニルオキシ−1α−シクロペンタノール)(I0
,99,94% )をイ悸た。
IR(neat) : 3530.2960.2875
.1730゜1660、840t、m−’ NMR(UDC123)δ’ 7.06 (ra +
I HL 5−95 (d 。
.1730゜1660、840t、m−’ NMR(UDC123)δ’ 7.06 (ra +
I HL 5−95 (d 。
J=1511z、IH)、 4.66 (bs 、
IH)、3.70(s、3B)、0.90(s、9H)
、0115Ls、6B)Mase m/z (%):
211(I)、159(37)、85(I00)。
IH)、3.70(s、3B)、0.90(s、9H)
、0115Ls、6B)Mase m/z (%):
211(I)、159(37)、85(I00)。
75(26J、73(I8)、43(9)合成例1−2
7 ルd 7 雰囲気下、オキザリルクロリl−″’(
I,85meH21,6mmox ) 1に塩化メチレ
ン(I(L+e)K溶解した。−78℃でジメチルスル
ホキシド(3,1*t、 43.2mmol )の塩
化メチレン溶液(I0耐)を加えた。−78℃で30分
間攪拌した後、【2Cτ−(3−メトキシカルボニル−
2−プロベニル)−3β−t−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオキシ−1α
−シクロインタノールJ(3,089゜7、2 mmo
l )の塩化メチレン溶i(I5ml)を加えた。−7
8℃で30分間攪拌した後、トリエチルアミンCl5m
1. 108mmol )を加え、室温°まで弧度を上
昇させた。水を加え塩化メチレンで抽出、有機層を飽和
食埴水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残留物ケシリカゲルカラ人クロマト
グラフィー(エーテル:n−ヘキサン−1:2)より精
製し〔2α−(3−メl−*シカルメニルー2−−10
4ニル〕−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−4α−テトラ上ピロビラニルオキシ−1−シクロは
ンタノンJ(2,789,91%)を得た。
I,85meH21,6mmox ) 1に塩化メチレ
ン(I(L+e)K溶解した。−78℃でジメチルスル
ホキシド(3,1*t、 43.2mmol )の塩
化メチレン溶液(I0耐)を加えた。−78℃で30分
間攪拌した後、【2Cτ−(3−メトキシカルボニル−
2−プロベニル)−3β−t−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオキシ−1α
−シクロインタノールJ(3,089゜7、2 mmo
l )の塩化メチレン溶i(I5ml)を加えた。−7
8℃で30分間攪拌した後、トリエチルアミンCl5m
1. 108mmol )を加え、室温°まで弧度を上
昇させた。水を加え塩化メチレンで抽出、有機層を飽和
食埴水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残留物ケシリカゲルカラ人クロマト
グラフィー(エーテル:n−ヘキサン−1:2)より精
製し〔2α−(3−メl−*シカルメニルー2−−10
4ニル〕−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−4α−テトラ上ピロビラニルオキシ−1−シクロは
ンタノンJ(2,789,91%)を得た。
工Jneat): 2950,285011?50,1
730゜1660.1470,1430,1260,1
200゜840cm−’ HHH(CDCU3)δ :6.92(m、IH)、5
.90(d。
730゜1660.1470,1430,1260,1
200゜840cm−’ HHH(CDCU3)δ :6.92(m、IH)、5
.90(d。
J=16.5fly、rJH)+ 4.70(bll、
lh )、 3.73(n、3H)T O,90(8
,9)1)I O,05(8,613)MaL3s I
V′2 (チl: 267(38)、159(28’、
133(I9)、105(I6)、89(59)、85
(I00)。
lh )、 3.73(n、3H)T O,90(8
,9)1)I O,05(8,613)MaL3s I
V′2 (チl: 267(38)、159(28’、
133(I9)、105(I6)、89(59)、85
(I00)。
75(40)、73(46)、56(20)、41(2
8)合成例1−3 アルゴン雰囲気下、〔2α−(3−メトキシカルボニル
−2−7’ロペニル)−3β−t −ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオキシ
−1−シクロペンタノン〕(I,69,3,7mmol
) f塩化メチレン(20me)KfR庁fし、室温
で亜鉛−チタニウムクロライドー臭化メf L/ 7試
% (Zn−Ti Cfl 4− CH2Br 2 /
’l’ )(F ) fTLCにて凌↑1が消失するま
で加えた。反応液を飽和型チク水(I50mg)とエー
テル(I50++/)の混合浴n(中【てあけた。室d
に°C十分攪拌した後この混合液にセライトケ加えセラ
イトにてろ過し念。エーテル層を分Jl’2後、氷原は
さらにエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(エーテル:n−ヘキサン=1 : 6 )Kより精
製し〔2α−(3−メトキシカルボニル−2−プロイニ
ル)−3β−t−7’テルジメチルシリルオキシメテル
−4α−テトラヒドロピラニルオキシ−1−シクロペン
チリデン)(I,23S+、78%)を得た。
8)合成例1−3 アルゴン雰囲気下、〔2α−(3−メトキシカルボニル
−2−7’ロペニル)−3β−t −ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオキシ
−1−シクロペンタノン〕(I,69,3,7mmol
) f塩化メチレン(20me)KfR庁fし、室温
で亜鉛−チタニウムクロライドー臭化メf L/ 7試
% (Zn−Ti Cfl 4− CH2Br 2 /
’l’ )(F ) fTLCにて凌↑1が消失するま
で加えた。反応液を飽和型チク水(I50mg)とエー
テル(I50++/)の混合浴n(中【てあけた。室d
に°C十分攪拌した後この混合液にセライトケ加えセラ
イトにてろ過し念。エーテル層を分Jl’2後、氷原は
さらにエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(エーテル:n−ヘキサン=1 : 6 )Kより精
製し〔2α−(3−メトキシカルボニル−2−プロイニ
ル)−3β−t−7’テルジメチルシリルオキシメテル
−4α−テトラヒドロピラニルオキシ−1−シクロペン
チリデン)(I,23S+、78%)を得た。
IR(neaす: 2950.2860.1730.1
660゜1480.1440,1260,1200.8
40cm””NMR(CDCf13)δ: 6.93(
rn、IH)、5.86(d。
660゜1480.1440,1260,1200.8
40cm””NMR(CDCf13)δ: 6.93(
rn、IH)、5.86(d。
J =16.511z、 1B )、 4.90 (d
、 J=9)1x、 2H)。
、 J=9)1x、 2H)。
4.60(be 、 IH)、 3.70(a 、 3
)f)、 0.90(s、911)、0.05(s、6
H)Mass m/z (%) : 340(M −8
4,traco)、 265<20)+ 191(I7
)、159t 1oo)。
)f)、 0.90(s、911)、0.05(s、6
H)Mass m/z (%) : 340(M −8
4,traco)、 265<20)+ 191(I7
)、159t 1oo)。
131(66)、89(60)、85(I00)。
75(94)、73(86)、43(36)合成例1−
4 アルゴン雰囲気下、シアン化紀−銅(504η。
4 アルゴン雰囲気下、シアン化紀−銅(504η。
5、66 mmolンをTHF(5mg)に懸濁させ、
0℃にてフェニルジメチルシリルリチウムのTHF溶6
1L(I,83M、 6.1mg、 11.32 m
mol )を滴下し0℃に′C25分間攪拌した。0℃
にて、〔2α−(3−/トキシカルボニルー2−プロイ
ニル]−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル
=4α−テトラヒドロピラニルオキシ−1−シクロはン
チリデンJ (I,2N、 2.83 mmol)の
T HF溶成(5鴫1et−滴下し0℃にてさらに30
分間棲押した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えエーテルにて希釈した。室温にて水層がn′色を
呈−するまで11拌した後、エーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−(エーテル:n−ヘキサン−1:83によ
り精製し〔2α−(3−メトキシカルボニル−2−フェ
ニルジメチルシリルプロピル)−3β−t−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−4α−テトラヒドロピラニル
オキシ−1−シクロペンチリデン)(I,569,99
チ)を得た。
0℃にてフェニルジメチルシリルリチウムのTHF溶6
1L(I,83M、 6.1mg、 11.32 m
mol )を滴下し0℃に′C25分間攪拌した。0℃
にて、〔2α−(3−/トキシカルボニルー2−プロイ
ニル]−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル
=4α−テトラヒドロピラニルオキシ−1−シクロはン
チリデンJ (I,2N、 2.83 mmol)の
T HF溶成(5鴫1et−滴下し0℃にてさらに30
分間棲押した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えエーテルにて希釈した。室温にて水層がn′色を
呈−するまで11拌した後、エーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−(エーテル:n−ヘキサン−1:83によ
り精製し〔2α−(3−メトキシカルボニル−2−フェ
ニルジメチルシリルプロピル)−3β−t−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−4α−テトラヒドロピラニル
オキシ−1−シクロペンチリデン)(I,569,99
チ)を得た。
IR(neaす: 3000.2950.2860.1
740゜1660.1470,1430,1250,1
200゜84oct!L−1 NMR(CDC1t3)δ’ 7.46 (m + 5
R)+ 4.86 (d 。
740゜1660.1470,1430,1250,1
200゜84oct!L−1 NMR(CDC1t3)δ’ 7.46 (m + 5
R)+ 4.86 (d 。
J=9に、2H)、4.60(ba、IH)、3.56
(s、3H)、o、90(s、9)1)、0.30(s
+68)、0.05(8,6)1) Ma8s m/z (J) : 560(M 、tra
ce)、235(51J。
(s、3H)、o、90(s、9)1)、0.30(s
+68)、0.05(8,6)1) Ma8s m/z (J) : 560(M 、tra
ce)、235(51J。
167(46)、15’j(64)、135(too)
、89(73)185(I110) 45(’I11
) 、43(41)合成例1−5 アルゴン雰囲気下、【2α−(3−メトキシカルボニル
−2−7エニルジメチルシリルプロビルンー379−t
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−1−シクロはンチリデン) (2
,32L 4.14 mmol)をTIP(I0st
)IIC溶解した。0℃にて、ジサイアミルボランのT
IP@液(0,73M、14.2Re、 10.35
mmol )f滴下した。0℃にて1時間30分攪拌し
た後、6N水酸化ナトリウム水溶液(7,1mg、
42.6 mmol )及び30チ過酸化水素水(5,
9mg、 52 mmol )を加えた。室温にて2
時n旧n拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層は
、チオ硫酸す) IJウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトゲラフイー(エーテ
ル:n−ヘキサ/=1:1)によりff製し〔1α−ヒ
ドロキシメチル−2α−(3−メトキシカルボニル−2
−フェニルジメチルシリルプロピル)−3β−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−4α−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロインタン)(2,29,92チ)1
−得た。
、89(73)185(I110) 45(’I11
) 、43(41)合成例1−5 アルゴン雰囲気下、【2α−(3−メトキシカルボニル
−2−7エニルジメチルシリルプロビルンー379−t
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−1−シクロはンチリデン) (2
,32L 4.14 mmol)をTIP(I0st
)IIC溶解した。0℃にて、ジサイアミルボランのT
IP@液(0,73M、14.2Re、 10.35
mmol )f滴下した。0℃にて1時間30分攪拌し
た後、6N水酸化ナトリウム水溶液(7,1mg、
42.6 mmol )及び30チ過酸化水素水(5,
9mg、 52 mmol )を加えた。室温にて2
時n旧n拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層は
、チオ硫酸す) IJウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトゲラフイー(エーテ
ル:n−ヘキサ/=1:1)によりff製し〔1α−ヒ
ドロキシメチル−2α−(3−メトキシカルボニル−2
−フェニルジメチルシリルプロピル)−3β−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−4α−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロインタン)(2,29,92チ)1
−得た。
IR(neat): 3500,3100,2970,
2860゜1?40,1480,1440,1260,
1200゜850cm−” NMR(OL)(、!3)δ : 7.50(m、5
H)、 4.75(be。
2860゜1?40,1480,1440,1260,
1200゜850cm−” NMR(OL)(、!3)δ : 7.50(m、5
H)、 4.75(be。
IH)、 3.68+ 3.62(each e 、a
H)+ 0.90(s、9B)、0.30(s、6B) Mass m/z 1%) : 493(M −85,
247,235(20)。
H)+ 0.90(s、9B)、0.30(s、6B) Mass m/z 1%) : 493(M −85,
247,235(20)。
15J77)、135(I00)、89(53)、85
(I00)。
(I00)。
75(76)、73(60)、43(31)、41(3
3)アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニラムノ・イド
ライド(72:3W、 19 mtnol ) IT
HF’(20ml)に慰濁した。0℃にて、〔1α−ヒ
ドロキクメチル−2α−(3−メトキシカルボニル−2
−フェニルジメチルシリルプロピル)−3β−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−4σ−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロインタン〕(2,29* 3.8
mmol )のTHF’溶液(I0m/)を滴下した。
3)アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニラムノ・イド
ライド(72:3W、 19 mtnol ) IT
HF’(20ml)に慰濁した。0℃にて、〔1α−ヒ
ドロキクメチル−2α−(3−メトキシカルボニル−2
−フェニルジメチルシリルプロピル)−3β−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−4σ−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロインタン〕(2,29* 3.8
mmol )のTHF’溶液(I0m/)を滴下した。
0℃にて、40分間攪拌した後、硫酸ナトリウム・10
水相物を加え、セライトろ過した。溶媒を留去し、残留
物t−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル
)によシ精製し〔1α−ヒドロキシメチル−2α−(4
−ヒドロキシ−2−7s、ニルジメチルシリルブチル)
−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α
−テトラヒドロピラニルオキシシクロばンタンJ(2,
U69.98%)t−得た。
水相物を加え、セライトろ過した。溶媒を留去し、残留
物t−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル
)によシ精製し〔1α−ヒドロキシメチル−2α−(4
−ヒドロキシ−2−7s、ニルジメチルシリルブチル)
−3β−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α
−テトラヒドロピラニルオキシシクロばンタンJ(2,
U69.98%)t−得た。
IR(neat): 3400,3050,2950,
2870゜1480.1430,1260,1200,
840crn−’NMR(CIJCJ!、ρδ’ 74
6 (” + 5 H)+ 470 (b s +IH
)、0.90(a、9H)、0.30(s、6H)。
2870゜1480.1430,1260,1200,
840crn−’NMR(CIJCJ!、ρδ’ 74
6 (” + 5 H)+ 470 (b s +IH
)、0.90(a、9H)、0.30(s、6H)。
0.05(t、6H)
Mass rn/z tel : 239(8)、15
9(37)、147(57)。
9(37)、147(57)。
135(I00)、89(33)、85(I00ハフ5
(92)。
(92)。
73(5B)、43(37)、41(34)合成例1−
7 アルゴン雰囲気下、オキザリルクロリド(0,34m/
l 4 mmol) tK化メチレフ(5xl)に溶
解した。−78℃にて、ジメチルスルホキシド(0,6
4mら 9mmol)の塩化メチレン溶液(3trl)
f滴下した。−78℃で30分間洸押した後、〔lα−
ヒドロキシメチル−2α−(4−ヒドロキシ−2−フエ
ニルジメテルシリルブチル)−3β−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロインタン〕L 550+19. l mm
ol )の塩化メチvy溶液(5xl)を滴下した。−
78℃にて25分間攪拌した後、トリエチルアミン(2
,8xl)を滴下し、室温まで温度を上昇させた。水を
加え塩化メチレンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶晶を留去して得ら
れた残留物にアルゴン′!f、凹気下、トルエン(lo
fie)及びジベンジルアンモニウムドリフルオロアセ
テート(318W、 1 mmol )を加え、11
0℃で1時間lO分間攪拌した。放冷後、水を加え、エ
ーテルで抽出した。エーテル層ヲ飽和塩化アンモニウム
水溶液、飽和重曹水、及び水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
7 アルゴン雰囲気下、オキザリルクロリド(0,34m/
l 4 mmol) tK化メチレフ(5xl)に溶
解した。−78℃にて、ジメチルスルホキシド(0,6
4mら 9mmol)の塩化メチレン溶液(3trl)
f滴下した。−78℃で30分間洸押した後、〔lα−
ヒドロキシメチル−2α−(4−ヒドロキシ−2−フエ
ニルジメテルシリルブチル)−3β−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロインタン〕L 550+19. l mm
ol )の塩化メチvy溶液(5xl)を滴下した。−
78℃にて25分間攪拌した後、トリエチルアミン(2
,8xl)を滴下し、室温まで温度を上昇させた。水を
加え塩化メチレンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶晶を留去して得ら
れた残留物にアルゴン′!f、凹気下、トルエン(lo
fie)及びジベンジルアンモニウムドリフルオロアセ
テート(318W、 1 mmol )を加え、11
0℃で1時間lO分間攪拌した。放冷後、水を加え、エ
ーテルで抽出した。エーテル層ヲ飽和塩化アンモニウム
水溶液、飽和重曹水、及び水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテ
ル:n−ヘキサン=1:6)により精製し〔3−ホルミ
ル−4−7エニルジメチルシリルー7−エキソーt−プ
チルジメチルシリルメキシメチル−8−エンドーテトラ
ヒドロビラニルオキーヅλ− )9)クロ(4,3,0〕ノナ−2−エン)(370■
、70%)を得た。
ル:n−ヘキサン=1:6)により精製し〔3−ホルミ
ル−4−7エニルジメチルシリルー7−エキソーt−プ
チルジメチルシリルメキシメチル−8−エンドーテトラ
ヒドロビラニルオキーヅλ− )9)クロ(4,3,0〕ノナ−2−エン)(370■
、70%)を得た。
IR(nsaす: 3100.2980.28B0.1
690゜1620,1470,1260,1200.8
40cm−1(be、18)10.90,0.82(e
ach s、tota19)1)、0.30(m、6H
)、0.05(m、6B)Mass m/yr (%l
: 444(M −84,6)、135(78)+85
(I00)、75(36)、73(42)、43(21
)合成例1−8 アルゴン雰囲気下、3−カルボキシプロビルトリフェニ
ルホスホニクムプロミド(6,749゜13.5mmo
l )ITHF(60m1)に懸?蜀した。
690゜1620,1470,1260,1200.8
40cm−1(be、18)10.90,0.82(e
ach s、tota19)1)、0.30(m、6H
)、0.05(m、6B)Mass m/yr (%l
: 444(M −84,6)、135(78)+85
(I00)、75(36)、73(42)、43(21
)合成例1−8 アルゴン雰囲気下、3−カルボキシプロビルトリフェニ
ルホスホニクムプロミド(6,749゜13.5mmo
l )ITHF(60m1)に懸?蜀した。
t−ブトキシカリウム(3,669,32,7mmol
)を加え、室温で20分間攪拌した。そこへ〔3−ホル
ミル−4−フェニルジメチルシリル−7−エキソ−t−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−8−エンドーテト
ラヒドロピラニルオ6/クロ(4,3,03ノナ−2−
エン) (I,739j 3.27mmol )のT
HF’溶液(20tttt)’に滴下し、室温で30分
間借押した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応
液1に10%塩酸水溶液にてpH5〜4に調整し、酢酸
エチルにより抽出した。有機石は、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物にエーテルを加え
、0℃にてジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。薄層
クロマトグラフィーによ13−(4−カルボキシ−1−
プテニル)−4−フェニルジメチルシリル−7−エキソ
−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−g−!7ド
ーテトラヒト頌ピ2ニルオ$#/クロ[4、3、’t’
lノナー2−エン]のスポットの消失t−確認後、少量
の蟻酸を加え、ただちに飽和重バ水、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶脛を留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(エーテル:n−ヘキサン=1:6)によシ精製し〔3
−(4−メトキシカルボニル−1−ブテニル)−4−フ
ェニルジメチルシリル−7−エキノーt−ズチナー2−
エン)(I,46L73チ)を得た。
)を加え、室温で20分間攪拌した。そこへ〔3−ホル
ミル−4−フェニルジメチルシリル−7−エキソ−t−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−8−エンドーテト
ラヒドロピラニルオ6/クロ(4,3,03ノナ−2−
エン) (I,739j 3.27mmol )のT
HF’溶液(20tttt)’に滴下し、室温で30分
間借押した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応
液1に10%塩酸水溶液にてpH5〜4に調整し、酢酸
エチルにより抽出した。有機石は、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物にエーテルを加え
、0℃にてジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。薄層
クロマトグラフィーによ13−(4−カルボキシ−1−
プテニル)−4−フェニルジメチルシリル−7−エキソ
−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−g−!7ド
ーテトラヒト頌ピ2ニルオ$#/クロ[4、3、’t’
lノナー2−エン]のスポットの消失t−確認後、少量
の蟻酸を加え、ただちに飽和重バ水、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶脛を留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(エーテル:n−ヘキサン=1:6)によシ精製し〔3
−(4−メトキシカルボニル−1−ブテニル)−4−フ
ェニルジメチルシリル−7−エキノーt−ズチナー2−
エン)(I,46L73チ)を得た。
IR(nsat) : 3050.2910.2830
.1?40゜1460.1430,1240,1200
.820cm−’NMR(CDCl5 ) a : 7
.43 (m 、 5B )、6.00 (dlJ z
l 511z + 1/ 3 H)+ 5.64 (d
+ J−1211z。
.1?40゜1460.1430,1240,1200
.820cm−’NMR(CDCl5 ) a : 7
.43 (m 、 5B )、6.00 (dlJ z
l 511z + 1/ 3 H)+ 5.64 (d
+ J−1211z。
2/3)1)、 5.52(bs 、 1kl)、 5
.25(m、 IH) 。
.25(m、 IH) 。
4.63 (b s 、I H)s 3−70 (a
13 B )+ 0.90(s、9H)、0.30(s
、6B)、0.05(s、6B)。
13 B )+ 0.90(s、9H)、0.30(s
、6B)、0.05(s、6B)。
Mass m/z (%l: 612(M 、trac
す、159(35L135(I00)、89(39ハ8
5(I00)、73(58)。
す、159(35L135(I00)、89(39ハ8
5(I00)、73(58)。
43(3B)、41(25)
合成例1−9
アルゴン雰囲気下、(3−(4−メトキシカル(4,3
,0)ノナ−2−エン)(I00”f+ 0.16m
mol )及びす7タレン・トリカルボニルクロムコン
プレックス(I3”Wm O,048mmol )をT
HF(I0ml)に溶解した。液体窒素による凍結−ポ
ンプによる減圧−融Mを5回繰り返し、脱気を行プた。
,0)ノナ−2−エン)(I00”f+ 0.16m
mol )及びす7タレン・トリカルボニルクロムコン
プレックス(I3”Wm O,048mmol )をT
HF(I0ml)に溶解した。液体窒素による凍結−ポ
ンプによる減圧−融Mを5回繰り返し、脱気を行プた。
この混合物1100mgのオートクレーブ中のガラス容
器に移し、 100Kg/cellの水素を充填した
。50℃で、12時間攪拌した。冷後、反応液を取シ出
し溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(エーテル:n−へキサン=1=6月
てて0製し〔3−(4−メトキシカルボニル−(El−
ブチリデン)−4−フェニルジメチル7リルー7−エキ
ンーt−OJ ノナン〕(971W、97優)k得た。
器に移し、 100Kg/cellの水素を充填した
。50℃で、12時間攪拌した。冷後、反応液を取シ出
し溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(エーテル:n−へキサン=1=6月
てて0製し〔3−(4−メトキシカルボニル−(El−
ブチリデン)−4−フェニルジメチル7リルー7−エキ
ンーt−OJ ノナン〕(971W、97優)k得た。
IR(neat): 3100,2960,2880,
1740゜1470.1430,1260,1200,
1030゜840cm−’ NMR(CDCu、)δ: 7.40(m、5H)、4
.96(t。
1740゜1470.1430,1260,1200,
1030゜840cm−’ NMR(CDCu、)δ: 7.40(m、5H)、4
.96(t。
IB)、4.60(ba、IH)、3.66(s、3H
)。
)。
0.90(θ、911)、 0.30(B、61(、)
、 0.05(s、6B) Mass m7z (%l: 614(M 、trnc
e)、159(43)1135(I00)、85(I0
0)、73(53)、43(43)。
、 0.05(s、6B) Mass m7z (%l: 614(M 、trnc
e)、159(43)1135(I00)、85(I0
0)、73(53)、43(43)。
合成例1−10
(3−(4−メトキシカルボニル−(E)−ブチリデン
)−4−フェニルジメチルシリル−7−エロ(4,3,
0)ノナン3 (61q、 o、i mmol)をT
HF(I,5m/)に溶解した。テトラ−n−グチルア
ンモニウムフルオリど(IM THF溶液、0、3
mg、 0.3 mmol )を加え、室温にて3時
間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、エーテルで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル
:n−ヘキサン=2:1)で精製しく3−(4−メトキ
シカルボニル−(E)−グチリチン)−4−フェニルジ
メチルシリル−7−エキソ−ヒドロキシメチル−8−工
/ドーテトラヒドロピラニルオキフ曾多クロ(4,3,
OJ/ナン)(40り、80%)を得た。
)−4−フェニルジメチルシリル−7−エロ(4,3,
0)ノナン3 (61q、 o、i mmol)をT
HF(I,5m/)に溶解した。テトラ−n−グチルア
ンモニウムフルオリど(IM THF溶液、0、3
mg、 0.3 mmol )を加え、室温にて3時
間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、エーテルで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル
:n−ヘキサン=2:1)で精製しく3−(4−メトキ
シカルボニル−(E)−グチリチン)−4−フェニルジ
メチルシリル−7−エキソ−ヒドロキシメチル−8−工
/ドーテトラヒドロピラニルオキフ曾多クロ(4,3,
OJ/ナン)(40り、80%)を得た。
IR(neat): 3450,3050,2950,
2850゜1740.1440,1240,1200.
830cm−1HMH(CDC13)δ: 7.42(
m、5B)、5.02(t。
2850゜1740.1440,1240,1200.
830cm−1HMH(CDC13)δ: 7.42(
m、5B)、5.02(t。
1B)、4.66(be、1)1)、3.70(a、3
H)。
H)。
、 0.30(s、6H)。
Mass m/z (%l : 500(M 、
trnceン、416(M −84,5)415(M
−85,4)、159(I1)、135(I00)。
trnceン、416(M −84,5)415(M
−85,4)、159(I1)、135(I00)。
85(I00)、57(25)、43(31)、41(
30)合成例1−11 アルゴン雰囲気下、(3−(4−メトキシカルボニル−
(E) −フチリチン)−4−フスニルジメ[4,3,
0〕ノナンJ (30rnQ、 0.06mmol )
fジメチルスルホキシ)’(Im/)に溶解した。トリ
エチルアミン(0,05me、 0.36 mmol
)及びサルファートリオキサイド・ピリジンコンプレ
ックス(57mL O,36mmol )のジメチル
スルホキシド溶顕(Iat )を加えて室温にて30分
間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去しく3−(4−メトキシカルボニル−(E
)ブチリゾ/)−4−7ニニルジメチルシリルー7−エ
キソーホルミルー8−エンド−テトラヒドロピラニルオ
キ%クロ[4,3,OJノナン〕<29mq)を得た。
30)合成例1−11 アルゴン雰囲気下、(3−(4−メトキシカルボニル−
(E) −フチリチン)−4−フスニルジメ[4,3,
0〕ノナンJ (30rnQ、 0.06mmol )
fジメチルスルホキシ)’(Im/)に溶解した。トリ
エチルアミン(0,05me、 0.36 mmol
)及びサルファートリオキサイド・ピリジンコンプレ
ックス(57mL O,36mmol )のジメチル
スルホキシド溶顕(Iat )を加えて室温にて30分
間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去しく3−(4−メトキシカルボニル−(E
)ブチリゾ/)−4−7ニニルジメチルシリルー7−エ
キソーホルミルー8−エンド−テトラヒドロピラニルオ
キ%クロ[4,3,OJノナン〕<29mq)を得た。
一方、水素化ナトリウム(油状60%、7.2’gl
O,I 8 mmol ) fアルゴン雰囲気下、R
ンタンで洗浄し、T HE’ (0,5me)に懸i蜀
きせた。ジメチル(2−オキンー3.7−ジメチル−5
−ヘプテニル)ホスホネート(59’ylα24mmo
l)のTl(F溶液(Irul)を加え、室温で70分
間攪拌した。r3−(4−メトキンカルボニル−(E)
−ブチリデン)−4−7zニルジメチルシリル−7−エ
キソ−ホルミル−8−エンド0−テトラヒト90ピラニ
ルオ+<クロ(4,3,0)ノナン〕(29■)のTH
F’溶液(I,5mg)’(加え室温にて40分間攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた抜、エーテ
ルで抽出し、エーテル層を飽和食塩水で圀浄した。
O,I 8 mmol ) fアルゴン雰囲気下、R
ンタンで洗浄し、T HE’ (0,5me)に懸i蜀
きせた。ジメチル(2−オキンー3.7−ジメチル−5
−ヘプテニル)ホスホネート(59’ylα24mmo
l)のTl(F溶液(Irul)を加え、室温で70分
間攪拌した。r3−(4−メトキンカルボニル−(E)
−ブチリデン)−4−7zニルジメチルシリル−7−エ
キソ−ホルミル−8−エンド0−テトラヒト90ピラニ
ルオ+<クロ(4,3,0)ノナン〕(29■)のTH
F’溶液(I,5mg)’(加え室温にて40分間攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた抜、エーテ
ルで抽出し、エーテル層を飽和食塩水で圀浄した。
無水硫醒マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られ
る残留物をシリカゲルカラムクロマドグ2フイー(エー
テル:n−ヘキサンそ1:3)により精製しく3−(4
−メトキシカルボニル−(E)−7’チリデン)−4−
フェニルジメチルシリル−7−ニキシー(3−オキソ−
4,8−ジメチル−1O〕ノナンJ(31F、86チ)
を得た。
る残留物をシリカゲルカラムクロマドグ2フイー(エー
テル:n−ヘキサンそ1:3)により精製しく3−(4
−メトキシカルボニル−(E)−7’チリデン)−4−
フェニルジメチルシリル−7−ニキシー(3−オキソ−
4,8−ジメチル−1O〕ノナンJ(31F、86チ)
を得た。
IR(neat) : 3050.2950.2890
.1740゜1690.1670,1620,1450
,1440゜1250.1200.1030 830c
m−”NMR(CDCfi3)δ: 7.612(m、
5)()、 15.80(m。
.1740゜1690.1670,1620,1450
,1440゜1250.1200.1030 830c
m−”NMR(CDCfi3)δ: 7.612(m、
5)()、 15.80(m。
1B)、 6.20(d*a、、T=16.5.4.5
112.18)。
112.18)。
5.06(t、IH)、4.60(m、1月)、3.7
0(s。
0(s。
3H)、1.13(m、6J、0.30(s、6H)M
ass rn/z 1%l : 534(M”−84,
5)、533(M”−85,5)。
ass rn/z 1%l : 534(M”−84,
5)、533(M”−85,5)。
516(I5)、135(IooJ、91(20)、8
5(I00)。
5(I00)。
67(25)、57(I9)、43(24)、41(2
4)合成例1−12 アルゴン雰囲気下、 〔3−(4−メトキシカルボニ
ル−<E) −フチリチン)−4−フェニルジメチルシ
リル−7−ニキソー(3−オキソ−4,8−クロ(4,
3,OJノナン〕(32りs 0.052 mmo 1
)をメタノール(Ia+J)に溶解した。−25℃に
冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。
4)合成例1−12 アルゴン雰囲気下、 〔3−(4−メトキシカルボニ
ル−<E) −フチリチン)−4−フェニルジメチルシ
リル−7−ニキソー(3−オキソ−4,8−クロ(4,
3,OJノナン〕(32りs 0.052 mmo 1
)をメタノール(Ia+J)に溶解した。−25℃に
冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。
−25℃で20分間攪拌後、過剰のアセトンを加えた。
室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
減圧下、メタノール及びアセトンを留去した。水!5t
−酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して得られる残さを薄層クロマトグラフィ
ー(エーテル:n−へキチン=1:1)によシ精展し、
極性のより高い成分として(3−(4−メトキシカルボ
ニルー(E)−ブチリゾ/)−4−フェニルジメチルシ
リル−7−ニキソー(3(ff−ヒドロキシ−4,8−
ジメチル−1−トランス−オクテン−6−イニル)−8
−エンビーテトラヒト90ピラニルオキ;821/クロ
r4.3.o)ノナンJ (I5,41nq、 48チ
)及び極性のより低い成分として(3−(4−メトキシ
カルボニル−(E) −フチリチン)−4−フェニルジ
メチルシリル−7−ニキソー(3β−ヒドロキシ−4,
8−ジメチル−1−トランス−オクテン■、46%)を
それぞれ得た。α−エピマーのスペクトルデータを以下
に示す。β−エピマーのスペクトルデータもほぼ同様で
ちまた。
減圧下、メタノール及びアセトンを留去した。水!5t
−酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して得られる残さを薄層クロマトグラフィ
ー(エーテル:n−へキチン=1:1)によシ精展し、
極性のより高い成分として(3−(4−メトキシカルボ
ニルー(E)−ブチリゾ/)−4−フェニルジメチルシ
リル−7−ニキソー(3(ff−ヒドロキシ−4,8−
ジメチル−1−トランス−オクテン−6−イニル)−8
−エンビーテトラヒト90ピラニルオキ;821/クロ
r4.3.o)ノナンJ (I5,41nq、 48チ
)及び極性のより低い成分として(3−(4−メトキシ
カルボニル−(E) −フチリチン)−4−フェニルジ
メチルシリル−7−ニキソー(3β−ヒドロキシ−4,
8−ジメチル−1−トランス−オクテン■、46%)を
それぞれ得た。α−エピマーのスペクトルデータを以下
に示す。β−エピマーのスペクトルデータもほぼ同様で
ちまた。
IR(neat): 3470,3020,2950,
2880゜1740.1450,1430,1240,
1200゜1020.830,810rm−” NMR(CDCp3)δ: 7.42(rn、5)I)
、 5.53(m。
2880゜1740.1450,1430,1240,
1200゜1020.830,810rm−” NMR(CDCp3)δ: 7.42(rn、5)I)
、 5.53(m。
2H)、5.06(t、IHJ、466(M、IH)。
3.70(s、3B)、1.10(a+、6B)+ 0
.30(e。
.30(e。
6H)。
Mass rn/z (%J : 517(M −85
−H2O,8)、 254(I0)。
−H2O,8)、 254(I0)。
221(24)、135(I00)、91(25)、8
5(I00)。
5(I00)。
67(40)、57(35)、、l”lf’(7)、4
1(35)合成例1−13 (3−(4−メトキシカルボニル−(E)−ブチリテン
)−4−7:ニルジメチルシリル−ツーエキソ−(3α
−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1−トランス−オク
テン−6−イニル)−8−エンドーテトラヒビロピラニ
ルオHveyクロ(4,3゜0〕ノナンJ (22rr
q+ o、 035mmol )をアセトニトリル:
水(ld)(98:2.容積比)混合液に溶解した。p
−トルエンスルホン酸・1水相物(7rS’+ 0.
035mmol )2加え室mに−c−i夜纜拌した。
1(35)合成例1−13 (3−(4−メトキシカルボニル−(E)−ブチリテン
)−4−7:ニルジメチルシリル−ツーエキソ−(3α
−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1−トランス−オク
テン−6−イニル)−8−エンドーテトラヒビロピラニ
ルオHveyクロ(4,3゜0〕ノナンJ (22rr
q+ o、 035mmol )をアセトニトリル:
水(ld)(98:2.容積比)混合液に溶解した。p
−トルエンスルホン酸・1水相物(7rS’+ 0.
035mmol )2加え室mに−c−i夜纜拌した。
0℃にて、飽和重曹水に°C中和し、減圧下、アセトニ
トリルを留去した。残留水石を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して11られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(エーテル:n−へキサy=5 :
1 )にて精製し、極性のより高いフラクションとし
て〔3−(4−メトキシカルボニルブチル)−7−ニキ
ソー(3α−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1−ト(
9,9岬、70%)ケ得た。
トリルを留去した。残留水石を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して11られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(エーテル:n−へキサy=5 :
1 )にて精製し、極性のより高いフラクションとし
て〔3−(4−メトキシカルボニルブチル)−7−ニキ
ソー(3α−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1−ト(
9,9岬、70%)ケ得た。
極性のより低いクラクシ1ン(6,7”S’)を酢酸:
T)IF’ :水(0,3mL)(3:1:1、容積
比)混合液に溶解し、60’Cにて3時間撹拌した。冷
後、酢酸エチルにて希釈後飽和重冒水で中和した。
T)IF’ :水(0,3mL)(3:1:1、容積
比)混合液に溶解し、60’Cにて3時間撹拌した。冷
後、酢酸エチルにて希釈後飽和重冒水で中和した。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムでtlL燥した。溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:n−
ヘキサン=5 : 1 )にてn IJし、(3−(4
−メト:ヤシ力ルポニルゾチル)−7−ニキソー(3α
−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1−ト、yンスーオ
クテン−6−イニル)−8−二ント9−ヒドロ桿シヒシ
クロ(4,3,O〕ノナ−3−エン)(2,3グ)を得
た。
ウムでtlL燥した。溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:n−
ヘキサン=5 : 1 )にてn IJし、(3−(4
−メト:ヤシ力ルポニルゾチル)−7−ニキソー(3α
−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1−ト、yンスーオ
クテン−6−イニル)−8−二ント9−ヒドロ桿シヒシ
クロ(4,3,O〕ノナ−3−エン)(2,3グ)を得
た。
15β−エピマーのスはクトルデータもほぼ同様でちる
。
。
工R(nsaす: 3400,2930,2850,1
740゜1450、 l 430.1010.810c
m−1HMR(CDC13)δ: 5.56(m、IB
)、4.10(m+2B)、3.70(s、3H)+
1.13(t、3)])+0.98(q+3H) Mass rV′z(%I : 384(M −H2O
,7)、 317(21)。
740゜1450、 l 430.1010.810c
m−1HMR(CDC13)δ: 5.56(m、IB
)、4.10(m+2B)、3.70(s、3H)+
1.13(t、3)])+0.98(q+3H) Mass rV′z(%I : 384(M −H2O
,7)、 317(21)。
161(88)、+45(49)、131(57)、9
1(95)。
1(95)。
81(I00)、79(71)、55(87ン、43(
41)。
41)。
合成例1−14
アルゴン雰囲気下、(3−(4−メトキシカルボニルブ
チル)−7−ニキソー(3α−ヒドロキ(4,3,OJ
ノナ−3−エン〕(20,1■、0.05mmol )
をメタノール(0,7m/)に溶解した。0 ・℃で
、10%水酸化ナトリワム水溶液(0,7a! )を加
え、−昼夜攪拌した。0℃で、IN塩酸水溶液にて中和
した後、メタノールを留去し、残留水石をINjx!酸
水溶液でpH4とした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫敢マグネシウムで菟燥した。溶媒を
留去して(3−(4−カルボキシブチル)−7−ニキソ
ー(3α−ヒビ94%)を得た。同、様に、15β−エ
ピマ一体も加水分解し、(3−1−カルボキシブチル)
−7−ニキソー(3β−ヒドロキシ−4,8−ジメチに
−1−トランス−オクテン−6−イニル)−8−エンド
°−ヒドロキンqづクロ[4,3,OJノナ−3−エン
〕ヲ得た。15α体のスペクトルデータを以下に示す。
チル)−7−ニキソー(3α−ヒドロキ(4,3,OJ
ノナ−3−エン〕(20,1■、0.05mmol )
をメタノール(0,7m/)に溶解した。0 ・℃で
、10%水酸化ナトリワム水溶液(0,7a! )を加
え、−昼夜攪拌した。0℃で、IN塩酸水溶液にて中和
した後、メタノールを留去し、残留水石をINjx!酸
水溶液でpH4とした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫敢マグネシウムで菟燥した。溶媒を
留去して(3−(4−カルボキシブチル)−7−ニキソ
ー(3α−ヒビ94%)を得た。同、様に、15β−エ
ピマ一体も加水分解し、(3−1−カルボキシブチル)
−7−ニキソー(3β−ヒドロキシ−4,8−ジメチに
−1−トランス−オクテン−6−イニル)−8−エンド
°−ヒドロキンqづクロ[4,3,OJノナ−3−エン
〕ヲ得た。15α体のスペクトルデータを以下に示す。
15β−エピマーのスペクトルデータもほぼ同様である
。
。
IR(neat): 3400,2930,1710,
1450゜1100.970cm−’ NMR(CDCj13)δ: 5s3(rn*3H)s
4.52(bB。
1450゜1100.970cm−’ NMR(CDCj13)δ: 5s3(rn*3H)s
4.52(bB。
3B)、4.00(m、2B)、1.20(t、3H)
。
。
1.06(q、3B)
Mass m/z (%I: 370LM −H2O,
5)、229(I0)。
5)、229(I0)。
161(57)、145(40ン、107(68)、9
1(94)。
1(94)。
81(97)、7J72)、55(99J、41(I0
0)〔薬理試験の実施例〕 実施例1.血小板a集阻害作用 体重2.0〜2.5kirの日本白色種隨性ウサギを用
いた。
0)〔薬理試験の実施例〕 実施例1.血小板a集阻害作用 体重2.0〜2.5kirの日本白色種隨性ウサギを用
いた。
ベントパルビタールナトリウム麻酔下に頚動脈より採血
し、抗凝固剤のクエン酸デキストロース溶液1/7容と
混和した。次に140Xgで15分間遠心分離し、上清
(血小板凝集能:PRP)を採取した。PRPを130
0xgで7分間遠心分離し、得られた血小板ペレットを
血小板洗浄用HEPES緩衝液(pH6,5)で洗浄し
、1300×gで7分間遠心分離した。同条件下で2回
洗浄した血小板ペレットを浮遊液(血小板洗浄用緩衝液
に0.1%ヒト・フィブリノーゲン、1.8mMCaC
+、1.2mM MgCl、を添加)に浮遊させ、5
〜5xto”個/m+になるように血小板浮遊液を作製
した。
し、抗凝固剤のクエン酸デキストロース溶液1/7容と
混和した。次に140Xgで15分間遠心分離し、上清
(血小板凝集能:PRP)を採取した。PRPを130
0xgで7分間遠心分離し、得られた血小板ペレットを
血小板洗浄用HEPES緩衝液(pH6,5)で洗浄し
、1300×gで7分間遠心分離した。同条件下で2回
洗浄した血小板ペレットを浮遊液(血小板洗浄用緩衝液
に0.1%ヒト・フィブリノーゲン、1.8mMCaC
+、1.2mM MgCl、を添加)に浮遊させ、5
〜5xto”個/m+になるように血小板浮遊液を作製
した。
血小板凝集能の測定には凝集メーターを用い、380μ
mの血小板浮遊液に10μIの被験薬又は対照として溶
媒を加え、3分後に血小板凝集物質(最終濃度としてl
OμMのADP又はlμg/m+のコラーゲン)を10
μ!加えて、凝集を怠起した。
mの血小板浮遊液に10μIの被験薬又は対照として溶
媒を加え、3分後に血小板凝集物質(最終濃度としてl
OμMのADP又はlμg/m+のコラーゲン)を10
μ!加えて、凝集を怠起した。
被験薬による血小板凝集阻害作用はE D s。(血小
凝集を50%抑制する被験薬の濃度)で表わし、その結
果を表1の(A)Itに示す。
凝集を50%抑制する被験薬の濃度)で表わし、その結
果を表1の(A)Itに示す。
実施例2.冠状動脈血流増加作用
体重9〜15kgの雑種成人をベントパルビタールナト
リウムで麻酔し、人工呼吸管理下に開胸した。6膜切除
術後、左冠状動脈前下行技を周囲の組織から剥離し、ヘ
パリンナトリウム処理下に血流測定用プローブを設置し
、電磁流計を用いて冠状動脈血’tA IYtを測定し
た。尚、被験薬は冠状動脈内に近接動性し、冠状動脈血
流増加作用はED、。
リウムで麻酔し、人工呼吸管理下に開胸した。6膜切除
術後、左冠状動脈前下行技を周囲の組織から剥離し、ヘ
パリンナトリウム処理下に血流測定用プローブを設置し
、電磁流計を用いて冠状動脈血’tA IYtを測定し
た。尚、被験薬は冠状動脈内に近接動性し、冠状動脈血
流増加作用はED、。
(冠状動脈の血流を15秒間遮断した後、再開した時に
生ずる反応性充血の血流増加量を100%とし、被験薬
投与により血流が50%増加する蛋)で表わし、その結
果を表1の(B) MAに示す。
生ずる反応性充血の血流増加量を100%とし、被験薬
投与により血流が50%増加する蛋)で表わし、その結
果を表1の(B) MAに示す。
実施例3.椎骨動脈血流量増加作用
体重8〜13kgのlI’J雄雑種成犬を用い、ベント
パルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔し、人
工呼吸下に正中線に沿って開胸し、左推骨動脈を露出し
た。ヘパツナトリウム処理下に推骨動脈内にポリエチレ
ンカニユーレを挿入した後、その他端には血流測定用プ
ローブを設置し、これに左大腿動脈から誘導した血流潅
流用チューブを接続し、電磁流計を用いて推骨動脈血2
itlを測定した。
パルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔し、人
工呼吸下に正中線に沿って開胸し、左推骨動脈を露出し
た。ヘパツナトリウム処理下に推骨動脈内にポリエチレ
ンカニユーレを挿入した後、その他端には血流測定用プ
ローブを設置し、これに左大腿動脈から誘導した血流潅
流用チューブを接続し、電磁流計を用いて推骨動脈血2
itlを測定した。
尚、被験薬は推骨動脈内に近接動性し、11骨動脈血流
増加作用はE D s。(塩酸パパベリン100μg
/ kgの椎骨動脈内投与による血流増加量(はぼ最大
反応を示す)を100%とし、被yJ4薬投与により血
流が50%増加するfiンで表わし、その結果を表1の
(C)欄に示す。
増加作用はE D s。(塩酸パパベリン100μg
/ kgの椎骨動脈内投与による血流増加量(はぼ最大
反応を示す)を100%とし、被yJ4薬投与により血
流が50%増加するfiンで表わし、その結果を表1の
(C)欄に示す。
実施例4.大Fin動脈血流増加作用
体重8〜15kgのttutt雑種大を用い、ベントパ
ルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔した後、
気管カニユーレを挿入し、人工呼吸を行った。大腿動脈
血流量はヘパリンナトリウム処理下に左大腿動脈にカニ
ユーレを挿入し、他端に血流測定用プローブを設置し、
電磁流計を用いて測定した。尚、被験薬は大腿動脈内に
近接動性し、大腿動脈血流増加作用はEDs。(塩酸パ
パベリン100μs / kgの大腿動脈内投与による
血流増加量(はぼ最大反応を示す)を100%とし、被
験薬投与により血流が50%増加する′!X)で表わし
、その結果を表1のCD)(Iに示す。
ルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔した後、
気管カニユーレを挿入し、人工呼吸を行った。大腿動脈
血流量はヘパリンナトリウム処理下に左大腿動脈にカニ
ユーレを挿入し、他端に血流測定用プローブを設置し、
電磁流計を用いて測定した。尚、被験薬は大腿動脈内に
近接動性し、大腿動脈血流増加作用はEDs。(塩酸パ
パベリン100μs / kgの大腿動脈内投与による
血流増加量(はぼ最大反応を示す)を100%とし、被
験薬投与により血流が50%増加する′!X)で表わし
、その結果を表1のCD)(Iに示す。
実施例5.血圧降下作用
体Ti9〜14kgの雌諸雑種成犬を用い、ベントパル
ビタールナトリウムを静脈内に投与して麻酔した後、人
工呼吸下に左総頚動脈を露出し、電気血圧計を用いて観
血的に血圧を測定した。尚、波曲 y、薬は友人P11@脈から投与し、血圧降下作用はE
D s。(拡張期血圧を50mmHg低下させる量)
で表わし、その結果を表1の(E)1Mに示す。
ビタールナトリウムを静脈内に投与して麻酔した後、人
工呼吸下に左総頚動脈を露出し、電気血圧計を用いて観
血的に血圧を測定した。尚、波曲 y、薬は友人P11@脈から投与し、血圧降下作用はE
D s。(拡張期血圧を50mmHg低下させる量)
で表わし、その結果を表1の(E)1Mに示す。
実施例1
化合物(a) 500呵バレイシ
ヨデンブン 150+or軽質無水ケイ
酸 50■ステアリン酸マグネシウ
ム 10wgr乳 糖 全量
1000■上記成分を均一に混合し、硬カプセルに20
0■ずつ充填した。
ヨデンブン 150+or軽質無水ケイ
酸 50■ステアリン酸マグネシウ
ム 10wgr乳 糖 全量
1000■上記成分を均一に混合し、硬カプセルに20
0■ずつ充填した。
実施例2
化合物(a) 500憎バレイシ
ヨデンプン 15(llIv結晶セルロー
ス 60■軽質無水ケイ酸
50■ヒドロキシプロピルセルロース
30■ステアリン酸マグネシウム 15■
乳 糖 全景 1000呵活性成分、
乳糖、バレイショデンプン、結晶セルロース及び軽質無
水ケイ酸を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの1
0%メタノール溶液を加えて練合造粒し径0.8mmの
スクリーンで押し出して顆粒を製し、乾燥したのちステ
アリン酸マグネシウムを加えて圧縮成型し200■の錠
剤とした。
ヨデンプン 15(llIv結晶セルロー
ス 60■軽質無水ケイ酸
50■ヒドロキシプロピルセルロース
30■ステアリン酸マグネシウム 15■
乳 糖 全景 1000呵活性成分、
乳糖、バレイショデンプン、結晶セルロース及び軽質無
水ケイ酸を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの1
0%メタノール溶液を加えて練合造粒し径0.8mmの
スクリーンで押し出して顆粒を製し、乾燥したのちステ
アリン酸マグネシウムを加えて圧縮成型し200■の錠
剤とした。
実施例3
化合物(a) 25■プロピ
レングリコール 全110m1活性成分をプロピレ
ングリコールに溶解して無菌濾過したのちアンプルにQ
、2mlずつ充鎮した。
レングリコール 全110m1活性成分をプロピレ
ングリコールに溶解して無菌濾過したのちアンプルにQ
、2mlずつ充鎮した。
実施例4
化合物(a) 250a+
gポリエチレングリコール1500 3000
evポリエチレングリコール6000 全j1 50
00■上記成分を60°Cで加温溶融して均一に混合し
たのちプラスチックの型に流しこんで冷却し、1gの坐
剤とした。
gポリエチレングリコール1500 3000
evポリエチレングリコール6000 全j1 50
00■上記成分を60°Cで加温溶融して均一に混合し
たのちプラスチックの型に流しこんで冷却し、1gの坐
剤とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1は−CO_2R^3基(基中、R^3は
水素原子、又は炭素数1〜12の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、又は炭素数7〜12のアラルキル基、又は置
換されていないか少なくとも1個の炭素数1〜4のアル
キル基で置換されている炭素数4〜7のシクロアルキル
基又は置換もしくは非置換のフェニル基、又は1当量の
カチオンを表わす。)、又は−CONR^6R^7基(
基中、R^6及びR^7は水素原子、又は炭素数1〜1
0のアルキル基、又はR^6とR^7が結合している窒
素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有していても
よい5〜6員の置換もしくは非置換の環を表わす。)を
表わし、Aは−CH_2CH_2CH_2−、−CH_
2CH_2CH_2CH_2−又は、−CH=CH−C
H_2CH_2−であり、Bはトランス−CH=CH−
又は−C≡C−基、を表わし、R^2は炭素数3〜10
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換されていな
いか少なくとも一個の炭素数1〜4のアルキル基で置換
されている炭素数4〜7のシクロアルキル基、又は炭素
数3〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭
素数3〜8の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置
換されていてもよいフェニル基もしくはフェノキシ基、
あるいは炭素数1〜6のアルコキシ基で、あるいは炭素
数5〜8のシクロアルキル基で置換されている炭素数1
〜3の置換アルキル基を表わし、R^3は水素原子、メ
チル基又はビニル基を表わし、R^4は水素原子、又は
炭素数1〜7のアシル基、トリ(炭素数1〜7)炭化水
素−シリル基、又は水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わし、Aで表わされる置換基中の
二重結合はE又はZ、又はそれらの混合物であり、R^
2で表わされる置換基中の不斉中心はR−配置又はS−
配置、又はそれらの混合物である。〕で表わされる安定
プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤
。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28773886A JPS63141927A (ja) | 1986-12-04 | 1986-12-04 | プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤 |
US07/014,591 US4837342A (en) | 1986-02-28 | 1987-02-13 | Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient |
DE8787102721T DE3767731D1 (de) | 1986-02-28 | 1987-02-26 | Prostacyclinanalog, dieses als aktives bestandteil enthaltendes, den blutumlauf verbesserndes mittel und gegen magengeschwuere wirkendes mittel. |
EP87102721A EP0234576B1 (en) | 1986-02-28 | 1987-02-26 | Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient |
AT87102721T ATE60578T1 (de) | 1986-02-28 | 1987-02-26 | Prostacyclinanalog, dieses als aktives bestandteil enthaltendes, den blutumlauf verbesserndes mittel und gegen magengeschwuere wirkendes mittel. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28773886A JPS63141927A (ja) | 1986-12-04 | 1986-12-04 | プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63141927A true JPS63141927A (ja) | 1988-06-14 |
Family
ID=17721115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP28773886A Pending JPS63141927A (ja) | 1986-02-28 | 1986-12-04 | プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63141927A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071359B1 (en) | 1999-08-05 | 2006-07-04 | Teijin Limited | Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient |
-
1986
- 1986-12-04 JP JP28773886A patent/JPS63141927A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071359B1 (en) | 1999-08-05 | 2006-07-04 | Teijin Limited | Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient |
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