JPS63141927A - プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的〕 本発明は、血小板凝集阻害作用に高い選択性を有し、各
種循環器疾患の予防や治療に有用なプロスタサイクリン
類縁体の循環改善剤を提供するものである。

〔従来技術〕

プロスタサイクリン（ＰＧ［ｚ）は生体の主に血管内皮
細胞で産生される天然生理活性物質であり、強力な血小
板凝集阻害作用、血管拡張作用、血圧降下作用及び抗潰
瘍作用等を有することが知られている。

しかしながら、この化合物は、分子内にエノールエーテ
ル結合を有するために化学的にきわめ°（不安定で、か
つ多様な生理活性を有しているために医薬品としての実
用化に障害となっている。

従って、化学的に安定でかつ作用選択性の高いｗ１１１
体の開発を自損した研究が盛んに行われてきた。そうし
た中で見いだされたプロスタサイクリンの６．９位炭素
間の酸素原子を炭素原子で置ｉ＾した誘導体、すなわち
９　（０）−メタノプロスタサイクリン（カルバサイク
リン）は化学的に十分安定である。しかし、プロスタサ
イクリンと比較して作用が弱く、しかも作用選択性に欠
けていることから、必ずしも好ましい化合物とはいえな
い（Ａｌｋｅｎ、　　Ｊ、Ｗ、　　ａｎｄ　　　５ｈｅ
ｂｕｓｋｉ。

Ｒ，Ｊ、　　：Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　１９
゜６２９　（Ｉ９８０））、また、特開昭６０−４２３
４８号公報明細書に開示されているカルバサイクリンの
５位の二重結合を６（９α）位に移した９　　（０）−
メタ／−Ａ”１９’）−ＰＣＩＩ　（イソカルバサイク
リン）も化学的に安定な化合物であり、プロスタサイク
リンよりも若干弱い血小板凝集阻害作用を有するが、血
圧降下作用はプロスタサイクリンに匹敵することが報告
されており、いまだに血小板凝集阻害作用に高い選択性
を有するプロスクサイクリンＩＱ縁体は見いだされてい
ない。

一般に心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳
梗塞及び抹消循環障害などの循環障害の治療及び予防に
用いる薬剤は、血小板凝集阻害作用を主作用とし、更に
は障害部位における血流増加作用を併せもつ化合物が望
まれる。一方、強い降圧作用を併せもつ化合物は障害部
位において血流量を減少させるおそれがあり、好ましい
作用とは言えず、これらの作用の分離が必須である。

〔発明の構成〕

本発明は、次式（ｌ）： 子、又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置換され
ていないか少な（とも１個の炭素数１〜４のアルキル基
で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基又は
置換もしくは非ＨＡのフェニル基、又は１当量のカチオ
ンを表わす。）、又は−〇〇ＮＲ”Ｒ’基（基中、Ｒ６
及びＲ７は水素原子、又は炭素数１〜ｌＯのアルキル基
、又はＲ６とＲ７が結合している窒素原子と一′４ｈに
なって更にヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員の
置換もしくは非置換の環を表わす、）を表わし、Ａは−
ＣＨｘＣＨｚＣＨｔ　　、−ＣＨｚＣＨｔＣ，Ｈｚ−Ｃ
Ｈｚ−又は−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨＩＣＨ！−であり、Ｂは
トランス−ＣＨ−ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基、を表わし、
Ｒ２は炭素数３〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
、又は置換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜
４のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロ
アルキル基、又は炭素数３〜１２の直鎖もしくは分枝鎖
アルケニル基、又は炭素数３〜８の直鎮もしくは分枝鎖
アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基も
しくはフェノキシ基で、あるいは炭素数１〜６のアルコ
キシ基で、あるいは炭素数５〜８のシクロアルキル基で
置換されている炭素数１〜３の置換アルキル基を表わし
、Ｒ３は水素原子、メチル基又はビニル基を表わし、Ｒ
４は水素原子、又は炭素数１〜７のアシル基、トリ　（
炭素数１〜７）炭素化水素−シリル基、又は水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、Ａ
で表わされる置換基中の二重結合はＥ又はＺ、又はそ東
らの混合物であり、Ｒ２で表わされる置換基中の不斉中
心はＲ−配置又はＳ−配置、又はそれらののである。

本発明者らは、プロスタサイクリン類縁体の薬理作用を
詳細に検討した結果、前記一般式（Ｉ１で示される化合
物群が、従来公知のプロスタサイクリンのもつ血小板凝
集阻害作用、各臓器の血流増加作用、血圧降下作用等の
作用スペクトルと比較して、特に血小板凝集阻害作用き
わめて高い選択性を有することを見い出し、各種循環器
疾患の予防及び治療への応用について更に研究を進め本
発明を完成した。

本発明のプロスタサイクリン類縁体は血圧降下作用が弱
く、しかも各種臓器に対し適度な血流増加作用を示し、
更には血小板凝集阻害作用に高い選択性を有するなど従
来の難点を克服したものであり、本発明により心筋梗塞
、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳梗塞及び抹消循
環障害などの循環障害の治療及び予防に意義ある製剤を
提供することが可能になる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるプロスタサイクリン
Ｌ［体としては、例えば化合物（ａ）　　：　　（３−
（４−カルボキシブチル）−７−ニキソー（３α−ヒド
ロキシ−４，８−ジメチル−１−トランス−オクテン−
６−イニル）−８−エンド−ヒドロキシビシクロ（４，
３，Ｏ）ノナ−３エン〕等を挙げることができる。

本発明において、例えば化合物（ａ）の血圧降下作用は
プロスタサイクリンと比較して約１／１５２の活性であ
るが、ＡＤＰおよびコラーゲン凝集によよる血小板凝集
阻害作用はプロスタサイクリンの脈、冠状動脈及び大腿
動脈の血流を適度に増加させる作用を有することから本
発明の目的を十分達成することができる。

これらの本発明の化合物は治療のために経口的あるいは
非経口的に投与することができる。

経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤な
どの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの
液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤とし
ては注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とするこ
とができる。これらの製剤は活性成分に薬学的に認容で
ある製造助剤を加えることにより常法に従って製造され
る。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能
である。

経口投与用の固形製剤を製造するには活性成分と賦形剤
例えば乳１Ｊ！、デンプン、結晶セルロース、乳酸カル
シウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシラム、無水ケイ
酸などとを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて
白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤など
を加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする０錠剤を製
造するこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打
錠すればよい、これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メタ
アクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆し
て腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバ
ロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもで
きる。

また、カプセル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カ
プセルに充填するか、活性成分をグリセリン、ポリエチ
レングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したの
ちゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる
。

経口投与用の液状製剤を製造するには活性成分と白糖、
ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解し
て澄明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加え
てエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、
ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい、これ
らの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤な
どを加えてもよい。

注射剤を製造するには活性成分を必要に応じ塩酸、水酸
化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウ無菌濾過してアンプル
に充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シク
ロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥
し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性成分にレ
シチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化
ヒマ＃ン油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳二 ゝコ「− 荊とするともできる。

グリコールなどの坐削用基剤とを加温して溶融し型に流
しこんで冷却するか、活性成分をポリエチレングリコー
ル、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すれば
よい。

皮膚外用剤を製造するには活性成分を白色ワセリン、ミ
ツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど
に加えて必要ならば加温して練合し軟骨剤とするか、ロ
ジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤
と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテ
ープ剤とする。

吸入剤を製造するには活性成分をフロンガスなどの噴射
剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤と
する。

本発明はブロスタサイタリン類縁体の投与量は患者の年
齢、体重及び病態によって異なるが、通常１口約１／Ｊ
ｇ〜５００ｍｇであり、１乃至数回に分けて投与するこ
とが望ましい。

以下に実施例の範囲を何ら制限するものではない。

〔化合物の合成例〕

合成例１−１ アルピン雰囲気下、【２−オキサ−３−ヒドロキシ−６
−ニキソーｔ−ダテルジメテルシリルオキシメチル−７
−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ（３，
３，ＯＪオクタンＪ（Ｉ０，１９゜２７ｍｍｏｌ）’ｉ
）ルエン（Ｉ００Ｒｔ）に溶解した。

（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラフ（
Ｉ１，７９，，３５ｍｍ０１　）を加え６　ＩＪ　ＵＫ
て１２時間攪拌した。冷後、溶ｇを留去して得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
：ｎ−へΦサン＝１：２）によシ精製し、〔２α−（３
−メトキシカルボニル−２−プロはエル）−３β−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α−テトラヒド
ロピラニルオキシ−１α−シクロペンタノール）（Ｉ０
，９９，９４％　）をイ悸た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３５３０．２９６０．２８７５
．１７３０゜１６６０、８４０ｔ、ｍ−’ ＮＭＲ（ＵＤＣ１２３）δ’　７．０６　（ｒａ　＋　
Ｉ　ＨＬ　５−９５　（ｄ　。

Ｊ＝１５１１ｚ、ＩＨ）、　　４．６６　（ｂｓ　　、
ＩＨ）、３．７０（ｓ、３Ｂ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）
、０１１５Ｌｓ、６Ｂ）Ｍａｓｅ　ｍ／ｚ　（％）：　
２１１（Ｉ）、１５９（３７）、８５（Ｉ００）。

７５（２６Ｊ、７３（Ｉ８）、４３（９）合成例１−２ ７　ルｄ　７　雰囲気下、オキザリルクロリｌ−″’（
Ｉ，８５ｍｅＨ２１，６ｍｍｏｘ　）　１に塩化メチレ
ン（Ｉ（Ｌ＋ｅ）Ｋ溶解した。−７８℃でジメチルスル
ホキシド（３，１＊ｔ、　　４３．２ｍｍｏｌ　）の塩
化メチレン溶液（Ｉ０耐）を加えた。−７８℃で３０分
間攪拌した後、【２Ｃτ−（３−メトキシカルボニル−
２−プロベニル）−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１α
−シクロインタノールＪ（３，０８９゜７、２　ｍｍｏ
ｌ　）の塩化メチレン溶ｉ（Ｉ５ｍｌ）を加えた。−７
８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミンＣｌ５ｍ
１．　１０８ｍｍｏｌ　）を加え、室温°まで弧度を上
昇させた。水を加え塩化メチレンで抽出、有機層を飽和
食埴水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残留物ケシリカゲルカラ人クロマト
グラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン−１：２）より精
製し〔２α−（３−メｌ−＊シカルメニルー２−−１０
４ニル〕−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−４α−テトラ上ピロビラニルオキシ−１−シクロは
ンタノンＪ（２，７８９，９１％）を得た。

工Ｊｎｅａｔ）：　２９５０，２８５０１１？５０，１
７３０゜１６６０．１４７０，１４３０，１２６０，１
２００゜８４０ｃｍ−’ ＨＨＨ（ＣＤＣＵ３）δ　：６．９２（ｍ、ＩＨ）、５
．９０（ｄ。

Ｊ＝１６．５ｆｌｙ、ｒＪＨ）＋　４．７０（ｂｌｌ、
　ｌｈ　）、　３．７３（ｎ、３Ｈ）Ｔ　Ｏ，９０（８
，９）１）Ｉ　Ｏ，０５（８，６１３）ＭａＬ３ｓ　Ｉ
Ｖ′２　（チｌ：　２６７（３８）、１５９（２８’、
１３３（Ｉ９）、１０５（Ｉ６）、８９（５９）、８５
（Ｉ００）。

７５（４０）、７３（４６）、５６（２０）、４１（２
８）合成例１−３ アルゴン雰囲気下、〔２α−（３−メトキシカルボニル
−２−７’ロペニル）−３β−ｔ　−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−４α−テトラヒドロピラニルオキシ
−１−シクロペンタノン〕（Ｉ，６９，３，７ｍｍｏｌ
　）　ｆ塩化メチレン（２０ｍｅ）ＫｆＲ庁ｆし、室温
で亜鉛−チタニウムクロライドー臭化メｆ　Ｌ／　７試
％　（Ｚｎ−Ｔｉ　Ｃｆｌ　４−　ＣＨ２Ｂｒ　２　／
’ｌ’　）（Ｆ　）　ｆＴＬＣにて凌↑１が消失するま
で加えた。反応液を飽和型チク水（Ｉ５０ｍｇ）とエー
テル（Ｉ５０＋＋／）の混合浴ｎ（中【てあけた。室ｄ
に°Ｃ十分攪拌した後この混合液にセライトケ加えセラ
イトにてろ過し念。エーテル層を分Ｊｌ’２後、氷原は
さらにエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１　：　６　）Ｋより精
製し〔２α−（３−メトキシカルボニル−２−プロイニ
ル）−３β−ｔ−７’テルジメチルシリルオキシメテル
−４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１−シクロペン
チリデン）（Ｉ，２３Ｓ＋、７８％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａす：　２９５０．２８６０．１７３０．１
６６０゜１４８０．１４４０，１２６０，１２００．８
４０ｃｍ””ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３）δ：　６．９３（
ｒｎ、ＩＨ）、５．８６（ｄ。

Ｊ　＝１６．５１１ｚ、　１Ｂ　）、　４．９０　（ｄ
　、　Ｊ＝９）１ｘ、　２Ｈ）。

４．６０（ｂｅ　、　ＩＨ）、　３．７０（ａ　、　３
）ｆ）、　０．９０（ｓ、９１１）、０．０５（ｓ、６
Ｈ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）　：　３４０（Ｍ　−８
４，ｔｒａｃｏ）、　２６５＜２０）＋　１９１（Ｉ７
）、１５９ｔ　１ｏｏ）。

１３１（６６）、８９（６０）、８５（Ｉ００）。

７５（９４）、７３（８６）、４３（３６）合成例１−
４ アルゴン雰囲気下、シアン化紀−銅（５０４η。

５、６６　ｍｍｏｌンをＴＨＦ（５ｍｇ）に懸濁させ、
０℃にてフェニルジメチルシリルリチウムのＴＨＦ溶６
１Ｌ（Ｉ，８３Ｍ、　６．１ｍｇ、　　１１．３２　ｍ
ｍｏｌ　）を滴下し０℃に′Ｃ２５分間攪拌した。０℃
にて、〔２α−（３−／トキシカルボニルー２−プロイ
ニル］−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
＝４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１−シクロはン
チリデンＪ　（Ｉ，２Ｎ、　　２．８３　ｍｍｏｌ）の
Ｔ　ＨＦ溶成（５鴫１ｅｔ−滴下し０℃にてさらに３０
分間棲押した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えエーテルにて希釈した。室温にて水層がｎ′色を
呈−するまで１１拌した後、エーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（エーテル：ｎ−ヘキサン−１：８３によ
り精製し〔２α−（３−メトキシカルボニル−２−フェ
ニルジメチルシリルプロピル）−３β−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−４α−テトラヒドロピラニル
オキシ−１−シクロペンチリデン）（Ｉ，５６９，９９
チ）を得た。

ＩＲ（ｎｅａす：　３０００．２９５０．２８６０．１
７４０゜１６６０．１４７０，１４３０，１２５０，１
２００゜８４ｏｃｔ！Ｌ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ３）δ’　７．４６　（ｍ　＋　５
　Ｒ）＋　４．８６　（ｄ　。

Ｊ＝９に、２Ｈ）、４．６０（ｂａ、ＩＨ）、３．５６
（ｓ、３Ｈ）、ｏ、９０（ｓ、９）１）、０．３０（ｓ
＋６８）、０．０５（８，６）１） Ｍａ８ｓ　ｍ／ｚ　（Ｊ）　：　５６０（Ｍ　、ｔｒａ
ｃｅ）、２３５（５１Ｊ。

１６７（４６）、１５’ｊ（６４）、１３５（ｔｏｏ）
、８９（７３）１８５（Ｉ１１０）　４５（’Ｉ１１　
）　、４３（４１）合成例１−５ アルゴン雰囲気下、【２α−（３−メトキシカルボニル
−２−７エニルジメチルシリルプロビルンー３７９−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−１−シクロはンチリデン）　（２
，３２Ｌ　　４．１４　ｍｍｏｌ）をＴＩＰ（Ｉ０ｓｔ
）ＩＩＣ溶解した。０℃にて、ジサイアミルボランのＴ
ＩＰ＠液（０，７３Ｍ、１４．２Ｒｅ、　　１０．３５
ｍｍｏｌ　）ｆ滴下した。０℃にて１時間３０分攪拌し
た後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７，１ｍｇ、　　
４２．６　ｍｍｏｌ　）及び３０チ過酸化水素水（５，
９ｍｇ、　　５２　ｍｍｏｌ　）を加えた。室温にて２
時ｎ旧ｎ拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層は
、チオ硫酸す）　ＩＪウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトゲラフイー（エーテ
ル：ｎ−ヘキサ／＝１：１）によりｆｆ製し〔１α−ヒ
ドロキシメチル−２α−（３−メトキシカルボニル−２
−フェニルジメチルシリルプロピル）−３β−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−４α−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロインタン）（２，２９，９２チ）１
−得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３５００，３１００，２９７０，
２８６０゜１？４０，１４８０，１４４０，１２６０，
１２００゜８５０ｃｍ−” ＮＭＲ（ＯＬ）（、！３）δ　：　　７．５０（ｍ、５
Ｈ）、　　４．７５（ｂｅ。

ＩＨ）、　３．６８＋　３．６２（ｅａｃｈ　ｅ　、ａ
Ｈ）＋　０．９０（ｓ、９Ｂ）、０．３０（ｓ、６Ｂ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　１％）　：　４９３（Ｍ　−８５，
２４７，２３５（２０）。

１５Ｊ７７）、１３５（Ｉ００）、８９（５３）、８５
（Ｉ００）。

７５（７６）、７３（６０）、４３（３１）、４１（３
３）アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニラムノ・イド
ライド（７２：３Ｗ、　　１９　ｍｔｎｏｌ　）　ＩＴ
ＨＦ’（２０ｍｌ）に慰濁した。０℃にて、〔１α−ヒ
ドロキクメチル−２α−（３−メトキシカルボニル−２
−フェニルジメチルシリルプロピル）−３β−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−４σ−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロインタン〕（２，２９＊　３．８　
ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ’溶液（Ｉ０ｍ／）を滴下した。

０℃にて、４０分間攪拌した後、硫酸ナトリウム・１０
水相物を加え、セライトろ過した。溶媒を留去し、残留
物ｔ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
）によシ精製し〔１α−ヒドロキシメチル−２α−（４
−ヒドロキシ−２−７ｓ、ニルジメチルシリルブチル）
−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α
−テトラヒドロピラニルオキシシクロばンタンＪ（２，
Ｕ６９．９８％）ｔ−得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４００，３０５０，２９５０，
２８７０゜１４８０．１４３０，１２６０，１２００，
８４０ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＣＩＪＣＪ！、ρδ’　７４
６　（”　＋　５　Ｈ）＋　４７０　（ｂ　ｓ　＋ＩＨ
）、０．９０（ａ、９Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）。

０．０５（ｔ、６Ｈ） Ｍａｓｓ　ｒｎ／ｚ　ｔｅｌ　：　２３９（８）、１５
９（３７）、１４７（５７）。

１３５（Ｉ００）、８９（３３）、８５（Ｉ００ハフ５
（９２）。

７３（５Ｂ）、４３（３７）、４１（３４）合成例１−
７ アルゴン雰囲気下、オキザリルクロリド（０，３４ｍ／
ｌ　　４　ｍｍｏｌ）　ｔＫ化メチレフ（５ｘｌ）に溶
解した。−７８℃にて、ジメチルスルホキシド（０，６
４ｍら　９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｔｒｌ）
ｆ滴下した。−７８℃で３０分間洸押した後、〔ｌα−
ヒドロキシメチル−２α−（４−ヒドロキシ−２−フエ
ニルジメテルシリルブチル）−３β−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−４α−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロインタン〕Ｌ　５５０＋１９．　　ｌ　ｍｍ
ｏｌ　）の塩化メチｖｙ溶液（５ｘｌ）を滴下した。−
７８℃にて２５分間攪拌した後、トリエチルアミン（２
，８ｘｌ）を滴下し、室温まで温度を上昇させた。水を
加え塩化メチレンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶晶を留去して得ら
れた残留物にアルゴン′！ｆ、凹気下、トルエン（ｌｏ
ｆｉｅ）及びジベンジルアンモニウムドリフルオロアセ
テート（３１８Ｗ、　　１　ｍｍｏｌ　）を加え、１１
０℃で１時間ｌＯ分間攪拌した。放冷後、水を加え、エ
ーテルで抽出した。エーテル層ヲ飽和塩化アンモニウム
水溶液、飽和重曹水、及び水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：６）により精製し〔３−ホルミ
ル−４−７エニルジメチルシリルー７−エキソーｔ−プ
チルジメチルシリルメキシメチル−８−エンドーテトラ
ヒドロビラニルオキーヅλ− ）９）クロ（４，３，０〕ノナ−２−エン）（３７０■
、７０％）を得た。

ＩＲ（ｎｓａす：　３１００．２９８０．２８Ｂ０．１
６９０゜１６２０，１４７０，１２６０，１２００．８
４０ｃｍ−１（ｂｅ、１８）１０．９０，０．８２（ｅ
ａｃｈ　ｓ、ｔｏｔａ１９）１）、０．３０（ｍ、６Ｈ
）、０．０５（ｍ、６Ｂ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｙｒ　（％ｌ
：　４４４（Ｍ　−８４，６）、１３５（７８）＋８５
（Ｉ００）、７５（３６）、７３（４２）、４３（２１
）合成例１−８ アルゴン雰囲気下、３−カルボキシプロビルトリフェニ
ルホスホニクムプロミド（６，７４９゜１３．５ｍｍｏ
ｌ　）ＩＴＨＦ（６０ｍ１）に懸？蜀した。

ｔ−ブトキシカリウム（３，６６９，３２，７ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２０分間攪拌した。そこへ〔３−ホル
ミル−４−フェニルジメチルシリル−７−エキソ−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−８−エンドーテト
ラヒドロピラニルオ６／クロ（４，３，０３ノナ−２−
エン）　（Ｉ，７３９ｊ　　３．２７ｍｍｏｌ　）のＴ
ＨＦ’溶液（２０ｔｔｔｔ）’に滴下し、室温で３０分
間借押した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応
液１に１０％塩酸水溶液にてｐＨ５〜４に調整し、酢酸
エチルにより抽出した。有機石は、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物にエーテルを加え
、０℃にてジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。薄層
クロマトグラフィーによ１３−（４−カルボキシ−１−
プテニル）−４−フェニルジメチルシリル−７−エキソ
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−ｇ−！７ド
ーテトラヒト頌ピ２ニルオ＄＃／クロ［４、３、’ｔ’
ｌノナー２−エン］のスポットの消失ｔ−確認後、少量
の蟻酸を加え、ただちに飽和重バ水、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶脛を留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：６）によシ精製し〔３
−（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル）−４−フ
ェニルジメチルシリル−７−エキノーｔ−ズチナー２−
エン）（Ｉ，４６Ｌ７３チ）を得た。

ＩＲ（ｎｓａｔ）　：　３０５０．２９１０．２８３０
．１？４０゜１４６０．１４３０，１２４０，１２００
．８２０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　ａ　：　７
．４３　（ｍ　、　５Ｂ　）、６．００　（ｄｌＪ　ｚ
ｌ　５１１ｚ　＋　１／　３　Ｈ）＋　５．６４　（ｄ
　＋　Ｊ−１２１１ｚ。

２／３）１）、　５．５２（ｂｓ　、　１ｋｌ）、　５
．２５（ｍ、　ＩＨ）　。

４．６３　（ｂ　ｓ　、Ｉ　Ｈ）ｓ　３−７０　（ａ　
１３　Ｂ　）＋　０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．３０（ｓ
、６Ｂ）、０．０５（ｓ、６Ｂ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％ｌ：　６１２（Ｍ　、ｔｒａｃ
す、１５９（３５Ｌ１３５（Ｉ００）、８９（３９ハ８
５（Ｉ００）、７３（５８）。

４３（３Ｂ）、４１（２５） 合成例１−９ アルゴン雰囲気下、（３−（４−メトキシカル（４，３
，０）ノナ−２−エン）（Ｉ００”ｆ＋　　０．１６ｍ
ｍｏｌ　）及びす７タレン・トリカルボニルクロムコン
プレックス（Ｉ３”Ｗｍ　Ｏ，０４８ｍｍｏｌ　）をＴ
ＨＦ（Ｉ０ｍｌ）に溶解した。液体窒素による凍結−ポ
ンプによる減圧−融Ｍを５回繰り返し、脱気を行プた。

この混合物１１００ｍｇのオートクレーブ中のガラス容
器に移し、　　１００Ｋｇ／ｃｅｌｌの水素を充填した
。５０℃で、１２時間攪拌した。冷後、反応液を取シ出
し溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（エーテル：ｎ−へキサン＝１＝６月
てて０製し〔３−（４−メトキシカルボニル−（Ｅｌ−
ブチリデン）−４−フェニルジメチル７リルー７−エキ
ンーｔ−ＯＪ　ノナン〕（９７１Ｗ、９７優）ｋ得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３１００，２９６０，２８８０，
１７４０゜１４７０．１４３０，１２６０，１２００，
１０３０゜８４０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｕ、）δ：　７．４０（ｍ、５Ｈ）、４
．９６（ｔ。

ＩＢ）、４．６０（ｂａ、ＩＨ）、３．６６（ｓ、３Ｈ
）。

０．９０（θ、９１１）、　０．３０（Ｂ、６１（、）
、　０．０５（ｓ、６Ｂ） Ｍａｓｓ　ｍ７ｚ　（％ｌ：　６１４（Ｍ　、ｔｒｎｃ
ｅ）、１５９（４３）１１３５（Ｉ００）、８５（Ｉ０
０）、７３（５３）、４３（４３）。

合成例１−１０ （３−（４−メトキシカルボニル−（Ｅ）−ブチリデン
）−４−フェニルジメチルシリル−７−エロ（４，３，
０）ノナン３　（６１ｑ、　　ｏ、ｉ　ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（Ｉ，５ｍ／）に溶解した。テトラ−ｎ−グチルア
ンモニウムフルオリど（ＩＭ　　ＴＨＦ溶液、０、３　
ｍｇ、　　０．３　ｍｍｏｌ　）を加え、室温にて３時
間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、エーテルで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製しく３−（４−メトキ
シカルボニル−（Ｅ）−グチリチン）−４−フェニルジ
メチルシリル−７−エキソ−ヒドロキシメチル−８−工
／ドーテトラヒドロピラニルオキフ曾多クロ（４，３，
ＯＪ／ナン）（４０り、８０％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４５０，３０５０，２９５０，
２８５０゜１７４０．１４４０，１２４０，１２００．
８３０ｃｍ−１ＨＭＨ（ＣＤＣ１３）δ：　７．４２（
ｍ、５Ｂ）、５．０２（ｔ。

１Ｂ）、４．６６（ｂｅ、１）１）、３．７０（ａ、３
Ｈ）。

、　　０．３０（ｓ、６Ｈ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｚ　（％ｌ　：　　５００（Ｍ　　、
ｔｒｎｃｅン、４１６（Ｍ　　−８４，５）４１５（Ｍ
−８５，４）、１５９（Ｉ１）、１３５（Ｉ００）。

８５（Ｉ００）、５７（２５）、４３（３１）、４１（
３０）合成例１−１１ アルゴン雰囲気下、（３−（４−メトキシカルボニル−
（Ｅ）　−フチリチン）−４−フスニルジメ［４，３，
０〕ノナンＪ　（３０ｒｎＱ、　０．０６ｍｍｏｌ　）
ｆジメチルスルホキシ）’（Ｉｍ／）に溶解した。トリ
エチルアミン（０，０５ｍｅ、　　０．３６　ｍｍｏｌ
　）及びサルファートリオキサイド・ピリジンコンプレ
ックス（５７ｍＬ　　Ｏ，３６ｍｍｏｌ　）のジメチル
スルホキシド溶顕（Ｉａｔ　）を加えて室温にて３０分
間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去しく３−（４−メトキシカルボニル−（Ｅ
）ブチリゾ／）−４−７ニニルジメチルシリルー７−エ
キソーホルミルー８−エンド−テトラヒドロピラニルオ
キ％クロ［４，３，ＯＪノナン〕＜２９ｍｑ）を得た。

一方、水素化ナトリウム（油状６０％、７．２’ｇｌ　
　Ｏ，Ｉ　８　ｍｍｏｌ　）　ｆアルゴン雰囲気下、Ｒ
ンタンで洗浄し、Ｔ　ＨＥ’　（０，５ｍｅ）に懸ｉ蜀
きせた。ジメチル（２−オキンー３．７−ジメチル−５
−ヘプテニル）ホスホネート（５９’ｙｌα２４ｍｍｏ
ｌ）のＴｌ（Ｆ溶液（Ｉｒｕｌ）を加え、室温で７０分
間攪拌した。ｒ３−（４−メトキンカルボニル−（Ｅ）
−ブチリデン）−４−７ｚニルジメチルシリル−７−エ
キソ−ホルミル−８−エンド０−テトラヒト９０ピラニ
ルオ＋＜クロ（４，３，０）ノナン〕（２９■）のＴＨ
Ｆ’溶液（Ｉ，５ｍｇ）’（加え室温にて４０分間攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた抜、エーテ
ルで抽出し、エーテル層を飽和食塩水で圀浄した。

無水硫醒マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られ
る残留物をシリカゲルカラムクロマドグ２フイー（エー
テル：ｎ−ヘキサンそ１：３）により精製しく３−（４
−メトキシカルボニル−（Ｅ）−７’チリデン）−４−
フェニルジメチルシリル−７−ニキシー（３−オキソ−
４，８−ジメチル−１Ｏ〕ノナンＪ（３１Ｆ、８６チ）
を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３０５０．２９５０．２８９０
．１７４０゜１６９０．１６７０，１６２０，１４５０
，１４４０゜１２５０．１２００．１０３０　８３０ｃ
ｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３）δ：　７．６１２（ｍ、
５）（）、　１５．８０（ｍ。

１Ｂ）、　６．２０（ｄ＊ａ、、Ｔ＝１６．５．４．５
１１２．１８）。

５．０６（ｔ、ＩＨ）、４．６０（ｍ、１月）、３．７
０（ｓ。

３Ｈ）、１．１３（ｍ、６Ｊ、０．３０（ｓ、６Ｈ）Ｍ
ａｓｓ　ｒｎ／ｚ　１％ｌ　：　５３４（Ｍ”−８４，
５）、５３３（Ｍ”−８５，５）。

５１６（Ｉ５）、１３５（ＩｏｏＪ、９１（２０）、８
５（Ｉ００）。

６７（２５）、５７（Ｉ９）、４３（２４）、４１（２
４）合成例１−１２ アルゴン雰囲気下、　　〔３−（４−メトキシカルボニ
ル−＜Ｅ）　−フチリチン）−４−フェニルジメチルシ
リル−７−ニキソー（３−オキソ−４，８−クロ（４，
３，ＯＪノナン〕（３２りｓ　０．０５２　ｍｍｏ　１
　）をメタノール（Ｉａ＋Ｊ）に溶解した。−２５℃に
冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。

−２５℃で２０分間攪拌後、過剰のアセトンを加えた。

室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
減圧下、メタノール及びアセトンを留去した。水！５ｔ
−酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して得られる残さを薄層クロマトグラフィ
ー（エーテル：ｎ−へキチン＝１：１）によシ精展し、
極性のより高い成分として（３−（４−メトキシカルボ
ニルー（Ｅ）−ブチリゾ／）−４−フェニルジメチルシ
リル−７−ニキソー（３（ｆｆ−ヒドロキシ−４，８−
ジメチル−１−トランス−オクテン−６−イニル）−８
−エンビーテトラヒト９０ピラニルオキ；８２１／クロ
ｒ４．３．ｏ）ノナンＪ　（Ｉ５，４１ｎｑ、　４８チ
）及び極性のより低い成分として（３−（４−メトキシ
カルボニル−（Ｅ）　−フチリチン）−４−フェニルジ
メチルシリル−７−ニキソー（３β−ヒドロキシ−４，
８−ジメチル−１−トランス−オクテン■、４６％）を
それぞれ得た。α−エピマーのスペクトルデータを以下
に示す。β−エピマーのスペクトルデータもほぼ同様で
ちまた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４７０，３０２０，２９５０，
２８８０゜１７４０．１４５０，１４３０，１２４０，
１２００゜１０２０．８３０，８１０ｒｍ−” ＮＭＲ（ＣＤＣｐ３）δ：　７．４２（ｒｎ、５）Ｉ）
、　５．５３（ｍ。

２Ｈ）、５．０６（ｔ、ＩＨＪ、４６６（Ｍ、ＩＨ）。

３．７０（ｓ、３Ｂ）、１．１０（ａ＋、６Ｂ）＋　０
．３０（ｅ。

６Ｈ）。

Ｍａｓｓ　ｒｎ／ｚ　（％Ｊ　：　５１７（Ｍ　−８５
−Ｈ２Ｏ，８）、　２５４（Ｉ０）。

２２１（２４）、１３５（Ｉ００）、９１（２５）、８
５（Ｉ００）。

６７（４０）、５７（３５）、、ｌ”ｌｆ’（７）、４
１（３５）合成例１−１３ （３−（４−メトキシカルボニル−（Ｅ）−ブチリテン
）−４−７：ニルジメチルシリル−ツーエキソ−（３α
−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−トランス−オク
テン−６−イニル）−８−エンドーテトラヒビロピラニ
ルオＨｖｅｙクロ（４，３゜０〕ノナンＪ　（２２ｒｒ
ｑ＋　　ｏ、　０３５ｍｍｏｌ　）をアセトニトリル：
水（ｌｄ）（９８：２．容積比）混合液に溶解した。ｐ
−トルエンスルホン酸・１水相物（７ｒＳ’＋　　０．
０３５ｍｍｏｌ　）２加え室ｍに−ｃ−ｉ夜纜拌した。

０℃にて、飽和重曹水に°Ｃ中和し、減圧下、アセトニ
トリルを留去した。残留水石を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して１１られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（エーテル：ｎ−へキサｙ＝５　：
　１　）にて精製し、極性のより高いフラクションとし
て〔３−（４−メトキシカルボニルブチル）−７−ニキ
ソー（３α−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ト（
９，９岬、７０％）ケ得た。

極性のより低いクラクシ１ン（６，７”Ｓ’）を酢酸：
　Ｔ）ＩＦ’　：水（０，３ｍＬ）（３：１：１、容積
比）混合液に溶解し、６０’Ｃにて３時間撹拌した。冷
後、酢酸エチルにて希釈後飽和重冒水で中和した。

酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムでｔｌＬ燥した。溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−
ヘキサン＝５　：　１　）にてｎ　ＩＪし、（３−（４
−メト：ヤシ力ルポニルゾチル）−７−ニキソー（３α
−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ト、ｙンスーオ
クテン−６−イニル）−８−二ント９−ヒドロ桿シヒシ
クロ（４，３，Ｏ〕ノナ−３−エン）（２，３グ）を得
た。

１５β−エピマーのスはクトルデータもほぼ同様でちる
。

工Ｒ（ｎｓａす：　３４００，２９３０，２８５０，１
７４０゜１４５０、　ｌ　４３０．１０１０．８１０ｃ
ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　５．５６（ｍ、ＩＢ
）、４．１０（ｍ＋２Ｂ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）＋　
１．１３（ｔ、３）］）＋０．９８（ｑ＋３Ｈ） Ｍａｓｓ　ｒＶ′ｚ（％Ｉ　：　３８４（Ｍ　−Ｈ２Ｏ
，７）、　３１７（２１）。

１６１（８８）、＋４５（４９）、１３１（５７）、９
１（９５）。

８１（Ｉ００）、７９（７１）、５５（８７ン、４３（
４１）。

合成例１−１４ アルゴン雰囲気下、（３−（４−メトキシカルボニルブ
チル）−７−ニキソー（３α−ヒドロキ（４，３，ＯＪ
ノナ−３−エン〕（２０，１■、０．０５ｍｍｏｌ　）
をメタノール（０，７ｍ／）に溶解した。０　　・℃で
、１０％水酸化ナトリワム水溶液（０，７ａ！　）を加
え、−昼夜攪拌した。０℃で、ＩＮ塩酸水溶液にて中和
した後、メタノールを留去し、残留水石をＩＮｊｘ！酸
水溶液でｐＨ４とした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫敢マグネシウムで菟燥した。溶媒を
留去して（３−（４−カルボキシブチル）−７−ニキソ
ー（３α−ヒビ９４％）を得た。同、様に、１５β−エ
ピマ一体も加水分解し、（３−１−カルボキシブチル）
−７−ニキソー（３β−ヒドロキシ−４，８−ジメチに
−１−トランス−オクテン−６−イニル）−８−エンド
°−ヒドロキンｑづクロ［４，３，ＯＪノナ−３−エン
〕ヲ得た。１５α体のスペクトルデータを以下に示す。

１５β−エピマーのスペクトルデータもほぼ同様である
。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４００，２９３０，１７１０，
１４５０゜１１００．９７０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ１３）δ：　５ｓ３（ｒｎ＊３Ｈ）ｓ
　４．５２（ｂＢ。

３Ｂ）、４．００（ｍ、２Ｂ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）
。

１．０６（ｑ、３Ｂ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％Ｉ：　３７０ＬＭ　−Ｈ２Ｏ，
５）、２２９（Ｉ０）。

１６１（５７）、１４５（４０ン、１０７（６８）、９
１（９４）。

８１（９７）、７Ｊ７２）、５５（９９Ｊ、４１（Ｉ０
０）〔薬理試験の実施例〕 実施例１．血小板ａ集阻害作用 体重２．０〜２．５ｋｉｒの日本白色種隨性ウサギを用
いた。

ベントパルビタールナトリウム麻酔下に頚動脈より採血
し、抗凝固剤のクエン酸デキストロース溶液１／７容と
混和した。次に１４０Ｘｇで１５分間遠心分離し、上清
（血小板凝集能：ＰＲＰ）を採取した。ＰＲＰを１３０
０ｘｇで７分間遠心分離し、得られた血小板ペレットを
血小板洗浄用ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６，５）で洗浄し
、１３００×ｇで７分間遠心分離した。同条件下で２回
洗浄した血小板ペレットを浮遊液（血小板洗浄用緩衝液
に０．１％ヒト・フィブリノーゲン、１．８ｍＭＣａＣ
＋、１．２ｍＭ　　ＭｇＣｌ、を添加）に浮遊させ、５
〜５ｘｔｏ”個／ｍ＋になるように血小板浮遊液を作製
した。

血小板凝集能の測定には凝集メーターを用い、３８０μ
ｍの血小板浮遊液に１０μＩの被験薬又は対照として溶
媒を加え、３分後に血小板凝集物質（最終濃度としてｌ
ＯμＭのＡＤＰ又はｌμｇ／ｍ＋のコラーゲン）を１０
μ！加えて、凝集を怠起した。

被験薬による血小板凝集阻害作用はＥ　Ｄ　ｓ。（血小
凝集を５０％抑制する被験薬の濃度）で表わし、その結
果を表１の（Ａ）Ｉｔに示す。

実施例２．冠状動脈血流増加作用 体重９〜１５ｋｇの雑種成人をベントパルビタールナト
リウムで麻酔し、人工呼吸管理下に開胸した。６膜切除
術後、左冠状動脈前下行技を周囲の組織から剥離し、ヘ
パリンナトリウム処理下に血流測定用プローブを設置し
、電磁流計を用いて冠状動脈血’ｔＡ　ＩＹｔを測定し
た。尚、被験薬は冠状動脈内に近接動性し、冠状動脈血
流増加作用はＥＤ、。

（冠状動脈の血流を１５秒間遮断した後、再開した時に
生ずる反応性充血の血流増加量を１００％とし、被験薬
投与により血流が５０％増加する蛋）で表わし、その結
果を表１の（Ｂ）　ＭＡに示す。

実施例３．椎骨動脈血流量増加作用 体重８〜１３ｋｇのｌＩ’Ｊ雄雑種成犬を用い、ベント
パルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔し、人
工呼吸下に正中線に沿って開胸し、左推骨動脈を露出し
た。ヘパツナトリウム処理下に推骨動脈内にポリエチレ
ンカニユーレを挿入した後、その他端には血流測定用プ
ローブを設置し、これに左大腿動脈から誘導した血流潅
流用チューブを接続し、電磁流計を用いて推骨動脈血２
ｉｔｌを測定した。

尚、被験薬は推骨動脈内に近接動性し、１１骨動脈血流
増加作用はＥ　Ｄ　ｓ。（塩酸パパベリン１００μｇ　
／　ｋｇの椎骨動脈内投与による血流増加量（はぼ最大
反応を示す）を１００％とし、被ｙＪ４薬投与により血
流が５０％増加するｆｉンで表わし、その結果を表１の
（Ｃ）欄に示す。

実施例４．大Ｆｉｎ動脈血流増加作用 体重８〜１５ｋｇのｔｔｕｔｔ雑種大を用い、ベントパ
ルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔した後、
気管カニユーレを挿入し、人工呼吸を行った。大腿動脈
血流量はヘパリンナトリウム処理下に左大腿動脈にカニ
ユーレを挿入し、他端に血流測定用プローブを設置し、
電磁流計を用いて測定した。尚、被験薬は大腿動脈内に
近接動性し、大腿動脈血流増加作用はＥＤｓ。（塩酸パ
パベリン１００μｓ　／　ｋｇの大腿動脈内投与による
血流増加量（はぼ最大反応を示す）を１００％とし、被
験薬投与により血流が５０％増加する′！Ｘ）で表わし
、その結果を表１のＣＤ）（Ｉに示す。

実施例５．血圧降下作用 体Ｔｉ９〜１４ｋｇの雌諸雑種成犬を用い、ベントパル
ビタールナトリウムを静脈内に投与して麻酔した後、人
工呼吸下に左総頚動脈を露出し、電気血圧計を用いて観
血的に血圧を測定した。尚、波曲 ｙ、薬は友人Ｐ１１＠脈から投与し、血圧降下作用はＥ
　Ｄ　ｓ。（拡張期血圧を５０ｍｍＨｇ低下させる量）
で表わし、その結果を表１の（Ｅ）１Ｍに示す。

〔製剤化の実施例〕

実施例１ 化合物（ａ）　　　　　　　　　　　５００呵バレイシ
ヨデンブン　　　　　　　　１５０＋ｏｒ軽質無水ケイ
酸　　　　　　　　　　５０■ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　１０ｗｇｒ乳　糖　　　　　　　　全量　
１０００■上記成分を均一に混合し、硬カプセルに２０
０■ずつ充填した。

実施例２ 化合物（ａ）　　　　　　　　　　　５００憎バレイシ
ヨデンプン　　　　　　　１５（ｌｌＩｖ結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　６０■軽質無水ケイ酸　　　　
　　　　　　　５０■ヒドロキシプロピルセルロース　
　　３０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　１５■
乳　糖　　　　　　　　　全景　１０００呵活性成分、
乳糖、バレイショデンプン、結晶セルロース及び軽質無
水ケイ酸を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの１
０％メタノール溶液を加えて練合造粒し径０．８ｍｍの
スクリーンで押し出して顆粒を製し、乾燥したのちステ
アリン酸マグネシウムを加えて圧縮成型し２００■の錠
剤とした。

実施例３ 化合物（ａ）　　　　　　　　　　　　　２５■プロピ
レングリコール　　　全１１０ｍ１活性成分をプロピレ
ングリコールに溶解して無菌濾過したのちアンプルにＱ
、２ｍｌずつ充鎮した。

実施例４ 化合物（ａ）　　　　　　　　　　　　　　２５０ａ＋
ｇポリエチレングリコール１５００　　　　３０００　
ｅｖポリエチレングリコール６０００　　全ｊ１　５０
００■上記成分を６０°Ｃで加温溶融して均一に混合し
たのちプラスチックの型に流しこんで冷却し、１ｇの坐
剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は−ＣＯ＿２Ｒ＾３基（基中、Ｒ＾３は
   水素原子、又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
   換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアル
   キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
   基又は置換もしくは非置換のフェニル基、又は１当量の
   カチオンを表わす。）、又は−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７基（
   基中、Ｒ＾６及びＲ＾７は水素原子、又は炭素数１〜１
   ０のアルキル基、又はＲ＾６とＲ＾７が結合している窒
   素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有していても
   よい５〜６員の置換もしくは非置換の環を表わす。）を
   表わし、Ａは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２−であり、Ｂはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−
   又は−Ｃ≡Ｃ−基、を表わし、Ｒ＾２は炭素数３〜１０
   の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換されていな
   いか少なくとも一個の炭素数１〜４のアルキル基で置換
   されている炭素数４〜７のシクロアルキル基、又は炭素
   数３〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭
   素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置
   換されていてもよいフェニル基もしくはフェノキシ基、
   あるいは炭素数１〜６のアルコキシ基で、あるいは炭素
   数５〜８のシクロアルキル基で置換されている炭素数１
   〜３の置換アルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メ
   チル基又はビニル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、又は
   炭素数１〜７のアシル基、トリ（炭素数１〜７）炭化水
   素−シリル基、又は水酸基の酸素原子と共にアセタール
   結合を形成する基を表わし、Ａで表わされる置換基中の
   二重結合はＥ又はＺ、又はそれらの混合物であり、Ｒ＾
   ２で表わされる置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−
   配置、又はそれらの混合物である。〕で表わされる安定
   プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤
   。