JPS63122623A - 徐放性ヒドロモルホン組成物 - Google Patents

徐放性ヒドロモルホン組成物

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JPS63122623A
JPS63122623A JP62275558A JP27555887A JPS63122623A JP S63122623 A JPS63122623 A JP S63122623A JP 62275558 A JP62275558 A JP 62275558A JP 27555887 A JP27555887 A JP 27555887A JP S63122623 A JPS63122623 A JP S63122623A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、通常の疼痛から激しい疼痛までの治療に使用
されるとドロモルホンを含有する徐放性固体投与形態に
係る。
本発明によれば、マトリックス中に治療上有効な量のヒ
ドロモルボン又はその塩を含有する徐放性固体経口投与
形態が提供され、該投与形態は、９００ｄの水性バッフ
ァー（ｐｔｌが１．６〜７．２の間）中、ＵＳＰＳドパ
ドル法により３７℃、１７００ｒｐにて測定したインビ
トロにおける溶出速度が１時間後に放出ヒドロモルホン
１２．５〜４２．５型口％であり、２時間後に放出ヒド
ロモルホン２５〜５５重量％であり、４時間後に放出ヒ
ドロモルホン４５〜１５重量％であり、６時間後に放出
ヒドロモルホン５５〜８５重量％であり、インビトロで
の放出速度はｐＨ１，６〜１，２の間でｐＨに依存せず
、インビボにおいて得られるヒドロモルホンのピーク血
漿レベルは投与形態の投与後２〜４時間の間に起ること
を特徴とする。該投与形態は、好ましくは鎮痛剤として
有効な量のヒドロモルホン又はその塩を含有する。
ｕｓｐバドル法は、米国薬局方ＸＸＩ（１９８５）に記
載されるパドル法である。
本明細書において「ｐＨに非依存」とは、所与の時間に
おける、ｐＨ１，６において放出されるヒドロモルホン
の量と、そのｐＨ値を越えｐＨ７，２以下の他のｐＨに
おいて放出されるとドロモルホンの堡との差が常に１０
重量％以下である（放出量は９００ｄの水性バッファー
中３７℃で１７００ｒｐにてＵＳＰパドル法により測定
）ことを意味する。放出量は全ての場合において少なく
とも３回の実験の平均とした。
本明細書における［インビボで得られるヒドロモルホン
のピーク血漿レベル」とは、少なくとも６人の健康な試
験志願者に１回投与して薬物動態学的試験をしたときに
得られる、血漿中に見られるヒドロモルホンの最大平均
濃度を意味するものである。
好ましくは溶出速度が１時間後に放出されたヒドロモル
ホンが１７．５〜３７．５重量％であり、２時間後に３
０〜５０重間％であり、４時間後に５０〜７０重量％で
あり、６時間後に６０〜８０重量％である。最も好まし
くは溶出速度が１時間後に放出されたヒドロモルホンが
２２．５〜３２．５重量％であり、２時間後に３５〜４
５重量％であり、４時間後に５５〜６５重量％であり、
６時間後に６５〜７５重量％である。
好ましくはインビボで得られるヒドロモルホンのピーク
血漿レベルが投与形態の投与後２．２５〜３，１号Ｍ間
の間に得られるものである。
ヒドロモルホンをヒドロモルホン塩酸塩として投与し、
血漿中のヒドロモルホンの分析方法が二抗体ラジオイム
ノアッセイ（後述する）である場合、ヒドロモルホンの
ピーク血漿レベルは、経口投与したヒドロモルホン塩酸
塩の量の好ましくは０．５ｘｌＯ〜２．０ｘ１０’　（
血ｇＩＩ１７当り）であり、最も好ましく　０．５ｘ１
０−６〜１．５Ｘ１Ｇ−６である。
即ち、４ｊＩｙのヒドロモルホン塩酸塩を投与したとす
ると、ヒドロモルホンのピーク血漿レベルは好ましくは
２〜８０ｇｌ１ｌ−１、特に２〜６０ｇｄ−１である。
ヒドロモルホン塩基または塩酸塩以外の塩を投与する場
合は、その塩基あるいは塩の分子量に応じてヒドロモル
ホンのピーク血漿レベルに対する投与薬剤の好ましい比
率を調整しなければならない。
本発明者等は、驚くべきことに上記のような狭い範囲の
インビトロでの溶出速度を保持することによって、本発
明の経口投与形態では投与後２〜４時間の間にピーク血
漿レベルを生起し、かつインビボにおいて少なくとも１
２時間治療上有効なヒドロモルホンのレベルを得ること
ができ、従って１日について２回の使用とし得ることを
見出した。
少なくとも１２時間の治療効果を有する徐放性薬剤投与
形態を得るためには、薬剤分野では約投与後約４〜８時
間の間にピーク血漿レベルが得られる（単一投与での試
験）配合物を製造するのが通常である。本発明者等は、
驚くべきことにヒドロモルホンの場合は投与後２〜４時
間でのピーク血漿レベルは少なくとも１２時間の疼痛の
緩和を示し、さらに驚くべきことにはこのような配合物
によって得られる疼痛の緩和は、通常の投与後１〜２時
間の間に（ヒドロモルホンの）ビークＩｆｕ漿レベルを
示す配合物によって得られる疼痛の緩和よりも優れてい
ることを見出した。
さらに本発明の投与形態においては、一般にヒドロモル
ホンの血漿中の高いレベルに伴うことが多い、例えば吐
き気、嘔吐、便秘、眠気等の同時に起るＢ１作用なしに
治療的レベルが得られる。また本発明の投与形態を使用
すれば薬剤習慣性の危険性を減することができるという
証拠も得られた。
本発明の組成物のさらなる利点は、ヒドロモルホンをｐ
Ｈ１，６〜７．２の間でｐＨに依存しない速度で放出す
るということであり、これにより経口投与後−時に投薬
されてしまうことが防止される。言い換えれば、ヒドロ
モルホンは胃腸全体にわたって均一に放出されるという
ことである。
本発明の投与形態は、例えば顆粒、スフェロイド（ｓｐ
ｈｅｒｏｉｄ）あるいはカッセル中のもしくはその他の
あらゆる適当な固体形態のベレット等とし得る。しかし
ながら好ましい経口投与形態は錠剤である。
本発明の投与形態は好ましくは１〜１００ｍｇ、特に２
〜５Ｑｍｇ、最も好ましくは２〜４０ｑのヒドロモルホ
ン塩酸塩を含む。あるいは、該投与形態はモル当量のそ
の他のヒドロモルホン塩またはヒドロモルホン塩基を含
んでもよい。
本発明に使用するマトリックスは、要求される狭い範囲
のヒドロモルホン溶出速度を与え、ヒドロモルボンをｐ
Ｈに依存せずにそのような速度で放出するものであれば
いずれのものでも使用し得る。
好ましくは、マトリックスは徐放性マトリックスである
が、薬剤の放出をコントロールする被覆を有する通常の
放出マトリックスも使用し得る。徐放性マトリックス中
に含有させるのに適した材料は以下のようなものである
。
（ａ）例えばゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂
、タンパク質誘導物質のような親水性あるいは疎水性ポ
リマー。これらのポリマー中、セルロースエーテル、特
にヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキ
ルセルロースが好ましい。
経口投与形態は少なくとも１種の親水性あるいは疎水性
ポリマーを１〜８０重口％含有し得る。
（ｂ）消化可能な長鎖の（Ｃ−Ｃ５ｏ１特にＣ１２〜Ｃ
４ｏ）置換または未置換の炭化水素。例えば脂肪酸、脂
肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油、植
物油、ワックス等。２５〜９０℃の融点を有する炭化水
素が好ましい。これらの長鎖炭化水素物質の中では、脂
肪（脂肪族）アルコールが好ましい。本発明の投与形態
は６０重量％までの少なくとも１種の消化可能な長鎖炭
化水素を含み得る。
（（４）ポリアルキレングリコール。本発明の投与形態
は６０重量％までの少なくとも１種のポリアルキレング
リコールを含有し得る。
特に好適なマトリックスは、少なくとも１種の水溶性ヒ
ドロキシアルキルセルロース、少な（とも１種の０１２
〜Ｃ３６、好ましくは０１４〜Ｃ２２の脂肪族アルコー
ル、及び任意に少なくとも１種のポリアルキレングリコ
ールを含むものである。
少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースは好ま
しくはヒドロキシ（Ｃ−０６）アルキルセルロースであ
り、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、及び特にヒドロキシエチル
セルロースである。
本発明の経口投与形態中に存在する少なくとも１種のヒ
ドロキシアルキルセルロースの量は、特に、要求される
ヒドロモルホンの正確な放出速度によって決定される。
しかしながら、本発明の経口投与形態は少なくとも１種
のヒドロキシアルキルセルロースを５〜２５重量％、特
に６．２５〜１５重Ｒ％含むのが好ましい。
少なくとも１種の脂肪族アルコールは、例えばラウリル
アルコール、ミリスチルアルコールあるいはステアリル
アルコールとすることができる。
しかしながら特に好ましい本発明の投与形態の実１７８
Ｍ様においては、少なくとも１種の脂肪族アルコールは
セチルアルコール又はセトステアリルアルコールである
。本発明の経口投与形態中に存在する少なくとも１種の
脂肪族アルコールの門は、前記と同様に要求されるヒド
ロモルホンの正確な放出速度によって決定される。また
少なくとも１種のポリアルキレングリコールが投与形態
中に存在するか否かにも依存する。少なくとも１種のポ
リアルキレングリコールが存在しない場合は、投与形態
は２０〜５０重量％、特に２５〜４５重量％の少なくと
も１種の脂肪族アルコールを含むのが好ましい。少なく
とも１種のポリアルキレングリコールが投与形態中に存
在する場合は、少なくとも１種の脂肪族アルコールと少
なくとも１種のポリアルキレングリコールを併せた重量
が全投与形態の２０〜５０重」％、特に２５〜４５重量
％を構成することが好ましい。
好ましい本発明の投与形態においては、少なくとも１種
のヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも１種の脂
肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比
は、配合物からのヒドロモルホンの放出速度を相当な程
度決定する。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセル
ロースの少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアル
キレングリコールに対する比は１：２〜１：４が好まし
く、１：３〜１：４が特に好ましい。
少なくとも１種のポリアルキレングリコールは、例えば
ポリプロピレングリコール、あるいは好ましくはポリエ
チレングリコールである。少なくとは１０００〜１５０
００、特に１５００〜１２０００が好ましい。
別の好適な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース
（特にエチルセルロース）、０１２〜Ｃ３６の脂肪族ア
ルコール、及び任意に少なくとも１種のポリアルキレン
グリコールを含むものである。
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスは適当な量の
その他の物質、例えば希釈剤、潤滑剤、結合剤、顆粒化
助剤、着色剤、香料、滑剤等を含んでもよく、これ等は
薬剤分野で慣用のものである。
もう１つの選択し得る徐放性マトリックスとして、本発
明に使用するマトリックスは薬剤の放出をコントロール
する被膜を有する通常の放出マトリックスでもよい。本
発明のこの形態における特に好ましい実ｍ態様では、本
発明の投与形態は、活性成分と非水溶性スフ１０イド化
剤とを含み、フィルムで被覆されたスフェロイドからな
るものである。スフェロイドの用語は薬剤分野でよく知
られているものであり、０．５〜２．５ｍ、特に０．５
〜２．０厘の直径を有する球状顆粒を意味するものであ
る。
スフ１０イド化剤は、活性物質と共に球状化してスフェ
ロイドを形成し得る薬剤上許容し得る物質であればいず
れのものでも使用し得る。微晶セルロースが好ましい。
適当な微晶セルロースとしては、例えばＡｖｉｃｅｌＰ
Ｈｌｏｌ（商標、ＦＨＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　）と
して市販されているものがある。本発明の好ましい形態
では、フィルム被覆スフェロイドは７０〜９９重潰％、
特に８０〜９５重量％のスフ１０イド化剤、特に微晶セ
ルロースを含有する。
活性成分及びスフ１０イド化剤に加えて、スフェロイド
は結合剤も含有し得る。適当な結合剤、例えば低粘度の
水溶性ポリマーは薬剤分野の当業者によく知られている
ものでよいが、例えばヒドロキシプロピルセルロースの
ような水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ま
しい。スフェロイドはざらに（あるいは水溶性ポリマー
ではなく）非水溶性ポリマーを含有してもよく、特にア
クリルポリマー、メタクリル酸／エチルアセテートコポ
リマーのようなアクリルコポリマー、あるいはエチルセ
ルロース等である。
スフェロイドは、水性媒体中でヒドロモルホン（あるい
は塩）を制御された速度で放出し得る材料で被覆されて
いる。この被覆フィルムは、スフェロイドのその他の成
分と共にインビトロで上記の放出速度（１時間後に１２
．５〜４２．５重量％放出等）が得られるように選択す
る。
被覆フィルムは一般に下記のような水溶性物質を含む。
（ａ）単独あるいは脂肪アルコールと混合されたワック
ス。
（ｂ）セラックまたはぜイン。
（（４）非水溶性セルロース、特にエチルセルロース。
（ｄ）ポリメタクリレート、特にＥｕｄｒａｇｉｔ　（
商標）。
好ましくは、被覆フィルムは非水溶性物質と水溶性物質
の混合物からなる。非水溶性物質の水溶性物質に対する
比率は、特に、所望される放出速度及び選択された物質
の溶解特性により決定される。　水溶性物質は、例えば
ポリビニルピロリドン、あるいは好ましくは水溶性セル
ロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
る。
被覆フィルム用の非水溶性物質と水溶性物質の好適な組
合せには、セラックとポリビニルピロリドン、あるいは
好ましくはエチルセルロースとヒドロキシ７０ビルメチ
ルセルロースがある。
本発明の固体徐放性投与形態の製造を容易にするために
、本発明のもう１つの形態として本発明の固体徐放性投
与形態の製造方法が提供される。
該方法は、ヒドロモルホンあるいはその塩を徐放性マト
リックス中に導入することからなる。導入は例えば以下
のようにして実施することができる。
（ａ）少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセル
ロースとヒドロモルホンあるいはヒドロモルホン塩を含
む顆粒を形成し、 （ｂ）ヒドロキシアルキルセルロース含有顆粒を少なく
とも１種の０１２〜Ｃ３６脂肪族アルコールと混合し、 （（４）任意に顆粒を圧縮及び賦形する。
好ましくは、顆粒はヒドロキシアルキルセルロース／ヒ
ドロモルホンを水とともに湿式顆粒化することによって
形成する。本方法の特に好ましい態様においては、湿式
顆粒化段階において加えられる水の量は、ヒドロキシア
ルキルセルロースの乾燥重量に対して１，５〜５倍、特
に１．７５〜３．５倍であるのが好ましい。
フィルム被覆スフェロイド形態の本発明の固体徐放性経
口投与形態は、以下のようにして製造し得る。
（ａ）ヒドロモルホンあるいはヒドロモルホン塩と非水
溶性スフェロイド化剤を含む混合物を混練し、（ｂ）混
線混合物を押出して押出成形物を得、（（４）押出成形
物を粒状化してスフェロイドを得、（ｄ）スフェロイド
を被覆フィルムでコートする。
本発明の固体徐放性経口投与形態及びその製造方法を例
示としてのみの目的で説明する。
１７亘ユ ヒドロモルホン塩酸塩（４，０ｇ）を、ラクトースモノ
ハイドレート（１６７，０ｇ）及びヒドロキシエチルセ
ルロース（４０，０ｇ、　　Ｎａｔｒｏｓｏｌ　２５０
　ＨＸ、商標〉と共に湿式顆粒化し、顆粒を１２メツシ
ユのスクリーンを通してふるい分けた。その後、顆粒を
流動床乾燥機で５０℃にて乾燥し、１６メツシユのスク
リーンを通した。
加温したヒドロモルホン含有顆粒に、溶融セトステアリ
ルアルコール（１２０，０ｇ）を加え、全体をよく混合
した。混合物を大気中で放冷し、再び顆粒化し、１６メ
ツシユのスクリーンを通してふるい分けた。
次に精製タルク（６，０ｇ）とステアリン酸マグネシウ
ム（３，０ｇ）を顆粒に加え混合した。顆粒を１０００
曽個の錠剤に圧縮した。各錠剤は下記の成分を含有する
。
ｌＩｇ／１錠 ヒドロモルホン塩酸！！　　　　　　　４．０ラクトー
スモノハイドレート　１６１゜０ヒドロキシエチルセル
ロース　　４０．０セトステアリルアルコール　　１２
０．０精製タルク　　　　　　　　　　　６．０ステア
リン酸マグネシウム　　　３．０友ｉ旦ユ セルロースと脂肪アルコールの量を減らし、実施例１の
手順を繰返して１０００錠の錠剤を得た。各錠剤は下記
の成分を含む。
Ｍｇ／１錠 ヒト０モルホン塩酸塩　　　　　　４．０無水ラクトー
ス　　　　　　　　１６７、０ヒドロキシエチルセルロ
ース　　３０．０セトステアリルアルコール　　　９０
．０精製タルク　　　　　　　　　　　６．０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　３．０実施例３ ヒドロモルホン塩酸塩（４，０ｇ）を、ラクトースモノ
ハイドレート　（３０，０９）　、ヒドロキシエチルセ
ルロース（１０，０ｇ、　　Ｎａｔｒｏｓｏｌ　２５０
　ＨＸ、商標）及びメタクリルｌｌコポリｖ　−（３０
，０ｇ、　ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００−５５、商標）
と共に顆粒化し、顆粒を１２メツシユのスクリーンを通
してふるい分けた。その後、顆粒を流動床乾燥機で５０
℃にて乾燥し、１６メツシユのスクリーンを通した。
加温したヒドロモルホン含有顆粒に、溶融セトステアリ
ルアルコール（３０，０１７ｇ）を加え、全体をよく混
合した。混合物を大気中で放冷し、再び顆粒化し、１６
メツシユのスクリーンを通してふるい分けた。
次に顆粒を１０００個の錠剤に圧縮した。各錠剤は下記
の成分を含有する。
り７１錠 ヒドロモルホン塩酸塩　　　　　　４．０ラクトースモ
ノハイドレート　　３０．０ヒドロキシエチルセルロー
ス　　１０．０メタクリル酸コポリマー　　　　３０．
０セトステアリルアルコール　　　３０．０大１目１止 ヒドロモルホン塩酸塩（５０ｇ）、微晶セルロース（＾
ｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１，４４０ｇ　）及びヒドロキシ
プロピルメチルセルｏ−ス（Ｈｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ１５
．１０ｇ）を乾式混合した。その後、水（３５０ｄ　）
を加え、混合物を顆粒化した。顆粒化環を１ｊｗシリン
ダーを通して押出し、押出物をスフェロイド化した。得
られたスフェロイドを流動床乾燥機により６０℃にて乾
燥した。乾燥スフェロイドの水分金石は４．３Ｈノ綽（
にａｒｔ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）であることが判明した。そ
の後、乾燥スフェロイドをふるい分けし、１，０〜１．
φ：ｉ麿のふるい分は部分を保存した。
スフェロイドを下記の配合の被覆フィルムで１５ｘ−／
−のレベルまでコートした。
東１７ヱ土ム亙塗 エチルセルロース８１０　　　４．０χ−／Ｖプロピレ
ングリコールＢＰ　　　０．５％−／ＶＯｐａｓｐｒａ
ｙに−１−４１３２３，０％Ｗ／Ｖメタノール　　　　
　　　　６０．　Ｏ％Ｗ／Ｖジクロ０メタン１００．Ｏ
％Ｗ／Ｖｔ　１’インビトロ溶出試験 実施例１に記載したようにして製造した錠剤についてイ
ンビトロ溶出試験を行なった。溶出方法は米国薬局法Ｘ
ＸＩ（１９８５）に記載のＵＳＰパドル法た。パドル速
度を１７００ｒｐ、温度を３７℃とし、媒体は９００ａ
ｄ！の水とした。
結果を表１に示す。
１　　　　　　　　２８、３ ２　　　　　　　　４１．８ ３　　　　　　　　５１．５ ４　　　　　　　　５９、５ ５　　　　　　　　６５．５ ６　　　　　　　　７０、０ ７　　　　　　　　乃、Ｏ ｇ　　　　　　　　　ａｏ、。
実施例２に記載したようにして製造した錠剤についてイ
ンごトロ溶出試験を行なった。溶出方法は米国薬局法Ｘ
ＸＩ（１９８５）に記載のＵＳＰＳドパドル法た。パド
ル速度を１００ｒｐｌ、温度を３７℃とし、媒体は水性
バッファ　−（ｐ）１６．５）とした。
結果を表２に示す。
表　　　　２ ｍ　　　放　ヒドロモルホン重量％ 実施例３に記載したようにして製造した錠剤についてイ
ンビトロ溶出試験を行なった。溶出方法は米国薬局法Ｘ
ＸＩ（１９８５）に記載のりＳＰパドル法とした。パド
ル速度を１７００ｒｐ、温度を３７℃とし、媒体は９０
０＋ｄの水とした。
結果を表３に示す。
表　　　　３ 時間（ｈｒ）　　　放出ヒドロモルホン重量％実施例１
に記載したようにして製造した錠剤についてインビトロ
溶出試論を行なった。溶出方法は米国薬局法ＸＸＩ（１
９８５）に記載のりＳＰパドル法とした。パドル速度を
１７００ｒｐ、温度を３７℃とし、媒体Ｌｔ　ＵＳＰハ
ツ７　ｐ−（ｐＨ１，６，６，５及ヒフ、２）　トした
。
結果を表１に示す。
表　　　　４ １　３４．７　３６．０　３６．６ ２　４８．１　５１．２　５１．０ ３　５８．５　６１．７　６Ｌ１ ４　６６．５　７Ｇ、０　６９．８ ６　７９．１　８１．８　８１．８ ８　８８．２　９０．６　９０．７ １０　９５．１　９７．７　９９．２ １２　１００．０　１００．０　１００．０臨床試験 Ａ、４人の患者について単一投与を使用した無作為の比
較薬物動態学的試験を行なった。下記を使用した。
ｉ）実施例１に記載したようにして製造したヒドロモル
ホン塩酸塩錠剤（投与歯４ａｙ）ｉｉ）通常放出型のヒ
ドロモルホン塩酸塩錠剤（Ｄｉｌａｕｄｉｄ、商標、投
与ｆｆ１４ａｙ）血漿試料のヒドロモルホンについての
分析は二抗体ラジオイムノアッセイにより行なった。血
漿を先ず１２５イオドヒドロモルホン及び抗モルヒネ抗
血清（６−へミスクシニルモルフイン−ＢＳＡ抱合体に
対してヤギにおいて生起したもの）とインキュベートし
、次に抗血清懸濁物結合固相（５ａｃＣｅｌ、抗ヒツジ
／ヤギ、商標〉と共にインキュベートし、アッセイにか
けた。水を加えた後、試料を遠心分離にかけ上清を除去
した。沈澱物に残留する放射活性を６０秒間マルチガン
マカウンターでカウントした。結果を表５に示す。
表　　　　５ ０．５０　０．９　９．４ ７．０　　３，８　８．８ １．５０　４．４　　ｇ、６ ２．０４．２７．ａ ２．５　　４．５　７．９ ３．０　　４．８　６．２ ４．０　　４．３　３．５ ６．０　　３．０　３．２ ８．０　　１．４　１．６ １０．０　　１．６　１．０ １２．０　　１．０　０．５ ２４．０　　１．１　０．５ ８．１２人の患者について単一投与を使用した無作為の
比較薬物動態学的試験を行なった。下記を使用した。
ｉ）実施例１に記載したようにして製造したヒドロモル
ホン塩酸塩錠剤（投与！？１４勺）ｉｉ）通常放出型の
ヒドロモルホン塩酸塩錠剤（Ｄｉ　Ｉａｕｄｉｄ、商標
、投与ｆｉ４Ｉｎ７）血漿試料のヒドロモルホンについ
ての分析は試験Ａに記載したようにしてラジオイムノア
ッセイにより行なった。結果を表６に示す。
表　　　　６ ０．５　　２．３　５．８ １．０　　３．７　７．０ １．５３．９７．３ ２．０　　４．４　６．４ ２．５　　４．５　５．９ ３．０　　４．３　５．３ ４．０　　４．３　４．４ ６．０　　３．７　３．１ ８．０　　３．１　２．５ １０．０　　２．５　２．３ １２．０　　２．１　２．０ ２４、ＯＣ４１，Ｉ Ｃ９２４人の患者について単一投与を使用した無作為の
薬物動態学的試験を行なった。下記を使用した。
ｉ）実施例１に記載したようにして製造したヒドロモル
ホンｊ？Ａ酸塩錠剤（投与ｆｆｉ４Ｉｔｇ）１７）通常
放出型のヒドロモルホン塩酸塩錠剤（旧１ａｕｄｉｄ、
商標、投与ｆｆｉ４Ｉｒｇ）血漿試料のヒドロモルホン
についての分析を行なった。結果を表７に示す。
表　　　　７ ０　　０．１２　０．１５ ０．５　　０．５７　２．６８ １．０　　０．６７　２．２３ １．５　　０．７４　１．７８ ２．０　　０．７５　１．４７ ２．５０．７２　１，１７ ３．０　　０．６９　０．９４ ３．５　　０．６５　０，８２ ４．０　　０．５９　０．７７ ５．０　　０．７１　０，５３ ６．０　　０．５９　０，４０ ８．０　　０．４０　０．２９

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）マトリックス中に治療上有効な量のヒドロモルホ
    ンまたはその塩を含有してなる徐放性固体経口投与形態
    であって、９００ｍｌの水性バッファー（ｐＨ１．６〜
    ７．２）中、３７℃で１００ｒｐｍにてＵＳＰパドル法
    により測定した該投与形態のインビトロにおける溶出速
    度が１時間後に放出ヒドロモルホン１２．５〜４２．５
    重量％であり、２時間後に放出ヒドロモルホン２５〜５
    ５重量％であり、４時間後に放出ヒドロモルホン４５〜
    ７５重量％であり、６時間後に放出ヒドロモルホン５５
    〜８５重量％であり、インビトロでの放出速度はｐＨ１
    ．６〜７．２の間でｐＨに依存せず、インビボにおいて
    得られるヒドロモルホンのピーク血漿レベルが該投与形
    態の投与後２〜４時間の間に起るものである前記投与形
    態。
  2. （２）インビトロでの溶出速度が１時間後に放出ヒドロ
    モルホン１７．５〜３７．５重量％であり、２時間後に
    放出ヒドロモルホン３０〜５０重量％であり、４時間後
    に放出ヒドロモルホン５０〜７０重量％であり、６時間
    後に放出ヒドロモルホン６０〜８０重量％であり、好ま
    しくは１時間後に放出ヒドロモルホン２２．５〜３２．
    ５重量％であり、２時間後に放出ヒドロモルホン３５〜
    ４５重量％であり、４時間後に放出ヒドロモルホン５５
    〜６５重量％であり、６時間後に放出ヒドロモルホン６
    ５〜７５重量％であることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項に記載の投与形態。
  3. （３）ヒドロモルホンのピーク血漿レベルが投与形態の
    投与後２．２５〜３．７５時間の間に起ることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の投与形態
    。
  4. （４）ヒドロモルホン塩の治療上有効な量が２〜５０ｍ
    ｇ、好ましくは２〜４０ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩か
    らなることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項
    のいずれかに記載の投与形態。
  5. （５）マトリックスが、少なくとも１種の水溶性ヒドロ
    キシアルキル（好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル）セ
    ルロース、少なくとも１種のＣ＿１＿２〜Ｃ＿３＿６、
    好ましくはＣ＿１＿４〜Ｃ＿２＿２の脂肪族アルコール
    、及び任意に少なくとも１種のポリアルキレングリコー
    ル、好ましくはポリエチレングリコールを含む徐放性マ
    トリックスからなることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項〜第４項のいずれかに記載の投与形態。
  6. （６）少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース
    がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
    メチルセルロース、あるいは好ましくはヒドロキシエチ
    ルセルロースを含むことを特徴とする特許請求の範囲第
    ５項に記載の投与形態。
  7. （７）５〜２５重量％、特に６．２５〜１５重量％の少
    なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースを含むこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第５項又は第６項に記載
    の投与形態。
  8. （８）脂肪族アルコールがラウリルアルコール、ミリス
    チルアルコール、ステアリルアルコール、あるいは好ま
    しくはセチルアルコール又はセトステアリルアルコール
    を含むことを特徴とする特許請求の範囲第５項〜第７項
    のいずれかに記載の投与形態。
  9. （９）２０〜５０重量％、好ましくは２５〜４５重量％
    の少なくとも１種の脂肪アルコール又は少なくとも１種
    の脂肪アルコールと少なくとも１種のポリアルキレング
    リコールを含むことを特徴とする特許請求の範囲第５項
    〜第８項のいずれかに記載の投与形態。
  10. （１０）フィルムで被覆されたスフェロイドの形態であ
    り、スフェロイドマトリックスが非水溶性スフェロイド
    化剤、特に微晶セルロース、及び任意に非水溶性ポリマ
    ーを含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第４
    項のいずれかに記載の投与形態。
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