JPS63119500A - 硫酸化多糖体ds4152を含有する血管新生抑制剤及び抗腫瘍剤 - Google Patents
硫酸化多糖体ds4152を含有する血管新生抑制剤及び抗腫瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規な硫酸化多糖体DS 4152並びにこ
れを有効成分として含有する血管新生抑制剤及び抗腫瘍
剤並びにこれと更にステロイド剤を含有する血管新生抑
制剤及び抗腫瘍剤に関する。
れを有効成分として含有する血管新生抑制剤及び抗腫瘍
剤並びにこれと更にステロイド剤を含有する血管新生抑
制剤及び抗腫瘍剤に関する。
従来、ミクロコツカスap、 AT−25の発酵生産物
中に線溶誘導作用、感染防御作用およびインターフェロ
ン誘起作用を有する硫酸化多糖体DF 4639が存在
することが知られていた(特開昭56−67301号、
特開昭57−42627号および特開昭59−2532
9号)。
中に線溶誘導作用、感染防御作用およびインターフェロ
ン誘起作用を有する硫酸化多糖体DF 4639が存在
することが知られていた(特開昭56−67301号、
特開昭57−42627号および特開昭59−2532
9号)。
本発明者らは、種々の有用性の期待される硫酸化多糖体
DF 4639について生物学的特性を明らかにすべく
検討をおこなった結果、DF 4639が強い発熱性を
有することを知ったO 〔問題を解決するための手段〕 そこで、本発明者らは、この発熱性物質を除去すべく、
更に研究をおこなっていたところ、 DF 4639は
、いくつかの成分の混合物であり、そのうちのDS 4
152と名づけられた一成分は発熱性がなく、シかも優
れた血管新生抑制作用及び抗腫瘍作用を有することを見
出した。
DF 4639について生物学的特性を明らかにすべく
検討をおこなった結果、DF 4639が強い発熱性を
有することを知ったO 〔問題を解決するための手段〕 そこで、本発明者らは、この発熱性物質を除去すべく、
更に研究をおこなっていたところ、 DF 4639は
、いくつかの成分の混合物であり、そのうちのDS 4
152と名づけられた一成分は発熱性がなく、シかも優
れた血管新生抑制作用及び抗腫瘍作用を有することを見
出した。
更にまた、本発明者は、このDS 4152とステロイ
ド剤とを組合せると血管新生抑制作用及び抗腫瘍作用が
相乗的に増強されることを見出した。
ド剤とを組合せると血管新生抑制作用及び抗腫瘍作用が
相乗的に増強されることを見出した。
本発明は、上記の知見に基くものであシ、その目的は、
新規な硫酸化多糖体DS 4152を提供するものであ
る。
新規な硫酸化多糖体DS 4152を提供するものであ
る。
また、本発明の他の目的は、硫酸化多糖体DS 415
2を有効成分として含有する血管新生抑制剤及び抗腫瘍
剤を提供するものである。
2を有効成分として含有する血管新生抑制剤及び抗腫瘍
剤を提供するものである。
更に、本発明の他の目的は、硫酸化多糖体DS 415
2とステロイド剤とを有効成分として含有する血管新生
抑制剤及び抗腫瘍剤を提供するものである。
2とステロイド剤とを有効成分として含有する血管新生
抑制剤及び抗腫瘍剤を提供するものである。
本明細書中の「血管新生抑制」とは、胚の発育、黄体形
成、創傷の治癒等に極めて重要なだけでなく、関節リュ
ーマチを含む慢性炎症。
成、創傷の治癒等に極めて重要なだけでなく、関節リュ
ーマチを含む慢性炎症。
免疫応答、腫瘍増殖等の病的状態においてもその病体の
進展に深く関与している血管の新生作用を弱めることを
いう。したがって、血管新生抑制剤は、上記血管の新生
作用が関与する諸疾、@1例えばリューマチ性関節炎、
増殖性網膜炎、転意、糖尿性網膜炎、未熟児網膜症等の
治療、予防に有用なものである。特に腫瘍は強す血管新
生を促し、新生された血管よシ供給される血液がさらに
膝瘍の増殖と進展を促進するとされているので、抗腫瘍
剤としても有効である。
進展に深く関与している血管の新生作用を弱めることを
いう。したがって、血管新生抑制剤は、上記血管の新生
作用が関与する諸疾、@1例えばリューマチ性関節炎、
増殖性網膜炎、転意、糖尿性網膜炎、未熟児網膜症等の
治療、予防に有用なものである。特に腫瘍は強す血管新
生を促し、新生された血管よシ供給される血液がさらに
膝瘍の増殖と進展を促進するとされているので、抗腫瘍
剤としても有効である。
本発明の硫酸化多糖体DS 4152は、アルスロバク
タ−sp、AT 25 (工業技術院微生物工業技
術研究所には、Mierococeog sp。
タ−sp、AT 25 (工業技術院微生物工業技
術研究所には、Mierococeog sp。
人T−25として、FERM P−5255及びArt
hrobaetor sp、AT−25としてFBRM
BP−1357の番号で寄託されている)の培養物から
分離されるDF 4639 (特開昭56−87301
号参照)から、その中に含まれる分子量約L 5 X
L O’以上の発熱性物質等を適当な分子量分画法、例
えばゲルろ過性や限外ろ過性、アルコール沈澱法で除く
ことによって得られる。
hrobaetor sp、AT−25としてFBRM
BP−1357の番号で寄託されている)の培養物から
分離されるDF 4639 (特開昭56−87301
号参照)から、その中に含まれる分子量約L 5 X
L O’以上の発熱性物質等を適当な分子量分画法、例
えばゲルろ過性や限外ろ過性、アルコール沈澱法で除く
ことによって得られる。
すなわち、グルろ過性によればDF 4639を適当な
ゲルろ過担体、例えば、セファクリル〔5ephacr
yl S −300(ファルマシア製〕〕を用いてグル
ろ過を行い、得られるフラクションについて高速グルろ
過クロマトグラフィー(東洋ソーダIf!G3000
SWカラム使用)を行い、排除限界(ビイド・ケリュ
ーム、マoid volume )にピークを示すフラ
クション(H画分)とピイド・ボリュームにピークを与
えず分子量約2XLO’〜8 X 10’の範囲に溶出
されるフラクション(L画分)を各々集め、透析する。
ゲルろ過担体、例えば、セファクリル〔5ephacr
yl S −300(ファルマシア製〕〕を用いてグル
ろ過を行い、得られるフラクションについて高速グルろ
過クロマトグラフィー(東洋ソーダIf!G3000
SWカラム使用)を行い、排除限界(ビイド・ケリュ
ーム、マoid volume )にピークを示すフラ
クション(H画分)とピイド・ボリュームにピークを与
えず分子量約2XLO’〜8 X 10’の範囲に溶出
されるフラクション(L画分)を各々集め、透析する。
また、限外沢過は適当な膜(例えばArnlcon社製
のYMIO% YM30 、 XM50 、 PM
30やPjltron社製のN0VA100 、 O
MEGAloo 。
のYMIO% YM30 、 XM50 、 PM
30やPjltron社製のN0VA100 、 O
MEGAloo 。
N0VA50、OMgGA50 等特にyMto )
を用い、窒素ガスによる加圧またはべりスタリツク(p
eristallc ) eンプによって加圧(Q5〜
5 kg/二2 程度)し、透過液をDS 4152と
して集めればよい。使用溶媒は、水−エタノール(10
:2〜3)または水が適当であり、4℃乃至室温で行な
うのが一般的である。
を用い、窒素ガスによる加圧またはべりスタリツク(p
eristallc ) eンプによって加圧(Q5〜
5 kg/二2 程度)し、透過液をDS 4152と
して集めればよい。使用溶媒は、水−エタノール(10
:2〜3)または水が適当であり、4℃乃至室温で行な
うのが一般的である。
得られた各透析内液を濃縮後ろ過し、ろ液を数倍量のエ
タノール中に攪拌下注ぐことによシ生成する白色沈澱を
集め、90%エタノール、エタノール、アセトンの順に
洗った後、減圧乾燥すれば、目的とするDS 4152
(L画分)と発熱性物質(H画分)が各々得られる。
タノール中に攪拌下注ぐことによシ生成する白色沈澱を
集め、90%エタノール、エタノール、アセトンの順に
洗った後、減圧乾燥すれば、目的とするDS 4152
(L画分)と発熱性物質(H画分)が各々得られる。
こうして得られるDa 4152は以下に述べる物理化
学的諸性質を示す。下記の物性はそのナトリウム塩につ
いてのものである。
学的諸性質を示す。下記の物性はそのナトリウム塩につ
いてのものである。
(1) 分子量(グルろ過去による)29,000±
aoo。
aoo。
(2) 元素分析値(50ツトの巾を示す)C24,
42〜2376% H3,34〜398%WQ51〜0
89% 8 106〜117%P 077〜1.06
% (3)糖および蛋白質の含量 糖含量(%):57±3(フェノール−硫酸法、ガラク
トース標準) 蛋白含量(%):1±05(ローリー・フオリン法、牛
血清アルブミン 標準) (4)比旋光度 〔α櫂−37±1 (05%水溶液) (5)赤外線吸収スペクトルにおける主要吸収帯124
o、840(肩) 、 810 (clL−’; KB
r )(6) 溶解性 水に易ffl。エーテル、ベンゼン、クロロホルム、メ
タノール、エタノール等の有機溶媒には殆ど不溶。
42〜2376% H3,34〜398%WQ51〜0
89% 8 106〜117%P 077〜1.06
% (3)糖および蛋白質の含量 糖含量(%):57±3(フェノール−硫酸法、ガラク
トース標準) 蛋白含量(%):1±05(ローリー・フオリン法、牛
血清アルブミン 標準) (4)比旋光度 〔α櫂−37±1 (05%水溶液) (5)赤外線吸収スペクトルにおける主要吸収帯124
o、840(肩) 、 810 (clL−’; KB
r )(6) 溶解性 水に易ffl。エーテル、ベンゼン、クロロホルム、メ
タノール、エタノール等の有機溶媒には殆ど不溶。
(7) 呈色反応
フェノール−硫酸、アンスロン−硫酸、ビュレット反応
およびローリー・フオリン反応は陽性。水解液のエルリ
ン・モルガン反応およびニンヒrリン反応も陽性。カル
バゾール反応および坂口反応は陰性。
およびローリー・フオリン反応は陽性。水解液のエルリ
ン・モルガン反応およびニンヒrリン反応も陽性。カル
バゾール反応および坂口反応は陰性。
(8)塩基性、中性、酸性の区別
pH6〜8(3%濃度水溶液)
(9) 構成糖および硫酸基、燐の含量D−グルコー
ス、D−ガラクトース、5o3N畠およびP(燐)の含
有モル比はD−グルコースを10としてそれぞれ約10
:61ニア3:6である。
ス、D−ガラクトース、5o3N畠およびP(燐)の含
有モル比はD−グルコースを10としてそれぞれ約10
:61ニア3:6である。
(至) 構成アミノ酸およびアミノ糖
酸加水分解物のアミノ酸分析計による分析で、アラニン
、グリシン、グルタミン酸、シアミノピメリン酸、グル
コサミンおよびムラミン酸の存在を認める。
、グリシン、グルタミン酸、シアミノピメリン酸、グル
コサミンおよびムラミン酸の存在を認める。
叙上のDS 4152は、後記実施例で示す如く、単独
でも血管新生抑制作用を有するものであるが、ステロイ
ド剤と組合せることにょシ、更に優れた血管新生抑制作
用を示す。
でも血管新生抑制作用を有するものであるが、ステロイ
ド剤と組合せることにょシ、更に優れた血管新生抑制作
用を示す。
尚、%本発明の血管新生抑制剤においては、DS 41
52の代りにへ、Qリン、低分子へ、tilJン等を使
用することもできる。
52の代りにへ、Qリン、低分子へ、tilJン等を使
用することもできる。
従来12″レドニゾロン%6α−メチルプレドニゾロン
、デキサメサゾン等のステロイドホルモンが、鶏胚漿尿
膜、兎角膜、ハムスタ−螺装に実験的に誘導された血管
新生を抑制する作用を有することが報告されている(
Cancer、Ram、 39 1305(1979)
J、Natl。
、デキサメサゾン等のステロイドホルモンが、鶏胚漿尿
膜、兎角膜、ハムスタ−螺装に実験的に誘導された血管
新生を抑制する作用を有することが報告されている(
Cancer、Ram、 39 1305(1979)
J、Natl。
Cancer In5t、 57 789(1978)
及びProe。
及びProe。
Natl 、Acad、Sci、US人 78 117
6(1981))。
6(1981))。
また、ステロイドホルモンのうち、糖質コルチコイF’
(7’レドニゾロン、ソレドニゾン、ベタメサゾン等)
は白血病、悪性リンフ9腫、乳癌、前立腺癌の治療に使
用されている。
(7’レドニゾロン、ソレドニゾン、ベタメサゾン等)
は白血病、悪性リンフ9腫、乳癌、前立腺癌の治療に使
用されている。
更に、アントロスタンを母核とする男性ホルモンである
テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン
等が杭孔腺腫瘍剤として用いられておfi、20〜30
%の有効率が得られると報告されている( Oncol
ogia L 072(1984))。
テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン
等が杭孔腺腫瘍剤として用いられておfi、20〜30
%の有効率が得られると報告されている( Oncol
ogia L 072(1984))。
更にまた、プロゲステロンの誘導体、テストステロンの
誘導体およびニストロジエン剤が前立腺癌の治療に用い
られている。
誘導体およびニストロジエン剤が前立腺癌の治療に用い
られている。
前記のDS 4152と組合せ用いることのできるステ
ロイド剤は、糖質コルチコイド類、黄体ホルモン類、エ
ストラン類及びアントロスタン類等であシ、よシ具体的
には次のものが例示される。
ロイド剤は、糖質コルチコイド類、黄体ホルモン類、エ
ストラン類及びアントロスタン類等であシ、よシ具体的
には次のものが例示される。
(1)7°レグナンを母核とするステロイドホルモン、
すなわちグルココルチコイドであり、たとえばコーチシ
ンおよびその誘導体(アセテート、エナンテート、ラン
デシレート等);ハイドロコーチシンおよびその誘導体
(アセテート、ヘミサクシネート、カプロエート等);
ゾレドニゾンおよびその誘導体:′:fレドニゾロンお
よびその誘導体(アセテート、ヘミサクシネート、フォ
スフェート、ブチルアセテート、テトラヒドロフタレー
ト、トリメチルアセテート等);メチルプレドニゾロン
およびその誘導体(アセテート、ヘミサクシネート等)
;ベタメサゾンおよびその誘導体(フォスフェート、バ
レレート等)が挙ケラれる。
すなわちグルココルチコイドであり、たとえばコーチシ
ンおよびその誘導体(アセテート、エナンテート、ラン
デシレート等);ハイドロコーチシンおよびその誘導体
(アセテート、ヘミサクシネート、カプロエート等);
ゾレドニゾンおよびその誘導体:′:fレドニゾロンお
よびその誘導体(アセテート、ヘミサクシネート、フォ
スフェート、ブチルアセテート、テトラヒドロフタレー
ト、トリメチルアセテート等);メチルプレドニゾロン
およびその誘導体(アセテート、ヘミサクシネート等)
;ベタメサゾンおよびその誘導体(フォスフェート、バ
レレート等)が挙ケラれる。
また、グルココルチコイドのC−11位の水酸基がα配
置になった異性体(たとえば、11α−エピハイドロコ
ーチシン)も含まれるし、前記グルココルチコイドのテ
トラノ1イドロ代謝物(グルココルチコイド活性の有無
は関連しない)も含まれる。
置になった異性体(たとえば、11α−エピハイドロコ
ーチシン)も含まれるし、前記グルココルチコイドのテ
トラノ1イドロ代謝物(グルココルチコイド活性の有無
は関連しない)も含まれる。
更に、黄体ホルモンであるプロプステロン、メトロキシ
プロゲステロンおよびその誘導体(アセテート等)、デ
ィトログストロンおよびその17α−アセトキシ誘導体
(デュファストン)等があげられる。
プロゲステロンおよびその誘導体(アセテート等)、デ
ィトログストロンおよびその17α−アセトキシ誘導体
(デュファストン)等があげられる。
更にまた、ミネラロコルテコイドであるアルドステロン
、デンキシコルチコステロンおよびその誘導体(アセテ
ート、トリメチルアセテート、エナンテート、フェニル
プロピオネート等)もあげられる。
、デンキシコルチコステロンおよびその誘導体(アセテ
ート、トリメチルアセテート、エナンテート、フェニル
プロピオネート等)もあげられる。
(2) アントロスタンを母核とするステロイドホル
モン、すなわち、男性ホルモンであり、たとえばb ア
ンドロステロン、テストステロンおよびその誘導体(プ
ロピオネート、エナンテート、ブチレート、カプリレー
ト等)があげられる。また、エビチオスタノールおよび
その誘導体、ミピテオスタンがあげられる。
モン、すなわち、男性ホルモンであり、たとえばb ア
ンドロステロン、テストステロンおよびその誘導体(プ
ロピオネート、エナンテート、ブチレート、カプリレー
ト等)があげられる。また、エビチオスタノールおよび
その誘導体、ミピテオスタンがあげられる。
さらにフルオキシメステロンおよびその誘導体、メチル
テストロンおよびその誘導体、スタノロンおよびその誘
導体も含まれる。
テストロンおよびその誘導体、スタノロンおよびその誘
導体も含まれる。
(3) エストランを母核とするステロイドホルモン
、すなわち、卵胞ホルモンでアシ、たとえば、エストロ
ンおよびその誘導体、エストラジオールおよびその誘導
体(ベンゾエート、ゾゾロぎオネート、バレレート、ウ
ンデセノエート等)、エストIJオールおよびその誘導
体(トリプロピオネート等)があげられる。
、すなわち、卵胞ホルモンでアシ、たとえば、エストロ
ンおよびその誘導体、エストラジオールおよびその誘導
体(ベンゾエート、ゾゾロぎオネート、バレレート、ウ
ンデセノエート等)、エストIJオールおよびその誘導
体(トリプロピオネート等)があげられる。
本発明の血管新生抑制剤の剤型としては、有効成分を医
学的に許容される担体、賦形剤を含有する種々の形態、
例えば水または各種の輸液用製剤に溶解させた液剤、散
剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。
学的に許容される担体、賦形剤を含有する種々の形態、
例えば水または各種の輸液用製剤に溶解させた液剤、散
剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。
本発明の血管新生抑制剤がDS 4152とステロイド
剤とを含有するものである場合、これらをそれぞれ別個
に上記剤型の単剤に調製して組合せ剤とすることも、あ
るいは両成分を含む合剤とし製剤化することもできる。
剤とを含有するものである場合、これらをそれぞれ別個
に上記剤型の単剤に調製して組合せ剤とすることも、あ
るいは両成分を含む合剤とし製剤化することもできる。
本発明の血管新生抑制剤は、静脈内、動脈内、経口、皮
下、直腸内、粘膜内または患部局所内に投与することが
できる。その投与量は、成人の経口−日量で、DS 4
152として1〜2000 Ing程度であシ、ステロ
イド類は男性ホルモン剤、糖質コルチコイド剤で10〜
10oOWLg、通常30〜607@が適当で、漸減し
ていくのが好ましいことがある。プロゲステロン剤では
100〜1200+9が適当である。注射による投与の
場合は通常経口の115量が適当である。
下、直腸内、粘膜内または患部局所内に投与することが
できる。その投与量は、成人の経口−日量で、DS 4
152として1〜2000 Ing程度であシ、ステロ
イド類は男性ホルモン剤、糖質コルチコイド剤で10〜
10oOWLg、通常30〜607@が適当で、漸減し
ていくのが好ましいことがある。プロゲステロン剤では
100〜1200+9が適当である。注射による投与の
場合は通常経口の115量が適当である。
また1本発明の血管新生抑制剤を抗腫瘍剤として用いる
場合の投与方法及び用量も、はぼ上記と同じである。
場合の投与方法及び用量も、はぼ上記と同じである。
本発明のDS 4152はそれ単独であっても血管新生
抑制作用を奏するが、これを更にステロイド剤と組合せ
るとよシ優れた血管新生抑制作用を奏する。
抑制作用を奏するが、これを更にステロイド剤と組合せ
るとよシ優れた血管新生抑制作用を奏する。
したがって、 DS 4152単独であっても血管新生
抑制剤として有用であるが、更にステロイド剤と組合せ
たものは相乗的に作用が増強されるので、例えば腫瘍血
管の新生を抑制し、癌の増殖を防ぐ血管新生抑制剤とし
て特に有用なものである。
抑制剤として有用であるが、更にステロイド剤と組合せ
たものは相乗的に作用が増強されるので、例えば腫瘍血
管の新生を抑制し、癌の増殖を防ぐ血管新生抑制剤とし
て特に有用なものである。
次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
実施例1(A)
特開昭58−67301号に記載の方法により得られた
DF 4639 (ao y )を15−のQ I M
NaC1に溶解し、これをQ I M NaC1で
平衡化したカラム(セファクリルS −300;aox
socIIL)にかけて同溶媒にて溶出し、18tif
ずつ溶出液を集めた。得られたフラクションについて高
速グルー過クロマトグラフィー(東洋ソーダ製 G30
0o swカラム、溶媒0.1 M酢酸カリウム緩衝
液pH6,5)を行い、ボイド・、l? +7ユームに
ピークを与えず、分子量(デキストラン標準)が約2X
10’〜8 X 10’ の範囲に溶出される7ラク
シヨンを集め(約700 yd ) s脱イオン水に対
して透析した。透析内液を約50mまで濃縮後ろ過した
。ろ液を約400111のエタノール中へ攪拌下部下し
て、生成した沈澱を集め、これを90%エタノール、エ
タノール、アセトンの順に洗った後、減圧乾燥(5O℃
、6時間)して目的物のDS 4152の白色粉末38
?を得た。
DF 4639 (ao y )を15−のQ I M
NaC1に溶解し、これをQ I M NaC1で
平衡化したカラム(セファクリルS −300;aox
socIIL)にかけて同溶媒にて溶出し、18tif
ずつ溶出液を集めた。得られたフラクションについて高
速グルー過クロマトグラフィー(東洋ソーダ製 G30
0o swカラム、溶媒0.1 M酢酸カリウム緩衝
液pH6,5)を行い、ボイド・、l? +7ユームに
ピークを与えず、分子量(デキストラン標準)が約2X
10’〜8 X 10’ の範囲に溶出される7ラク
シヨンを集め(約700 yd ) s脱イオン水に対
して透析した。透析内液を約50mまで濃縮後ろ過した
。ろ液を約400111のエタノール中へ攪拌下部下し
て、生成した沈澱を集め、これを90%エタノール、エ
タノール、アセトンの順に洗った後、減圧乾燥(5O℃
、6時間)して目的物のDS 4152の白色粉末38
?を得た。
一方、上記高速グルr過クロマトグラフィーでゲイト・
ボリュームにピークを与えるフラク/ヨンを集め(約9
0yLl)、上述のDS4152の場合と同様に処理し
て、H画分を微黄色粉末としてals を得た。
ボリュームにピークを与えるフラク/ヨンを集め(約9
0yLl)、上述のDS4152の場合と同様に処理し
て、H画分を微黄色粉末としてals を得た。
DS 4152の物理化学的性質および生物学的性質を
DF 4639およびそのH画分と比較して示す。
DF 4639およびそのH画分と比較して示す。
(、) 糖、蛋白、SおよびP含量(第1表)第1表
1)フェノール−硫酸法(ガラクトース換算)2)アン
トノ?ラスの方法(C,A、Antonopoulos
。
トノ?ラスの方法(C,A、Antonopoulos
。
Acta Chem、5cand、 16 、1521
(1962) )による 3)ローリ−・7オリン法(牛血清アルブミン換算)4
)チェノらの方法(P、S、Chen et aL、、
Anal、Ch@m。
(1962) )による 3)ローリ−・7オリン法(牛血清アルブミン換算)4
)チェノらの方法(P、S、Chen et aL、、
Anal、Ch@m。
28.1758(1956))による。
(b) ガラクトース、グルコース、硫酸基および燐
の構成モル比 検体を1規定硫酸中L OO”Cで5時間加水分解しイ
オン交換樹脂で脱塩処理した後、常法によりアルゾトー
ルアセテートとしてガスクロマトグラフィーで分析した
。また、硫酸基および燐のモル比は、SおよびPの含量
(%)から算出した。
の構成モル比 検体を1規定硫酸中L OO”Cで5時間加水分解しイ
オン交換樹脂で脱塩処理した後、常法によりアルゾトー
ルアセテートとしてガスクロマトグラフィーで分析した
。また、硫酸基および燐のモル比は、SおよびPの含量
(%)から算出した。
第2表
第2表は、グルコースを1.0モルとした場合の各成分
のモル比の1例である。
のモル比の1例である。
(c)構成アミノ酸およびアミノ糖の同定DS 415
2を3規定塩酸中、100℃16時間加水分解した後、
常法によりアミノ酸分析計にて分析した結果、アラニン
、グリシン、グルタミン酸、シアミノピメリン酸、グル
コサミンおよびムラミン酸のピークを認めた。
2を3規定塩酸中、100℃16時間加水分解した後、
常法によりアミノ酸分析計にて分析した結果、アラニン
、グリシン、グルタミン酸、シアミノピメリン酸、グル
コサミンおよびムラミン酸のピークを認めた。
(d) 比旋光度:〔α) ”、、 (e =0.5
、水)第3表 (、) グルろ過溶出ノQターン 第1図、第2図および第3図に、それぞれDS 415
2、DF 4639および3画分の高速グル濾過クロマ
トグラムを示す(東洋ソーダ製G3000 swカラ
ム使用、溶媒QIM酢酸カリウム緩衝液pHa5、a
9d/分、標準物質デキストランT−10およびT−4
0)。
、水)第3表 (、) グルろ過溶出ノQターン 第1図、第2図および第3図に、それぞれDS 415
2、DF 4639および3画分の高速グル濾過クロマ
トグラムを示す(東洋ソーダ製G3000 swカラ
ム使用、溶媒QIM酢酸カリウム緩衝液pHa5、a
9d/分、標準物質デキストランT−10およびT−4
0)。
(f) 紫外部吸収スペクトル
2 m9 / d水溶液において220〜340 nm
に極大吸収Fi認められない。
に極大吸収Fi認められない。
(g) 赤外線吸収スペクトル(KBr錠)1240
.840(肩)および810cm−’に、硫酸化多糖に
特徴的な吸収を示す。
.840(肩)および810cm−’に、硫酸化多糖に
特徴的な吸収を示す。
DS4152の構造としては、主としてD−ガラクトー
スとD−グルコースから成る糖質部分にムラミン酸フォ
スフェートを介してペゾチドグリカン部の結合した硫酸
化多糖体であると推定される。
スとD−グルコースから成る糖質部分にムラミン酸フォ
スフェートを介してペゾチドグリカン部の結合した硫酸
化多糖体であると推定される。
(h) 発熱性試験
日本薬局方(第10改正)に準じて行った発熱性試験の
結果を第4表に示す。
結果を第4表に示す。
以下余白
(i) DS 4152の急性毒性(マウス、静注)
は、LD、oが2000m9/kp以上テアツタ。
は、LD、oが2000m9/kp以上テアツタ。
実施例1(B)
DF 4639 (ao t )を300−の水−エタ
/−ル(10:3)溶媒に溶解し、YMIO膜(4x、
5cIIt2.7 ミ=F 7社H) e用イテ、窒素
テ加圧(′L51C9/c!IL2)下、室温で限外濾
過した。上記溶媒を追加しながら透過液量が約3tとな
るまで実施した。透過液の濃縮液(約50+u/)に1
001119の酢酸ナトリウムを加えて溶解した後、遠
心分離により得られる上清を約500m/のエタノール
中へ攪拌下滴下した。生成した沈澱を集め、90%エタ
ノール、エタノール、アセトンの順に洗った後、減圧乾
燥(55°C,5時間)してDS 4152の白色粉末
33Fを得た。
/−ル(10:3)溶媒に溶解し、YMIO膜(4x、
5cIIt2.7 ミ=F 7社H) e用イテ、窒素
テ加圧(′L51C9/c!IL2)下、室温で限外濾
過した。上記溶媒を追加しながら透過液量が約3tとな
るまで実施した。透過液の濃縮液(約50+u/)に1
001119の酢酸ナトリウムを加えて溶解した後、遠
心分離により得られる上清を約500m/のエタノール
中へ攪拌下滴下した。生成した沈澱を集め、90%エタ
ノール、エタノール、アセトンの順に洗った後、減圧乾
燥(55°C,5時間)してDS 4152の白色粉末
33Fを得た。
このものの物理化学的性質は、次に示す糖、蛋白、S及
びPの含量を除き、実施例1(A)のDS 4152と
同一であった。
びPの含量を除き、実施例1(A)のDS 4152と
同一であった。
糖含量 58%
S含量 11.3%
蛋白含量 09%
P含量 0.92%
高速グルf過クロマトグラムを第4図に示す(G300
0 SWカラム、QIM酢酸ナトリウム緩衝液(pa
a5)、Q8iE//分)。
0 SWカラム、QIM酢酸ナトリウム緩衝液(pa
a5)、Q8iE//分)。
実施例2
鶏胚漿尿膜血管新生阻止試験(直接法):鶏胚を用い、
ティラーとフォークマン (Nature 297 : 307.(1982)
)の方法を一部改良した以下の方法で行った。
ティラーとフォークマン (Nature 297 : 307.(1982)
)の方法を一部改良した以下の方法で行った。
鶏(ノーリンクロス)の4〜5日齢受精卵の漿尿膜に1
生理食塩水で溶解したDS 41152又はへ/9リン
を添加し、37℃で培養した。
生理食塩水で溶解したDS 41152又はへ/9リン
を添加し、37℃で培養した。
薬物添加2日後に、漿尿膜血管の発達塵を生理食塩水の
みを添加した対照と比較し、プロビット法により、50
%血管新生阻止量(ID5゜値)を算出した。
みを添加した対照と比較し、プロビット法により、50
%血管新生阻止量(ID5゜値)を算出した。
この結果、本発明のDS 4152のID、。値は、1
60nfであった。これに対し、へ、Qリンは、100
μ?でも作用を示さなかった。
60nfであった。これに対し、へ、Qリンは、100
μ?でも作用を示さなかった。
実施例3
鶏胚漿尿膜血管新生阻止試験(直接法):実施例2と同
様にして、ステロイドと DS 4152を併用した場合の効果について調べた。
様にして、ステロイドと DS 4152を併用した場合の効果について調べた。
ステロイドとしては、酢酸コーチシンを05μf/鶏胚
のit(血管新生に影響のない量)用いた。また、比較
として、 DF 4639及びH画分についてもその活
性を調べた。この結果を第5表に示す。
のit(血管新生に影響のない量)用いた。また、比較
として、 DF 4639及びH画分についてもその活
性を調べた。この結果を第5表に示す。
第5表
50%血管新生阻止量(ID、。値)
実施例4
実施例2と同様な方法で、各種ステロイドとDS 41
52の併用によるID、。値の変化を検討した。この結
果、種々のステロイドに10n2のDS 4152
を加えれば、それぞれの鶏胚漿尿膜血管新生阻止活性が
16〜100倍に増加することが明らかとなった(第6
表)。
52の併用によるID、。値の変化を検討した。この結
果、種々のステロイドに10n2のDS 4152
を加えれば、それぞれの鶏胚漿尿膜血管新生阻止活性が
16〜100倍に増加することが明らかとなった(第6
表)。
第6表
実施例5
血管新生阻止作用(・XvIvo法):DS 4152
を生理食塩水に溶解し、 ICR系雄マウスに皮下も
しくは経口で投与し、6時間後に血液を採取した。03
13%クエン酸ナトリウムで凝固を阻止し、直接法と同
様に5日齢受精鶏卵漿尿膜に添加し、2日後に判定した
。この結果を第7表に示す。
を生理食塩水に溶解し、 ICR系雄マウスに皮下も
しくは経口で投与し、6時間後に血液を採取した。03
13%クエン酸ナトリウムで凝固を阻止し、直接法と同
様に5日齢受精鶏卵漿尿膜に添加し、2日後に判定した
。この結果を第7表に示す。
第7表
この結果から明らかなように、用量依存的な血管新生抑
制作用が認められた。
制作用が認められた。
実施例6
血管新生阻止作用(ex vivo法):実施例5と同
様にして、ステロイドと DS 4152を併用した場合の効果について調べた。
様にして、ステロイドと DS 4152を併用した場合の効果について調べた。
ステロイドとしては、酢酸コーチシンを5■/ゆの割合
で用い、DS 4152は301Eg/に9又は300
■/ゆとなるよう調整して加えた。また、比較としてD
r 4639及びH画分を用いた。この結果を第8表に
示す。なお、表中の数値は、生理食塩水を同量投与した
対照マウスよシ採取した血液を添加した漿尿膜血管の発
達度を100%とした時の阻止率である。
で用い、DS 4152は301Eg/に9又は300
■/ゆとなるよう調整して加えた。また、比較としてD
r 4639及びH画分を用いた。この結果を第8表に
示す。なお、表中の数値は、生理食塩水を同量投与した
対照マウスよシ採取した血液を添加した漿尿膜血管の発
達度を100%とした時の阻止率である。
第8表
DS 4152およびDF’ 4639は経口、皮下い
ずれの経路によっても漿尿膜血管新生を抑制することが
認められた。
ずれの経路によっても漿尿膜血管新生を抑制することが
認められた。
実施例7
血管新生阻止作用(ax vivo法):ICR系雄マ
ウスに、生理食塩水に溶解したDS 4152を経口投
与した。ステロイドは、DS 4152と共にまたは単
独で、生理食塩水に懸濁して経口または筋肉内投与した
。
ウスに、生理食塩水に溶解したDS 4152を経口投
与した。ステロイドは、DS 4152と共にまたは単
独で、生理食塩水に懸濁して経口または筋肉内投与した
。
投与6時間後に採血し、0313%クエン酸ナトリウム
で凝固を阻止し、これを直接法と同様に5日齢受精卵漿
尿膜に加え、2日後に血管新生に及ぼす効果を判定した
。結果は、同量の生理食塩水のみを投与したマウスの、
6時間経過後の血液を加えた場合の漿尿膜血管の発達度
を対照とし、阻止百分率で示した。
で凝固を阻止し、これを直接法と同様に5日齢受精卵漿
尿膜に加え、2日後に血管新生に及ぼす効果を判定した
。結果は、同量の生理食塩水のみを投与したマウスの、
6時間経過後の血液を加えた場合の漿尿膜血管の発達度
を対照とし、阻止百分率で示した。
この結果は第9表の通りである。
以下余白
実施例8
抗腫瘍試験:
C57BL/6雄マウスに同系の卵巣由来腹水腫瘍M5
076をt x t o’個皮下接種し、5日目よシD
S 4152を30Wg/ゆ1日1回週6回皮下投与し
たところ、著名な抗腫瘍効果と生存日数の有意な延長が
認められた。すなわち第10表に示すように移植21日
目の腫瘍平均重量は対照群の37%(63%抑制)であ
シ、かつメディアン生存日数が対照群よ933%延長し
た。
076をt x t o’個皮下接種し、5日目よシD
S 4152を30Wg/ゆ1日1回週6回皮下投与し
たところ、著名な抗腫瘍効果と生存日数の有意な延長が
認められた。すなわち第10表に示すように移植21日
目の腫瘍平均重量は対照群の37%(63%抑制)であ
シ、かつメディアン生存日数が対照群よ933%延長し
た。
本腫瘍平均重量は、腫瘍塊の長軸と短軸の長さを測定し
、以下の式から求めた。
、以下の式から求めた。
腫瘍平均重量=(長軸)×(短軸)2×−実施例9
抗腫瘍試験:
ICR系雄マウス(5週齢)K:ザルコーマ180(8
180)をt x t o’個皮下接種し、3日目より
酢酸コーチシンの生理食塩水懸濁液を25Or!tg/
1w/日の割合で3日間、100■/kIF/日の割合
で1日投与した。
180)をt x t o’個皮下接種し、3日目より
酢酸コーチシンの生理食塩水懸濁液を25Or!tg/
1w/日の割合で3日間、100■/kIF/日の割合
で1日投与した。
DS 4152は生理食塩水に溶解し、Q61もしくは
6.1■/マウスとなる様1日1回皮下もしくは経口に
て4日間投与した。移植7日目に屠殺して腫瘍重量を対
照と比較したところ第11表に示す如く酢酸コーチシン
のみを投与した群では腫瘍重量は生理食塩水投与群と差
がなかったが、さらにDS 4152を投与することに
より顕著な増殖阻止作用が得られ、対照群の腫瘍重量の
6.9〜175%であった。
6.1■/マウスとなる様1日1回皮下もしくは経口に
て4日間投与した。移植7日目に屠殺して腫瘍重量を対
照と比較したところ第11表に示す如く酢酸コーチシン
のみを投与した群では腫瘍重量は生理食塩水投与群と差
がなかったが、さらにDS 4152を投与することに
より顕著な増殖阻止作用が得られ、対照群の腫瘍重量の
6.9〜175%であった。
第11表
* P < Q O5s 林P<QOL スチュー
デントを一検定による 実施例1゜ 顆粒剤: DS41326Wt9、乳糖300Rg、トウモロコシ
デンプン144rRg、カルゲキシメチルセルロースカ
ルシウム30R9及びヒドロキシゾロビルセルロース2
0Rgを用い、常法に従って500■の顆粒剤を調製し
た。この顆粒剤は症状にあわせて1日500Rg〜5f
を服用する。
デントを一検定による 実施例1゜ 顆粒剤: DS41326Wt9、乳糖300Rg、トウモロコシ
デンプン144rRg、カルゲキシメチルセルロースカ
ルシウム30R9及びヒドロキシゾロビルセルロース2
0Rgを用い、常法に従って500■の顆粒剤を調製し
た。この顆粒剤は症状にあわせて1日500Rg〜5f
を服用する。
実施例11
注射剤:
DS 4152 12mg、塩化ナトリウム90■を
注射用蒸留水に溶解し、10dとする。
注射用蒸留水に溶解し、10dとする。
この溶液をメンブランフィルタ−で濾過した後、アンプ
ルに充填し、115℃で30分間滅菌し注射剤とする〇 実施例12 錠剤: DS 4152 6m9、プレドニゾロン201IIg
、乳糖5o#Ig、トウーv−o:rシデンデ71 a
5′Rg、カル?キシメチルセルロースカルシウム51
1g、ヒドロキシゾロビルセルロース3TRg及びステ
アリン酸マグネシウム05嘘を常法に従って混合、打錠
し、1錠とする。
ルに充填し、115℃で30分間滅菌し注射剤とする〇 実施例12 錠剤: DS 4152 6m9、プレドニゾロン201IIg
、乳糖5o#Ig、トウーv−o:rシデンデ71 a
5′Rg、カル?キシメチルセルロースカルシウム51
1g、ヒドロキシゾロビルセルロース3TRg及びステ
アリン酸マグネシウム05嘘を常法に従って混合、打錠
し、1錠とする。
第1図ないし第4図は高速ダルr過りロマトダラムであ
る。 以上 第1図 第2図 溶出時間(分)
る。 以上 第1図 第2図 溶出時間(分)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、ナトリウム塩として下記の物理化学的性質を有する
硫酸化多糖体DS4152。 (1)分子量(ゲルろ過法による) 29,000±3,000 (2)元素分析値 C24.42〜25.76%H3.34〜3.98%N
0.51〜0.89%S10.6〜11.7%P0.7
7〜1.06% (3)糖および蛋白質の含量 糖含量(%):57±3(フェノール−硫酸法、ガラク
トース標準) 蛋白含量(%):1±0.5(ローリー・フオリン法、
牛血清アルブミン 標準) (4)比旋光度 〔α〕^2^5_D−37°±1°(0.5%水溶液)
(5)赤外線吸収スペクトルにおける主要吸収帯124
0、840(肩)、810(cm^−^1;KBr)(
6)溶解性 水に易溶。エーテル、ベンゼン、クロロホ ルム、メタノール、エタノール等の有機溶媒には殆ど不
溶。 (7)呈色反応 フェノール−硫酸、アンスロン−硫酸、ビ ュレット反応およびローリー・フオリン反応は陽性。水
解液のエルソン・モルガン反応およびニンヒドリン反応
も陽性。カルバゾール反応および坂口反応は陰性。 (8)塩基性、中性、酸性の区別 pH6〜8(3%濃度水溶液) (9)構成糖および硫酸基、燐の含量 D−グルコース、D−ガラクトース、SO_3Naおよ
びP(燐)の含有モル比はD−グルコースを10として
それぞれ約10:61:73:6である。 (10)構成アミノ酸およびアミノ糖 酸加水分解物のアミノ酸分析計による分析 で、アラニン、グリシン、グルタミン酸、ジアミノピメ
リン酸、グルコサミンおよびムラミン酸の存在を認める
。 2、硫酸化多糖体DS4152を有効成分として含有す
る血管新生抑制剤。 3、リューマチ性関節炎、増殖性網膜炎、乾癬、糖尿性
網膜炎、未熟児網膜症に有効な特許請求の範囲第2項記
載の血管新生抑制剤。 4、硫酸化多糖体DS4152を有効成分として含有す
る抗腫瘍剤。 5、硫酸化多糖体DS4152と、ステロイド剤とを有
効成分として含有する血管新生抑制剤。 6、ステロイドが糖質コルチコイド類、黄体ホルモン類
、エストラン類及びアンドロスタン類から選ばれたもの
である特許請求の範囲第5項記載の血管新生抑制剤。 7、リューマチ性関節炎、増殖性網膜炎、乾癬、糖尿性
網膜炎、未熟児網膜症に有効な特許請求の範囲第5項記
載の血管新生抑制剤。 8、硫酸化多糖体DS4152と、ステロイド剤とを有
効成分として含有する抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-118847 | 1986-05-23 | ||
JP11884786 | 1986-05-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63119500A true JPS63119500A (ja) | 1988-05-24 |
JP2544136B2 JP2544136B2 (ja) | 1996-10-16 |
Family
ID=14746621
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62125443A Expired - Lifetime JP2544136B2 (ja) | 1986-05-23 | 1987-05-22 | 硫酸化多糖体ds4152を含有する血管新生抑制剤及び抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2544136B2 (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03500168A (ja) * | 1988-06-27 | 1991-01-17 | ライナー ローラント | 医薬の製造の為のグリコースアミノグリカンの使用 |
EP0682020A1 (en) | 1988-09-01 | 1995-11-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives useful as angiogenesis inhibitors |
US5593990A (en) * | 1993-03-01 | 1997-01-14 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US6114355A (en) * | 1993-03-01 | 2000-09-05 | D'amato; Robert | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
JP2000344674A (ja) * | 1999-03-31 | 2000-12-12 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 血管内皮細胞増殖因子作用の抑制剤及び血管新生の抑制剤 |
US6673828B1 (en) | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
US6723858B2 (en) | 1993-08-06 | 2004-04-20 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
EP1586322A2 (en) | 1996-11-05 | 2005-10-19 | The Children's Medical Center Corporation | Compositions for inhibition of anglogenesis |
US7012070B2 (en) | 1993-08-06 | 2006-03-14 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
US7524865B2 (en) | 1993-03-01 | 2009-04-28 | Celgene Corporation | Methods and compositions for treating an ocular neovascular disease |
US7977379B2 (en) | 2002-05-15 | 2011-07-12 | Bhn Co., Ltd. | Method for angiogenesis inhibition or immunostimulation |
CN110248651A (zh) * | 2016-12-11 | 2019-09-17 | 西纳吉皮肤病学有限公司 | 包含硫酸多糖的组合物 |
-
1987
- 1987-05-22 JP JP62125443A patent/JP2544136B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JáBIOCHEM.=1982 * |
Cited By (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03500168A (ja) * | 1988-06-27 | 1991-01-17 | ライナー ローラント | 医薬の製造の為のグリコースアミノグリカンの使用 |
EP0682020A1 (en) | 1988-09-01 | 1995-11-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives useful as angiogenesis inhibitors |
US7524865B2 (en) | 1993-03-01 | 2009-04-28 | Celgene Corporation | Methods and compositions for treating an ocular neovascular disease |
US5593990A (en) * | 1993-03-01 | 1997-01-14 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5712291A (en) * | 1993-03-01 | 1998-01-27 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US6114355A (en) * | 1993-03-01 | 2000-09-05 | D'amato; Robert | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
USRE40360E1 (en) * | 1993-03-01 | 2008-06-03 | The Children's Medical Center Corporation | Methods for inhibition of angiogenesis with a composition comprising 3-hydroxythalidomide |
US6420414B1 (en) | 1993-03-01 | 2002-07-16 | The Children's Medical Center Corporation | Amino derivatives of EM-138 and methods of treating angiogenesis with same |
US7109187B2 (en) | 1993-08-06 | 2006-09-19 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US6930128B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-08-16 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US7012070B2 (en) | 1993-08-06 | 2006-03-14 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US7081477B2 (en) | 1993-08-06 | 2006-07-25 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US7381848B2 (en) | 1993-08-06 | 2008-06-03 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US6723858B2 (en) | 1993-08-06 | 2004-04-20 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
US7291610B2 (en) | 1993-08-06 | 2007-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
EP1586322A2 (en) | 1996-11-05 | 2005-10-19 | The Children's Medical Center Corporation | Compositions for inhibition of anglogenesis |
EP2143444A1 (en) | 1996-11-05 | 2010-01-13 | The Children's Medical Center Corporation | Compositions for inhibition of anglogenesis |
US7435745B2 (en) | 1996-11-05 | 2008-10-14 | Celgene Corporation | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
EP1920773A1 (en) | 1996-11-05 | 2008-05-14 | The Children's Medical Center Corporation | Compositions for inhibition of anglogenesis |
EP2298300A1 (en) | 1996-11-05 | 2011-03-23 | The Children's Medical Center Corporation | Compositions for inhibition of anglogenesis comprising thalidomide and aspirin |
US6673828B1 (en) | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
US7112602B2 (en) | 1998-05-11 | 2006-09-26 | The Children's Medical Center Corporation | Methods of treating undesired angiogenesis with 2-methyl-EM-138 |
JP2000344674A (ja) * | 1999-03-31 | 2000-12-12 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 血管内皮細胞増殖因子作用の抑制剤及び血管新生の抑制剤 |
US7235540B2 (en) | 1999-08-23 | 2007-06-26 | Entremed, Inc. | Methods of using 2-methoxyestradiol of high purity |
US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
US7977379B2 (en) | 2002-05-15 | 2011-07-12 | Bhn Co., Ltd. | Method for angiogenesis inhibition or immunostimulation |
CN110248651A (zh) * | 2016-12-11 | 2019-09-17 | 西纳吉皮肤病学有限公司 | 包含硫酸多糖的组合物 |
JP2020500945A (ja) * | 2016-12-11 | 2020-01-16 | シナジー・ダーマトロジー・リミテッド | 硫酸化多糖を含む組成物 |
AU2017372976B2 (en) * | 2016-12-11 | 2023-12-07 | Seanergy Dermatology Ltd. | Compositions comprising sulfated polysaccharides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2544136B2 (ja) | 1996-10-16 |
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