JPS63104963A - ５−ニトロベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３−ジオンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５−ニトロベンゾ（ｄｅ　ｌイソキノ
リンの製法に関する。

チル・フオルシュング／　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　６４巻
（■）１２４３頁１９８４年参照）。しかしこの化合物
の作用はいずれの点でも不満足である。

本発明者らは、次式 （ｎは１又は２の数を意味し、Ｒ１及びＲ２は同一でも
異なってもよく、水素原子、０１〜ｃ６−アルキル基、
ａｔ〜ｃ６−ヒドロキシアルキル基、ピロリジニル基、
モルホリノ基、ピペリジニル基又はピペラジニル基、Ｒ
３及びＲ４は同一でも異なってもよ（、水素原子、０１
〜ｃ６−アルキル基、Ｃ，〜Ｃ６−アシル基、ｃｔ〜Ｃ
１−アルコキシカルボニル基、ウレイル基、アミノカル
ボニル基又はＣ２〜Ｃ７−アルキルアミノカルボニル基
を意味する）で表わされる５−ニトロベンゾ〔ｄｅ〕イ
ソキノリン−１，３−ジオンならびにその生理的に容認
される酸による塩が、腫瘍抑制物質として井今良好な作
用又は作用スペクトルを有することを見出した。

Ｒ１及びＲ２がメチル基又はエチル基、Ｒ３が水素原子
又はＣ１〜Ｃ６−アシル基特にアセチル基、そしてＲ４
が水素原子である化合物が特に好まし℃・。

塩形成のための生理的に容認される酸としては、有機酸
及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、くえん酸
、しゆう酸、マロン酸、サリチル酸、マレイン酸、７マ
ル酸、とは（酸、アスコルビン酸、りんご酸、メタンス
ルホン酸、イセチオン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロ
ン酸、アミドスルホン酸、安息香酸、酒石酸又はパモア
酸が適する。

新規化合物は加へ型で存在する。この型は例えば水又は
エタノールにより形成される。

新規化合物は、次式 （Ｒ３及びＲ４は後記の意味を有する）の３−二トロー
１，８−ナックル酸無水物を、次式％式％（［［） （ｎ、Ｒ’及びＲ２は後記の意味を有する）のアミンと
反応させ（ａｌ、あるいは次式 （ｎ　、　Ｒ１及びＲ２は後記の意味を有する）の５．
８−ジニトロ、ベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリンを選択的に
還元し、得られた５−ニトロ−８−アミン誘導体を必要
に応じアルキル化又はアシル化し、そして得られた化合
物を所望により生理的に容認される酸により塩にするこ
とにより製造される。

（ａ）の反応は、適当な溶剤例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール又はアセトンの中で、普通は室温で
行われる。目的化合物は反応混合物から析出し、クロマ
トグラフィにより及び／又は再結晶により精製すること
ができる。

（ｂ）の還元は、アルカリ金属の水素化物又は多硫化物
又は塩化亜鉛（Ｉ［）を用いて、あるいは計算量の水素
を使用する接触水素化により行われる。

得られるアミンを所望により既知方法によりアルキル化
又はアシル化し、あるいはアルキルイソシアネート又は
金属インシアー伊ネートと反応させる。

こうして得られる化合物を常法により、例えば酸と反応
させることによりその塩に変えることができる。

本発明による化合物は普通のように経口的又は非経口的
に患者に投与される。これは固形又は液状の普通の製剤
形態、例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、顆粒剤、糖
衣錠又は溶液として用いられる。有効物質は普通の製剤
助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤
、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤
、遅延剤及び／又は抗酸化剤を用いて加工することがで
きる（ズツカーら著ファルマツオイテイツシエ・テヒノ
ロギー１９７８年参照）。

こうして得られる製剤は、有効物質を普通は１０〜９０
重量％の量で含有する。

新規化合物の細胞毒性は次のようにして測定された。

代表的発育状にあるヒト腫瘍細胞５Ｘ１０３を９６の凹
所つき板中で完全生育培地１２５μｌ（アールの塩＋１
０％ＦＣ３を含有するＭＵＭ、フロウラボラトリー環）
の中に拡げ、Ｃｏ２５％の存在下に水蒸気飽和雰囲気中
で３７℃で一夜保温した。物質添加は次の日に、培養凹
所１個につき２５μｌの完全培地に行われた。最終濃度
は各凹所につき１０−４モルプロティンとし、二重測定
により滴定を連続２回行った。各培養板上で次の調整を
行った。ａ）培養培地のみ；ｂ）培地中の細胞、ただし
有効物質なし：Ｃ）既知の生理活性を有する滴定した比
較物質標準。さらに前記条件で７２時間保温したのち、
生存する細胞をクリスタルバイオレット溶液（クリスタ
ルバイオレット１５ｇ、ＮａＣ１７ｇ、エタノール６４
６ｍ１，６７％ホルムアルデヒ）”溶ｉ１７２、８　ｍ
ｌ、水で２１にしたもの）を用いて染色した。このため
には培地を排除したのち、室温で染色液５Ｑｍ／！を用
いて細胞を２０分間染色した。次いで細胞と結合してい
ない染料を除去するため培養板を水洗した。細胞と結合
する染料は、測定溶液（５０％エタノール、０．１％酢
酸）１００μｌを添加したのち、ティータ−チク・マル
チイスカンＭＣＣ／３４０（フロウラボラトリー環）を
用いて５４０　ｎｍにおいて光度計により測定した。未
処理の対照細胞と比較して、細胞を５０％溶解する物質
の濃度を調べた（吸収の減少により測定）。この試験に
おいて新規化合物特に実施例１の化合物は、良好な作用
を示した。

実施例１ Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン１．１６　ｇ（０，０１モル）
を、エタノール’ｌＱｍｌ中の６−アミノ−３−ニトロ
−１，８−ナフタル酸無水物２．５８　ｇ（０，０１モ
ル）に添加し、混合物を６時間攪拌したのち一夜放置す
る。析出した生成物を吸引濾過し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィ（ＣＨＣｌ、：ＣＨ３０Ｈ＝７　：　１０
　）を行い、メタノール／水から再結晶する。８−アミ
ノ−２−（２−（ジエチルアミノ）−エチル〕−５−二
トロベンソ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３−ジオンが得
られ、融点は１７４°Ｃ（）ルオール）である。

実施例２ 塩化亜鉛（■）４．７．９を熱水酢酸８．７　ｍｌ中に
懸濁し、塩化水素を導入しながら０℃に冷却する。

得られた溶液を、熱水酢酸中の２−（２−（ジメチルア
ミノ）−エチル）　−５，８−ジニトロベンゾ（ｄｅ：
ｌイソキノリン−１，６−ジオン２ｇ（０、００５モル
）の溶液に添加し、２．７５時間３０℃で攪拌する。−
夜放置後、かゆ状生成物を水１　ｍｌに７０℃で添加す
る。反応混合物から真空で氷酢酸の大部分を除去し、残
留物を水洗し、温度が２５℃を越えないようにして２０
％苛性ソーダ液２ｆ３ｍｌを添加する。得られた固形生
成物をｒ過し、沸騰１０％塩酸を用いて洗液がアンモニ
アを添加しても沈殿が生じなくなるまで洗浄する。シリ
カゲル上のクロマトグラフィ（ＣＨＣＩ、：　ＣＨ３０
Ｈ＝　７　：　１０　）により得られる８−アミノ−２
−（２−（ジメチルア・ミノ）−エチル〕−５−ニトロ
ペン／　ｌ：　ｄｅ　］］イソキノリンー１３−ジオン
をドルオールから再結晶すると、融点は２６６〜２６８
℃である。

実施例１及び２と同様にして下記の化合物が得られる。

３．８−アミノ−５−ニトロ−２−（２−（ピロリジニ
ル）−エチルツーベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，６
−ジオン、融点３２０℃（ドルオール）。

４．８−アミノ−５−ニトロ−２−（２−（ピペリジニ
ル）−エチルツーベンゾ（ａｅ〕イソキノリン−１，３
−ジオン、融点２３２〜２３４℃（ドルオール）。

５．８−アミノ−２−〔６−ジー（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミノプロピル］−５−二トロベンゾ〔ｄｅ〕イ
ソキノリン−１，３−ジオン、融点１５１〜１５２℃（
ドルオール）。

６．８−アミノ−２−［：２−（２−ヒドロキシエチル
）−アミノエチル］−５−二トロベンゾ〔ｄｅ〕イソキ
ノリン−１，３−ジオン、融点〉２８０℃（ＤＭＦ−水
）。

Ｚ８−アミノ−２−〔２−ジー（２−ヒドロキシエチル
）−７ミノエチルｍ１−５−二トロベンゾ〔ｄｅ〕イソ
キノリン−１，３−ジオン、融点〉２８０℃（ＤＭＦ−
水）。

８．８−アミノ−２−（２−（モルホリノ）−エチルツ
ー５ニトロベンツゾ（ｄｅ　）イソキノリン−１，３−
ジオン、融点２３４℃（ドルオール）。

９８−エトキシカルボニルアミノ−２−Ｃ２−（ジメチ
ルアミノ）−エチル）−５−二トロベンゾ（ｄｅ）イソ
キノリン−１，３−ジオン、融点６２０°Ｃ（氷酢酸）
。

実施例１０ ８・−アミノ−５−ニトロ−２−（２−（ピロリジニル
）−エチルツーベンゾ（ｄｅ）イソキノリン−１，３−
ジオン（実施例６参照）３．５４．９（０゜０１モル）
及びエチルイソシアネート３．０５、！ｉ＋（０，０５
モル）を、ベンゾ−ｋ　５０　ｍｌ中で２時間還流加熱
する。得られた８−エチルアミノカルボニルアミノ−５
−ニトロ−２−（２−（ピロリジニル）−エチル〕−ヘ
ンソ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３−ジオンをｒ別し、
エタノールから再結晶する。融点２３４℃。

実施例１０と同様にして下記の化合物が得られる。

１１．８−エチルアミノカルボニルアミノ−５−二トロ
ー２−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾ〔ｄｅ〕
イソキノリン−１，３−ジオン、融点１６６℃（酢酸エ
チル）。

実施例１２ ８−アミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）−エチル〕
−５−二トロベンソ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，５−ジ
オン（実施例２参照）５．２Ｂ、！９（０，０１モル）
、アセチルクロリド１０ｉＪ及び無水酢酸２ｒＪｒｎｌ
の混合物を、攪拌しながら１時間還流加熱する。冷却後
、反応混合物を氷５゜Ｉ上に注加し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和する。

沈殿した８−アセチルアミノ−２−Ｃ２−（ジメチルア
ミノ）−エチル）−５−ニトロベンゾ（ｄｅ）イソキノ
リン−１，３−ジオンヲＦ別１．、ＤＭＦ　／水から再
結晶する。融点３２０　’ＣＣ氷酢酸）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （Ｒ＾３及びＲ＾４は後記の意味を有する）の３−ニト
   ロ−１，８−ナフタル酸無水物を、次式 Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＾１Ｒ＾２III（ｎ
   、Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）のアミンと
   反応させ（ａ）、あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎ、Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）の５，
   ８−ジニトロベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリンを選択的に還
   元し、得られた５−ニトロ−８−アミノ誘導体を必要に
   応じアルキル化又はアシル化する（ｂ）ことを特徴とす
   る、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ｎは１又は２の数を意味し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一
   でも異なつてもよく、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ヒドロキシアルキル基、ピロ
   リジニル基、モルホリノ基、ピペリジニル基又はピペラ
   ジニル基、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく
   、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アシル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アルコキシカルボニ
   ル基、ウレイル基、アミノカルボニル基又はＣ＿２〜Ｃ
   ＿７−アルキルアミノカルボニル基を意味する）で表わ
   される５−ニトロベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３
   −ジオンならびにその生理的に容認される酸による塩の
   製法。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２がメチル基又はエチル基、そして
   Ｒ＾３及びＲ＾４が水素原子である式 I の化合物を製
   造することを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 ３、８−アミノ−２−〔２−（ジメチルアミノ）−エチ
   ル〕−５−ニトロベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３
   −ジオンを製造することを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。