JPS6296429A - 癌治療のためのバクテリオシン標的化合物 - Google Patents
癌治療のためのバクテリオシン標的化合物Info
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- JPS6296429A JPS6296429A JP61190740A JP19074086A JPS6296429A JP S6296429 A JPS6296429 A JP S6296429A JP 61190740 A JP61190740 A JP 61190740A JP 19074086 A JP19074086 A JP 19074086A JP S6296429 A JPS6296429 A JP S6296429A
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- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、腫瘍細胞および組織の検出、局部化、Jjよ
び/あるいは治療のための新しいバクテリオシン(ba
cteriocin )抱合体(conjugates
)に関する。
び/あるいは治療のための新しいバクテリオシン(ba
cteriocin )抱合体(conjugates
)に関する。
[発明の背頓]
癌の化学療法による治療で、種々の有機および無機化合
物を使用することは、今や確立した臨床学的技術である
。それにもかかわらず、新しく、また改良された化合物
を発見し、開発するための努力が重ねられている。不活
性の担体あるいは希釈液とともに組成物として投与され
る時の大部分の化合物の問題点は、それら化合物が治療
しなければならない疾病細胞および組織同様に、正常な
細胞や組織にも毒性の効力を有し、組織立った循環に概
して吸収されてしまうということである。
物を使用することは、今や確立した臨床学的技術である
。それにもかかわらず、新しく、また改良された化合物
を発見し、開発するための努力が重ねられている。不活
性の担体あるいは希釈液とともに組成物として投与され
る時の大部分の化合物の問題点は、それら化合物が治療
しなければならない疾病細胞および組織同様に、正常な
細胞や組織にも毒性の効力を有し、組織立った循環に概
して吸収されてしまうということである。
実際に、投与することのできる最大量は、薬物的効果で
はなく、有毒性の点から限定され、その結果、患者は不
快音感じたり、あるいは酷い副作用に苦しむこともある
。
はなく、有毒性の点から限定され、その結果、患者は不
快音感じたり、あるいは酷い副作用に苦しむこともある
。
腫瘍細胞のある型に対して特定のまた有毒性の少ない抗
腫瘍化合物を生成するために、多くの研究者は、DNA
、リポソーム、抗体、ホルモン、および種々のタンパク
質のような担体にこれら抗腫瘍化合物を結合(link
)させ、治療学的成T)rを治めてきた。文献(Row
lan屯G、 F、 (1り83年) Cl1ni
cs i++ l mn+uno1. & A
llergy、 3 。
腫瘍化合物を生成するために、多くの研究者は、DNA
、リポソーム、抗体、ホルモン、および種々のタンパク
質のような担体にこれら抗腫瘍化合物を結合(link
)させ、治療学的成T)rを治めてきた。文献(Row
lan屯G、 F、 (1り83年) Cl1ni
cs i++ l mn+uno1. & A
llergy、 3 。
235−257 ;Trouet 、A、(1972f
f’)Nature 、 New Biol 、 2
39.110− ’112 : Rustum、Y、
M、 (1979年) Cancer Res、39
,139(’)−1395;Ghose、 王。
f’)Nature 、 New Biol 、 2
39.110− ’112 : Rustum、Y、
M、 (1979年) Cancer Res、39
,139(’)−1395;Ghose、 王。
(1978年) J 、 Natl、Cancer I
nst、61 。
nst、61 。
657 −677 :Kaneko、Y、 (1
98Iff) tlorm、Met、 Res、
13.110−114 ;およびRyser、 トL
J、 P 、 (1978年 ) P
roe、 N atl、Acad、sci、75.38
67−3870>を参照。
98Iff) tlorm、Met、 Res、
13.110−114 ;およびRyser、 トL
J、 P 、 (1978年 ) P
roe、 N atl、Acad、sci、75.38
67−3870>を参照。
[ブと明の目的]
fΦノ?のバクテリオシンは腫瘍細胞を認識するが、正
常な細胞は認識しないということがわかっている。文献
(Farkas−1−1imsley、 )−1,(1
983年)IRC8Med、Sci、11,236−2
37)を参照。本発明の目的は、それゆえ、この様な化
合物をバクテリオシンあるいは活性フラグメントにバ有
および/あるいはイオン付着させて、あるいは細菌タン
パク質精製物によって腫瘍細胞おJ、び組織に対して様
ノZな抗体化合物を標的とすルコとである。文献(「a
rkas −t−11m5ley、 tl 。
常な細胞は認識しないということがわかっている。文献
(Farkas−1−1imsley、 )−1,(1
983年)IRC8Med、Sci、11,236−2
37)を参照。本発明の目的は、それゆえ、この様な化
合物をバクテリオシンあるいは活性フラグメントにバ有
および/あるいはイオン付着させて、あるいは細菌タン
パク質精製物によって腫瘍細胞おJ、び組織に対して様
ノZな抗体化合物を標的とすルコとである。文献(「a
rkas −t−11m5ley、 tl 。
(1976年) Cancer Rea、 36.35
61−3567 )を参照。
61−3567 )を参照。
本発明のその他の目的は、安定した体中で、)h療学的
効果を達成覆るために標的部位で活性杭体11−合物を
十分に放出するバクテリオシン−抗体抱合体を提供覆る
ことである。
効果を達成覆るために標的部位で活性杭体11−合物を
十分に放出するバクテリオシン−抗体抱合体を提供覆る
ことである。
本発明のさらに他の目的は、腫瘍部分あるいは転移部位
を検出し局部化することのできる放射性同位体のバクテ
リオ−シン抱合体を提供することである。
を検出し局部化することのできる放射性同位体のバクテ
リオ−シン抱合体を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、熱中性子照射とともに腫瘍
治療に使用することのできるホウ素10含有化合物のバ
クテリオシン抱合体を提供することである。
治療に使用することのできるホウ素10含有化合物のバ
クテリオシン抱合体を提供することである。
本発明のざらに他の目的は、電離性放射線とともに腫瘍
治療に使用することのできる放射性感受剤のバクテリオ
シン抱合体を提供することである。
治療に使用することのできる放射性感受剤のバクテリオ
シン抱合体を提供することである。
本発明の明細163よび特許請求の範囲を検討すること
によって、本発明のさらに他の目的と利点が当業者に明
らかとなるだろう。
によって、本発明のさらに他の目的と利点が当業者に明
らかとなるだろう。
[本発明の詳細な説明]
したがって、バクテリオシンあるいは活性フラグメント
は、分解できるあるいは分解できないリンカ−あるいは
バイオポリマーで有得るスペーサーによって直接あるい
は間接的に抗腫瘍化合物に結合される。理解されるよう
に、治療学的に使用するために、バクテリオシンは、抗
腫瘍化合物が311111される、あるいは抱合体が内
在化される標的部位に昨腫瘍化合物を送る。
は、分解できるあるいは分解できないリンカ−あるいは
バイオポリマーで有得るスペーサーによって直接あるい
は間接的に抗腫瘍化合物に結合される。理解されるよう
に、治療学的に使用するために、バクテリオシンは、抗
腫瘍化合物が311111される、あるいは抱合体が内
在化される標的部位に昨腫瘍化合物を送る。
腫瘍細胞を選択的に認識するという特性を有する人手使
用可能なバクテリオシンはいずれも、本発明の目的に使
用できるが、同様に活性フラグメン]〜を含むものであ
る。典型的例として、ビブリオシン41−8、ビブリオ
シン506、ビオシンP−1、ビオシンP−4、コリラ
ント+5cioマイ]バクテリオシン、コリシンl−I
S C4、等があり、これらは、ビブリオコレラ菌(
V 1brio Ch。
用可能なバクテリオシンはいずれも、本発明の目的に使
用できるが、同様に活性フラグメン]〜を含むものであ
る。典型的例として、ビブリオシン41−8、ビブリオ
シン506、ビオシンP−1、ビオシンP−4、コリラ
ント+5cioマイ]バクテリオシン、コリシンl−I
S C4、等があり、これらは、ビブリオコレラ菌(
V 1brio Ch。
1era8 ) 、ビブリオシンタ(V 1brio
e口or )、大腸菌(E cherichia co
li) 、緑膿菌(P seudomonas aer
uglnosaおJ:びp seudomonas p
yocyanea )のような細菌から形成される。文
献(F arkas −!−(1m5leyおよびM
ll5cIOW (1985年)によりCe11J4o
1.Biolに投稿された)を参照。
e口or )、大腸菌(E cherichia co
li) 、緑膿菌(P seudomonas aer
uglnosaおJ:びp seudomonas p
yocyanea )のような細菌から形成される。文
献(F arkas −!−(1m5leyおよびM
ll5cIOW (1985年)によりCe11J4o
1.Biolに投稿された)を参照。
抗腫瘍化合物は、任意の既知の坑腫瘍性剤で有得る。こ
こで使用するこの様な化合物の代表例には、ダウノマイ
シン、アドリアマイシン、マイトマイシンC1メト1ヘ
レキセート、シスープラチン6一 (cis plattn ) 、クロラムブシル、トレ
ニモン(7renimon ) 、フxニレンジアミン
マスタード、ブレオマイシン、ビンデシン(y 1nd
esin )、ダウノルビン(D aunor口旧n
) 、 5フルAロウリジン、シトシンアラビノシド、
ネオカルチノスタチン、ビンクリスチン、−[]−ボ1
Jイド(E toposide)、シクロホスファミド
、ホスホリバーtIC。
こで使用するこの様な化合物の代表例には、ダウノマイ
シン、アドリアマイシン、マイトマイシンC1メト1ヘ
レキセート、シスープラチン6一 (cis plattn ) 、クロラムブシル、トレ
ニモン(7renimon ) 、フxニレンジアミン
マスタード、ブレオマイシン、ビンデシン(y 1nd
esin )、ダウノルビン(D aunor口旧n
) 、 5フルAロウリジン、シトシンアラビノシド、
ネオカルチノスタチン、ビンクリスチン、−[]−ボ1
Jイド(E toposide)、シクロホスファミド
、ホスホリバーtIC。
グリコースオキシターゼ、あるいはその他の機能化活性
誘導体を含む坑綽瘍性化合物がある。
誘導体を含む坑綽瘍性化合物がある。
バクテリオシンあるいは活性フラグメンI・おJ:び抗
腫瘍化合物は、2つの構成要素の特性をあまり変化させ
ない通常の技術を使用して直接的にあるいは間接的に結
合される。この結合は、適当な化学反応−にJ:って生
じる共有あるいはイオン付着を伴うことができる。付着
は、通常反応する種のいずれか(こ、カルボ−1シル基
、アミノ基、量1)レフヒドリル基、あるいは糖質残基
を介しての結合を伴うことができる。***するあるいは
***しないスペーサー分子が、有利に使用することがで
きる。
腫瘍化合物は、2つの構成要素の特性をあまり変化させ
ない通常の技術を使用して直接的にあるいは間接的に結
合される。この結合は、適当な化学反応−にJ:って生
じる共有あるいはイオン付着を伴うことができる。付着
は、通常反応する種のいずれか(こ、カルボ−1シル基
、アミノ基、量1)レフヒドリル基、あるいは糖質残基
を介しての結合を伴うことができる。***するあるいは
***しないスペーサー分子が、有利に使用することがで
きる。
この様なスペーサーには、特に、アコニチル(aCon
ityl )分子、たとえばグルタルアルデヒドのよう
なタンパク質修飾試薬、およびポリペプチドがある。さ
らに、たとえばポリグルタミン酸あるいはタンパク質あ
るいはタンパク質フラグメントのようなデキストランあ
るいはバイオポリマーのような担体は、抗腫瘍化合物の
付着によって修飾され、直接的にあるいは間接的に、ま
た上記のようなスペーサー分子とともにあるいはそれな
しで、バクテリオシンあるいは活性フラグメントに付着
され得る。前記付着に対する反応条件は、(+)バクテ
リオシンの結合特異性が保持されている(つまり、バク
テリアシンあるいは活性フラグメントは腫瘍lIl胞界
面受容体をm識できる、かつ通常の細胞を認識できない
)、(11)バクテリオシン抱合体は生理学的状態で可
溶性である、および(iii )バクテリオシン抱合体
は体中で局部化される、という状態である。
ityl )分子、たとえばグルタルアルデヒドのよう
なタンパク質修飾試薬、およびポリペプチドがある。さ
らに、たとえばポリグルタミン酸あるいはタンパク質あ
るいはタンパク質フラグメントのようなデキストランあ
るいはバイオポリマーのような担体は、抗腫瘍化合物の
付着によって修飾され、直接的にあるいは間接的に、ま
た上記のようなスペーサー分子とともにあるいはそれな
しで、バクテリオシンあるいは活性フラグメントに付着
され得る。前記付着に対する反応条件は、(+)バクテ
リオシンの結合特異性が保持されている(つまり、バク
テリアシンあるいは活性フラグメントは腫瘍lIl胞界
面受容体をm識できる、かつ通常の細胞を認識できない
)、(11)バクテリオシン抱合体は生理学的状態で可
溶性である、および(iii )バクテリオシン抱合体
は体中で局部化される、という状態である。
腫瘍部分あるいは転移部位の検出および局部化のための
放射標識あるいは活性フラグメントに使用される放射同
位体には、ガンマ放射体、陽電子放射体、X線放射体、
および蛍光放射体がある。
放射標識あるいは活性フラグメントに使用される放射同
位体には、ガンマ放射体、陽電子放射体、X線放射体、
および蛍光放射体がある。
放射標識する好ましい方法には、しかしながら、文献(
G reenwood、et at (1963年)
Biochei。
G reenwood、et at (1963年)
Biochei。
J、89.114>によって報告され、また後に文献(
Mc Conahev、et al (1969年)I
nt。
Mc Conahev、et al (1969年)I
nt。
Arch 、 Allergy Ar11lIn
、 In+unol、 29. 185)によって修
正されたような酸化的手順におけるヨウ素131あるい
はヨウ素125のいずれかを使用する。ガンマカメラに
よって検出でき、前記のように使用されるヨウ素以外の
同位体には、ガリウム67、テクネチウム99m1およ
びインジウム111がある。文献(1(1+aw、et
al (1980年) 5cience209 、
295 ; Scheinberg。
、 In+unol、 29. 185)によって修
正されたような酸化的手順におけるヨウ素131あるい
はヨウ素125のいずれかを使用する。ガンマカメラに
よって検出でき、前記のように使用されるヨウ素以外の
同位体には、ガリウム67、テクネチウム99m1およ
びインジウム111がある。文献(1(1+aw、et
al (1980年) 5cience209 、
295 ; Scheinberg。
etal(1982年) 5ciece 215.15
11 ;)1 antowlch、et al (19
B 2年> Int、 J、 Appl、Radlat
、 I sot、33 、327 ; Crockfo
rd、atal(198?年)米国特許第4,323,
546号明細書;およびWong、at al (1
978年)Int、 J、 Appl、Radiat、
l5ot、29. 251 )を参照。
11 ;)1 antowlch、et al (19
B 2年> Int、 J、 Appl、Radlat
、 I sot、33 、327 ; Crockfo
rd、atal(198?年)米国特許第4,323,
546号明細書;およびWong、at al (1
978年)Int、 J、 Appl、Radiat、
l5ot、29. 251 )を参照。
腫瘍組織の中性子キャプチャ治療で使用されるホウ素1
0同位体天然存在比が少なくとも19.6%である。ホ
ウ素10含有化合物のバクテリオシン抱合体は、本発明
の教示にしたがって製造され使用される。ホウ素10含
有化合物は、既知のホウ素化合物のいずれかによるが、
様々な良く立証された手順のいずれかによってタンパク
質あるいは担体分子にカップリングするのに適切な機能
を有するクラスター分子であることが好ましい。文献(
L ipscomb、W、N 、、et at (1
974年) J、 Med、 Chen+、17.78
5 : Lipscomp、W、 N、、et al
(1974年) J 、 Med、 Chei、17
,792)を参照。
0同位体天然存在比が少なくとも19.6%である。ホ
ウ素10含有化合物のバクテリオシン抱合体は、本発明
の教示にしたがって製造され使用される。ホウ素10含
有化合物は、既知のホウ素化合物のいずれかによるが、
様々な良く立証された手順のいずれかによってタンパク
質あるいは担体分子にカップリングするのに適切な機能
を有するクラスター分子であることが好ましい。文献(
L ipscomb、W、N 、、et at (1
974年) J、 Med、 Chen+、17.78
5 : Lipscomp、W、 N、、et al
(1974年) J 、 Med、 Chei、17
,792)を参照。
さらに、バタテリオシンーホウ素10抱合体は、腫瘍I
llの同期的あるいは連続的局部化および治療のために
、前記のように放射41[減化タンパク質に対する1つ
以上の良く知られた方法によって、あるいはカップリン
グ前に化学合成によってホウ素クラスターに放射標識を
導入するとによって、放射標識化される。文献(Haw
thorne、 M、 F、。
llの同期的あるいは連続的局部化および治療のために
、前記のように放射41[減化タンパク質に対する1つ
以上の良く知られた方法によって、あるいはカップリン
グ前に化学合成によってホウ素クラスターに放射標識を
導入するとによって、放射標識化される。文献(Haw
thorne、 M、 F、。
et al (1985fi二 ) lnor
g、 CC11e、24. 1り1l−1916)を
参照。
g、 CC11e、24. 1り1l−1916)を
参照。
ある有機および無1幾化合物は、ハイポキシツク(hy
poxiC)細胞において効宋的敢射感受剤であるとい
うことがわかった。代表例には、メトロニダゾール(m
etronidazole ) 、ミソニダゾール(1
sonidazole) 、およびシスプラチン(ci
s −PIaNn )がある。文献(Q oubleお
よびRlctlmond(1978年) Br、J 、
Cancer 37 (Suppl、 I[l) 9
8−102 :およびA dams、et al (1
976年)Radlat、Res、 67、9−20:
Chibber、 et al (1984年)
Int、 J、 Radia口on Oncolog
y B iol、Phvs、10.1213−1215
:およびCouohlin、et at (1985
年)Int、 J、 Radlation 0nco
looy Biol、Phys。
poxiC)細胞において効宋的敢射感受剤であるとい
うことがわかった。代表例には、メトロニダゾール(m
etronidazole ) 、ミソニダゾール(1
sonidazole) 、およびシスプラチン(ci
s −PIaNn )がある。文献(Q oubleお
よびRlctlmond(1978年) Br、J 、
Cancer 37 (Suppl、 I[l) 9
8−102 :およびA dams、et al (1
976年)Radlat、Res、 67、9−20:
Chibber、 et al (1984年)
Int、 J、 Radia口on Oncolog
y B iol、Phvs、10.1213−1215
:およびCouohlin、et at (1985
年)Int、 J、 Radlation 0nco
looy Biol、Phys。
11.915−919>を参照。tI!射感受剤のバク
テリオシン抱合体(J、本発明の教示にしたがって製造
され、使用され得る。tli制感受剤は、イAン化放射
とともにハイポキシツク(t+ypoxic )腫瘍の
治療に有用な機能化活性誘導体を含む既知の有(幾、無
機、あるいは有機金属化合物のいずれかぐ有得る。
テリオシン抱合体(J、本発明の教示にしたがって製造
され、使用され得る。tli制感受剤は、イAン化放射
とともにハイポキシツク(t+ypoxic )腫瘍の
治療に有用な機能化活性誘導体を含む既知の有(幾、無
機、あるいは有機金属化合物のいずれかぐ有得る。
[実施例1
本発明は以下の例によって示される。
図上
/’lだゴ上Z(ト)日−
バクテリオシンは、文献(J ayawardeneお
J:び「arkas −H1m5ley (1969年
) M 1crobios。
J:び「arkas −H1m5ley (1969年
) M 1crobios。
4.325−333)によるビブリオシンについて前述
したように製造され、滴定された。簡単に言えば、培養
菌はマイトマイシンCによって生じ、培養され、pH7
,8で0.5%のNaC+溶液中で再懸濁された。さら
に培養すると、バクテリオシンを含んだNaCl溶液中
の細胞溶解が得られた。細胞破片は遠心分離によって除
去(ノバクテリAシンを含む上澄はPM10薄膜によっ
てろ過して濃縮され、ミリポアフィルタ(0,45μm
孔径)を使用して殺菌された。さらに、文献(Fark
as −11+m5leyおJ:びYIJ(1985年
)Cytocios、42.193−207 の方法
によって精製される。簡単に言えば、これは、ろ過され
た溶解のII?アンモニウム沈澱、30mMトリス緩衝
剤(pH7,5)中の再懸濁、0.2M1−リスHC1
付近で溶出しN製分画を有する0、1乃至0.4Mの勾
配を使用し−Ut!ファデックスA50でクロマトグラ
フィを包含する。
したように製造され、滴定された。簡単に言えば、培養
菌はマイトマイシンCによって生じ、培養され、pH7
,8で0.5%のNaC+溶液中で再懸濁された。さら
に培養すると、バクテリオシンを含んだNaCl溶液中
の細胞溶解が得られた。細胞破片は遠心分離によって除
去(ノバクテリAシンを含む上澄はPM10薄膜によっ
てろ過して濃縮され、ミリポアフィルタ(0,45μm
孔径)を使用して殺菌された。さらに、文献(Fark
as −11+m5leyおJ:びYIJ(1985年
)Cytocios、42.193−207 の方法
によって精製される。簡単に言えば、これは、ろ過され
た溶解のII?アンモニウム沈澱、30mMトリス緩衝
剤(pH7,5)中の再懸濁、0.2M1−リスHC1
付近で溶出しN製分画を有する0、1乃至0.4Mの勾
配を使用し−Ut!ファデックスA50でクロマトグラ
フィを包含する。
例1のバクテリオシンは、以下のように、抗腫瘍化合物
に直接結合される。
に直接結合される。
濃度1201(]/IIIで、ジメチルアデタミド(D
MA)中の0.11のジアミンカルボキシペンチルマロ
ネイト白金(IT)に対し、DMA中のトリエチルアミ
ンを0.11加えたくa度0.0371/1で)。4℃
に冷却した後OMA中の0.11のイソブチルクロロホ
ルメイト(濃度06035R11/181)を加え、1
時間攪拌し、それからpH8,6のリン酸塩0.1M中
の2.71のバクテリオシンに対して一部加えられたく
濃度5.3u/mlで)。反応物を一晩攪拌し、そのあ
と、セファデックスG25で脱塩化し、水に対して広範
囲に透析した。さらにL K B A CA 54のよ
うなゲル状のろ過媒体を使用して精製することができる
。適切な分画がプールされ、試験され、また凍結乾燥さ
れる。白金含有量は、ICPあるいはfil炉△A分析
によって測定され、タンパク質含有最はブラッドフォー
ド色素結合(B radford色素結合)試験によっ
て決定される。
MA)中の0.11のジアミンカルボキシペンチルマロ
ネイト白金(IT)に対し、DMA中のトリエチルアミ
ンを0.11加えたくa度0.0371/1で)。4℃
に冷却した後OMA中の0.11のイソブチルクロロホ
ルメイト(濃度06035R11/181)を加え、1
時間攪拌し、それからpH8,6のリン酸塩0.1M中
の2.71のバクテリオシンに対して一部加えられたく
濃度5.3u/mlで)。反応物を一晩攪拌し、そのあ
と、セファデックスG25で脱塩化し、水に対して広範
囲に透析した。さらにL K B A CA 54のよ
うなゲル状のろ過媒体を使用して精製することができる
。適切な分画がプールされ、試験され、また凍結乾燥さ
れる。白金含有量は、ICPあるいはfil炉△A分析
によって測定され、タンパク質含有最はブラッドフォー
ド色素結合(B radford色素結合)試験によっ
て決定される。
1工
例1のバクテリオシンは、以下のように担体分子によっ
てホウ素10含有化合物に結合された。
てホウ素10含有化合物に結合された。
デキストラン(平均分子!=40000)は、16時間
pH5,6で100mMナトリウムアセテ−1〜中の3
0倍モル過剰のナトリウムメタパーアイオデイトによっ
て酸化される。酸化デキストランは、蒸溜水に対して透
析され、凍結乾燥され、それから6時間DH6,5の蒸
溜水中で25倍モル過剰のC−アンミンカルバウンデカ
ボランに反応させる。生成するシッフ塩基は、3時間1
) H6,0で等モル間のナトリウムシアノボロハイド
ライドで還元され、その生成物は蒸溜水に対して−14
= 透析され、凍結乾燥される。次にモル比10:1でのバ
クテリオシンとの反応は、6時間4°Cでp)−16,
5でリン酸塩緩Vt1溶液(PBS)中でなされ、3時
間4℃でpH6,5で10%モル過剰のナトリウムシア
ノボロハイドライドによって19元され、pH7,4の
PF3 Sに対して透析される。
pH5,6で100mMナトリウムアセテ−1〜中の3
0倍モル過剰のナトリウムメタパーアイオデイトによっ
て酸化される。酸化デキストランは、蒸溜水に対して透
析され、凍結乾燥され、それから6時間DH6,5の蒸
溜水中で25倍モル過剰のC−アンミンカルバウンデカ
ボランに反応させる。生成するシッフ塩基は、3時間1
) H6,0で等モル間のナトリウムシアノボロハイド
ライドで還元され、その生成物は蒸溜水に対して−14
= 透析され、凍結乾燥される。次にモル比10:1でのバ
クテリオシンとの反応は、6時間4°Cでp)−16,
5でリン酸塩緩Vt1溶液(PBS)中でなされ、3時
間4℃でpH6,5で10%モル過剰のナトリウムシア
ノボロハイドライドによって19元され、pH7,4の
PF3 Sに対して透析される。
ホウ素含有出は、IcPおよび即効ガンマ分析によって
測定され、ブラッドフォード色素結合(Bradfor
d dye−nlnding)試験によってタンパク質
濃度が決定された。
測定され、ブラッドフォード色素結合(Bradfor
d dye−nlnding)試験によってタンパク質
濃度が決定された。
九り
例1のバクテリオシンは、以下のようにスペーサー分子
によって坑l!瘍化合物に結合させた。
によって坑l!瘍化合物に結合させた。
水中の1,01111のダウンマイシンハイドロクライ
ト(11度501(1/In+で)は、0.1N 水酸
化ナトリウムを滴加することによって4℃でpl−18
,5に塩基化された。等モル働のclsアコニットアン
ハイドライドが、r)Hf3.5を維持しながら、加え
られた。溶液は、4℃で5分間攪拌し、それから1N塩
酸を滴加してd:澱物が形成され、遠心分離によって集
められた。ベレットはpH7,3で0.51のリン酸塩
緩衝生理的食塩水(PB S )中で再懸濁され、30
@モル過剰で)) B S中のバクテリオシンに加えら
れた(11度5mg/mlr ) 、 P [3S中(
7)50倍過剰の1−エチル−3−(3ジメチールアミ
ノプロピル)カルボジイミドがそれから加えられ、その
混合物は光から防御されて16時間攪拌した。バクテリ
オシン抱合体(JセファデックスG25で脱塩化され、
それから蒸溜水に対して透析された。薬剤バクテリオシ
ン比は、495nm(F=10000)での吸収による
デュアノマイシンの濃度とブラッドフォード色素結合(
Bradford dye −binding )試験
によるバクテリオシンm度とを測定することによって)
大室された。
ト(11度501(1/In+で)は、0.1N 水酸
化ナトリウムを滴加することによって4℃でpl−18
,5に塩基化された。等モル働のclsアコニットアン
ハイドライドが、r)Hf3.5を維持しながら、加え
られた。溶液は、4℃で5分間攪拌し、それから1N塩
酸を滴加してd:澱物が形成され、遠心分離によって集
められた。ベレットはpH7,3で0.51のリン酸塩
緩衝生理的食塩水(PB S )中で再懸濁され、30
@モル過剰で)) B S中のバクテリオシンに加えら
れた(11度5mg/mlr ) 、 P [3S中(
7)50倍過剰の1−エチル−3−(3ジメチールアミ
ノプロピル)カルボジイミドがそれから加えられ、その
混合物は光から防御されて16時間攪拌した。バクテリ
オシン抱合体(JセファデックスG25で脱塩化され、
それから蒸溜水に対して透析された。薬剤バクテリオシ
ン比は、495nm(F=10000)での吸収による
デュアノマイシンの濃度とブラッドフォード色素結合(
Bradford dye −binding )試験
によるバクテリオシンm度とを測定することによって)
大室された。
本発明で説明されるバクテリオシン抱合体のいずれか1
つは、様々な薬物的処方において使用され、筋肉内、静
脈内、皮下、および腹腔内のような種々の通常のルート
から投与される。バクテリオシンを非径口で投与する場
合、注射のための薬学的に受容性の形態には、分散液の
殺菌水溶液、および殺菌の注射可能な溶液あるいは分散
液に戻すための殺菌パウダーがある。たとえば、パラベ
ン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール、等の
ような種々の抗細菌のおよび抗菌類剤が使用できる。糖
、塩化ナトリウム、および等張剤も、望ましい添加物で
ある。たとえばアルミニウムモノステアレイトおよびぜ
ラチンのような吸収を遅延させる剤によって、注入闇の
吸収を遅らすことができる。適切な酪のバクテリオシン
抱合体は所望の診断学および/または治療学的効宋を達
成するために投与される。
つは、様々な薬物的処方において使用され、筋肉内、静
脈内、皮下、および腹腔内のような種々の通常のルート
から投与される。バクテリオシンを非径口で投与する場
合、注射のための薬学的に受容性の形態には、分散液の
殺菌水溶液、および殺菌の注射可能な溶液あるいは分散
液に戻すための殺菌パウダーがある。たとえば、パラベ
ン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール、等の
ような種々の抗細菌のおよび抗菌類剤が使用できる。糖
、塩化ナトリウム、および等張剤も、望ましい添加物で
ある。たとえばアルミニウムモノステアレイトおよびぜ
ラチンのような吸収を遅延させる剤によって、注入闇の
吸収を遅らすことができる。適切な酪のバクテリオシン
抱合体は所望の診断学および/または治療学的効宋を達
成するために投与される。
バクテリオシン抱合体を試験するうえで、以下のような
1以上の試験によって、結合が証明され、またバクテリ
オシン抱合体が活性化される。
1以上の試験によって、結合が証明され、またバクテリ
オシン抱合体が活性化される。
1、トリチューム化チミジンの取込みの抑制。文献(F
arkas −1−11m5ley (1980年)
M 1crobios、 1−ett、15.89−9
6 ;およびFarkas −)1 i18+13vお
よびM+tsclow 1980年)IRC8Med。
arkas −1−11m5ley (1980年)
M 1crobios、 1−ett、15.89−9
6 ;およびFarkas −)1 i18+13vお
よびM+tsclow 1980年)IRC8Med。
Sci、497−498>を参照。
2、蛍光試験。文献(F arkas −l(1m5l
eyおヨヒMIISOIOWにより(1985年) C
e1lJolec、 B101.に投稿された)を参照
。
eyおヨヒMIISOIOWにより(1985年) C
e1lJolec、 B101.に投稿された)を参照
。
3、ヨウ素125試験。文献(F arkas −H1
m5ley、personal communicat
ionを参照。
m5ley、personal communicat
ionを参照。
4、流動細胞計測法。文献(F arkas −Him
sleyJ3よびM usclow (1980年)
Ce11.およびMol。
sleyJ3よびM usclow (1980年)
Ce11.およびMol。
Riol、26,597−603)を参照。
5、残存細胞を数える方法。文献(Farkas −H
imsleyおよびCheung (1976年)
Cancer Res、36 、3561−3567
)を参照。
imsleyおよびCheung (1976年)
Cancer Res、36 、3561−3567
)を参照。
本発明にしたがって様々な他の変更が考察され暗示され
るということは当業者には理解されるであろう。したが
って、本発明の範囲は特許請求の範囲によって明らかと
なる。
るということは当業者には理解されるであろう。したが
って、本発明の範囲は特許請求の範囲によって明らかと
なる。
Claims (5)
- (1)抗腫瘍化合物、放射線同位体、およびホウ素10
含有化合物、放射線感受剤、あるいは他の治療学的ある
いは分析学的剤からなるグループから選択される剤に結
合されるバクテリオシンあるいは活性フラグメントを包
含する組成物。 - (2)バクテリオシンあるいは活性フラグメントおよび
該剤が共有あるいはイオン結合によって直接結合される
特許請求の範囲第1項記載の組成物。 - (3)バクテリオシンあるいは活性フラグメントおよび
該剤が体中で***できるあるいは***できないスペーサ
ーおよび/あるいは担体分子によって結合される特許請
求の範囲第1項記載の組成物。 - (4)該剤が抗腫瘍化合物である特許請求の範囲第1項
記載の組成物。 - (5)特許請求の範囲第1項記載の組成物を投与するこ
とを包含する腫瘍あるいは転移細胞を検出し、局部化し
、および/あるいは治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76636085A | 1985-08-16 | 1985-08-16 | |
US766360 | 1985-08-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6296429A true JPS6296429A (ja) | 1987-05-02 |
Family
ID=25076199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61190740A Pending JPS6296429A (ja) | 1985-08-16 | 1986-08-15 | 癌治療のためのバクテリオシン標的化合物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0213811A3 (ja) |
JP (1) | JPS6296429A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1080086C (zh) * | 1996-11-29 | 2002-03-06 | 株式会社久保田 | 脱谷装置的筛箱构造 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL88480A0 (en) * | 1987-11-27 | 1989-06-30 | Univ Toronto | Proteinaceous compositions |
US5258453A (en) * | 1992-01-21 | 1993-11-02 | University Of Utah | Drug delivery system for the simultaneous delivery of drugs activatable by enzymes and light |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL63928A (en) * | 1980-10-04 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pharmaceutical compositions comprising beta-diketone metal complexes,some such novel complexes and their preparation |
FR2522269A1 (fr) * | 1982-02-26 | 1983-09-02 | Pasteur Institut | Agents antitumoraux, tels que la daunorubicine, a efficacite amelioree, leur obtention et procede pour augmenter l'efficacite des agents antitumoraux |
US4452774A (en) * | 1982-04-30 | 1984-06-05 | President And Fellows Of Harvard College | Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents |
-
1986
- 1986-08-07 EP EP86306115A patent/EP0213811A3/en not_active Withdrawn
- 1986-08-15 JP JP61190740A patent/JPS6296429A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1080086C (zh) * | 1996-11-29 | 2002-03-06 | 株式会社久保田 | 脱谷装置的筛箱构造 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0213811A2 (en) | 1987-03-11 |
EP0213811A3 (en) | 1987-09-09 |
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