JPS6296429A - 癌治療のためのバクテリオシン標的化合物 - Google Patents
癌治療のためのバクテリオシン標的化合物Info
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- JPS6296429A JPS6296429A JP61190740A JP19074086A JPS6296429A JP S6296429 A JPS6296429 A JP S6296429A JP 61190740 A JP61190740 A JP 61190740A JP 19074086 A JP19074086 A JP 19074086A JP S6296429 A JPS6296429 A JP S6296429A
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- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
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- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、腫瘍細胞および組織の検出、局部化、Ｊｊよ
び／あるいは治療のための新しいバクテリオシン（ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｃｉｎ ）抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ
）に関する。
び／あるいは治療のための新しいバクテリオシン（ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｃｉｎ ）抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ
）に関する。
［発明の背頓］
癌の化学療法による治療で、種々の有機および無機化合
物を使用することは、今や確立した臨床学的技術である
。それにもかかわらず、新しく、また改良された化合物
を発見し、開発するための努力が重ねられている。不活
性の担体あるいは希釈液とともに組成物として投与され
る時の大部分の化合物の問題点は、それら化合物が治療
しなければならない疾病細胞および組織同様に、正常な
細胞や組織にも毒性の効力を有し、組織立った循環に概
して吸収されてしまうということである。
物を使用することは、今や確立した臨床学的技術である
。それにもかかわらず、新しく、また改良された化合物
を発見し、開発するための努力が重ねられている。不活
性の担体あるいは希釈液とともに組成物として投与され
る時の大部分の化合物の問題点は、それら化合物が治療
しなければならない疾病細胞および組織同様に、正常な
細胞や組織にも毒性の効力を有し、組織立った循環に概
して吸収されてしまうということである。
実際に、投与することのできる最大量は、薬物的効果で
はなく、有毒性の点から限定され、その結果、患者は不
快音感じたり、あるいは酷い副作用に苦しむこともある
。
はなく、有毒性の点から限定され、その結果、患者は不
快音感じたり、あるいは酷い副作用に苦しむこともある
。
腫瘍細胞のある型に対して特定のまた有毒性の少ない抗
腫瘍化合物を生成するために、多くの研究者は、ＤＮＡ
、リポソーム、抗体、ホルモン、および種々のタンパク
質のような担体にこれら抗腫瘍化合物を結合（ｌｉｎｋ
）させ、治療学的成Ｔ）ｒを治めてきた。文献（Ｒｏｗ
ｌａｎ屯Ｇ、 Ｆ、 （１り８３年） Ｃｌ１ｎｉ
ｃｓ ｉ＋＋ ｌ ｍｎ＋ｕｎｏ１． ＆ Ａ
ｌｌｅｒｇｙ、 ３ 。
腫瘍化合物を生成するために、多くの研究者は、ＤＮＡ
、リポソーム、抗体、ホルモン、および種々のタンパク
質のような担体にこれら抗腫瘍化合物を結合（ｌｉｎｋ
）させ、治療学的成Ｔ）ｒを治めてきた。文献（Ｒｏｗ
ｌａｎ屯Ｇ、 Ｆ、 （１り８３年） Ｃｌ１ｎｉ
ｃｓ ｉ＋＋ ｌ ｍｎ＋ｕｎｏ１． ＆ Ａ
ｌｌｅｒｇｙ、 ３ 。
２３５−２５７ ；Ｔｒｏｕｅｔ 、Ａ、（１９７２ｆ
ｆ’）Ｎａｔｕｒｅ 、 Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ 、 ２
３９．１１０− ’１１２ ： Ｒｕｓｔｕｍ、Ｙ、
Ｍ、 （１９７９年） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、３９
，１３９（’）−１３９５；Ｇｈｏｓｅ、 王。
ｆ’）Ｎａｔｕｒｅ 、 Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ 、 ２
３９．１１０− ’１１２ ： Ｒｕｓｔｕｍ、Ｙ、
Ｍ、 （１９７９年） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、３９
，１３９（’）−１３９５；Ｇｈｏｓｅ、 王。
（１９７８年） Ｊ 、 Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｉ
ｎｓｔ、６１ 。
ｎｓｔ、６１ 。
６５７ −６７７ ：Ｋａｎｅｋｏ、Ｙ、 （１
９８Ｉｆｆ） ｔｌｏｒｍ、Ｍｅｔ、 Ｒｅｓ、
１３．１１０−１１４ ；およびＲｙｓｅｒ、 トＬ
Ｊ、 Ｐ 、 （１９７８年 ） Ｐ
ｒｏｅ、 Ｎ ａｔｌ、Ａｃａｄ、ｓｃｉ、７５．３８
６７−３８７０＞を参照。
９８Ｉｆｆ） ｔｌｏｒｍ、Ｍｅｔ、 Ｒｅｓ、
１３．１１０−１１４ ；およびＲｙｓｅｒ、 トＬ
Ｊ、 Ｐ 、 （１９７８年 ） Ｐ
ｒｏｅ、 Ｎ ａｔｌ、Ａｃａｄ、ｓｃｉ、７５．３８
６７−３８７０＞を参照。
［ブと明の目的］
ｆΦノ？のバクテリオシンは腫瘍細胞を認識するが、正
常な細胞は認識しないということがわかっている。文献
（Ｆａｒｋａｓ−１−１ｉｍｓｌｅｙ、 ）−１，（１
９８３年）ＩＲＣ８Ｍｅｄ、Ｓｃｉ、１１，２３６−２
３７）を参照。本発明の目的は、それゆえ、この様な化
合物をバクテリオシンあるいは活性フラグメントにバ有
および／あるいはイオン付着させて、あるいは細菌タン
パク質精製物によって腫瘍細胞おＪ、び組織に対して様
ノＺな抗体化合物を標的とすルコとである。文献（「ａ
ｒｋａｓ −ｔ−１１ｍ５ｌｅｙ、 ｔｌ 。
常な細胞は認識しないということがわかっている。文献
（Ｆａｒｋａｓ−１−１ｉｍｓｌｅｙ、 ）−１，（１
９８３年）ＩＲＣ８Ｍｅｄ、Ｓｃｉ、１１，２３６−２
３７）を参照。本発明の目的は、それゆえ、この様な化
合物をバクテリオシンあるいは活性フラグメントにバ有
および／あるいはイオン付着させて、あるいは細菌タン
パク質精製物によって腫瘍細胞おＪ、び組織に対して様
ノＺな抗体化合物を標的とすルコとである。文献（「ａ
ｒｋａｓ −ｔ−１１ｍ５ｌｅｙ、 ｔｌ 。
（１９７６年） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅａ、 ３６．３５
６１−３５６７ ）を参照。
６１−３５６７ ）を参照。
本発明のその他の目的は、安定した体中で、）ｈ療学的
効果を達成覆るために標的部位で活性杭体１１−合物を
十分に放出するバクテリオシン−抗体抱合体を提供覆る
ことである。
効果を達成覆るために標的部位で活性杭体１１−合物を
十分に放出するバクテリオシン−抗体抱合体を提供覆る
ことである。
本発明のさらに他の目的は、腫瘍部分あるいは転移部位
を検出し局部化することのできる放射性同位体のバクテ
リオ−シン抱合体を提供することである。
を検出し局部化することのできる放射性同位体のバクテ
リオ−シン抱合体を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、熱中性子照射とともに腫瘍
治療に使用することのできるホウ素１０含有化合物のバ
クテリオシン抱合体を提供することである。
治療に使用することのできるホウ素１０含有化合物のバ
クテリオシン抱合体を提供することである。
本発明のざらに他の目的は、電離性放射線とともに腫瘍
治療に使用することのできる放射性感受剤のバクテリオ
シン抱合体を提供することである。
治療に使用することのできる放射性感受剤のバクテリオ
シン抱合体を提供することである。
本発明の明細１６３よび特許請求の範囲を検討すること
によって、本発明のさらに他の目的と利点が当業者に明
らかとなるだろう。
によって、本発明のさらに他の目的と利点が当業者に明
らかとなるだろう。
［本発明の詳細な説明］
したがって、バクテリオシンあるいは活性フラグメント
は、分解できるあるいは分解できないリンカ−あるいは
バイオポリマーで有得るスペーサーによって直接あるい
は間接的に抗腫瘍化合物に結合される。理解されるよう
に、治療学的に使用するために、バクテリオシンは、抗
腫瘍化合物が３１１１１１される、あるいは抱合体が内
在化される標的部位に昨腫瘍化合物を送る。
は、分解できるあるいは分解できないリンカ−あるいは
バイオポリマーで有得るスペーサーによって直接あるい
は間接的に抗腫瘍化合物に結合される。理解されるよう
に、治療学的に使用するために、バクテリオシンは、抗
腫瘍化合物が３１１１１１される、あるいは抱合体が内
在化される標的部位に昨腫瘍化合物を送る。
腫瘍細胞を選択的に認識するという特性を有する人手使
用可能なバクテリオシンはいずれも、本発明の目的に使
用できるが、同様に活性フラグメン］〜を含むものであ
る。典型的例として、ビブリオシン４１−８、ビブリオ
シン５０６、ビオシンＰ−１、ビオシンＰ−４、コリラ
ント＋５ｃｉｏマイ］バクテリオシン、コリシンｌ−Ｉ
Ｓ Ｃ４、等があり、これらは、ビブリオコレラ菌（
Ｖ １ｂｒｉｏ Ｃｈ。
用可能なバクテリオシンはいずれも、本発明の目的に使
用できるが、同様に活性フラグメン］〜を含むものであ
る。典型的例として、ビブリオシン４１−８、ビブリオ
シン５０６、ビオシンＰ−１、ビオシンＰ−４、コリラ
ント＋５ｃｉｏマイ］バクテリオシン、コリシンｌ−Ｉ
Ｓ Ｃ４、等があり、これらは、ビブリオコレラ菌（
Ｖ １ｂｒｉｏ Ｃｈ。
１ｅｒａ８ ） 、ビブリオシンタ（Ｖ １ｂｒｉｏ
ｅ口ｏｒ ）、大腸菌（Ｅ ｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉ） 、緑膿菌（Ｐ ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒ
ｕｇｌｎｏｓａおＪ：びｐ ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐ
ｙｏｃｙａｎｅａ ）のような細菌から形成される。文
献（Ｆ ａｒｋａｓ −！−（１ｍ５ｌｅｙおよびＭ
ｌｌ５ｃＩＯＷ （１９８５年）によりＣｅ１１Ｊ４ｏ
１．Ｂｉｏｌに投稿された）を参照。
ｅ口ｏｒ ）、大腸菌（Ｅ ｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉ） 、緑膿菌（Ｐ ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒ
ｕｇｌｎｏｓａおＪ：びｐ ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐ
ｙｏｃｙａｎｅａ ）のような細菌から形成される。文
献（Ｆ ａｒｋａｓ −！−（１ｍ５ｌｅｙおよびＭ
ｌｌ５ｃＩＯＷ （１９８５年）によりＣｅ１１Ｊ４ｏ
１．Ｂｉｏｌに投稿された）を参照。
抗腫瘍化合物は、任意の既知の坑腫瘍性剤で有得る。こ
こで使用するこの様な化合物の代表例には、ダウノマイ
シン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ１メト１ヘ
レキセート、シスープラチン６一 （ｃｉｓ ｐｌａｔｔｎ ） 、クロラムブシル、トレ
ニモン（７ｒｅｎｉｍｏｎ ） 、フｘニレンジアミン
マスタード、ブレオマイシン、ビンデシン（ｙ １ｎｄ
ｅｓｉｎ ）、ダウノルビン（Ｄ ａｕｎｏｒ口旧ｎ
） 、 ５フルＡロウリジン、シトシンアラビノシド、
ネオカルチノスタチン、ビンクリスチン、−［］−ボ１
Ｊイド（Ｅ ｔｏｐｏｓｉｄｅ）、シクロホスファミド
、ホスホリバーｔＩＣ。
こで使用するこの様な化合物の代表例には、ダウノマイ
シン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ１メト１ヘ
レキセート、シスープラチン６一 （ｃｉｓ ｐｌａｔｔｎ ） 、クロラムブシル、トレ
ニモン（７ｒｅｎｉｍｏｎ ） 、フｘニレンジアミン
マスタード、ブレオマイシン、ビンデシン（ｙ １ｎｄ
ｅｓｉｎ ）、ダウノルビン（Ｄ ａｕｎｏｒ口旧ｎ
） 、 ５フルＡロウリジン、シトシンアラビノシド、
ネオカルチノスタチン、ビンクリスチン、−［］−ボ１
Ｊイド（Ｅ ｔｏｐｏｓｉｄｅ）、シクロホスファミド
、ホスホリバーｔＩＣ。
グリコースオキシターゼ、あるいはその他の機能化活性
誘導体を含む坑綽瘍性化合物がある。
誘導体を含む坑綽瘍性化合物がある。
バクテリオシンあるいは活性フラグメンＩ・おＪ：び抗
腫瘍化合物は、２つの構成要素の特性をあまり変化させ
ない通常の技術を使用して直接的にあるいは間接的に結
合される。この結合は、適当な化学反応−にＪ：って生
じる共有あるいはイオン付着を伴うことができる。付着
は、通常反応する種のいずれか（こ、カルボ−１シル基
、アミノ基、量１）レフヒドリル基、あるいは糖質残基
を介しての結合を伴うことができる。***するあるいは
***しないスペーサー分子が、有利に使用することがで
きる。
腫瘍化合物は、２つの構成要素の特性をあまり変化させ
ない通常の技術を使用して直接的にあるいは間接的に結
合される。この結合は、適当な化学反応−にＪ：って生
じる共有あるいはイオン付着を伴うことができる。付着
は、通常反応する種のいずれか（こ、カルボ−１シル基
、アミノ基、量１）レフヒドリル基、あるいは糖質残基
を介しての結合を伴うことができる。***するあるいは
***しないスペーサー分子が、有利に使用することがで
きる。
この様なスペーサーには、特に、アコニチル（ａＣｏｎ
ｉｔｙｌ ）分子、たとえばグルタルアルデヒドのよう
なタンパク質修飾試薬、およびポリペプチドがある。さ
らに、たとえばポリグルタミン酸あるいはタンパク質あ
るいはタンパク質フラグメントのようなデキストランあ
るいはバイオポリマーのような担体は、抗腫瘍化合物の
付着によって修飾され、直接的にあるいは間接的に、ま
た上記のようなスペーサー分子とともにあるいはそれな
しで、バクテリオシンあるいは活性フラグメントに付着
され得る。前記付着に対する反応条件は、（＋）バクテ
リオシンの結合特異性が保持されている（つまり、バク
テリアシンあるいは活性フラグメントは腫瘍ｌＩｌ胞界
面受容体をｍ識できる、かつ通常の細胞を認識できない
）、（１１）バクテリオシン抱合体は生理学的状態で可
溶性である、および（ｉｉｉ ）バクテリオシン抱合体
は体中で局部化される、という状態である。
ｉｔｙｌ ）分子、たとえばグルタルアルデヒドのよう
なタンパク質修飾試薬、およびポリペプチドがある。さ
らに、たとえばポリグルタミン酸あるいはタンパク質あ
るいはタンパク質フラグメントのようなデキストランあ
るいはバイオポリマーのような担体は、抗腫瘍化合物の
付着によって修飾され、直接的にあるいは間接的に、ま
た上記のようなスペーサー分子とともにあるいはそれな
しで、バクテリオシンあるいは活性フラグメントに付着
され得る。前記付着に対する反応条件は、（＋）バクテ
リオシンの結合特異性が保持されている（つまり、バク
テリアシンあるいは活性フラグメントは腫瘍ｌＩｌ胞界
面受容体をｍ識できる、かつ通常の細胞を認識できない
）、（１１）バクテリオシン抱合体は生理学的状態で可
溶性である、および（ｉｉｉ ）バクテリオシン抱合体
は体中で局部化される、という状態である。
腫瘍部分あるいは転移部位の検出および局部化のための
放射標識あるいは活性フラグメントに使用される放射同
位体には、ガンマ放射体、陽電子放射体、Ｘ線放射体、
および蛍光放射体がある。
放射標識あるいは活性フラグメントに使用される放射同
位体には、ガンマ放射体、陽電子放射体、Ｘ線放射体、
および蛍光放射体がある。
放射標識する好ましい方法には、しかしながら、文献（
Ｇ ｒｅｅｎｗｏｏｄ、ｅｔ ａｔ （１９６３年）
Ｂｉｏｃｈｅｉ。
Ｇ ｒｅｅｎｗｏｏｄ、ｅｔ ａｔ （１９６３年）
Ｂｉｏｃｈｅｉ。
Ｊ、８９．１１４＞によって報告され、また後に文献（
Ｍｃ Ｃｏｎａｈｅｖ、ｅｔ ａｌ （１９６９年）Ｉ
ｎｔ。
Ｍｃ Ｃｏｎａｈｅｖ、ｅｔ ａｌ （１９６９年）Ｉ
ｎｔ。
Ａｒｃｈ 、 Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｒ１１ｌＩｎ
、 Ｉｎ＋ｕｎｏｌ、 ２９． １８５）によって修
正されたような酸化的手順におけるヨウ素１３１あるい
はヨウ素１２５のいずれかを使用する。ガンマカメラに
よって検出でき、前記のように使用されるヨウ素以外の
同位体には、ガリウム６７、テクネチウム９９ｍ１およ
びインジウム１１１がある。文献（１（１＋ａｗ、ｅｔ
ａｌ （１９８０年） ５ｃｉｅｎｃｅ２０９ 、
２９５ ； Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ。
、 Ｉｎ＋ｕｎｏｌ、 ２９． １８５）によって修
正されたような酸化的手順におけるヨウ素１３１あるい
はヨウ素１２５のいずれかを使用する。ガンマカメラに
よって検出でき、前記のように使用されるヨウ素以外の
同位体には、ガリウム６７、テクネチウム９９ｍ１およ
びインジウム１１１がある。文献（１（１＋ａｗ、ｅｔ
ａｌ （１９８０年） ５ｃｉｅｎｃｅ２０９ 、
２９５ ； Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ。
ｅｔａｌ（１９８２年） ５ｃｉｅｃｅ ２１５．１５
１１ ；）１ ａｎｔｏｗｌｃｈ、ｅｔ ａｌ （１９
Ｂ ２年＞ Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ａｐｐｌ、Ｒａｄｌａｔ
、 Ｉ ｓｏｔ、３３ 、３２７ ； Ｃｒｏｃｋｆｏ
ｒｄ、ａｔａｌ（１９８？年）米国特許第４，３２３，
５４６号明細書；およびＷｏｎｇ、ａｔ ａｌ （１
９７８年）Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ａｐｐｌ、Ｒａｄｉａｔ、
ｌ５ｏｔ、２９． ２５１ ）を参照。
１１ ；）１ ａｎｔｏｗｌｃｈ、ｅｔ ａｌ （１９
Ｂ ２年＞ Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ａｐｐｌ、Ｒａｄｌａｔ
、 Ｉ ｓｏｔ、３３ 、３２７ ； Ｃｒｏｃｋｆｏ
ｒｄ、ａｔａｌ（１９８？年）米国特許第４，３２３，
５４６号明細書；およびＷｏｎｇ、ａｔ ａｌ （１
９７８年）Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ａｐｐｌ、Ｒａｄｉａｔ、
ｌ５ｏｔ、２９． ２５１ ）を参照。
腫瘍組織の中性子キャプチャ治療で使用されるホウ素１
０同位体天然存在比が少なくとも１９．６％である。ホ
ウ素１０含有化合物のバクテリオシン抱合体は、本発明
の教示にしたがって製造され使用される。ホウ素１０含
有化合物は、既知のホウ素化合物のいずれかによるが、
様々な良く立証された手順のいずれかによってタンパク
質あるいは担体分子にカップリングするのに適切な機能
を有するクラスター分子であることが好ましい。文献（
Ｌ ｉｐｓｃｏｍｂ、Ｗ、Ｎ 、、ｅｔ ａｔ （１
９７４年） Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｎ＋、１７．７８
５ ： Ｌｉｐｓｃｏｍｐ、Ｗ、 Ｎ、、ｅｔ ａｌ
（１９７４年） Ｊ 、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｉ、１７
，７９２）を参照。
０同位体天然存在比が少なくとも１９．６％である。ホ
ウ素１０含有化合物のバクテリオシン抱合体は、本発明
の教示にしたがって製造され使用される。ホウ素１０含
有化合物は、既知のホウ素化合物のいずれかによるが、
様々な良く立証された手順のいずれかによってタンパク
質あるいは担体分子にカップリングするのに適切な機能
を有するクラスター分子であることが好ましい。文献（
Ｌ ｉｐｓｃｏｍｂ、Ｗ、Ｎ 、、ｅｔ ａｔ （１
９７４年） Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｎ＋、１７．７８
５ ： Ｌｉｐｓｃｏｍｐ、Ｗ、 Ｎ、、ｅｔ ａｌ
（１９７４年） Ｊ 、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｉ、１７
，７９２）を参照。
さらに、バタテリオシンーホウ素１０抱合体は、腫瘍Ｉ
ｌｌの同期的あるいは連続的局部化および治療のために
、前記のように放射４１［減化タンパク質に対する１つ
以上の良く知られた方法によって、あるいはカップリン
グ前に化学合成によってホウ素クラスターに放射標識を
導入するとによって、放射標識化される。文献（Ｈａｗ
ｔｈｏｒｎｅ、 Ｍ、 Ｆ、。
ｌｌの同期的あるいは連続的局部化および治療のために
、前記のように放射４１［減化タンパク質に対する１つ
以上の良く知られた方法によって、あるいはカップリン
グ前に化学合成によってホウ素クラスターに放射標識を
導入するとによって、放射標識化される。文献（Ｈａｗ
ｔｈｏｒｎｅ、 Ｍ、 Ｆ、。
ｅｔ ａｌ （１９８５ｆｉ二 ） ｌｎｏｒ
ｇ、 ＣＣ１１ｅ、２４． １り１ｌ−１９１６）を
参照。
ｇ、 ＣＣ１１ｅ、２４． １り１ｌ−１９１６）を
参照。
ある有機および無１幾化合物は、ハイポキシツク（ｈｙ
ｐｏｘｉＣ）細胞において効宋的敢射感受剤であるとい
うことがわかった。代表例には、メトロニダゾール（ｍ
ｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ） 、ミソニダゾール（１
ｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ） 、およびシスプラチン（ｃｉ
ｓ −ＰＩａＮｎ ）がある。文献（Ｑ ｏｕｂｌｅお
よびＲｌｃｔｌｍｏｎｄ（１９７８年） Ｂｒ、Ｊ 、
Ｃａｎｃｅｒ ３７ （Ｓｕｐｐｌ、 Ｉ［ｌ） ９
８−１０２ ：およびＡ ｄａｍｓ、ｅｔ ａｌ （１
９７６年）Ｒａｄｌａｔ、Ｒｅｓ、 ６７、９−２０：
Ｃｈｉｂｂｅｒ、 ｅｔ ａｌ （１９８４年）
Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｒａｄｉａ口ｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇ
ｙ Ｂ ｉｏｌ、Ｐｈｖｓ、１０．１２１３−１２１５
：およびＣｏｕｏｈｌｉｎ、ｅｔ ａｔ （１９８５
年）Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｒａｄｌａｔｉｏｎ ０ｎｃｏ
ｌｏｏｙ Ｂｉｏｌ、Ｐｈｙｓ。
ｐｏｘｉＣ）細胞において効宋的敢射感受剤であるとい
うことがわかった。代表例には、メトロニダゾール（ｍ
ｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ） 、ミソニダゾール（１
ｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ） 、およびシスプラチン（ｃｉ
ｓ −ＰＩａＮｎ ）がある。文献（Ｑ ｏｕｂｌｅお
よびＲｌｃｔｌｍｏｎｄ（１９７８年） Ｂｒ、Ｊ 、
Ｃａｎｃｅｒ ３７ （Ｓｕｐｐｌ、 Ｉ［ｌ） ９
８−１０２ ：およびＡ ｄａｍｓ、ｅｔ ａｌ （１
９７６年）Ｒａｄｌａｔ、Ｒｅｓ、 ６７、９−２０：
Ｃｈｉｂｂｅｒ、 ｅｔ ａｌ （１９８４年）
Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｒａｄｉａ口ｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇ
ｙ Ｂ ｉｏｌ、Ｐｈｖｓ、１０．１２１３−１２１５
：およびＣｏｕｏｈｌｉｎ、ｅｔ ａｔ （１９８５
年）Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｒａｄｌａｔｉｏｎ ０ｎｃｏ
ｌｏｏｙ Ｂｉｏｌ、Ｐｈｙｓ。
１１．９１５−９１９＞を参照。ｔＩ！射感受剤のバク
テリオシン抱合体（Ｊ、本発明の教示にしたがって製造
され、使用され得る。ｔｌｉ制感受剤は、イＡン化放射
とともにハイポキシツク（ｔ＋ｙｐｏｘｉｃ ）腫瘍の
治療に有用な機能化活性誘導体を含む既知の有（幾、無
機、あるいは有機金属化合物のいずれかぐ有得る。
テリオシン抱合体（Ｊ、本発明の教示にしたがって製造
され、使用され得る。ｔｌｉ制感受剤は、イＡン化放射
とともにハイポキシツク（ｔ＋ｙｐｏｘｉｃ ）腫瘍の
治療に有用な機能化活性誘導体を含む既知の有（幾、無
機、あるいは有機金属化合物のいずれかぐ有得る。
［実施例１
本発明は以下の例によって示される。
図上
／’ｌだゴ上Ｚ（ト）日−
バクテリオシンは、文献（Ｊ ａｙａｗａｒｄｅｎｅお
Ｊ：び「ａｒｋａｓ −Ｈ１ｍ５ｌｅｙ （１９６９年
） Ｍ １ｃｒｏｂｉｏｓ。
Ｊ：び「ａｒｋａｓ −Ｈ１ｍ５ｌｅｙ （１９６９年
） Ｍ １ｃｒｏｂｉｏｓ。
４．３２５−３３３）によるビブリオシンについて前述
したように製造され、滴定された。簡単に言えば、培養
菌はマイトマイシンＣによって生じ、培養され、ｐＨ７
，８で０．５％のＮａＣ＋溶液中で再懸濁された。さら
に培養すると、バクテリオシンを含んだＮａＣｌ溶液中
の細胞溶解が得られた。細胞破片は遠心分離によって除
去（ノバクテリＡシンを含む上澄はＰＭ１０薄膜によっ
てろ過して濃縮され、ミリポアフィルタ（０，４５μｍ
孔径）を使用して殺菌された。さらに、文献（Ｆａｒｋ
ａｓ −１１＋ｍ５ｌｅｙおＪ：びＹＩＪ（１９８５年
）Ｃｙｔｏｃｉｏｓ、４２．１９３−２０７ の方法
によって精製される。簡単に言えば、これは、ろ過され
た溶解のＩＩ？アンモニウム沈澱、３０ｍＭトリス緩衝
剤（ｐＨ７，５）中の再懸濁、０．２Ｍ１−リスＨＣ１
付近で溶出しＮ製分画を有する０、１乃至０．４Ｍの勾
配を使用し−Ｕｔ！ファデックスＡ５０でクロマトグラ
フィを包含する。
したように製造され、滴定された。簡単に言えば、培養
菌はマイトマイシンＣによって生じ、培養され、ｐＨ７
，８で０．５％のＮａＣ＋溶液中で再懸濁された。さら
に培養すると、バクテリオシンを含んだＮａＣｌ溶液中
の細胞溶解が得られた。細胞破片は遠心分離によって除
去（ノバクテリＡシンを含む上澄はＰＭ１０薄膜によっ
てろ過して濃縮され、ミリポアフィルタ（０，４５μｍ
孔径）を使用して殺菌された。さらに、文献（Ｆａｒｋ
ａｓ −１１＋ｍ５ｌｅｙおＪ：びＹＩＪ（１９８５年
）Ｃｙｔｏｃｉｏｓ、４２．１９３−２０７ の方法
によって精製される。簡単に言えば、これは、ろ過され
た溶解のＩＩ？アンモニウム沈澱、３０ｍＭトリス緩衝
剤（ｐＨ７，５）中の再懸濁、０．２Ｍ１−リスＨＣ１
付近で溶出しＮ製分画を有する０、１乃至０．４Ｍの勾
配を使用し−Ｕｔ！ファデックスＡ５０でクロマトグラ
フィを包含する。
例１のバクテリオシンは、以下のように、抗腫瘍化合物
に直接結合される。
に直接結合される。
濃度１２０１（］／ＩＩＩで、ジメチルアデタミド（Ｄ
ＭＡ）中の０．１１のジアミンカルボキシペンチルマロ
ネイト白金（ＩＴ）に対し、ＤＭＡ中のトリエチルアミ
ンを０．１１加えたくａ度０．０３７１／１で）。４℃
に冷却した後ＯＭＡ中の０．１１のイソブチルクロロホ
ルメイト（濃度０６０３５Ｒ１１／１８１）を加え、１
時間攪拌し、それからｐＨ８，６のリン酸塩０．１Ｍ中
の２．７１のバクテリオシンに対して一部加えられたく
濃度５．３ｕ／ｍｌで）。反応物を一晩攪拌し、そのあ
と、セファデックスＧ２５で脱塩化し、水に対して広範
囲に透析した。さらにＬ Ｋ Ｂ Ａ ＣＡ ５４のよ
うなゲル状のろ過媒体を使用して精製することができる
。適切な分画がプールされ、試験され、また凍結乾燥さ
れる。白金含有量は、ＩＣＰあるいはｆｉｌ炉△Ａ分析
によって測定され、タンパク質含有最はブラッドフォー
ド色素結合（Ｂ ｒａｄｆｏｒｄ色素結合）試験によっ
て決定される。
ＭＡ）中の０．１１のジアミンカルボキシペンチルマロ
ネイト白金（ＩＴ）に対し、ＤＭＡ中のトリエチルアミ
ンを０．１１加えたくａ度０．０３７１／１で）。４℃
に冷却した後ＯＭＡ中の０．１１のイソブチルクロロホ
ルメイト（濃度０６０３５Ｒ１１／１８１）を加え、１
時間攪拌し、それからｐＨ８，６のリン酸塩０．１Ｍ中
の２．７１のバクテリオシンに対して一部加えられたく
濃度５．３ｕ／ｍｌで）。反応物を一晩攪拌し、そのあ
と、セファデックスＧ２５で脱塩化し、水に対して広範
囲に透析した。さらにＬ Ｋ Ｂ Ａ ＣＡ ５４のよ
うなゲル状のろ過媒体を使用して精製することができる
。適切な分画がプールされ、試験され、また凍結乾燥さ
れる。白金含有量は、ＩＣＰあるいはｆｉｌ炉△Ａ分析
によって測定され、タンパク質含有最はブラッドフォー
ド色素結合（Ｂ ｒａｄｆｏｒｄ色素結合）試験によっ
て決定される。
１工
例１のバクテリオシンは、以下のように担体分子によっ
てホウ素１０含有化合物に結合された。
てホウ素１０含有化合物に結合された。
デキストラン（平均分子！＝４００００）は、１６時間
ｐＨ５，６で１００ｍＭナトリウムアセテ−１〜中の３
０倍モル過剰のナトリウムメタパーアイオデイトによっ
て酸化される。酸化デキストランは、蒸溜水に対して透
析され、凍結乾燥され、それから６時間ＤＨ６，５の蒸
溜水中で２５倍モル過剰のＣ−アンミンカルバウンデカ
ボランに反応させる。生成するシッフ塩基は、３時間１
） Ｈ６，０で等モル間のナトリウムシアノボロハイド
ライドで還元され、その生成物は蒸溜水に対して−１４
＝ 透析され、凍結乾燥される。次にモル比１０：１でのバ
クテリオシンとの反応は、６時間４°Ｃでｐ）−１６，
５でリン酸塩緩Ｖｔ１溶液（ＰＢＳ）中でなされ、３時
間４℃でｐＨ６，５で１０％モル過剰のナトリウムシア
ノボロハイドライドによって１９元され、ｐＨ７，４の
ＰＦ３ Ｓに対して透析される。
ｐＨ５，６で１００ｍＭナトリウムアセテ−１〜中の３
０倍モル過剰のナトリウムメタパーアイオデイトによっ
て酸化される。酸化デキストランは、蒸溜水に対して透
析され、凍結乾燥され、それから６時間ＤＨ６，５の蒸
溜水中で２５倍モル過剰のＣ−アンミンカルバウンデカ
ボランに反応させる。生成するシッフ塩基は、３時間１
） Ｈ６，０で等モル間のナトリウムシアノボロハイド
ライドで還元され、その生成物は蒸溜水に対して−１４
＝ 透析され、凍結乾燥される。次にモル比１０：１でのバ
クテリオシンとの反応は、６時間４°Ｃでｐ）−１６，
５でリン酸塩緩Ｖｔ１溶液（ＰＢＳ）中でなされ、３時
間４℃でｐＨ６，５で１０％モル過剰のナトリウムシア
ノボロハイドライドによって１９元され、ｐＨ７，４の
ＰＦ３ Ｓに対して透析される。
ホウ素含有出は、ＩｃＰおよび即効ガンマ分析によって
測定され、ブラッドフォード色素結合（Ｂｒａｄｆｏｒ
ｄ ｄｙｅ−ｎｌｎｄｉｎｇ）試験によってタンパク質
濃度が決定された。
測定され、ブラッドフォード色素結合（Ｂｒａｄｆｏｒ
ｄ ｄｙｅ−ｎｌｎｄｉｎｇ）試験によってタンパク質
濃度が決定された。
九り
例１のバクテリオシンは、以下のようにスペーサー分子
によって坑ｌ！瘍化合物に結合させた。
によって坑ｌ！瘍化合物に結合させた。
水中の１，０１１１１のダウンマイシンハイドロクライ
ト（１１度５０１（１／Ｉｎ＋で）は、０．１Ｎ 水酸
化ナトリウムを滴加することによって４℃でｐｌ−１８
，５に塩基化された。等モル働のｃｌｓアコニットアン
ハイドライドが、ｒ）Ｈｆ３．５を維持しながら、加え
られた。溶液は、４℃で５分間攪拌し、それから１Ｎ塩
酸を滴加してｄ：澱物が形成され、遠心分離によって集
められた。ベレットはｐＨ７，３で０．５１のリン酸塩
緩衝生理的食塩水（ＰＢ Ｓ ）中で再懸濁され、３０
＠モル過剰で）） Ｂ Ｓ中のバクテリオシンに加えら
れた（１１度５ｍｇ／ｍｌｒ ） 、 Ｐ ［３Ｓ中（
７）５０倍過剰の１−エチル−３−（３ジメチールアミ
ノプロピル）カルボジイミドがそれから加えられ、その
混合物は光から防御されて１６時間攪拌した。バクテリ
オシン抱合体（ＪセファデックスＧ２５で脱塩化され、
それから蒸溜水に対して透析された。薬剤バクテリオシ
ン比は、４９５ｎｍ（Ｆ＝１００００）での吸収による
デュアノマイシンの濃度とブラッドフォード色素結合（
Ｂｒａｄｆｏｒｄ ｄｙｅ −ｂｉｎｄｉｎｇ ）試験
によるバクテリオシンｍ度とを測定することによって）
大室された。
ト（１１度５０１（１／Ｉｎ＋で）は、０．１Ｎ 水酸
化ナトリウムを滴加することによって４℃でｐｌ−１８
，５に塩基化された。等モル働のｃｌｓアコニットアン
ハイドライドが、ｒ）Ｈｆ３．５を維持しながら、加え
られた。溶液は、４℃で５分間攪拌し、それから１Ｎ塩
酸を滴加してｄ：澱物が形成され、遠心分離によって集
められた。ベレットはｐＨ７，３で０．５１のリン酸塩
緩衝生理的食塩水（ＰＢ Ｓ ）中で再懸濁され、３０
＠モル過剰で）） Ｂ Ｓ中のバクテリオシンに加えら
れた（１１度５ｍｇ／ｍｌｒ ） 、 Ｐ ［３Ｓ中（
７）５０倍過剰の１−エチル−３−（３ジメチールアミ
ノプロピル）カルボジイミドがそれから加えられ、その
混合物は光から防御されて１６時間攪拌した。バクテリ
オシン抱合体（ＪセファデックスＧ２５で脱塩化され、
それから蒸溜水に対して透析された。薬剤バクテリオシ
ン比は、４９５ｎｍ（Ｆ＝１００００）での吸収による
デュアノマイシンの濃度とブラッドフォード色素結合（
Ｂｒａｄｆｏｒｄ ｄｙｅ −ｂｉｎｄｉｎｇ ）試験
によるバクテリオシンｍ度とを測定することによって）
大室された。
本発明で説明されるバクテリオシン抱合体のいずれか１
つは、様々な薬物的処方において使用され、筋肉内、静
脈内、皮下、および腹腔内のような種々の通常のルート
から投与される。バクテリオシンを非径口で投与する場
合、注射のための薬学的に受容性の形態には、分散液の
殺菌水溶液、および殺菌の注射可能な溶液あるいは分散
液に戻すための殺菌パウダーがある。たとえば、パラベ
ン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール、等の
ような種々の抗細菌のおよび抗菌類剤が使用できる。糖
、塩化ナトリウム、および等張剤も、望ましい添加物で
ある。たとえばアルミニウムモノステアレイトおよびぜ
ラチンのような吸収を遅延させる剤によって、注入闇の
吸収を遅らすことができる。適切な酪のバクテリオシン
抱合体は所望の診断学および／または治療学的効宋を達
成するために投与される。
つは、様々な薬物的処方において使用され、筋肉内、静
脈内、皮下、および腹腔内のような種々の通常のルート
から投与される。バクテリオシンを非径口で投与する場
合、注射のための薬学的に受容性の形態には、分散液の
殺菌水溶液、および殺菌の注射可能な溶液あるいは分散
液に戻すための殺菌パウダーがある。たとえば、パラベ
ン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール、等の
ような種々の抗細菌のおよび抗菌類剤が使用できる。糖
、塩化ナトリウム、および等張剤も、望ましい添加物で
ある。たとえばアルミニウムモノステアレイトおよびぜ
ラチンのような吸収を遅延させる剤によって、注入闇の
吸収を遅らすことができる。適切な酪のバクテリオシン
抱合体は所望の診断学および／または治療学的効宋を達
成するために投与される。
バクテリオシン抱合体を試験するうえで、以下のような
１以上の試験によって、結合が証明され、またバクテリ
オシン抱合体が活性化される。
１以上の試験によって、結合が証明され、またバクテリ
オシン抱合体が活性化される。
１、トリチューム化チミジンの取込みの抑制。文献（Ｆ
ａｒｋａｓ −１−１１ｍ５ｌｅｙ （１９８０年）
Ｍ １ｃｒｏｂｉｏｓ、 １−ｅｔｔ、１５．８９−９
６ ；およびＦａｒｋａｓ −）１ ｉ１８＋１３ｖお
よびＭ＋ｔｓｃｌｏｗ １９８０年）ＩＲＣ８Ｍｅｄ。
ａｒｋａｓ −１−１１ｍ５ｌｅｙ （１９８０年）
Ｍ １ｃｒｏｂｉｏｓ、 １−ｅｔｔ、１５．８９−９
６ ；およびＦａｒｋａｓ −）１ ｉ１８＋１３ｖお
よびＭ＋ｔｓｃｌｏｗ １９８０年）ＩＲＣ８Ｍｅｄ。
Ｓｃｉ、４９７−４９８＞を参照。
２、蛍光試験。文献（Ｆ ａｒｋａｓ −ｌ（１ｍ５ｌ
ｅｙおヨヒＭＩＩＳＯＩＯＷにより（１９８５年） Ｃ
ｅ１ｌＪｏｌｅｃ、 Ｂ１０１．に投稿された）を参照
。
ｅｙおヨヒＭＩＩＳＯＩＯＷにより（１９８５年） Ｃ
ｅ１ｌＪｏｌｅｃ、 Ｂ１０１．に投稿された）を参照
。
３、ヨウ素１２５試験。文献（Ｆ ａｒｋａｓ −Ｈ１
ｍ５ｌｅｙ、ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎを参照。
ｍ５ｌｅｙ、ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎを参照。
４、流動細胞計測法。文献（Ｆ ａｒｋａｓ −Ｈｉｍ
ｓｌｅｙＪ３よびＭ ｕｓｃｌｏｗ （１９８０年）
Ｃｅ１１．およびＭｏｌ。
ｓｌｅｙＪ３よびＭ ｕｓｃｌｏｗ （１９８０年）
Ｃｅ１１．およびＭｏｌ。
Ｒｉｏｌ、２６，５９７−６０３）を参照。
５、残存細胞を数える方法。文献（Ｆａｒｋａｓ −Ｈ
ｉｍｓｌｅｙおよびＣｈｅｕｎｇ （１９７６年）
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、３６ 、３５６１−３５６７
）を参照。
ｉｍｓｌｅｙおよびＣｈｅｕｎｇ （１９７６年）
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、３６ 、３５６１−３５６７
）を参照。
本発明にしたがって様々な他の変更が考察され暗示され
るということは当業者には理解されるであろう。したが
って、本発明の範囲は特許請求の範囲によって明らかと
なる。
るということは当業者には理解されるであろう。したが
って、本発明の範囲は特許請求の範囲によって明らかと
なる。
Claims (5)
- （１）抗腫瘍化合物、放射線同位体、およびホウ素１０
含有化合物、放射線感受剤、あるいは他の治療学的ある
いは分析学的剤からなるグループから選択される剤に結
合されるバクテリオシンあるいは活性フラグメントを包
含する組成物。 - （２）バクテリオシンあるいは活性フラグメントおよび
該剤が共有あるいはイオン結合によって直接結合される
特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - （３）バクテリオシンあるいは活性フラグメントおよび
該剤が体中で***できるあるいは***できないスペーサ
ーおよび／あるいは担体分子によって結合される特許請
求の範囲第１項記載の組成物。 - （４）該剤が抗腫瘍化合物である特許請求の範囲第１項
記載の組成物。 - （５）特許請求の範囲第１項記載の組成物を投与するこ
とを包含する腫瘍あるいは転移細胞を検出し、局部化し
、および／あるいは治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76636085A | 1985-08-16 | 1985-08-16 | |
| US766360 | 1985-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6296429A true JPS6296429A (ja) | 1987-05-02 |
Family
ID=25076199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61190740A Pending JPS6296429A (ja) | 1985-08-16 | 1986-08-15 | 癌治療のためのバクテリオシン標的化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0213811A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6296429A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1080086C (zh) * | 1996-11-29 | 2002-03-06 | 株式会社久保田 | 脱谷装置的筛箱构造 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88480A0 (en) * | 1987-11-27 | 1989-06-30 | Univ Toronto | Proteinaceous compositions |
| US5258453A (en) * | 1992-01-21 | 1993-11-02 | University Of Utah | Drug delivery system for the simultaneous delivery of drugs activatable by enzymes and light |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL63928A (en) * | 1980-10-04 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pharmaceutical compositions comprising beta-diketone metal complexes,some such novel complexes and their preparation |
| FR2522269A1 (fr) * | 1982-02-26 | 1983-09-02 | Pasteur Institut | Agents antitumoraux, tels que la daunorubicine, a efficacite amelioree, leur obtention et procede pour augmenter l'efficacite des agents antitumoraux |
| US4452774A (en) * | 1982-04-30 | 1984-06-05 | President And Fellows Of Harvard College | Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents |
-
1986
- 1986-08-07 EP EP86306115A patent/EP0213811A3/en not_active Withdrawn
- 1986-08-15 JP JP61190740A patent/JPS6296429A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1080086C (zh) * | 1996-11-29 | 2002-03-06 | 株式会社久保田 | 脱谷装置的筛箱构造 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0213811A2 (en) | 1987-03-11 |
| EP0213811A3 (en) | 1987-09-09 |
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