JPS629118B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒドロキシコレステロール類の24位
の炭素原子に関する立体異性体の相互変換法に関
する。

更に詳しくは、例えば、24−ヒドロキシコレス
テロールを例にとれば、24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロールを24（Ｒ）−ヒドロキシコレステロ
ールに変換する方法および24（Ｒ）−ヒドロキシ
コレステロールを24（Ｓ）−ヒドロキシコレステ
ロールに変換する方法を提供するものである。

従来、24−ヒドロキシコレステロール類、例え
ば、下記式 で表わされる24−ヒドロキシコレステロールは、
３β，24−ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエ
ンを経て、医薬品として有用な24−ヒドロキシコ
レカルシフエロールに導かれることが知られてお
り、また、この24−ヒドロキシコレカルシフエロ
ールの24位のエピマーすなわち、24（Ｓ）−ヒド
ロキシコレカルシフエロールと24（Ｒ）−ヒドロ
キシコレカルシフエロールとでは、その薬理的性
質に微妙な基異のあることが、１α，24−ジヒド
ロキシコレカルシフエロールの24位のエピマーに
関する公知の知見から予測しうる（***公開第
2526981号公開公報参照）。

しかるに、従来、かかる24（Ｓ）−ヒドロキシ
コレカルシフエロール類または24（Ｒ）−ヒドロ
キシコレカルシフエロール類に導き得る24（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類または24（Ｒ）−
ヒドロキシコレステロール類のいずれか一方のエ
ピマーのみを、必要に応じ製造すると云つたこと
は知られておらず、ただ、例えば、１α、24−ジ
ヒドロキシコレステロールより導かれる１α，３
β，24−トリヒドロキシコレスト−５−エン又は
１α，３β，24−トリヒドロキシコレスター５，
７−ジエンのラセミ混合物を特殊な担体を用いた
クロマトグラフイーに付すことにより、それぞれ
のエピマーに分離するエピマーの分離方法が知ら
れているにすぎない（***公開第2526981号公報
参照）。

しかるに、本発明者らは、24−ヒドロキシコレ
カルシフエロール類に導き得る有用な中間体すな
わち、24−ヒドロキシコレステロール類の24位の
不斉炭素原子の立体配置を相互に変換して、いず
れか一方のみのエピマーを必要に応じ製造しうる
方法を見い出すべく鋭意研究した結果、驚くべき
ことに、いずれかの立体異性体から他方の立体異
性体へ、全く同一の方法を適用することにより、
立体異性体相互の変換をしうることを究明し、本
発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、下記式〔〕 〔式中、R₁はアシル基又は水酸基と結合して
エーテル結合を形成する基であり、R₂は水素原
子、水酸基又はアシル基もしくは水酸基と結合し
てエーテル結合を形成する基で保護された水酸基
である。〕 で表わされるヒドロキシコレステロール類の24位
炭素原子に関する立体異性体の一方を、下記式
〔〕 R₃OCO−Ｎ＝Ｎ−COOR₃ 〔〕 〔式中、R₃はアルキル基である〕 で表わされるジアゾジカルボン酸ジアルキルエス
テルおよびトリアリールフオスフインの存在下、
有機カルボン酸でエステル化し且つ異性化せし
め、次いで必要により水酸基の保護基を除去せし
めることを特徴とするヒドロキシコレステロール
類立体異性体の相互変換法である。

本発明方法において用いられるヒドロキシコレ
ステロール類は、上記式〔〕で表わされるもの
であり、少くとも24位の炭素原子に水酸基を有し
ており、且つ該水酸基を有する炭素原子に関する
いずれか一方の立体異性体（Ｒ−体またはＳ−
体）である一連の化合物をいう。

例えば、24（Ｒ）−ヒドロキシコレステロー
ル、24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、24
（Ｒ），25−ジヒドロキシコレステロールまたは24
（Ｓ），25−ジヒドロキシコレステロール類に関す
る一連の化合物をいう。

上記式中、R₁はアシル基又は水酸基と結合し
てエーテル結合を形成する基であり、R₂は水素
原子、水酸基またはアシル基もしくは水酸基と結
合してエーテル結合を形成する基で保護された水
酸基である。

R₁又はR₂のアシル基としては、例えば、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイ
ル、カプロニル、シクロヘキサノイル、クロロア
セチル、ブロモアセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロ
モベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、エチルベ
ンゾイルあるいはトルイル等、好ましくは、アセ
チル、ベンゾイル、プロパノイルの如き炭素数１
〜12の脂肪族または芳香族カルボン酸残基あるい
はニトロ基、ハロゲン原子もしくはアルコキシ基
置換体である。

また、R₁またはR₂の水酸基と結合してエーテ
ル結合を形成する基としては、例えば、ｔ−ブチ
ル基、ベンジル基又はトリフエニルメチル基の如
きトリアリールメチル基、テトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基あるいはトリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリアル
キルシリル基等をあげることができる。

本発明方法は、上記の如きヒドロキシコレステ
ロール類の24位炭素原子に関する立体異性体のい
ずれか一方を、上記式〔〕で表わされるジアゾ
ジカルボン酸ジアルキルエステルおよびトリアリ
ールフオスフインの存在下に、有機カルボン酸と
反応せしめることにより行なわれる。

ジアゾジカルボン酸ジアルキルエステルとして
は、例えば、ジアゾジカルボン酸のジメチルエス
テル、ジエチルエステル、ジプロピルエステル、
ジブチルエステル、ジヘキシルエステル、ジデシ
ルエステル等、特にジメチルエステル、ジエチル
エステルが好ましく用いられる。また、トリアリ
ールフイスフインとしては、例えば、トリフエニ
ルフオスフイン、トリトリルフオスフイン、トリ
ニトロフエニルフオスフイン等を好ましく用いる
ことができる。

また、有機カルボン酸としては、例えば、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリル
酸、ウンデシル酸、クロル酢酸、ブロモ酢酸、安
息香酸、ｐ−ブロモ安息香酸、ｐ−メチル安息香
酸等の脂肪族または芳香族カルボン酸が用いられ
る。

反応は不活性有機溶媒例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンの如
きエーテル系溶媒中で行うのが望ましい。反応
は、上記の如き溶媒中に、ヒドロキシコレステロ
ール類を放置、望ましくは撹拌することにより容
易に進行する。反応は、従つて加熱する必要は特
になく、−30℃〜室温、特に好ましくは０℃〜室
温において進行する。又、反応温度は反応の途中
において上下することも可能である。又、反応の
雰囲気は、空気であつてさしつかえなく、もちろ
ん、窒素アルゴン等であつてもよい。

反応が如何なる機構によつて進行するかは必ず
しも明らかではない。事実として明らかなこと
は、目的物は原料とは異なる24−位の立体配置を
有するものであり、且つ、その24−位水酸基がエ
ステル化を受けていると云うことであり、また、
予め24−位の水酸基がエステル化されたものを原
料とした場合には、本発明方法におけるように24
位の立体配置が原料と異なつた目的物が生成しな
いと云うことである。

このような事実から推察するに、24位の立体配
置の転換は、遊離の水酸基の段階で進行し（異性
化）、そしてその立体配置が水酸基がエステル化
されることによつて保持される（エステル化）も
のと考えられる。

反応系より、生成物であるヒドロキシコレステ
ロール類を分離するには、反応系に水を加えたの
ち、エーテル等の有機溶媒で抽出液を塩酸、重曹
更には飽和食塩水で洗浄し、乾燥したのち、常法
により分離することにより行なわれる。

かくして得られるヒドロキシコレステロール類
は、下記式〔〕 〔式中、R₁およびR₂の定義は、前記に同じで
あり、R₄は反応に用いた有機カルボン酸のアシ
ル残基である。〕 で表わされる、上記式〔〕で表わされるヒドロ
キシコレステロール類の24位の不斉炭素の立体配
置が反転した立体異性体である。

かくして得られた上記式〔〕で表わされるヒ
ドロキシコレステロール類は、次いで、必要によ
り、それ自体公知の酸もしくはアルカリ加水分解
あるいは還元的分解に付すことにより、それが有
する保護された水酸基の保護基を除去し、水酸基
となすことができる。

それ故、本発明方法により得られる目的物は、
下記式〔〕 〔式中、R₁₁は水素原子、アシル基又は水酸基
と結合してエーテル結合を形成する基であり、
R₂は上記と同じであり、R₄は水素原子又は反応
に用いた有機カルボン酸のアシル残基である。〕 で表わされるものであり、上記式〔〕で表わさ
れるヒドロキシコレステロール類の24位の不斉炭
素の立体配置が反転した立体異性体である。

以下、実施例をあげ、本発明を更に詳述する。

実施例 １ 24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール３β−テ
トラヒドロピラニルエーテル97mg、ジアゾジカル
ボン酸ジエチル70mg、トリフエニルホスフイン
105mgおよび安息香酸49mgとを、乾燥テトラヒド
ロフラン３mlに添加し、室温で24時間撹拌した。

反応終了後、反応系にジエチルエーテルおよび
水を加え、分液ロートに移して、ジエチルエーテ
ルで２回抽出した。

エーテル層を合せ、希塩酸水溶液、飽和重炭酸
ソーダ水溶液次いで食塩水で順次洗滌し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。

得られた黄色のオイル状物質（約500mg、トリ
フエニルホスフインが混入している）を、シリカ
ゲル（メルク社、Kieselgel 60）を提体とするカ
ラムクロマトグラフイにかけ、ベンゼン／ヘキサ
ン１／１の溶出部に粗目的物（約250mg、なお若
干のトリフエニルホスフインが混入している）を
得た。

また、ベンゼン／酢酸エチル50／１の溶出部よ
り原料である24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル３β−テトラヒドロピラニルエーテルを約10％
で回収した。

上記で得られた粗目的物を再度シリカゲルを提
体とするカラムクロマトグラフイーにかけ、ベン
ゼン／ヘキサン１／１溶出部より、100mg（収率
85％）の精製された目的物(A)を白色固体として取
得した。

この目的物(A)は下記NMRスペクトルを示し、
標品の24（Ｒ）−ベンゾイルオキシコレスト−５
−エン−３β−テトラヒドロピラニルエーテルの
NMRスペクトルと一致した。

NMR（COCl₃，δ（ppm））； 5.0 （1H，ｍ，24位Ｈ）， 5.35（1H，ｍ，６位Ｈ）， 4.7 （1H，ｍ，テトラヒドロピラニル基のメ
チンＨ）， 3.3−4.1（3H，３位Ｈ，テトラヒドロピラニル
基）， 1.00（3H，19位Ｈ）， 0.68（3H，18位Ｈ）， また、上記得られた目的物を、５mlのメタノー
ル中加え、これに濃塩酸１滴を加えて室温で10分
間撹拌した。反応生成物を常法により処理し、24
（Ｒ）−ベンゾイルオキシコレステロールを得、こ
のものにベンゾイルクロライド100μとピリジ
ン１mlとを加え室温で１時間撹拌し、次いで常法
により処理し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−
200）を担体とするクロマトにかけることによ
り、ベンゼン／ヘキサン２／１の溶出部から、文
献に記載された24（Ｒ）ヒドロキシコレステロー
ル−３β，24−ジベンゾエートの融点141〜142℃
と良好に一致する融点140.5℃〜141.5℃の生成物
が得られた。

上記NMRデータおよび融点より、上記目的物
(A)は、24（Ｒ）−ベンゾイルオキシコレスト−５
−エン−３β−テトラヒドロピラニルエーテルと
同定された。

実施例 ２ 24（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール類３β−
テトラヒドロピラニルエーテル100mg、ジアゾジ
カルボン酸ジエチル72mg、トリフエニルホスフイ
ン105mgおよび安息香酸51mgとを、乾燥テトラヒ
ドロフラン４mlに添加し室温で20時間撹拌した。

以下実施例１と同様に処理、精製し、105mgの
精製された24（Ｓ）−ベンゾイルオキシコレスト
−５−エン−３β−テトラヒドロピラニルエーテ
ルを得た。

更に構造を確認するために、上記生成物を実施
例１と同様に処理しジベンゾイル体に導いた。こ
のものの融点は、182〜184℃を示し、文献に記載
された24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール−３
β，24−ジベンゾエートの融点179〜181℃と良好
に一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R₁はアシル基又は水酸基と結合して
   エーテル結合を形成する基であり、R₂は水素原
   子、水酸基又はアシル基もしくは水酸基と結合し
   てエーテル結合を形成する基で保護された水酸基
   である。〕 で表わされるヒドロキシコレステロール類の24位
   炭素原子に関する立体異性体の一方を、下記式
   〔〕 R₃OCO−Ｎ＝Ｎ−COOR₃ 〔〕 〔式中、R₃はアルキル基である。〕 で表わされるジアゾジカルボン酸ジアルキルエス
   テルおよびトリアリールフオスフインの存在下、
   有機カルボン酸でエステル化し且つ異性化せし
   め、次いで必要により水酸基の保護基を除去せし
   めることを特徴とするヒドロキシコレステロール
   類立体異性体の相互変換法。 ２ （Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類を
   （Ｒ）−ヒドロキシコレステロール類とする特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ３ （Ｒ）−ヒドロキシコレステロール類を
   （Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類とする特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ４ ヒドロキシコレステロール類が24−ヒドロキ
   シコレステロール類である特許請求の範囲第１項
   〜第３項のいずれかに記載の方法。