JPS629117B2

JPS629117B2 -

Info

Publication number: JPS629117B2
Application number: JP12179578A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Hamada; Masayuki Umeno; Hiromi Okujima; Yoshihisa Mizukami
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1978-10-03
Filing date: 1978-10-03
Publication date: 1987-02-26
Also published as: JPS5549397A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、17α−メチルステロイドの製造法に
関するものである。詳しくは、17−ケトステロイ
ドのメチル化による17β−ヒドロキシ−17α−メ
チルステロイドの製造法の改良に関するものであ
る。

17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロイド
は、17−ケトステロイドのメチル化によつて製造
できることは良く知られている。

（例えば米国特許第2793218号明細書参照）し
かし、これらの方法では、メチル金属試薬を大過
剰に使用しても、反応の平衡点が低く（通常50〜
75％）、それ以上に転化率を向上させることは困
難である。この理由として、これら17−ケトステ
ロイドのメチル化において、グリニヤール試薬を
用いる場合には、次の反応式で示される様に、望ましい経路Ａ以外に経路Ｂで
示される副反応も競争的に進行する。〔ウイツト
モア（F.C.Whitmore）とブルツク（L.P.
Blook）、ジヤーナルオブジアメリカンケミカル
ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）64巻、1619頁、
1942年、アメリカ国参照〕経路Ａによつて生じた
有機金属化合物は酸分解することにより、目的と
する17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロイド
とすることができるが、経路Ｂによつて生じた有
機金属化合物は酸分解すると原料の17−ケトステ
ロイドとして回収される。従つて酸分解後生成物
を分析すると、見かけ上反応選択率が平衡点（以
下この見かけ上の平衡を見かけの平衡という）以
上に上らない様に観測される。

これらの不都合を取り除くために、次の様な工
夫がなされている。すなわち、17−ケトステロイ
ドとメチル金属試薬との反応生成物に低級アルカ
ノールを添加し、次いでメチル金属試薬を再び加
えることにより反応の平衡点を進める方法も提案
されている。（特公昭49−21130号公報参照）しかしながら、これらの方法で使用される低級
アルカノールは、メチル化の反応溶媒と沸点が近
接しており、これらが混在すると、溶媒回収の
際、不都合を生じる。

これらの事情に鑑み、17−ケトステロイドとメ
チル金属試薬の反応を見かけの平衡よりも進める
ためのより工業的な方法を開発すべく鋭意研究
し、本発明に到達した。

すなわち、本発明の要旨は、３位が保護された
カルボニル基であるか、３位に保護された水酸基
が結合しているか、または３位にエナミン残基が
結合しており、17位がカルボニル基であり、４
位、５位または３位および５位に二重結合を有し
ていてもよいアンドロスタン系もしくはエストラ
ン系の17−ケトステロイドとメチル金属試薬を反
応させて相当する17β−ヒドロキシ−17α−メチ
ルステロイドを製造する方法において、前記17−
ケトステロイドとメチル金属試薬を反応させた
後、親水性不活性有機溶媒に溶解させた水を加
え、さらにメチル金属試薬を添加して追反応を行
うことを特徴とする17β−ヒドロキシ−17α−メ
チルステロイドの製造法に存する。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明方法の原料となる17−ケトステロイド
は、一般式（）（式中、R¹は水素原子またはメチル基を表わ
し、Ａ環では、３位が保護されたカルボニル基で
あるか、３位に保護された水酸基が結合している
か、または３位にエナミン残基が結合しており、
かつＡ環およびＢ環で、４位、５位または３位お
よび５位に二重結合を有していてもよい。）で示すことができる。

保護されたカルボニル基としては、メチル金属
試薬に対し不活性なもの例えば炭素数２〜４のア
ルキレンアセタール、炭素数１〜４のジアルキル
アセタールおよび炭素数１〜４のアルコキシ基が
挙げられる。。３位が前記アルコキシ基以外の保
護されたカルボニル基であり、Ａ環およびまたは
Ｂ環に二重結合がある場合、その二重結合の位置
は４位または５位である。また３位が前記アルコ
キシ基の場合には、Ａ環およびＢ環の３位及およ
び５位に二重結合がある。

保護された水酸基としては、メチル金属試薬に
対して不活性なもの、例えば１位に炭素数１〜４
のアルコキシ基が結合した炭素数２〜５のアルコ
キシ基、炭素数４〜６の環状アルキレンエーテル
−２−オキシ基が挙げられる。３位に保護された
水酸基が結合し、Ａ環および／またはＢ環に二重
結合がある場合、その二重結合の位置は４位また
は５位である。

エナミン残基としては、例えばピロリジニル基
およびピペリジニル基が挙げられる。３位にエナ
ミン残基が結合している場合には、Ａ環およびＢ
環の３位および５位に二重結合がある。

このような17−ケトステロイドとしては、例え
ばアンドロスタ−３，17−ジオン３−エチレンア
セタール、エストラ−３，17−ジオン３−エチレ
ンアセタール、アンドロスト−４−エン−３，17
−ジオン３−エチレンアセタール、アンドロスト
−４−エン３，17−ジオン３−エチレンアセター
ル、エストロ−４−エン−３，17−ジオン３−エ
チレンアセタール、アンドロスト−５−エン−
３，17−ジオン３−エチレンアセタール、エスト
ロ−５−エン−３，17−ジオン３−エチレンアセ
タール、アンドロスタ−３，17−ジオン３−ジメ
チルアセタール、エストラ−３，17−ジオン３−
ジメチルアセタール、アンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン３−ジメチルアセタール、エスト
ロ−４−エン−３，17−ジオン３−ジメチルアセ
タール、アンドロスト−５−エン−３，17−ジオ
ン３−ジメチルアセタール、エストロ−５−エン
−３，17−ジオン３−ジメチルアセタール、３−
（１−メトキシエトキシ）アンドロスト−５−エ
ン−17−オン、３−（１−メトキシエトキシ）エ
ストロ−５−エン−17−オン、３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）アンドロスト−５−エン
−17−オン、３−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）エストロ−５−エン−17−オン、３−メト
キシアンドロスタ−３，５−ジエン17−オン、３
−メトキシエストラ−３，５−ジエン−17−オ
ン、３−ピペリジニルアンドロスタ−３，５−ジ
エン−17−オン、３−ピペリジニルエストラ−
３，５−ジエン−17−オン、３−ピロリジニルア
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン、３−ピ
ロリジニルエストラ−３，５−ジエン−17−オン
等が挙げられる。。

これらの17−ケトステロイドのなかでは、３−
エトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オ
ン、３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン
−17−オン、３−ピロリジニルアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン、３−ピペリジニルア
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン、３−モ
ルフオリニルアンドロスタ−３，５−ジエン−17
−オンは、本発明方法の好適な原料となる。

メチル金属試薬としては、カルボニル炭素のメ
チル化に常用されるもの、例えばメチルマグネシ
ウムブロミドやメチルマグネシウムヨージドなど
のグリニヤール試薬およびメチルリチウム等が挙
げられる。

17−ケトステロイドとメチル金属試薬の反応
は、通常テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベ
ンゼン等の不活性有機溶媒中で行われる。

17−ケトステロイドとメチル金属試薬の反応
は、常法に従い、過剰量のメチル金属試薬を反応
させればよい。このように17−ケトステロイドと
メチル金属試薬を反応させると、前述した様に主
反応と同時に副反応が起り、主反応は見かけの平
衡に達する。

本発明方法においては、17−ケトステロイドと
メチル金属試薬の反応が、実質的に見かけの平衡
に達するまで反応させた後、親水性不活性有機溶
媒に溶解させた水を加えることが好ましいが、勿
論見かけの平衡に達する前に行つてもよい。

親水性不活性有機溶媒としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル
等が挙げられ、メチル化の反応溶媒と同一のもの
が好ましい。

親水性不活性有機溶媒に溶解させる水の量は、
それぞれの溶媒に応じ、適宜定めればよい。

親水性不活性有機溶媒に溶解させた水の添加量
は、その中に含まれる水の量として、原料として
仕込んだメチル金属試薬に対し通常化学量論量ま
たはそれ以上であり、例えば１〜５倍モルであ
る。

このようにして、反応混合物に対して親水性不
活性有機溶媒に溶解させた水を加えると、主反応
の生成物は目的とする17β−ヒドロキシ−17α−
メチルステロイドに加水分解されるし、副反応の
生成物は原料の17−ケトステロイドに加水分解さ
れる。

次いで本発明方法においては、再び前記したメ
チル金属試薬を加えて追反応させる。追反応も、
メチル化の常法に従つて行えばよい。

反応混合物に対して親水性不活性有機溶媒に溶
解させた水を加え、さらにメチル金属試薬を添加
して追反応を行う操作は、２回以上繰り返し行つ
てもよい。繰り返し行えば、さらに転化率を高め
られる。

反応混合物に対して、親水性不活性有機溶媒に
溶解させた水を過剰に加えると、反応混合物中に
水が残存し、次にメチル金属試薬を加えた場合に
反応して、メチル金属試薬の損失となるし、また
溶媒回収の際、不都合を生ずることもある。従つ
て、過剰の水を加える場合には、塩を添加して、
水を塩の結晶水として除去したり、または分液し
て水層を除去しておくことが好ましい。

メチル化反応の終了後は、常法によつて酸分解
し、必要ならば更に精製することにより目的とす
る17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロイドを
得ることができる。

本発明方法によれば、７−ケトステロイドから
目的とする17β−ヒドロキシ−17α−ステロイド
を、高い転化率および収率で得ることができる
し、また溶媒回収の際も溶媒の分離精製が容易で
ある点で工業的価値が大きい。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例に限定されるものではない。

実施例１１フラスコに３−エトキシアンドロスター
３，５−ジエン−17−オン31.45ｇ（0.1モル）と
ベンゼン200mlを入れて溶解し、２モル／濃度
のメチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフ
ラン溶液100ml（0.2モル）を20℃で滴下し、１時
間撹拌した。

この時点での反応転化率は82％であつた。

次いで、水3.6ｇ（0.2モル）を含むテトラヒド
ロフラン溶液50mlを加え、30分間撹拌した。

さらに、250mlのメチルマグネシウムクロリド
−テトラヒドロフラン溶液250ml（0.5モル）を加
え、１時間室温で撹拌した。

反応後、10％塩酸水280mlを加えて加水分解
し、室温で30分間撹拌し、ベンゼン400mlを加え
た。

次いで、分離した有機層は10％炭酸ソーダ水
200mlで処理中和し、水洗後、芒硝脱水した溶媒
を留去して30.21ｇの白色結晶を得た。

この粗結晶での反応転化率は97.3％、反応収率
93.5％であつた。

この粗結晶を90％含水メタノールで再結精製し
て融点161〜164℃の17α−メチル−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン〔α〕^２２ _Ｄ
86.1゜（ベンゼン）23.5ｇを得た。

実施例２ベンゼン200mlに溶解したアンドロスト−５−
エン−３，17−ジオン３−エチレンアセタール
32.9ｇ（0.1モル）を、１モル／濃度のメチル
マグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン−ベ
ンゼン溶液250ml（0.25モル）に、、０〜５℃で滴
下して、１時間撹拌して、水4.5ｇを含むピリジ
ン溶液30mlを徐々に加え、１時間撹拌した。

次いで同濃度のメチルマグネシウムブロミド溶
液500mlに反応液を注ぎ込んで、さらに１時間撹
拌した。

反応後、10％塩酸水350mlを加えて酸性化し
て、１時間撹拌を続け、、分離した有機相は実施
例１と同様の処理をして30.0ｇの17α−メチルテ
ストステロンの粗結晶を得た。

反応収率94.8％、反応転化率98.2％であつた。

実施例３ベンゼン50mlに溶解した３−ピロリジニルアン
ドロスタ−３，５−ジエン−17−オン6.8ｇを、
１モル／濃度のメチルリチウムのジエチルエー
テル溶液40mlに、０℃以下で滴下し、１時間撹拌
後、水0.72ｇを含むジオキサン溶液５mlを加え、
１時間室温で撹拌した。

次いで、再び撹拌しながら、０℃以下でメチル
リチウムのジエチルエーテル溶液100mlを加え
て、１時間撹拌した。

反応後、反応混合物を氷及び氷酢酸10ｇの混合
液中に注ぎ込んで塩を溶解して有機相を分離し
て、この有機相に20％苛性ソーダ（50％含水メタ
ノール溶液）20ｇを加え、２時間加熱還流した。

分離した有機相は水洗して中和後溶媒を留去し
6.0ｇ17α−メチルテストステロンの白色結晶を
得た。

反応転化率97.9％、反応収率94.3％であつた。

実施例４ベンゼン20mlに溶解したアンドロスタ−３，17
−ジオン３−エチレンアセタール3.3ｇ（0.01モ
ル）を、１モル／濃度のメチルマグネシウムク
ロリドのテトラヒドロフラン溶液30ml（0.03モ
ル）に、０℃以下で滴下し、室温にもどして１時
間撹拌した。

さらに水500mgを含むテトラヒドロフラン溶液
５mlを徐々に加えて30分間撹拌し、この反応液
を、上と同じメチルマグネシウムクロリド溶液50
ml（0.05モル）に徐々に加えて、室温で１時間撹
拌した。

反応後、10％塩酸水35mlを滴下して１時間撹拌
して分解し、有機相は実施例１と同様の処理をし
て2.9ｇの粗結晶を得た。ここでの反応収率は
95.6％、反応転化率97.8％であつた。

この粗結晶を90％含水アセトンで再結晶精製し
て17α−メチルテストステロン2.1ｇを得た。

実施例５１モル／濃度のメチルマグネシウムブロミド
のテトラヒドロフラン溶液20ml（0.02モル）にア
ンドロスト−５−エン−３，17−ジオン３，３−
ジエチルアセタール3.6ｇ（0.01モル）をベンゼ
ン20ml（0.02モル）に溶かして５〜10℃で滴下
し、１時間撹拌し、水360mgを含んだテトラヒド
ロフラン溶液５mlを加えさらに１時間撹拌した。

次いで、この反応液をメチルマグネシウムブロ
ミド溶液40ml（0.04モル）に滴下し、１時間撹拌
の後、10％塩酸水30mlを滴下して１時間撹拌して
加水分解し、有機相は実施例１と同様の処理をし
て2.8ｇの粗結晶を得た。

ここでの反応収率は94.3％、反応転化率96.8％
であつた。

この粗結晶を90％含水メタノールで再結晶精製
して17α−メチル−17β−ヒドロキシアンドロス
ト−５−エン−３−オン2.0ｇを得た。

実施例６２モル／濃度のメチルマグネシウムクロリド
のテトラヒドロフラン溶液15ml（0.03モル）に、
ベンゼン20mlに溶解した３−テトラヒドロピラニ
ロキシ−アンドロスト−５−エン−17オン3.6ｇ
（0.01モル）を10℃以下で滴下し、１時間撹拌し
て、水540mgを含むテトラヒドロフラン溶液５ml
を加え、さらに１時間撹拌した。

次いで、この反応液をメチルマグネシウムクロ
リド溶液25ml（0.05モル）に加え、１時間撹拌
後、10％塩酸水35mlを加えて１時間撹拌して加水
分解後、有機相は実施例１と同様の処理をして
2.9ｇの粗結晶を得た。

ここでの反応収率は94.5％、反応転化率97.5％
であつた。

この粗結晶を90％含水メタノールで再結晶精製
して17α−メチル−アンドロスト−５−エン−
３，17β−ジオール2.2ｇを得た。

実施例７１モル／濃度のメチルマグネシウムクロリド
のテトラヒドロフラン溶液20ml（0.02モル）に、
ベンゼン20mlに溶解した３−エトキシ−エストラ
−３，５−ジエン−17−オン3.0ｇ（0.01モル）
を20℃で滴下し、１時間撹拌の後、水360mgを含
むテトラヒドロフラン溶液５mlを加え、１時間加
熱した。

次いで、この反応液を同濃度のメチルマグネシ
ウムクロリド溶液50mlに加え、１時間撹拌後、10
％塩酸水35mlを加えて１時間撹拌して加水分解
後、有機相は実施例１と同様の処理をして2.7ｇ
の粗結晶を得た。

ここでの反応収率は96.2％、反応転化率98.9％
であつた。

この粗結晶を90％含水メタノールで再結晶精製
して17α−メチル−17β−ヒドロキシエストラ−
４−エン−３−オン1.9ｇを得た。

Claims

【特許請求の範囲】

１３位が保護されたカルボニル基であるか、３
位に保護された水酸基が結合しているか、または
３位にエナミン残基が結合しており、17位がカル
ボニル基であり、４位、５位または３位および５
位に二重結合を有していてもよいアンドロスタン
系もしくはエストラン系の17−ケトステロイドと
メチル金属試薬を反応させてて相当する17β−ヒ
ドロキシ−17α−メチルステロイドを製造する方
法において、前記17−ケトステロイドとメチル金
属試薬を反応させた後、親水性不活性有機溶媒に
溶解させた水を加え、さらにメチル金属試薬を添
加して追反応を行うことを特徴とする17β−ヒド
ロキシ−17α−メチルステロイドの製造法。