JPS6287579A - 強心性アルカノイルチアゾロン類 - Google Patents
強心性アルカノイルチアゾロン類Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、心筋収縮力を強化し、心不全の処置における
強心剤として有用な、あるアコイルチアゾロン類に間す
る。
強心剤として有用な、あるアコイルチアゾロン類に間す
る。
［先行技術及び問題点コ
心不全は、心室心筋が末梢身体組織への適切な血流を推
持てきないことから生ずる生理学的症状であり、うっ血
性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全、
高拍出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、心
筋虚血、心筋梗塞。
持てきないことから生ずる生理学的症状であり、うっ血
性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全、
高拍出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、心
筋虚血、心筋梗塞。
過剰なアルコール摂取、肺塞栓症、感染、貧血、不整脈
、及び全身性高血圧が原因で起こりうる。
、及び全身性高血圧が原因で起こりうる。
症状は、頻脈、激しい運動に伴う疲労、呼吸困難、８座
呼吸、及び肺水腫を含む。
呼吸、及び肺水腫を含む。
処置は、根本の原因を除くこと又は正すこと、また心不
全症状を制御することを含む。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによって処置ないし制御を達
成できる。作業負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることができるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法が行われた。ジギタリスは必
用の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を高め、心
室の空にすることを改善する。こうして、ジギタリス療
法は静脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うっ血及
び器官の潅流低下を減少させろ。
全症状を制御することを含む。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによって処置ないし制御を達
成できる。作業負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることができるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法が行われた。ジギタリスは必
用の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を高め、心
室の空にすることを改善する。こうして、ジギタリス療
法は静脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うっ血及
び器官の潅流低下を減少させろ。
遺憾ながら、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、体
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。
はとんどの患者で、致死量は最小有効量の約５〜１０１
＠にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２１８
で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて注
意深く決めなけれ：ｆならず、ジギタリス中毒の初期兆
候を検出するために頻繁な臨床検査と心電図が必要であ
る。この配慮にもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を
受けた入院、ｐ者の１１５まて報告されている。
＠にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２１８
で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて注
意深く決めなけれ：ｆならず、ジギタリス中毒の初期兆
候を検出するために頻繁な臨床検査と心電図が必要であ
る。この配慮にもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を
受けた入院、ｐ者の１１５まて報告されている。
毒性の低い強心剤の必要は自明であろう。出願人らは有
力な強心活性をもち、ジギタリス二二比べ中毒効果の少
ない、あろアロイルチアゾロン類を発見した。
力な強心活性をもち、ジギタリス二二比べ中毒効果の少
ない、あろアロイルチアゾロン類を発見した。
［問題点を解決する手段］
本発明は式１
の薬学活性のあるアロイルチアゾロン類に間する。
式中Ｒ１′、よ水素又は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基であ
り、Ｒ２は未置換ヘンシル又；よ（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ル、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、カルブ（
ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、イミダゾリル、（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルチオ、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフニルシ
、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフィニル、トリフルオロ
メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジノＮ −（ＣＩ−Ｃ４）アルキルピペラジ
ノ及びハロゲン基又はメチレンジオキシ基からなる群の
一員又は三員で置換されたフェニル又はベンジルである 式１化合物類は心筋収縮力を強化し、心不全の処置に強
心剤として有用である。
り、Ｒ２は未置換ヘンシル又；よ（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ル、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、カルブ（
ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、イミダゾリル、（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルチオ、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフニルシ
、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフィニル、トリフルオロ
メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジノＮ −（ＣＩ−Ｃ４）アルキルピペラジ
ノ及びハロゲン基又はメチレンジオキシ基からなる群の
一員又は三員で置換されたフェニル又はベンジルである 式１化合物類は心筋収縮力を強化し、心不全の処置に強
心剤として有用である。
式１化合物類は、構造的に式２て表ね、される二つの互
変異性体型で存在する。
変異性体型で存在する。
式中Ｒ１とＲ２は上に定義されたとおりである３本開示
を通して、式ｌのアコイルチアゾロン類は、式２の互変
異性体類を包含する意図がある。
を通して、式ｌのアコイルチアゾロン類は、式２の互変
異性体類を包含する意図がある。
式１化合物の環窒素を（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、アセ
チル基のようなアルカノイル基、又はベンゾイル基で置
換できる。これらの窒素置換化合物類は、未置換化合物
類と均等である。これは主に、患者への投与時に置換基
が開裂するためであるが、窒素置換化合物類の多くが独
立に心筋収縮力を強化する相当な能力をもち、有用な強
心剤であるためでもある。
チル基のようなアルカノイル基、又はベンゾイル基で置
換できる。これらの窒素置換化合物類は、未置換化合物
類と均等である。これは主に、患者への投与時に置換基
が開裂するためであるが、窒素置換化合物類の多くが独
立に心筋収縮力を強化する相当な能力をもち、有用な強
心剤であるためでもある。
本明細書で使用される用語の（ＣＩ−Ｃ４）アルキルと
、アルコキシ、カルブ（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、モノ−及びジ−アルキルアミノ、及びＮ−置換ピペラ
ジノ基のアルキル部分は、１−４回の炭素原子の直鎖状
又は分枝鎖状アルキル基を意味する。（ＣＩ−Ｃ４）ア
ルキル基の例示的な例はメチル、エチル、イソプロピル
、ブチル、及び第ニブチルである。用語ハロゲンはフル
オロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
、アルコキシ、カルブ（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、モノ−及びジ−アルキルアミノ、及びＮ−置換ピペラ
ジノ基のアルキル部分は、１−４回の炭素原子の直鎖状
又は分枝鎖状アルキル基を意味する。（ＣＩ−Ｃ４）ア
ルキル基の例示的な例はメチル、エチル、イソプロピル
、ブチル、及び第ニブチルである。用語ハロゲンはフル
オロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
本発明の好ましい化合物類は、Ｒ１が水素、メチル、又
はエチル基である場合の式１１ヒ金物類である。また、
Ｒ２が置換されたフェニル基である場合の式１化合物類
も好ましい。Ｒ２がアミノあるいはモノ−又はジ−（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルであ
る場合の式ｌ化合物類が、より好ましい。Ｒ１がメチル
である式１の化合物類及びＲ２がジメチルアミノフェニ
ルである場合の式ｌ化合物類が最も好ましい。
はエチル基である場合の式１１ヒ金物類である。また、
Ｒ２が置換されたフェニル基である場合の式１化合物類
も好ましい。Ｒ２がアミノあるいはモノ−又はジ−（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルであ
る場合の式ｌ化合物類が、より好ましい。Ｒ１がメチル
である式１の化合物類及びＲ２がジメチルアミノフェニ
ルである場合の式ｌ化合物類が最も好ましい。
式１化合物類の例として、以下を挙げろことができる。
５−（４−シアノベンゾイル）−４−メチル−２（３Ｈ
）−チアゾロン、 ４−メチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（３
Ｈ）−チアゾロン、 ５−（３・クロロベンゾイル）−４−イソプロピル−２
（３Ｈ）−チアゾロン、 ５−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−４−メチル−
２（３日）−チアゾロン、 ４−エチル−５−フェニルアセチル−２（３Ｍ）−チア
ゾロン、 ５・（３−メトキシベンゾイル）−２（３Ｈ）−チアゾ
ロン、及び ５−［（３，４−ジメチルチオ）ヘン゛ブイルコー４−
プロピル−２（３１）−チアゾロン。
）−チアゾロン、 ４−メチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（３
Ｈ）−チアゾロン、 ５−（３・クロロベンゾイル）−４−イソプロピル−２
（３Ｈ）−チアゾロン、 ５−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−４−メチル−
２（３日）−チアゾロン、 ４−エチル−５−フェニルアセチル−２（３Ｍ）−チア
ゾロン、 ５・（３−メトキシベンゾイル）−２（３Ｈ）−チアゾ
ロン、及び ５−［（３，４−ジメチルチオ）ヘン゛ブイルコー４−
プロピル−２（３１）−チアゾロン。
式１化合物類は、当業者に１推的に知られる標準的手法
により、任意の方法でつくることができろ。例えば、式
ｌ化合物類を、式３ ［式中Ｒ１は上で定義されたとおり］のチアゾロンのフ
リーデル・クラフト・アシル化によってつくることがで
きる。アシル化試薬は、式４％式％ ［式中Ｒ２は上で定義されたとおりであり、Ｘはブロモ
基又は好ましくはクコロ基である。］の酸ハライドであ
りうる。更にフリーデル・クラフト反応のアシル化試薬
は、式４の酸ハライドに対応する遊雑故又は該無水物で
ありうる。混合酸無水物も利用できる。フリーデル・ク
ラフト反応は当業者に周知であり、ビー・エッチ・ボア
（Ｐ、Ｈ，Ｇｏｒｅ）の「フリーデル・クラフト及び関
連の諸反応」（Ｆｒｔｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｎｄ
Ｒｅ１ａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）ジ−・エイ・
オラー榎、第ｍ巻、第１部、インターサイエンス・パブ
リケーションズ社、ニューヨーク、１９６４年、で検討
されている。
により、任意の方法でつくることができろ。例えば、式
ｌ化合物類を、式３ ［式中Ｒ１は上で定義されたとおり］のチアゾロンのフ
リーデル・クラフト・アシル化によってつくることがで
きる。アシル化試薬は、式４％式％ ［式中Ｒ２は上で定義されたとおりであり、Ｘはブロモ
基又は好ましくはクコロ基である。］の酸ハライドであ
りうる。更にフリーデル・クラフト反応のアシル化試薬
は、式４の酸ハライドに対応する遊雑故又は該無水物で
ありうる。混合酸無水物も利用できる。フリーデル・ク
ラフト反応は当業者に周知であり、ビー・エッチ・ボア
（Ｐ、Ｈ，Ｇｏｒｅ）の「フリーデル・クラフト及び関
連の諸反応」（Ｆｒｔｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｎｄ
Ｒｅ１ａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）ジ−・エイ・
オラー榎、第ｍ巻、第１部、インターサイエンス・パブ
リケーションズ社、ニューヨーク、１９６４年、で検討
されている。
フリーデル・クラフト反応は式３の適当なチアゾロン約
１モル当量を、適当な溶媒、例えば石油エーテルｆｆ
： １．２．４−）リクロロベンゼンやジクロロヘンゼ
ンのような塩素化芳香族：四基１ヒ炭素、塩化エチレン
、塩化ヌチレン、クロロホルム、又は好ましくはテトラ
クロロエタンのような塩γ化炭（ヒ水素中で、ルイス駿
触媒約１−１０モル当量、好ましくは約３モル当量と事
前混合すること：こよって行われる。式４の適当な酸ハ
ライド約１−１０モル当量、好ましくは約１．１モル当
量を、チアゾロン類ニ 滴下によって添加し、反応体と溶媒、及び温度；こもよ
るが約１７２ないし約１００時間、好ましくはキ”］
ｌないし約１０時間、反応を進める。温度は、ｔ′〕−
７８°ないし約１５０℃、好ましくはｎｏ”ないし。
１モル当量を、適当な溶媒、例えば石油エーテルｆｆ
： １．２．４−）リクロロベンゼンやジクロロヘンゼ
ンのような塩素化芳香族：四基１ヒ炭素、塩化エチレン
、塩化ヌチレン、クロロホルム、又は好ましくはテトラ
クロロエタンのような塩γ化炭（ヒ水素中で、ルイス駿
触媒約１−１０モル当量、好ましくは約３モル当量と事
前混合すること：こよって行われる。式４の適当な酸ハ
ライド約１−１０モル当量、好ましくは約１．１モル当
量を、チアゾロン類ニ 滴下によって添加し、反応体と溶媒、及び温度；こもよ
るが約１７２ないし約１００時間、好ましくはキ”］
ｌないし約１０時間、反応を進める。温度は、ｔ′〕−
７８°ないし約１５０℃、好ましくはｎｏ”ないし。
約１００℃、最も好ましくは約６０℃でありうる。生ず
るアロイルチアゾロンは、この技術で知られた任意適当
な手順で反応混合物から単離できるが、好ましくは氷水
で反応を停止させ、続いてろ過又は抽出と溶媒除去によ
って生成物を除くか、あるいは冷却された反応混合物を
塩酸で停止させてから、固体生成物をろ過によって集め
る。精製は、例えば、再結晶、好ましくはエタノールか
らの再結晶によって実施できろ。
るアロイルチアゾロンは、この技術で知られた任意適当
な手順で反応混合物から単離できるが、好ましくは氷水
で反応を停止させ、続いてろ過又は抽出と溶媒除去によ
って生成物を除くか、あるいは冷却された反応混合物を
塩酸で停止させてから、固体生成物をろ過によって集め
る。精製は、例えば、再結晶、好ましくはエタノールか
らの再結晶によって実施できろ。
本明細書に記述されたフリーデル・クラフト反応での使
用に適したルイス該触媒は、例えばアルミニウム、セリ
ウム、鋼、１失、モリブデン、タングステン又は亜鉛の
ような金属；燐酸、＠陵、スルホン酸、又は塩酸や臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸のようなブロンステッド
酸：クロロ酢酸やトリフルオロ酢酸のようなハロゲン置
換酢酸項二又はハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭１ヒ亜
鉛、塩化ベリル、塩１ヒ銅、臭化鉄（Ｉｌｌ）、塩化鉄
（ＩＩＩ）、塩化水！（■）、塩化水ｆｆ１（１）、臭
化アンチモン、塩化アンチモン、臭化チタン（ＩＶ）、
塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ｍ）、臭化アルミニ
ウム、又は好ましくは塩化アルミニウムなどの金属ハロ
ゲン化物である。
用に適したルイス該触媒は、例えばアルミニウム、セリ
ウム、鋼、１失、モリブデン、タングステン又は亜鉛の
ような金属；燐酸、＠陵、スルホン酸、又は塩酸や臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸のようなブロンステッド
酸：クロロ酢酸やトリフルオロ酢酸のようなハロゲン置
換酢酸項二又はハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭１ヒ亜
鉛、塩化ベリル、塩１ヒ銅、臭化鉄（Ｉｌｌ）、塩化鉄
（ＩＩＩ）、塩化水！（■）、塩化水ｆｆ１（１）、臭
化アンチモン、塩化アンチモン、臭化チタン（ＩＶ）、
塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ｍ）、臭化アルミニ
ウム、又は好ましくは塩化アルミニウムなどの金属ハロ
ゲン化物である。
その代りに、Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ４）アルキルチオ、アミ
ノ、モノ−又はジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−（ｃｌ−Ｃ４）
アルキル−ピペラジノで置換したフェニル又はベンジル
である式１化合物は、Ｒ２がフルオロ置換フェニル基の
場合の対応する式１化合物から、慣用技術を吏用する芳
香族求電子性置換反応；こよってつくることができろや
典型的には、フルオロ置換化合物を高温で適当なチオー
ル又はアミンと反応させる。
ノ、モノ−又はジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−（ｃｌ−Ｃ４）
アルキル−ピペラジノで置換したフェニル又はベンジル
である式１化合物は、Ｒ２がフルオロ置換フェニル基の
場合の対応する式１化合物から、慣用技術を吏用する芳
香族求電子性置換反応；こよってつくることができろや
典型的には、フルオロ置換化合物を高温で適当なチオー
ル又はアミンと反応させる。
ざらにＲ２が（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフィニル及び
（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルホニルで置換したフェニル
及びベンジル基であろ式１化合物は、Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ
４）アルキルチオフェニル又はベンジル基の対応する式
ｌ化合物から簡単な進択酸１ヒ；こよって合成できる。
（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルホニルで置換したフェニル
及びベンジル基であろ式１化合物は、Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ
４）アルキルチオフェニル又はベンジル基の対応する式
ｌ化合物から簡単な進択酸１ヒ；こよって合成できる。
このｉＨ（ヒは、退散化水製又はメタクロロ通史さ、香
酸を用いて行われる。
酸を用いて行われる。
式３のチアゾロン類は、一般に人手できるか、又は標準
的な実験手順によって容易につくることができる。例え
ば、４−メチル−２（３１１）−チアゾロンはチェルニ
アック（Ｔｃｈｅｒｎｉａｃ）５．．１． （：ｈｅｍ
、 Ｓａｃ。
的な実験手順によって容易につくることができる。例え
ば、４−メチル−２（３１１）−チアゾロンはチェルニ
アック（Ｔｃｈｅｒｎｉａｃ）５．．１． （：ｈｅｍ
、 Ｓａｃ。
１１５巻１０７１頁（１９１９年）の手順によって重炙
駿ナトリウム水溶液の存在下に、クロロアセトンとチオ
シアン酸カリウムとの反応によってつくられる。
駿ナトリウム水溶液の存在下に、クロロアセトンとチオ
シアン酸カリウムとの反応によってつくられる。
式４のアシル化剤は、入手又は調製の可能な安患香故と
フェニル酢酸の簡単な誘導体である。讃クロライドは、
当業者に周知の技術によって、対応するカルボキシ駿を
塩化チオニルで処理して簡単に合成できる。
フェニル酢酸の簡単な誘導体である。讃クロライドは、
当業者に周知の技術によって、対応するカルボキシ駿を
塩化チオニルで処理して簡単に合成できる。
式１化合物類は、心不全の処置に有用な強心剤である。
これらの化合物類は強化された心筋収縮力を必要とする
その他汗意の症状の処置にも使用できる。
その他汗意の症状の処置にも使用できる。
強心剤としての式１化合物類の有用性は、適当なビヒク
ル中の試験化合物（０，１１０Ｏｍｇ／４）を雑種犬（
雄又は、ｌｌりの静脈内、膜腔内、十二指腸内、又は胃
内に投与することによって決定できる。試駄犬を麻酔に
かけ、適当な動脈（例えば大腿又は総頚動脈）及び静脈
（例えば大腿又は外項静脈）を単離し、０．１ｚヘパリ
ン−Ｎａを満たしたポリエチレンカテーテルを導入し、
動脈血圧の記録と化合物投与を行うことによって準備す
る。胸骨を中心線で切り離すか、又は左第五肋間腔の切
開によって胸部を開き、心臓を支持するため心膜離被架
を形成する。心筋収縮力の監視には、右又は左心室にウ
オールトン＝プロディーひずみ計を縫合する。
ル中の試験化合物（０，１１０Ｏｍｇ／４）を雑種犬（
雄又は、ｌｌりの静脈内、膜腔内、十二指腸内、又は胃
内に投与することによって決定できる。試駄犬を麻酔に
かけ、適当な動脈（例えば大腿又は総頚動脈）及び静脈
（例えば大腿又は外項静脈）を単離し、０．１ｚヘパリ
ン−Ｎａを満たしたポリエチレンカテーテルを導入し、
動脈血圧の記録と化合物投与を行うことによって準備す
る。胸骨を中心線で切り離すか、又は左第五肋間腔の切
開によって胸部を開き、心臓を支持するため心膜離被架
を形成する。心筋収縮力の監視には、右又は左心室にウ
オールトン＝プロディーひずみ計を縫合する。
冠血液を差し引いた心拍出量を測定するためここ上行大
動脈の付は根のあたりに電磁式血流測定プローブを置い
てもよい。心不全は、ナトリウムベンドパルビタール（
２０−４０ｍｇ／ｋｇ）の投与に読いて、毎分０．２５
−２１＋＋３／Ｊの連続注入、又はプロプラナロール塩
酸塩（４Ｉｌ１ｇ／ｋｇ）の投与に続いて毎分０．１８
ｍ３／ｋｇの連続注入を公職を潅流する血）夜に対して
行なうことによって誘発される。これらの心抑制藁のい
ずれかの投与後、右心房血圧が劇的に増加し、心拍出量
はひとく抑圧される。試験化合物によるこれらの効果の
逆転は、強心活性を意味している。
動脈の付は根のあたりに電磁式血流測定プローブを置い
てもよい。心不全は、ナトリウムベンドパルビタール（
２０−４０ｍｇ／ｋｇ）の投与に読いて、毎分０．２５
−２１＋＋３／Ｊの連続注入、又はプロプラナロール塩
酸塩（４Ｉｌ１ｇ／ｋｇ）の投与に続いて毎分０．１８
ｍ３／ｋｇの連続注入を公職を潅流する血）夜に対して
行なうことによって誘発される。これらの心抑制藁のい
ずれかの投与後、右心房血圧が劇的に増加し、心拍出量
はひとく抑圧される。試験化合物によるこれらの効果の
逆転は、強心活性を意味している。
化合物類は所望の効果を達成するために徨々の方法で投
与できる。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
患者に局所的に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内
又は筋肉内に投与できる。
与できる。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
患者に局所的に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内
又は筋肉内に投与できる。
化合物の投与量は患者と心不全の程度、投与方法によっ
て変わる。
て変わる。
局所、経口又は非経口投与には、化合物の強心有効量、
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する盟は、１日当
り、邑者体重Ｊ当り約０．１ ｍｇないし約４００ｍｇ
ハ８、及び好ましくは約０．３ ｒｎｇ／ｋｇないし約
１２（ｌ ｍｇ／ｋｇまでである。
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する盟は、１日当
り、邑者体重Ｊ当り約０．１ ｍｇないし約４００ｍｇ
ハ８、及び好ましくは約０．３ ｒｎｇ／ｋｇないし約
１２（ｌ ｍｇ／ｋｇまでである。
経口投与には、単位適量は、例えば活性成分５−７００
ｍｇ、好ましくは活性成分約１５・２３５ ｍｇを含
有しろる。非経口投与には、単位適量は活性成分約５−
７００ ｍｇ、好ましくは約１５−２１０ ｍｇを含有
しろろ。
ｍｇ、好ましくは活性成分約１５・２３５ ｍｇを含
有しろる。非経口投与には、単位適量は活性成分約５−
７００ ｍｇ、好ましくは約１５−２１０ ｍｇを含有
しろろ。
（ヒ合物を毎日くり返し投与するのが望ましく、患者の
症状と投与方法によって多様である。
症状と投与方法によって多様である。
木明毎書で使用される用語の「患者」は、温血動物、例
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及び羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ラット、マウス、それに人間を含めた霊長
類などのａ産乳類を意味している。
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及び羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ラット、マウス、それに人間を含めた霊長
類などのａ産乳類を意味している。
軽口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁１夜、又は乳濁液のような固体
又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、；間
滑剤と不活性充填剤、例えば乳糖、離接又はコーンスタ
ーチを含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありう
る。もう一つの態様では、−Ｒ式１の化合物をアラビア
ブム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポ
テトスターチ又はアルギン駿のような崩壊剤、及びステ
アリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と
組み合わせて、乳糖、離接又はコーンスターチのような
慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
ーチ、散剤、溶液、懸濁１夜、又は乳濁液のような固体
又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、；間
滑剤と不活性充填剤、例えば乳糖、離接又はコーンスタ
ーチを含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありう
る。もう一つの態様では、−Ｒ式１の化合物をアラビア
ブム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポ
テトスターチ又はアルギン駿のような崩壊剤、及びステ
アリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と
組み合わせて、乳糖、離接又はコーンスターチのような
慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
非経口投与には、表面活性剤その池の薬学的に受入れら
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその池の受入れられろ有機溶媒のような無菌液体
の薬学担体を渾った生理学的に受入れられろ希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できろ油の例は、石油、動植
物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶；
夜及び間遠糖溶液、エタノール、プロピレングリコール
やポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は
２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体であ
る。
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその池の受入れられろ有機溶媒のような無菌液体
の薬学担体を渾った生理学的に受入れられろ希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できろ油の例は、石油、動植
物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶；
夜及び間遠糖溶液、エタノール、プロピレングリコール
やポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は
２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体であ
る。
活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し・
、デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内
に移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重
合体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製
造されるシリコンゴムのシラスチックＰのような不活性
材料でありうる。
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し・
、デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内
に移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重
合体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製
造されるシリコンゴムのシラスチックＰのような不活性
材料でありうる。
以下の特定的な実施例は式１化合物類の製造使用を更に
例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はない。
例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はない。
実８Ｉ！例１ ５−（４−フルオロベンゾイル）−４−
メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン 塩化４−フルオロベンゾイル（２３，３ｇ、０．１６モ
ル）をテトラクロロエタン（２００ｍｌ）中の塩化アル
ミニウム（６０ｇ、０．４５モル）及び４−メチル−２
（３）１）−チアゾロン（１７，３に、０．１５モル）
の混合物に滴加した。滴加終了後、混合物を９０℃で５
時間かきまぜた。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（
２００ｍｌ）を滴加した。
メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン 塩化４−フルオロベンゾイル（２３，３ｇ、０．１６モ
ル）をテトラクロロエタン（２００ｍｌ）中の塩化アル
ミニウム（６０ｇ、０．４５モル）及び４−メチル−２
（３）１）−チアゾロン（１７，３に、０．１５モル）
の混合物に滴加した。滴加終了後、混合物を９０℃で５
時間かきまぜた。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（
２００ｍｌ）を滴加した。
生じろ沈殿物を集め、水、次いてジクロロメタンで洗浄
した。固形物は次いてエタノールに溶解し、チャーコー
ルと一緒に加熱した。続いてエタノールから再結晶させ
ると、表題化合物（１８，４ｇ）を生じた。融点２０９
−２１０℃。
した。固形物は次いてエタノールに溶解し、チャーコー
ルと一緒に加熱した。続いてエタノールから再結晶させ
ると、表題化合物（１８，４ｇ）を生じた。融点２０９
−２１０℃。
同様な方法であるが、上記の実施例で塩化ｐ−フルオロ
ベンゾイルの代りに塩化０−クロロベンゾイル、塩（ヒ
ｌ−トリフルオロメチル、又は塩（ヒｍ、ｐ−メチレン
ジオキシフェニルアセチルを使用して、それぞれ５−（
２−クロロベンゾイル）−４−、、、／チルー２（３１
１）−チアゾロン、５・［３−（トリフルオロメチル）
ヘンゾイル］−４−メチル−２（３）１）−チアゾロン
、又は５−（３，４−メチレン−ジオキシフェニルアセ
チル）−４−メチル−２（３）１）−チアゾロンが得ら
れる。
ベンゾイルの代りに塩化０−クロロベンゾイル、塩（ヒ
ｌ−トリフルオロメチル、又は塩（ヒｍ、ｐ−メチレン
ジオキシフェニルアセチルを使用して、それぞれ５−（
２−クロロベンゾイル）−４−、、、／チルー２（３１
１）−チアゾロン、５・［３−（トリフルオロメチル）
ヘンゾイル］−４−メチル−２（３）１）−チアゾロン
、又は５−（３，４−メチレン−ジオキシフェニルアセ
チル）−４−メチル−２（３）１）−チアゾロンが得ら
れる。
同様な方法であるが、上記の実施例で４−メチル−２（
３Ｈ）チアゾロンの代りに４−エチル−２（３＋１）−
チアゾロンを使用して、４−エチル−５−（４−フルオ
ロベンゾイル）−２（３Ｈ）−チアゾロンが得られる。
３Ｈ）チアゾロンの代りに４−エチル−２（３＋１）−
チアゾロンを使用して、４−エチル−５−（４−フルオ
ロベンゾイル）−２（３Ｈ）−チアゾロンが得られる。
実施例２ ５−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル
ゴー４−メチル−２（３Ｈ）・チアゾロン エタノール２００ｍ ｌ中の５−（４−フルオロベンゾ
イル）−４−メチル−２（３）１）−チアゾロン４．７
ｇの溶液に、ジメチルアミン（１００ｍｌ 、４０％溶
液）を加えた。密閉ステンレス容器内で１２０℃、１６
時間混合物をかきまぜた。
ゴー４−メチル−２（３Ｈ）・チアゾロン エタノール２００ｍ ｌ中の５−（４−フルオロベンゾ
イル）−４−メチル−２（３）１）−チアゾロン４．７
ｇの溶液に、ジメチルアミン（１００ｍｌ 、４０％溶
液）を加えた。密閉ステンレス容器内で１２０℃、１６
時間混合物をかきまぜた。
周囲温度に冷却後、溶媒と過剰のジメチルアミンを蒸発
させた。残留物をエタノールから２回再結晶させると、
表題化合物を生じた。融点２２４・２２６℃。
させた。残留物をエタノールから２回再結晶させると、
表題化合物を生じた。融点２２４・２２６℃。
同様な方法であるが、上記の実施例でジメチルアミンの
代りにピロリジン、モルホリン又はｌ−メチルビペラジ
ンを使用して、以下のものが得られろ。
代りにピロリジン、モルホリン又はｌ−メチルビペラジ
ンを使用して、以下のものが得られろ。
５−［：４−（ピロリジノ）ベンゾイルゴー４−メチル
−２（３Ｈ）−チアゾロン、 ５−［４・（モルホリノ）ベンゾイルゴー４−メチル−
２（３Ｈ）−チアゾロン、又は ５−［４−（４−メチルピペラジノ）ベンゾイルゴー４
−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン。
−２（３Ｈ）−チアゾロン、 ５−［４・（モルホリノ）ベンゾイルゴー４−メチル−
２（３Ｈ）−チアゾロン、又は ５−［４−（４−メチルピペラジノ）ベンゾイルゴー４
−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン。
実施例３４−メチル−５−［４−（メチルチオ）ベンゾ
イル］−２（３Ｈ）−チアゾロン エタノール２００１中の５−（４−フルオロ・ベンゾイ
ル）−４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン４．７ｇの
、３Ｎ夜：こス木メチルメルカプタンを飽和まて添加す
る。；毘合物を密閉ステンレス容器内で１２０℃、１６
時間加熱する。
イル］−２（３Ｈ）−チアゾロン エタノール２００１中の５−（４−フルオロ・ベンゾイ
ル）−４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン４．７ｇの
、３Ｎ夜：こス木メチルメルカプタンを飽和まて添加す
る。；毘合物を密閉ステンレス容器内で１２０℃、１６
時間加熱する。
周囲温度に冷却後、混合物を乾固するまで蒸発させる。
残留物をエタノールから２回再結晶ざすると、表題化合
物を生ずる。メチルメルカプタンの代りに１−ブタンチ
オールを使用して、５−［４−（ブチルチオ）ベンゾイ
ル］−２（３）１）−チアゾロンかえられる。
物を生ずる。メチルメルカプタンの代りに１−ブタンチ
オールを使用して、５−［４−（ブチルチオ）ベンゾイ
ル］−２（３）１）−チアゾロンかえられる。
実Ｄ１５１４ ４−メチル−５−［４−（メチルスルフ
ィニル）ベンゾイル］−２（３）１）−チアゾロン木酢
ＢＱ８０ｍｌのトメチル−５−４−（メチルチオ）ベン
ゾイル：ｌ−２（３）１）チアゾロン２．７ｇの溶液に
過酸化水素（１当量、３ｏｚ）を加えろ、混合物を５０
℃で３時間かきまぜろ。水添加によって得られろ沈殿物
をエタノールから再結晶すると表題（ヒ合物が得られろ
。
ィニル）ベンゾイル］−２（３）１）−チアゾロン木酢
ＢＱ８０ｍｌのトメチル−５−４−（メチルチオ）ベン
ゾイル：ｌ−２（３）１）チアゾロン２．７ｇの溶液に
過酸化水素（１当量、３ｏｚ）を加えろ、混合物を５０
℃で３時間かきまぜろ。水添加によって得られろ沈殿物
をエタノールから再結晶すると表題（ヒ合物が得られろ
。
過酸化水素２．５当量を使用し、反応を５０℃で１６時
間に延長すると４−メチル−５−［４−（メチルスルホ
ニル）ベンゾイル］−２（３Ｈ）−チアゾロンを生ずる
。
間に延長すると４−メチル−５−［４−（メチルスルホ
ニル）ベンゾイル］−２（３Ｈ）−チアゾロンを生ずる
。
実施例５
錠剤を以下のものからつくる。
５−（トジメチルアミノベンゾイル）−トメチル−２（
３）１）−チアゾＯン２５０ ｍｇ１澱扮
４０ ｍｇ滑石
＋０□８マグネシウム １
０ ｍｇ実施Ｉｔす６ カプセル剤を次のものからつくる。
３）１）−チアゾＯン２５０ ｍｇ１澱扮
４０ ｍｇ滑石
＋０□８マグネシウム １
０ ｍｇ実施Ｉｔす６ カプセル剤を次のものからつくる。
４−エチル−５−フェニルアセチル−２（３Ｈ）−チア
ゾロン ４００ ｒｎｇ 滑石 ４０ ＩＷｚナトリウ
ムカルボキシメチ
ゾロン ４００ ｒｎｇ 滑石 ４０ ＩＷｚナトリウ
ムカルボキシメチ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
ルキル基であり、Ｒ＿２は未置換ベンジル又は（Ｃ＿１
−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、
カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、イ
ミダゾリル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
）アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、
アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルア
ミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ノＮ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル−ピペラジノ又はハ
ロゲン基又はメチレンジオキシ基からなる群の一員又は
一員で置換されたフェニル又はベンジルである］。 ２、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許請
求の範囲第１項の化合物。 ３、Ｒ＿２が置換されたフェニル基である、特許請求の
範囲第１項の化合物。 ４、Ｒ＿２が置換されたフェニル基である、特許請求の
範囲第２項の化合物。 ５、Ｒ＿２がアミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿
４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルである、特
許請求の範囲第１項の化合物。 ６、Ｒ＿２がアミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿
４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルである、特
許請求の範囲第２項の化合物。 ７、Ｒ＿２がジメチルアミノフェニル基である、特許請
求の範囲第１項の化合物。 ８、Ｒ＿２がジメチルアミノフェニル基である、特許請
求の範囲第２項の化合物。 ９、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２がジメチルアミノフェ
ニル基である、特許請求の範囲第１項の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基
である］のチアゾロンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿２は未置換ベンジル又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、カルボキシ
、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、イミダゾリル
、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モ
ノ−及びジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノＮ−（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）アルキル−ピペラジノ又はハロゲン基又
はメチレンジオキシ基からなる群の一員又は二員で置換
されたフェニル又はベンジルであり、Ｘはプロモ又はク
ロロ基である］の酸ハライド１〜１０モル当量及び１〜
１０モル当量のルイス酸触媒と共に適当な溶媒中で、０
ないし１００℃で１〜１０時間反応させ、生成物を単離
することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１とＲ＿２は上に定義されたとおり］のアロ
イルチアゾロンの製法。 １１、チアゾロンを酸ハライド１．１モル当量と反応さ
せる、特許請求の範囲第１０項の方法。 １２、反応温度が６０℃である、特許請求の範囲第１０
項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78722685A | 1985-10-15 | 1985-10-15 | |
| US787226 | 1985-10-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287579A true JPS6287579A (ja) | 1987-04-22 |
Family
ID=25140799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61242205A Pending JPS6287579A (ja) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | 強心性アルカノイルチアゾロン類 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219112A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6287579A (ja) |
| KR (1) | KR900000965B1 (ja) |
| CN (1) | CN86107178A (ja) |
| AU (1) | AU593289B2 (ja) |
| CA (1) | CA1266268A (ja) |
| DK (1) | DK489986A (ja) |
| HU (1) | HU196774B (ja) |
| NO (1) | NO168473C (ja) |
| NZ (1) | NZ217897A (ja) |
| PH (1) | PH23175A (ja) |
| PT (1) | PT83528B (ja) |
| ZA (1) | ZA867750B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02149571A (ja) * | 1988-02-18 | 1990-06-08 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 強心アルカノイル及びアロイルオキサゾロン類 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5628700A (en) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Edson X. Albuquerque | Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) |
| US7091238B1 (en) | 1999-06-21 | 2006-08-15 | University Of Maryland | Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2249091B1 (ja) * | 1973-10-25 | 1978-11-17 | Roussel Uclaf | |
| US4649146A (en) * | 1983-01-31 | 1987-03-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1986
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- 1986-10-14 CN CN198686107178A patent/CN86107178A/zh active Pending
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- 1986-10-14 NO NO864087A patent/NO168473C/no unknown
- 1986-10-15 EP EP86114263A patent/EP0219112A3/en not_active Withdrawn
- 1986-10-15 KR KR1019860008645A patent/KR900000965B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02149571A (ja) * | 1988-02-18 | 1990-06-08 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 強心アルカノイル及びアロイルオキサゾロン類 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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