JPS6261966A - プロピオンアミジン誘導体類及びそれらの製造方法 - Google Patents
プロピオンアミジン誘導体類及びそれらの製造方法Info
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- JPS6261966A JPS6261966A JP61210816A JP21081686A JPS6261966A JP S6261966 A JPS6261966 A JP S6261966A JP 61210816 A JP61210816 A JP 61210816A JP 21081686 A JP21081686 A JP 21081686A JP S6261966 A JPS6261966 A JP S6261966A
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- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
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- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の式（Ｉ）：
〔式中、Ｘはハロゲンである〕の新規プロピオンアミジ
ン誘導体に関する。この式（Ｉ）の新規化合物は、ファ
モチジン〔Ｎ−スルフアミイル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン〕、すなわち胃及び腸の潰瘍の治療に卓越した結
果を提供する抗−潰瘍剤の製造において有用な中間体で
ある。
ン誘導体に関する。この式（Ｉ）の新規化合物は、ファ
モチジン〔Ｎ−スルフアミイル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン〕、すなわち胃及び腸の潰瘍の治療に卓越した結
果を提供する抗−潰瘍剤の製造において有用な中間体で
ある。
本発明のもう１つの観点によれば、式（１）の化合物の
製造方法が提供される。
製造方法が提供される。
式（＋）の化合物は新規である。構造的に関連する化合
物、すなわち、Ｎ−スルファミルアクリの化合物〕は、
たとえばアメリカ合衆国特許明細書筒４．４９６，７３
６に開示され、ここで、それは長く且つ複雑な４段階の
合成によって３−メチルチオ−プロピオニトリルから出
発して製造され、そして５．５％の合計収率を有する。
物、すなわち、Ｎ−スルファミルアクリの化合物〕は、
たとえばアメリカ合衆国特許明細書筒４．４９６，７３
６に開示され、ここで、それは長く且つ複雑な４段階の
合成によって３−メチルチオ−プロピオニトリルから出
発して製造され、そして５．５％の合計収率を有する。
それによるひじょうに低収率の他に、さらにこの化合物
の欠点は、その精製がクロマトグラフィーによってさえ
ひじょうに困難であることである。従って、ファモチジ
ンの製造物の使用は、工業的に適用できる経済的な合成
を可能にしない。
の欠点は、その精製がクロマトグラフィーによってさえ
ひじょうに困難であることである。従って、ファモチジ
ンの製造物の使用は、工業的に適用できる経済的な合成
を可能にしない。
本発明の目的は新規の中間体を提供することであり、こ
れからファモチジンが経済的に製造され得る。
れからファモチジンが経済的に製造され得る。
本発明者は、式（Ｉ）〔式中、Ｘは上に定義した通りで
ある〕のＮ−フルノアミル−３−ハロプロピオンアミジ
ン誘導体が、容易に製造され、そしてファモチジンに容
易に転換され得ることを実験的に見出した。
ある〕のＮ−フルノアミル−３−ハロプロピオンアミジ
ン誘導体が、容易に製造され、そしてファモチジンに容
易に転換され得ることを実験的に見出した。
本発明によれば、式（Ｉ）〔式中、Ｘは上に定義した通
りである〕の新規プロピオンアミジン誘導体が、次の式
（■）ニ ー／＼〜７ ＣＮ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｘは上に定義した通りである〕の３．−ノ＼ロ
ブロピオニトリルと次の式（ＩＩ） ：ＮＨｚ Ｓ
ＮＨｚ （ＩＩ）のスルファ
ミドとをハロゲン化水素の存在下で反応することによっ
て製造される。
りである〕の新規プロピオンアミジン誘導体が、次の式
（■）ニ ー／＼〜７ ＣＮ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｘは上に定義した通りである〕の３．−ノ＼ロ
ブロピオニトリルと次の式（ＩＩ） ：ＮＨｚ Ｓ
ＮＨｚ （ＩＩ）のスルファ
ミドとをハロゲン化水素の存在下で反応することによっ
て製造される。
本発明の好ましい態様によれば、３−ノ＼ロブロビオニ
トリルは、ハロゲン化水素（たとえば、気体塩化水素又
は臭化水素）の添加によってアクリロニトリルからその
場で製造される。
トリルは、ハロゲン化水素（たとえば、気体塩化水素又
は臭化水素）の添加によってアクリロニトリルからその
場で製造される。
本発明によれば、式（１）の新規化合物は、たトエば、
過剰の３−クロロプロピオニトリル（又はアクリロニト
リル）中において撹拌されたスルファミド溶液中にドラ
イ塩化水素ガスを導入することによって製造され得る。
過剰の３−クロロプロピオニトリル（又はアクリロニト
リル）中において撹拌されたスルファミド溶液中にドラ
イ塩化水素ガスを導入することによって製造され得る。
沈殿した式（１）の結晶化合物を、冷却した後、場合に
よっては、有機溶媒により希釈した後、濾過し、アセト
ンにより洗浄し、そして乾燥せしめた。
よっては、有機溶媒により希釈した後、濾過し、アセト
ンにより洗浄し、そして乾燥せしめた。
１モルのスルファミドと、１．５〜８モル、好ましくは
１．８〜２．５モルの式（ＩＩＩ）の３−ハロプロピオ
ニトリル誘導体とを、１０℃〜１００°Ｃ１好ましくは
１０℃〜６０℃の温度で、１〜１００時間、好ましくは
２０〜６０時間、ハロゲン化水素をその溶液に通しなが
ら反応することによって、好ましい結果を得る。溶媒と
してエーテルを使用することができる。
１．８〜２．５モルの式（ＩＩＩ）の３−ハロプロピオ
ニトリル誘導体とを、１０℃〜１００°Ｃ１好ましくは
１０℃〜６０℃の温度で、１〜１００時間、好ましくは
２０〜６０時間、ハロゲン化水素をその溶液に通しなが
ら反応することによって、好ましい結果を得る。溶媒と
してエーテルを使用することができる。
本発明の方法の主な利点は次の通りである＝ａ）分解し
ゃすいイミノエーテルの塩基性中間体の単離及び反応が
、精製問題と共に直接的なスルファミドニトリルの添加
により避けられ得；ｂ）スルファミドの反応パートナ−
（３−クロロプロピオニトリル又はアクリロニトリル及
び塩化水素ガス）が、容易に入手可能で、安価な工業用
原料であり； Ｃ）その生成物は吸湿性でなく、良く結晶化され、容易
に濾過され、そして少なくとも７０％の収率で得られ； ｄ）本発明に従って製造されたＮ−スルファミル−３７
Ａロプロピオンアミジン塩が、卓越した収率を供って、
容易に、５−（２−グアニジノチアゾール−４−イル−
メチル）−イソチオ尿素との反応によってファモチジン
に転換され得る。さらに詳しくは、ファモチジンは、式
（Ｉ） 〔式中、Ｘは上に記載した通りである〕のＮ−
スルファミル−３−ハロプロピオンアミジンジヒドロハ
ライドにより２−グアニジノチアゾール−４−イル−メ
チル−尿素をＳ−アルキル化することによって、本発明
の新規中間体から出発して製造される。この方法によっ
て得られる収率は高い（約７０％）。
ゃすいイミノエーテルの塩基性中間体の単離及び反応が
、精製問題と共に直接的なスルファミドニトリルの添加
により避けられ得；ｂ）スルファミドの反応パートナ−
（３−クロロプロピオニトリル又はアクリロニトリル及
び塩化水素ガス）が、容易に入手可能で、安価な工業用
原料であり； Ｃ）その生成物は吸湿性でなく、良く結晶化され、容易
に濾過され、そして少なくとも７０％の収率で得られ； ｄ）本発明に従って製造されたＮ−スルファミル−３７
Ａロプロピオンアミジン塩が、卓越した収率を供って、
容易に、５−（２−グアニジノチアゾール−４−イル−
メチル）−イソチオ尿素との反応によってファモチジン
に転換され得る。さらに詳しくは、ファモチジンは、式
（Ｉ） 〔式中、Ｘは上に記載した通りである〕のＮ−
スルファミル−３−ハロプロピオンアミジンジヒドロハ
ライドにより２−グアニジノチアゾール−４−イル−メ
チル−尿素をＳ−アルキル化することによって、本発明
の新規中間体から出発して製造される。この方法によっ
て得られる収率は高い（約７０％）。
さらに、本発明の方法の利点は、過剰量で使用され又は
形成されるハロプロピオニトリルが容易に回収され、そ
してその方法に再循還され得ることである。
形成されるハロプロピオニトリルが容易に回収され、そ
してその方法に再循還され得ることである。
本発明を、次の非制限的な方法によってさらに詳しく例
示する。
示する。
３−クロロプロピオニトリル６０ｍＡ （６８ｇ。
０．７６モル）中スルファミド９．６１ ｇ （０，
１０モル）の懸濁液中に、５０〜６０°Ｃで５時間、撹
拌しながら塩化水素ガスを導入する。重量の増加は約９
〜１２ｇである。次に、その反応混合物を、氷水により
１時間、冷却し、その生成物を濾過し、アセトンにより
２度洗浄し、そして定常重量に乾燥せしめる。
１０モル）の懸濁液中に、５０〜６０°Ｃで５時間、撹
拌しながら塩化水素ガスを導入する。重量の増加は約９
〜１２ｇである。次に、その反応混合物を、氷水により
１時間、冷却し、その生成物を濾過し、アセトンにより
２度洗浄し、そして定常重量に乾燥せしめる。
収量： １４．９ ｇ （６７，１％）融点： （１４
２）〜１４４〜１４６℃（分解）分析： 計算値： Ｃ１６，２４％、 ８４．０８％、 （１３
１，９０％。
２）〜１４４〜１４６℃（分解）分析： 計算値： Ｃ１６，２４％、 ８４．０８％、 （１３
１，９０％。
Ｎ１８．９２％；
実測値： Ｃ１６，３０％、 Ｈ４，１３％、 Ｃｌ３
１．８６％。
１．８６％。
Ｎ１８．９０％。
純度：９１．０％（メタノール性媒体中において電位差
針形滴定によって測定された） １にス（クトル（ＫＢｒタブレット、′パーキンーエル
マー２５７”赤外線分析計で測定された）Ｃ＝Ｎ １
６７５ｃｍ−’ Ｓ ０４１１７０ｃ＋ｒ’ｂｒ Ｃ−Ｃ１！ ６６０ｃｍ−’ プロトンＮＭＲスペクトル（ｄ６ＤＭＳＯ／ＤＪ、。
針形滴定によって測定された） １にス（クトル（ＫＢｒタブレット、′パーキンーエル
マー２５７”赤外線分析計で測定された）Ｃ＝Ｎ １
６７５ｃｍ−’ Ｓ ０４１１７０ｃ＋ｒ’ｂｒ Ｃ−Ｃ１！ ６６０ｃｍ−’ プロトンＮＭＲスペクトル（ｄ６ＤＭＳＯ／ＤＪ、。
“ハリアン聞３６０”で測定された）
−ＣＣ１（ｚ ３．０５１１ｐｍ ｔＣｊ！
ＣＨ２４，００ＰＰｍ ｔ Ｘ −Ｈ８，５ｐｐｍ ５（ｂ）” ３−クロロプロピオニトリル３０ｍ１ （３４ｇ。
ＣＨ２４，００ＰＰｍ ｔ Ｘ −Ｈ８，５ｐｐｍ ５（ｂ）” ３−クロロプロピオニトリル３０ｍ１ （３４ｇ。
０．３８モル）中スルファミド９．６１ ｇ （０，
１０モル）の撹拌されたＱ、Ｑ液中に、塩化水素ガスを
、例１に記載したように導入する。氷水により１時間、
冷却した後、その反応混合物を、ドライエチルエーテル
３Ｑｍｊ！により希釈し、その生成物を濾過し、アセト
ンにより２度洗浄し、そして乾燥する。
１０モル）の撹拌されたＱ、Ｑ液中に、塩化水素ガスを
、例１に記載したように導入する。氷水により１時間、
冷却した後、その反応混合物を、ドライエチルエーテル
３Ｑｍｊ！により希釈し、その生成物を濾過し、アセト
ンにより２度洗浄し、そして乾燥する。
収量：１６ｙｔｓ ｇ （７２，７％）融点： （１４
２）〜１４４〜１４６℃（分解）塩化水素ガス１８〜２
０ｇを、アクリロ−トリル２７ｇ（３４ｍｌ、０．５モ
ル）中スルファミド９．６１ｇの撹拌された懸濁液中に
、０〜２℃で吸収せしめる。次に、その反応混合物を５
０°Ｃに加熱し、そして内部温度を５０°Ｃ〜６０°Ｃ
に保持しながら、塩化水素ガスを３時間にわたって通す
。得られた、濃厚な、白色の結晶性懸濁液を、室温で冷
却し、イソプロピルエーテル２５ｍβにより希釈し、氷
水により冷却し、濾過し、アセトンにより洗浄し、そし
て乾燥せしめる。
２）〜１４４〜１４６℃（分解）塩化水素ガス１８〜２
０ｇを、アクリロ−トリル２７ｇ（３４ｍｌ、０．５モ
ル）中スルファミド９．６１ｇの撹拌された懸濁液中に
、０〜２℃で吸収せしめる。次に、その反応混合物を５
０°Ｃに加熱し、そして内部温度を５０°Ｃ〜６０°Ｃ
に保持しながら、塩化水素ガスを３時間にわたって通す
。得られた、濃厚な、白色の結晶性懸濁液を、室温で冷
却し、イソプロピルエーテル２５ｍβにより希釈し、氷
水により冷却し、濾過し、アセトンにより洗浄し、そし
て乾燥せしめる。
収量： １６．Ｏｇ （７２，０％）
融点： （１４３）〜１４５〜１４７°Ｃ（分解）以下
余白 例 ４ 再生３−クロロプロピオニトリル２６．９ｇ（２４，０
ｍｌ 、 ０．３０モル）及びアクリロニトリル１０．
７ｇ （２３，５ｍｌ 、 ０．２モル）と共にスルフ
ァミド９．６１ｇの懸濁液を、連続して撹拌し、その後
、塩化水素ガス７〜８ｇを、０〜２℃の温度で該懸濁液
中に吸収せしめる。次に、その混合物を５０゛Ｃに加熱
し、そして塩化水素ガスを、５０℃〜６０℃の温度で、
さらに３時間その中に通す。イソプロピルエーテル２５
ｍβにより希釈し、そして氷により冷却した後、その得
られた生成物を濾過し、アセトンにより洗浄し、そして
乾燥せしめる。
余白 例 ４ 再生３−クロロプロピオニトリル２６．９ｇ（２４，０
ｍｌ 、 ０．３０モル）及びアクリロニトリル１０．
７ｇ （２３，５ｍｌ 、 ０．２モル）と共にスルフ
ァミド９．６１ｇの懸濁液を、連続して撹拌し、その後
、塩化水素ガス７〜８ｇを、０〜２℃の温度で該懸濁液
中に吸収せしめる。次に、その混合物を５０゛Ｃに加熱
し、そして塩化水素ガスを、５０℃〜６０℃の温度で、
さらに３時間その中に通す。イソプロピルエーテル２５
ｍβにより希釈し、そして氷により冷却した後、その得
られた生成物を濾過し、アセトンにより洗浄し、そして
乾燥せしめる。
収量：１５．５ｇ （６９，８％）
融点： （１４３）〜１４４〜１４６°Ｃ（分解）以下
余白
余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲンである〕のプロピオンアミジン誘
導体の製造方法であって、次の式（III）：▲数式、化
学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは上に定義した通りである〕の３−ハロプロ
ピオニトリルと次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のスルファミドとをハロゲン化水素の存在下で反応する
ことを含んで成る方法。 ２、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘはハロゲンである〕の３−ハロプロピオニト
リルを、その場でハロゲン化水素の添加によってアクリ
ロニトリルから製造し、そして所望により、その過剰物
をその方法に再循還する特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ３、１モルのスルファミドを、１．５〜８モル、好まし
くは１．８〜２．５モルのプロピオニトリル誘導体と１
０〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃の温度で１〜１
００時間、好ましくは２０〜６０時間、塩化水素ガス下
で反応する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲンである〕のプロピオンアミジン誘
導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU853423A HU193608B (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
| HU2251-3423/85 | 1985-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6261966A true JPS6261966A (ja) | 1987-03-18 |
| JPH0512342B2 JPH0512342B2 (ja) | 1993-02-17 |
Family
ID=10963966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61210816A Granted JPS6261966A (ja) | 1985-09-11 | 1986-09-09 | プロピオンアミジン誘導体類及びそれらの製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4731479A (ja) |
| EP (1) | EP0215639B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6261966A (ja) |
| KR (1) | KR910003338B1 (ja) |
| AT (1) | AT386407B (ja) |
| AU (1) | AU586700B2 (ja) |
| BE (1) | BE905408A (ja) |
| CA (1) | CA1266277A (ja) |
| DE (1) | DE3673732D1 (ja) |
| DK (1) | DK169621B1 (ja) |
| ES (1) | ES2001676A6 (ja) |
| GR (1) | GR862198B (ja) |
| HU (1) | HU193608B (ja) |
| PT (1) | PT83347B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193608B (en) * | 1985-09-11 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| ES2008810A6 (es) * | 1988-07-18 | 1989-08-01 | Marga Investigacion | Procedimiento de preparacion de derivados de n-sulfamil-propionamidina. |
| US5068405A (en) * | 1990-07-06 | 1991-11-26 | Delmar Chemicals Inc. | Famotidine intermediates and their preparation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3121084A (en) * | 1962-09-17 | 1964-02-11 | Du Pont | Selected n, n, n'-trisubstituted amidines and their preparation by reaction of compounds with-nh2 groups with amide acetals |
| DE1234208B (de) * | 1965-11-23 | 1967-02-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N, N'-disubstituierten Amidinen |
| US4496736A (en) * | 1981-06-23 | 1985-01-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of carboxylic acids and N-tert.-alkylamines |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| GB8419223D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Hoechst Uk Ltd | Sulphamoylguanidine derivatives |
| HU193608B (en) * | 1985-09-11 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
-
1985
- 1985-09-11 HU HU853423A patent/HU193608B/hu unknown
-
1986
- 1986-08-22 CA CA000516618A patent/CA1266277A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 GR GR862198A patent/GR862198B/el unknown
- 1986-09-08 KR KR1019860007507A patent/KR910003338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 JP JP61210816A patent/JPS6261966A/ja active Granted
- 1986-09-10 DE DE8686306988T patent/DE3673732D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 EP EP86306988A patent/EP0215639B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 AT AT0243386A patent/AT386407B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DK DK434486A patent/DK169621B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 PT PT83347A patent/PT83347B/pt unknown
- 1986-09-10 AU AU62568/86A patent/AU586700B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 BE BE0/217143A patent/BE905408A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 US US06/905,833 patent/US4731479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-11 ES ES8601789A patent/ES2001676A6/es not_active Expired
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