JPS625956A - Vinyl derivative and 5-lipoxygenase action inhibitor containing same - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A vinyl derivative shown by the formula I [(R)<m> is 3,4- dihydroxy, 3-methoxy-4-hydroxy, 3-ethoxy-4-hydroxy, 3-propoxy-4-hydroxy, 3,4- dimethoxy, 3,5-dimethoxy-4-hydroxy, etc.; n is 1 or 2; l is 2-5 integer; Y is group shown by the formula II-III (X is H, halogen or methoxy). EXAMPLE:N-5-(3-Methoxy-4-hydroxy)phenyl-4-pentenyl-N'-benzhydryl-piper azine. USE:A 5-lipoxygenase action inhibitor useful as an antiallergic. PREPARATION:A compound shown by the formula IV [(R)<m> is 3-methoxy-4-(beta- methoxyethoxymethoxy), etc.; n is 0 or 1] is reacted with a compound shown by the formula V (k is 3-6 integer), OH of the prepared compound shown by the formula VI is protected, the resultant compound is condensed with a compound shown by the formula YH, deprotected and dehydrated to give a compound shown by the formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 １０発明の背景 技術分野 本発明は、新規なビニル誘導体およびこれを含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものである。本
発明によって提供されるビニル誘導体は酵素である５−
リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。アレ
ルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
）　、ロイコトリエンＴ）４（ＬＴＤ４’）と云ったロ
イコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキ
シゲナーゼの作用によって生合成される。従って５−リ
ポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のビニル
誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、
抗アレルギー剤として有用である。Detailed Description of the Invention 10 Background Technical Field of the Invention The present invention relates to a novel vinyl derivative and a vinyl derivative containing the same.
- It relates to a lipoxygenase action inhibitor. The vinyl derivative provided by the present invention is an enzyme 5-
It has the activity of inhibiting the action of lipoxygenase. Leukotriene C4 (LTC4), a factor that causes allergies
), leukotriene T)4 (LTD4') are biosynthesized in vivo from arachidonic acid by the action of 5-lipoxygenase. Therefore, the vinyl derivative of the present invention having an activity of inhibiting the action of 5-lipoxygenase inhibits the biosynthesis of the allergy-inducing factor,
Useful as an anti-allergic agent.

先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２０巻、５６８ページ
、１９８３年、ジ　アメリカン　アソシエーション　フ
ォア　ジ　アＰパンスメント　オブ　サイエンス（Ｔｈ
ｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ
　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ　８ｃｉｅｎｃ
ｅ）社発行〕。PRIOR ART Recently, it has been revealed that leukotrienes are produced from arachidonic acid by the action of 5-lipoxygenase, and that these leukotrienes are allergy-inducing factors [Science, Vol. 220, p. 568, 1983, American Association for the Promotion of Science (Th
eAmerican Association for
the advancement of 8cienc
Published by e).

前述のようにアレルギー性の挾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリエン類（ＬＴＣ
，、ＬＴＤ４）が重要な因子として関与して込るので、
５−リポキシゲナーゼを失活させ、その作用を阻害する
活性を有する薬剤の出現が強く望まれている。As mentioned above, leukotrienes (LTC), which are 5-lipoxygenase products of arachidonic acid, are used to develop allergic asthma and allergic rhinitis.
,,LTD4) are involved as important factors, so
There is a strong desire for the emergence of a drug that has the activity of deactivating 5-lipoxygenase and inhibiting its action.

本発明者らはビニル誘導体を種々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結果、
本発明に係るビニル誘導体が強力な５−リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性含有することを見込出し本発明を完成
するに至った。The present inventors synthesized various vinyl derivatives, and their 5-
As a result of intensive research on the inhibitory activity of lipoxygenase,
The present invention was completed based on the expectation that the vinyl derivative according to the present invention has a strong 5-lipoxygenase inhibitory activity.

■１発明の目的 本発明は新規なビニル誘導体およびこれを含有する５−
リポキシダナーゼ作用ＩＶＩ害剤を提供することを目的
とする。■1 Purpose of the invention The present invention provides a novel vinyl derivative and a 5-vinyl derivative containing the same.
The object of the present invention is to provide an agent that inhibits lipoxidanase action IVI.

上記目的に沿う本発明ｔＹ、一般式（１）〔式中、（）
ＯｍＰＩ　Ｌ４−　ジヒドロキシＨ１３−メトキシ−４
−ヒドロキシ基、３−工トキシ−４−ヒドロキシ基、３
−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ
基、３．５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３．５−
ジメトキシ−４−ドルオイルオキシバ゛または３，４．
５−　）すメトキシ基を表わす。ｎけトランス配置の二
重結合の数を表わし、ＩＦ１１２である。１目メチレン
の数を表わし、２，３．４’ｔたは５の整数である。The present invention tY in accordance with the above object, general formula (1) [wherein, ()
OmPI L4-dihydroxyH13-methoxy-4
-Hydroxy group, 3-ethoxy-4-hydroxy group, 3
-propoxy-4-hydroxy group, 3,4-dimethoxy group, 3.5-dimethoxy-4-hydroxy group, 3.5-
dimethoxy-4-doloyloxyba or 3,4.
5-) represents a methoxy group. n represents the number of double bonds in the transformer configuration, and is IF112. It represents the number of 1st methylenes and is an integer of 2, 3.4't or 5.

Ｙけ一般式（ｎ） で表わされる基および一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは水
素原子、ハロダン原子またはメトキシ基金示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
ニル誘導体である。Y represents a group represented by the general formula (n) and a group represented by the general formula (III) (wherein X represents a hydrogen atom, a halodane atom or a methoxy group)] be.

また、本発明は一般式（１） 〔式中、（Ｒ）”け３，４−ジヒドロキシ基、３−メト
キシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロキ
シ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３．４−ジ
メトキシ基、３．５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または３
．４．５−　）ジメトキシ基を懺わす。ｎはトランス配
置の二重結合の数を表わし、１または２である。Ｉはメ
チレンの数を表わし、２．３．４オたは５の整数である
。The present invention also provides compounds of the general formula (1) [wherein (R)'' is a 3,4-dihydroxy group, a 3-methoxy-4-hydroxy group, a 3-ethoxy-4-hydroxy group, a 3-propoxy-4- hydroxy group, 3.4-dimethoxy group, 3.5-dimethoxy-4-hydroxy group,
3,5-dimethoxy-4-toluoyloxy group or 3
．． 4.5-) Shows dimethoxy group. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is 1 or 2. I represents the number of methylenes and is an integer of 2.3.4 or 5.

Ｙは一般式（Ｉｔ） で表わされる基および一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは水
素原子、ハロダン原子またはメトキシ基を示す） で表わされる基から選ばれる基′ｆｔ懺わす〕で示され
るビニル誘導体を含有する５−リーキシｒナーゼ作用阻
害剤である。Y is a group represented by the general formula (It) and a group represented by the general formula (III) (wherein, X represents a hydrogen atom, a halodane atom, or a methoxy group). This is a 5-leaxinase action inhibitor containing a vinyl derivative.

本発明における前記式（ｌ肋で示されるハロダン原子と
しては、フロル、クロルもしくはブロムが好ましい。尚
、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤とは
５−リポキシダナーぜの作用を抑制する作用を有する製
剤を意味する。In the present invention, the halodane atom represented by the above formula (l rib) is preferably furor, chlor, or bromine. In the present invention, the term 5-lipoxygenase action inhibitor refers to a preparation having the action of suppressing the action of 5-lipoxygenase. means.

ｌｉｔ、　　発明の具体的設問 本発明の前記式（１）で示されるビニル誘導体は下記式
（ｌＶ）で示されるアルデヒｒ誘導体〔式中、＠１は、
３．４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）基、３，
４−ジ−テトラヒドロピラニルオキシ基、３．４−ジー
（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）基、３．４−ジ−メト
キシメトキシ基、３−メトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）基、３−メトキシ−４−テトラヒドロ
ピラニルオキシ基、３−メトキシ−４−（ｔ−ブチル−
ジメチルシリル）基、３−メ）・キシ−４〜メトキシメ
トキシ基、３−エトキシ−４−（β−メトキシエトキシ
メトキシ）基、３−エトキシ−４−テトラヒドロピラニ
ルオキシ基、３−エトキシ−４−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）基、３−エトキシ−４−メトキシメトキシ基、
３−ノ０ポキシー４−（β−メトキシエトキシメトキシ
）基、３−プロｒｅキシー４−テトラヒドロピラニルオ
キシ基、３−プロポギシー４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）基、３−ゾロポキシ・−４−メトキシメトキシ基
、３．４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）基、３．５−ジメトキ
シー４−テトラヒドロピラニルオキシ基、３．５−ジメ
トキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）基、３．５
−ジメトキシ−４−メトキシメトキシ基、または３．４
．５−　）ジメトキシ基を表わす。ｎけトランス配置の
二重結合の数を表わし、Ｏまたは１である。〕 と下記式（Ｖ）で示されるグリニアール賦薬Ｈｒ・−Ｍ
ｇ−（ＯＨ２）ｋ−Ｃ１（Ｖ）（式中には３．４．５：
または６の整数である）との反応によって得られる下記
式Ｍで示される化合物 （式中但）ｍは儀式の（Ｒ）ｍと同じものを表わす）の
水酸基を保護し、下記式（至）で示されるピペリジン誘
導体 牛たけ下記式（■）で示されるピペラジン誘導体（式中
、Ｘは水素原子、）１０グｙ原子またはメトキシ基を示
す） との縮合反応及び脱保護基反応、脱水反応を行うととに
より得られる。lit, Specific Questions of the Invention The vinyl derivative represented by the formula (1) of the present invention is an aldehy r derivative represented by the following formula (IV) [where @1 is
3.4-di(β-methoxyethoxymethoxy) group, 3,
4-di-tetrahydropyranyloxy group, 3.4-di(t-butyl-dimethylsilyl) group, 3.4-di-methoxymethoxy group, 3-methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy) group, 3-methoxy-4-tetrahydropyranyloxy group, 3-methoxy-4-(t-butyl-
dimethylsilyl) group, 3-meth) xy-4-methoxymethoxy group, 3-ethoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy) group, 3-ethoxy-4-tetrahydropyranyloxy group, 3-ethoxy-4 -(t-butyldimethylsilyl) group, 3-ethoxy-4-methoxymethoxy group,
3-no0 poxy 4-(β-methoxyethoxymethoxy) group, 3-propoxy 4-tetrahydropyranyloxy group, 3-propoxy 4-(t-butyldimethylsilyl) group, 3-zolopoxy-4- Methoxymethoxy group, 3,4-dimethoxy group, 3,5-dimethoxy-4-(
β-methoxyethoxymethoxy) group, 3.5-dimethoxy-4-tetrahydropyranyloxy group, 3.5-dimethoxy-4-(t-butyldimethylsilyl) group, 3.5
-dimethoxy-4-methoxymethoxy group, or 3.4
．． 5-) represents a dimethoxy group. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is O or 1. ] and the Grignard excipient Hr-M represented by the following formula (V)
g-(OH2)k-C1(V) (3.4.5 in the formula:
or is an integer of 6), the hydroxyl group of the compound represented by the following formula M (where m represents the same as the formula (R) m) obtained by the reaction with the following formula (to) Condensation reaction, deprotection group reaction, and dehydration reaction with a piperidine derivative represented by the following formula (■) (wherein, Obtained by doing and doing.

本発明のビニル誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状により異なるが一般に成人１日−！［１０〜２０００
〜、好ましくは２０〜６００■であり、症状に応じて必
要により１〜３回に分けて投与するのがより０投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが静注も可能である。The vinyl derivative of the present invention is used as a 5-lipoxygenase action inhibitor, that is, an antiallergic agent, and the dosage varies depending on the symptoms, but is generally administered per day for an adult. [10-2000
~, preferably 20 to 600 μm, preferably divided into 1 to 3 doses depending on the symptoms. The administration method can take any form suitable for administration, especially oral administration. Although preferred, intravenous administration is also possible.

本発明の化合物は准効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。The compound of the present invention can be used as a quasi-active ingredient or one of the active ingredients alone or mixed with a pharmaceutical carrier or excipient in a conventional manner, and can be used as a tablet, sugar-coated tablet, powder, capsule, granule, suspension, emulsion, etc. It can be applied in various forms such as injection solutions.

相体あるいは賦形剤の例とじ曵は炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリ
ン、アルギン酸、マンニト−ル、タルク、ステアリン酸
マグネシウム等があげられる。Examples of carriers or excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, starch, glucose, lactose, dextrin, alginic acid, mannitol, talc, magnesium stearate, and the like.

次に実施例おｒび試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。EXAMPLES Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

〔実施例−１〕 ７　ｋ　コン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（５０
ｉ＋／）にマグネシウム片１．０６ｇ（４３，６ｍｍｏ
ｌ）　ｆ：加え、攪拌下室源にて１−プロモー４−クロ
ロブタン７．４８．！ｉ’（４３，６ｍ＋００１）の乾
燥テトラヒドロフラン（１０＠ｔ）溶液を１ｏ分を要し
て滴下する。５０分後、３−メトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド６．９９１１
　（２９，１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｍ／）溶液を滴下（２、ざらに１時間室温ニテ攪拌す
る。反応液に飽和塩化アンモニウム水浴液を加え、酢酸
エチルνＣて抽出する。有機層を減圧下溶媒留去し、得
られた残渣をシリカデルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（１ｏｏ：１）溶出画分
より１−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル−５−クロロ−１−ペンタノール６．
１３．ｌｉＦ　（１８，４ｍｍｏｌ）を得た。[Example-1] Dry tetrahydrofuran (50
1.06 g (43.6 mmo
l) f: Add 1-promo-4-chlorobutane 7.48. ! A solution of i' (43,6m+001) in dry tetrahydrofuran (10@t) is added dropwise over 10 min. After 50 minutes, 3-methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyde 6.9911
(29.1 mmol) of dry tetrahydrofuran (1
0m/) solution was added dropwise (2. Stir roughly for 1 hour at room temperature. Saturated ammonium chloride water bath solution was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate νC. The organic layer was evaporated under reduced pressure to obtain a residue. was subjected to silica del column chromatography, and 1-(3-methoxy-4-β-methoxyethoxymethoxy)phenyl-5-chloro-1-pentanol 6.
13. LiF (18.4 mmol) was obtained.

該アルコール化合物５００．０■（１，５０ｍｔｎｏｌ
）を乾燥ピリジン３　ｍｌ　Ｋ　′ｍかし、無水酢酸２
１を加え室温にて４時間攪拌する。反応液に水を加えク
ロロホルムで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水浴液で
洗浄する。得られた有機層を減圧下ｔ６媒留去し、残渣
をシリカデルカラムクロマトグラフィーに付しベンゼン
−酢酸エチル（２０：１）溶出画分より１−アセトキシ
−１−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル−５−クロロペンタン３７９９（１，０
１ｍｍｏｌ）　ｆ得た。The alcohol compound 500.0 (1,50 mtnol
) in 3 ml of dry pyridine, 2 ml of acetic anhydride
1 and stirred at room temperature for 4 hours. Water is added to the reaction mixture, extracted with chloroform, and washed with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution. The obtained organic layer was distilled off under reduced pressure with t6 medium, and the residue was subjected to silica del column chromatography to obtain 1-acetoxy-1-(3-methoxy-4-) from the fraction eluted with benzene-ethyl acetate (20:1). β-methoxyethoxymethoxy)phenyl-5-chloropentane 3799 (1,0
1 mmol) f was obtained.

該ペンタン誘導体３４５．０〜（０，９２ｍｍｏｌ）の
乾ｆｉＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４１１１）
にベンズヒドリルピペラジン４６４．５１１１９（１，
８４ｍ　ｙｎｏｌ）と、　Ｎ、Ｎ−ジイソゾロビルエチ
ルアミン２３７．４１１１＆（１，８４ｍｍｏｌ）ｔ−
加え、アルゴン雰囲気下１６０℃にて２時間攪拌する。A dry solution of 345.0 to (0.92 mmol) of the pentane derivative in N-dimethylformamide (4111)
benzhydrylpiperazine 464.51119 (1,
84m ynol) and N,N-diisozolobylethylamine 237.4111&(1,84mmol)t-
In addition, the mixture was stirred at 160° C. for 2 hours under an argon atmosphere.

反応液に水を加えクロロホルムにて抽出する。有機層を
減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカデルカラムクロ
マトグラフィーに付す。クロロホルム溶出画分よりＮ−
〔５−アセトキシ−５−（３−メトキシ−４−β−メト
キシエトキシメトキシ）フェニル〕ペンチルーＮ′−ベ
ンズヒドリルピペラジン４４５．３＃（０，７５ｍｍｏ
ｌ）を得た。Add water to the reaction solution and extract with chloroform. The solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica del column chromatography. From the chloroform elution fraction, N-
[5-acetoxy-5-(3-methoxy-4-β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]pentyl-N'-benzhydrylpiperazine 445.3# (0.75 mmo
l) was obtained.

該ピペラジン誘導体４９　ｏ９（ｏ、ｓ　３ｍｍｏｌ）
を水酸化ナトリウム１８０ダ（４，５０ｍ７ｎｏｌ）の
メタノール溶＃（１０ｍ／）に加え、室温にて１時間３
０分攪拌する。反応液をＩＮ塩酸水溶液で中性にしてか
らクロロホルムにて抽出し、有機層を減圧下溶媒留去す
る。得られた残渣をメタノール（２０ｍＡりに溶かし、
これにｐ−トルエンスルホン酸−水和物４７３．６ｒｖ
（２，４９ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流する。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｇを加えクロロホルム
にて抽出する。The piperazine derivative 49 o9 (o,s 3 mmol)
was added to a methanol solution of 180 Da (4.50 m7nol) of sodium hydroxide (10 m/g) and stirred at room temperature for 1 hour.
Stir for 0 minutes. The reaction solution was neutralized with IN aqueous hydrochloric acid solution, extracted with chloroform, and the organic layer was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (20 mA,
To this, p-toluenesulfonic acid hydrate 473.6rv
(2.49 mmol) was added and heated under reflux for 5 hours. Add 1 g of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture, and extract with chloroform.

有機層を減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカデルカ
ラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルム溶出画分
よ、ＤＮ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ）フェ
ニル−４−ペンテニル＋　Ｎ／−ベンズヒドリルピペラ
ジン７３．５■（０，１７ｍｍｏｌ）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（ＩＸ）の構造を支持する。The solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica del column chromatography. From the chloroform elution fraction, 73.5 μm (0.17 mmol) of DN-5-(3-methoxy-4-hydroxy)phenyl-4-pentenyl+N/-benzhydrylpiperazine was obtained. Spectroscopic data of this product support the structure of formula (IX) below.

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ／、）ｂ（ｐｐＩ［ｌ）：　１
．１Ｂ−２，６３（１４Ｈ，ｍ）、３７９（３Ｈ，ｓ）
、４．１８（ＩＨ，ｓ）、５゜６６（ＩＨ，ｂｓ　）、
５．９５（ＩＨ。'H-NMR(CI)C/,)b(ppI[l): 1
．． 1B-2, 63 (14H, m), 379 (3H, s)
, 4.18 (IH, s), 5°66 (IH, bs),
5.95 (IH.

ｄｔ（Ｊ＝　１５．５　、５．０Ｈｚ））、６．３２（
ＩＨ，ｄ（Ｊ＝１５．５Ｈｚ））、 ６．７５（３Ｈ，ｍ）、７．０６−７．５３（１０Ｂ、
ｍ）　　　　　゛ ＩＲ（ＫＢｒ’）ｖ”　　：　３４２０　、２９４０　
、２８２０　、１５９５　。dt(J=15.5, 5.0Hz)), 6.32(
IH, d (J=15.5Hz)), 6.75 (3H, m), 7.06-7.53 (10B,
m) ゛IR(KBr')v”: 3420, 2940
, 2820, 1595.

１ＬａＸ １５１Ｂ　、　１４５５　、１２８０ 〔実施例−２〕 ブルゾン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ／
）にマグネシウム片７４　ａ■（３０，６ｍｍ０１）を
加え、帽拌下室温にて１−ブロモ−４−クロロブタン５
．２４９　（３０，６ｍｍｏｌ、）の乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ｒＲ／）溶液を１０分を要して滴下する。1LaX 151B, 1455, 1280 [Example-2] In a blouson atmosphere, dry tetrahydrofuran (20m/
) was added with 74 pieces of magnesium (30.6 mm 01), and 1-bromo-4-chlorobutane 5 was added at room temperature under stirring.
．． A solution of 249 (30.6 mmol,) in dry tetrahydrofuran (10 rR/) is added dropwise over a period of 10 minutes.

５０分後３−メトキシー４−メトキシメトキシベンズア
ルデヒド４．ＯＯｇ（２０，４ｍｍｏｌ　）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ｍ／）［液を滴下し、さらに２時
間室温にて攪拌−する。50 minutes later 3-methoxy4-methoxymethoxybenzaldehyde4. OOg (20.4 mmol) of dry tetrahydrofuran (10 m/ml) was added dropwise and the mixture was further stirred for 2 hours at room temperature.

反応液に飽和塩化アンモニウム水＃ｉ液を加え、酢酸エ
チルにて抽出する有機層を減圧下′Ｎ４媒貿去し、得ら
れた残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付す
。クロロホルム−メタノール（１００：１）沼田画分よ
り１−（３−メトギン−４−メトキシメトキシ）フェニ
ル−５−クロロ−１−ペンタノール３．３２．ＩＦ　（
１１，５ｍｍｏ１．）を化ピリジン１５ＭＩＶＣｆＩｊ
Ｉかし、無水酢＃ｌ　１０　ｍｌを加え室温にて２時間
攪拌する。反応液に水を加えクロロホルムで抽出彼、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を減圧
下溶媒留去するととにより１−アセトキシ−１−（３−
メトキシ−４−メトキシメトキシ）フェニル−５−クロ
ロペンタン３．６２．！ｉ＋　（１０，９ｍｍｏｌ）を
得た。Saturated ammonium chloride solution #i was added to the reaction mixture, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was removed under reduced pressure with N4 medium, and the resulting residue was subjected to silica duplex column chromatography. Chloroform-methanol (100:1) 1-(3-methogine-4-methoxymethoxy)phenyl-5-chloro-1-pentanol from Numata fraction 3.32. IF (
11.5 mmo1. ) Pyridine 15MIVCfIj
Add 10 ml of anhydrous vinegar and stir at room temperature for 2 hours. Add water to the reaction solution, extract with chloroform, and wash with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was evaporated under reduced pressure to give 1-acetoxy-1-(3-
Methoxy-4-methoxymethoxy)phenyl-5-chloropentane 3.62. ! i+ (10.9 mmol) was obtained.

該ペンタン訪導体１．００９　（３，０ｍ　ｍｏｌ）の
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミＰ溶’ｉ（１０ｍ／）
に４−ベンズヒドロキシピペリジン１．２１９　（４，
５ｍｍｏｌ）と％Ｎ、Ｎ−ジイソゾロビルエチルアミン
７８　（ＩＩＶＩ（６，１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン
雰囲気下１６０℃にて２時間攪拌する。反応液に水を加
え、クロロホルムにて抽出する。有機層を減圧下醒媒留
去し得られた残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィ
ーに付す。クロロホルム−メタノール（５０：１）溶出
画分よりＵ−〔Ｓ−アセトキシ−５−（３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ）フェニル〕ペンチルー４−ベン
ズヒドロキシピペリジン１．２０．！ｉ’　（２，１ｍ
ｍｏｌ）を得た。A solution of 1.009 (3.0 m mol) of the pentane conductor in dry N,N-dimethylformamide P (10 m/)
4-benzhydroxypiperidine 1.219 (4,
5 mmol) and %N,N-diisozorobylethylamine 78 (IIIV (6.1 mmol)) and stirred at 160°C for 2 hours under an argon atmosphere. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. Organic layer The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica column chromatography.U-[S-acetoxy-5-(3-methoxy-
4-methoxymethoxy)phenylpentyl-4-benzhydroxypiperidine 1.20. ! i' (2,1m
mol) was obtained.

該ピペリジン舖導体１．１９ｇ（２，１２ｍｍｏｌ、）
　ｆ：水酸化ナトリウム４２４■（１０，６０ｍｍｏｌ
／）のメタノール溶液（２０＋／）に加え室温にて１時
間３０分攪拌する。反応液をＩＮ塩酸水溶捨て中性にし
てからクロロホルムで抽出し、有機層を減圧下溶媒留去
する、得られた残渣を８０チ酢酸水溶液に溶かし２時間
加熱還流する。反応液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で
中性とした後酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下溶
媒留去し得られた残渣をシリカダルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：　１
）溶出画分よりＮ−（５−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシ）フェニル−４−ペンテニル〕−４−ペンズヒＰロ
キシピペリジン１５７．０■（０，３４ｍｍｏｌ）を得
た。このものの分光学的データは下記式（Ｘ）の構造を
支持する。1.19 g (2.12 mmol) of the piperidine conductor
f: Sodium hydroxide 424■ (10,60 mmol
/) in methanol solution (20+/) and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. The reaction solution was neutralized by discarding an aqueous solution of IN hydrochloric acid, and then extracted with chloroform. The solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in an aqueous solution of 80 thiacetic acid and heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was neutralized with IN aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica dull column chromatography, and chloroform-methanol (20:1
) 157.0 μm (0.34 mmol) of N-(5-(3-methoxy-4-hydroxy)phenyl-4-pentenyl]-4-penzuhyP-roxypiperidine was obtained from the elution fraction. Spectroscopic analysis of this product The data support the structure of formula (X) below.

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩＩＣ７５）δ（ｐｐｍ）：　１．
３６−３．１６（１４Ｈ，ｍ）、３．４６（ＩＨ，ｍ）
、３．７６（３Ｈ，ｓ）、５．４５ｒｌＨ＋ｓ）、５．
９０（ＩＨ。' H-NMR (CIIC75) δ (ppm): 1.
36-3.16 (14H, m), 3.46 (IH, m)
, 3.76 (3H, s), 5.45rlH+s), 5.
90 (IH.

ｄｔ（Ｊ＝１５．５　、５．０［（ｚ））　、　６．３
０（ＩＨ，ｄ（Ｊ＝１５５Ｈｚ））、６７５（４ｕ、ｍ
）、７．０６−７．４３（１０Ｈ。dt(J=15.5, 5.0[(z)), 6.3
0 (IH, d (J = 155 Hz)), 675 (4u, m
), 7.06-7.43 (10H.

ｍ） ＴＲ（ＫＢｒ）ν”　　：　３４２０１２９４５１１５
９０．１５１８１０ａＫ １４５５．１２８０ 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−ｓｔｓ　ｔイー
グル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地〔ギブコラがラドリーズ
（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）ｉ９
０％含む培養液中に５　Ｘ　１０’個／ｌｄとなるよう
に希釈する。m) TR(KBr)ν”: 342012945115
90.151810aK 1455.1280 Test Example 5 - Lipoxygenase action inhibition activity Basal medium of mouse mastocytoma cell line P-stst Eagle (manufactured by Gibco Laboratories) i9
Dilute to 5 x 10' cells/ld in a culture medium containing 0%.

希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪培養した後、培
養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。After culturing the diluted solution in the air at 37° C. for 48 hours with shaking, the culture solution is cooled on ice and centrifuged to collect the cells.

該細胞をｐｌ（７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２
　Ｘ　１０’個／ｌｎｌとする。該浮遊液を超音波細胞
破砕機で処理したあと、１０分間１０，０００　ｒｐｍ
で遠心分離し、−１−清を５−リポキシゲナーゼ酵素液
とする。放射性標識アラキドン酸（１０μキ＝リー／　
ｍｌ　）を２０μ！、インドメタシン（２ＸＩＱ−８モ
ル）および試験する本発明に係るビニルＩ導体をそれぞ
れ試駆管に入れ、これにリン酸緩衝液、０．４　　ｓ　
ｍｌ、　　　、Ｈ１ｇ酵素液　ｏ、４　５ｔｓｌ、　　
　８　　ｍ　　ＶＣａ（：ｌ−２（塩化カルシウム）Ｈ
ｍｏ、１＊ｔ−ｑ加え、３７℃で５分間反応させる。水
冷後Ｉ　Ｎ　−Ｅ（Ｃ４（塩酸）６０μｇを加え、酢酸
エチルエステル８ηｒｅで抽出する。抽出液を濃縮１１
．て得らねる濃縮拾をシリカグル薄層デレー）　（Ｍθ
ｒｃｋ　”Ｆ２５４　）にスポットし展開する。阻害活
性の測定は、ラジオ薄層り０−ｒトスキャナ−［Ｄｏｎ
ｎｓｃｈｉｃｈｔ−８ｃａｎｏｅｒ　［Ｉ　ＬＪ３２７
２３、ペルスオルト（Ｂｏｒｔｈｏｌｄ）社製〕で検出
される５−リポキシｒナーゼ生成物である５−ＨＥＴＥ
　（５−（ｓ）−ヒＰロキシー６，８，１１．１４−エ
イコサテトラエン＠）、Ｌ’ｒＢ（ロイコトリエンＢ４
）に相当する部分を集め、液体シンチレーシｌンカウン
ターで放射能を測定することによって行う。前記５−リ
ポキシｒナー・Ｖ生成物の産生Ｉノ減少により５−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結果
、下記の表ｉに示す如く著名々５５−リボキシｒナーゼ
用阻害活性を見い出した。また、表■に示さない本発明
に係るビニル誘導体についても同様な５−リポキシゲナ
ーゼ作用阻害活性を有することが確認された。The cells were resuspended in pl(7,4) phosphate buffer at a concentration of 2.
X 10' pieces/lnl. After treating the suspension with an ultrasonic cell disrupter, the suspension was heated at 10,000 rpm for 10 minutes.
The solution is centrifuged and the -1-natant is used as a 5-lipoxygenase enzyme solution. Radioactively labeled arachidonic acid (10 μK/R)
ml) to 20μ! , indomethacin (2XIQ-8 mol) and the vinyl I conductor according to the present invention to be tested were placed in test tubes, and phosphate buffer was added to the test tube for 0.4 s.
ml, H1g enzyme solution o, 4 5tsl,
8 m VCa (: l-2 (calcium chloride) H
Add mo, 1*t-q, and react at 37°C for 5 minutes. After cooling with water, add 60μg of IN-E (C4 (hydrochloric acid) and extract with 8ηre of ethyl acetate. Concentrate the extract 11
．． (Mθ
rck"
nschicht-8canoer [I LJ327
23, 5-HETE, a 5-lipoxy rnase product detected in Borthold
(5-(s)-hyProxy6,8,11.14-eicosatetraene@), L'rB (leukotriene B4
) is collected and the radioactivity is measured using a liquid scintillation counter. The inhibitory activity of 5-lipoxygenase is confirmed by the decrease in the production of the 5-lipoxygenase product. As a result of the test, remarkable inhibitory activity against 55-riboxynase was found as shown in Table i below. Furthermore, it was confirmed that vinyl derivatives according to the present invention not shown in Table (1) also have similar 5-lipoxygenase action inhibiting activity.

表１　　５−１）ｄ？キシダナーゼ作用阻害活性尚、表
中５０１１阻害濃度とは本発明に係るビニル誘導体を導
入しない場合の５−　ＨＥＴＥ及びＬ’ｒＢ４の産生量
を１００１とした場合、該ビニル誘導体の導入により前
記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０チまで抑
制する為に要したビニル誘導体濃度を意味する。Table 1 5-1) d? Oxidanase action inhibition activity Note that the 5011 inhibitory concentration in the table refers to the amount of 5-lipoxygenase produced by introducing the vinyl derivative, assuming that the amount of 5-HETE and L'rB4 produced without introducing the vinyl derivative according to the present invention is 1001. It means the concentration of vinyl derivative required to suppress the amount of product produced by 50%.

急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ値は
いずれも１００１ｇ以上であり、有効量に比べて高い安
全性が確認された。Acute Toxicity An acute toxicity test was conducted by oral administration using ICR male mice (5 weeks old). The LD5o values of the compounds of the present invention were all 1001 g or more, confirming high safety compared to the effective dose.

Ｗ１発明の作用効果 本発明によれば、新規なビニル−導体およびこれを含有
する５−リＩキシゲナーゼ作用阻害剤が提供される。Effects of the W1 Invention According to the present invention, a novel vinyl conductor and a 5-ly I xygenase action inhibitor containing the same are provided.

本発明の−Ｆ記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用
阻害活性を有することが明らかにされた。即ち、上記化
合物は５−リ４キシｒナー−−ｂ’の作用を阻害するこ
とにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって生成さ
れるアレルギー発症因子であるＬＴ（”’４．　ＬＴｒ
）４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することか
で館る。従って、該ビニル誘導体は５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻
炎等に対して有効に使用することができる。It has been revealed that the compound -F of the present invention has an activity of inhibiting the action of 5-lipoxygenase. That is, by inhibiting the action of 5-lipoxygenase, the above compound inhibits the allergy-inducing factor LT ("'4.
) 4 by suppressing the production of leukotrienes. Therefore, the vinyl derivative can be effectively used as a 5-lipoxygenase inhibitor for allergic asthma, allergic rhinitis, etc.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロ
キシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−
ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基
、３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または
３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎはトランス配
置の二重結合の数を表わし、１または２である。ｌはメ
チレンの数を表わし、２、３、４または５の整数である
。Ｙは一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
ニル誘導体。(1) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, (R)^m is 3,4-dihydroxy group, 3-methoxy-4-hydroxy group, 3-ethoxy -4-hydroxy group, 3-propoxy-4-hydroxy group, 3,4-
It represents a dimethoxy group, 3,5-dimethoxy-4-hydroxy group, 3,5-dimethoxy-4-toluoyloxy group or 3,4,5-trimethoxy group. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is 1 or 2. l represents the number of methylenes and is an integer of 2, 3, 4 or 5. Y is the general formula (II) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) The group represented by and general formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) (In the formula, X is hydrogen (represents a group selected from the groups represented by the following) (represents a group represented by the following formula): a vinyl derivative represented by the following formula. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロ
キシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−
ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基
、３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または
３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎはトランス配
置の二重結合の数を表わし、１または２である。ｌはメ
チレンの数を表わし、２、３、４または５の整数である
。Ｙは一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
ニル誘導体を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
。(2) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, (R)^m is 3,4-dihydroxy group, 3-methoxy-4-hydroxy group, 3-ethoxy -4-hydroxy group, 3-propoxy-4-hydroxy group, 3,4-
It represents a dimethoxy group, 3,5-dimethoxy-4-hydroxy group, 3,5-dimethoxy-4-toluoyloxy group or 3,4,5-trimethoxy group. n represents the number of double bonds in trans configuration, and is 1 or 2. l represents the number of methylenes and is an integer of 2, 3, 4 or 5. Y is the general formula (II) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) The group represented by and general formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) (In the formula, X is hydrogen A 5-lipoxygenase action inhibitor containing a vinyl derivative represented by the following formula: