JPS6144853A - Gamma-linoleic acid derivative and thrombocyte coagulation suppressing agent containing same - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (R is group of formula II, formula III, formula IV, etc.). EXAMPLE:alpha-Tocopherol gamma-linoleic acid ester. USE:Preventive for thrombosis caused by the coagulation of thrombocyte (e.g. myocardial infarction, ischemic fit after cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc.). It can be used also as a preventive for metastasis of cancer. It remarkably suppresses the thrombocyte-coagulation induced by arachidonic acid or collagen. PREPARATION:The compound of formula I can be prepared by condensing gamma- linoleic acid or its reactive derivative (e.g. thiazolidine-thionamide derivative of carboxylic acid) with alpha-tocopherol, 3-oxymethylpyridine, pyridoxamine or methyl 4-aminobenzoate, in the presence of a condensation agent such as dicyclohexylcarbodiimide.

Description

【発明の詳細な説明】 ■３発明の背景 技術分野 本発明は、新規なγ−リルン酸誘導体およびこれを含有
する血小板凝集抑制剤に関するものである。本発明によ
って提供されるγ−リルン酸誘導体は新規化合物であっ
て、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従って血小板
凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有効である。Detailed Description of the Invention (3) Background of the Invention Technical Field The present invention relates to a novel γ-lylunic acid derivative and a platelet aggregation inhibitor containing the same. The γ-lylunic acid derivative provided by the present invention is a new compound and has a strong platelet aggregation inhibiting effect. Therefore, it is effective in preventing diseases caused by platelet aggregation, such as thrombosis.

また、血小板の凝集がガンの転移にも関与していること
が知られており、本発明の化合物はガン転移の予防効果
も有する。Furthermore, platelet aggregation is known to be involved in cancer metastasis, and the compounds of the present invention also have a preventive effect on cancer metastasis.

先行技術 γ−リルン酸は抗血栓症のプロスタグランジンＥ１の前
駆体であるジホモγ−リルン酸へ生体内で変換されるこ
とが知られており、重要な化合物である。心筋梗塞や脳
血栓といった血栓症は、近年成人病の中で大きな割合を
占めるに至っており、これを有効に予防する薬剤の出現
が強く望まれている。Prior art γ-lylunic acid is an important compound as it is known to be converted in vivo to dihomo-γ-lylunic acid, which is a precursor of antithrombotic prostaglandin E1. Thrombosis, such as myocardial infarction and cerebral thrombosis, has recently come to account for a large proportion of adult diseases, and there is a strong desire for the emergence of a drug that can effectively prevent this.

■９発明の目的 本発明者等はγ−リルン酸誘導体を種々合成し、それら
の薬理活性を鋭意研究した結果、本発明に係るγ−リル
ン酸が優れた血小板凝集抑制作用を右することを見い出
し本発明を完成させるに至った。■9 Purpose of the Invention As a result of synthesizing various γ-lylunic acid derivatives and intensively researching their pharmacological activities, the present inventors found that the γ-lylunic acid according to the present invention has an excellent platelet aggregation inhibiting effect. Heading: The present invention has been completed.

本発明は新規なγ−リルン酸誘導体およびこれを含有す
る血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。本発
明に係るγ−リルン酸誘導体は強力な血小板凝集抑制作
用を有し、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症やガン
転移等の予防剤として有用である。An object of the present invention is to provide a novel γ-lylunic acid derivative and a platelet aggregation inhibitor containing the same. The γ-lylunic acid derivative according to the present invention has a strong platelet aggregation inhibitory effect and is useful as a preventive agent for diseases caused by platelet aggregation, such as thrombosis and cancer metastasis.

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。ず
なわら本発明は一般式（１） 一般式＜１） ［式中、Ｒは Ｃト１３ なる基（１）、 なる基（ＩＩ［）、 るγ−リルンＭＭ導体である。また本発明は一般式（１
） し式中、Ｒは ＣＨ。The object of the present invention is achieved by the configuration shown below. The present invention is a γ-Rirun MM conductor represented by the general formula (1) General formula <1) [wherein R is a Ct13 group (1), a group (II[)], or a γ-Rirun MM conductor. Further, the present invention relates to the general formula (1
) In the formula, R is CH.

なる基（ｎ）、 なる基（Ｉｌ［）、 なるＩＩ（Ｖ）から選ばれる基を表わす］で示されるγ
−リルン酸誘導体を含有する血小板凝集抑制剤である。γ represented by a group selected from (n), a group (Il [), and II (V)]
- A platelet aggregation inhibitor containing a lylunic acid derivative.

尚、本発明において血小板凝集抑制剤とは血小板の凝集
を抑制する作用を有する製剤を意味する。In the present invention, the term "platelet aggregation inhibitor" means a preparation that has the effect of inhibiting platelet aggregation.

■０発明の詳細な説明 本発明のγ−リルン酸誘導体はγ−リルン酸あるいはこ
れの反応性誘導体とα−トコフＩロール、３−オキシメ
チルビリジン、ピリドキサミンまたは４−アミノ安心香
酸メチルニスデルとを縮合さＵることにより得られる。0 Detailed Description of the Invention The γ-lylunic acid derivative of the present invention is a combination of γ-lylunic acid or a reactive derivative thereof and α-tocof I role, 3-oxymethylpyridine, pyridoxamine, or 4-aminobenzoic acid methylnisder. Obtained by condensation.

縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例えばジシ
クロへキシルカルポジ、イミド　が好適に用いられる。As the condensing agent used in the condensation, for example, dicyclohexyl carposi and imide are preferably used.

前記反応性誘導体としてはカルボン酸のチアゾリジンヂ
オンアミド誘導体を挙げることができる。また本発明の
γ−リルン酸誘導体は血小板凝集抑制剤の有効成分若し
くは有効成分の１つとして使用可能で、血小板凝集に起
因する疾患であれば有効に作用するが、特に抗血栓症剤
またはガン転移予防剤として使用され、投与量は一般に
成人１日量的１００〜１５００ｍｇであり、必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望
ましいが、静注も可能である。Examples of the reactive derivatives include thiazolidinedionamide derivatives of carboxylic acids. Furthermore, the γ-lylunic acid derivative of the present invention can be used as an active ingredient or one of the active ingredients of a platelet aggregation inhibitor, and is effective in treating diseases caused by platelet aggregation, but is particularly effective as an antithrombotic agent or cancer-causing agent. It is used as a metastasis preventive agent, and the dosage is generally 100 to 1500 mg per day for adults, preferably divided into 1 to 3 doses if necessary. The method of administration can take any form suitable for administration, with oral administration being particularly preferred, although intravenous injection is also possible.

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。The compound of the present invention may be formulated into tablets, powders, capsules, or granules either alone or mixed with pharmaceutical carriers or excipients in a conventional manner. Examples of carriers or excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, starch, sucrose, lactose, talc, magnesium stearate, and the like. In addition to the above-mentioned solid formulations, the compounds of the present invention can also be used in oily suspensions,
It can also be made into a liquid preparation such as syrup.

本発明の化合物をブイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。The compounds of the present invention can also be stabilized by inclusion with cyclodextrin.

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。EXAMPLES Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例　１ アルゴン雰囲気下６．９．１２−オクタデカトリエン酸
４５４Ｉ　Ｑ　　（１、６３１１１ｏ１）を乾燥１，２
−ジクロロエタン１０ｍ１に溶解した溶液に、室温にて
４−ジメチルアミノピリジン２０１１１９　　（０，１
６＋１１１１１０１）　、Ｎ、　Ｎ’　　−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド ロール６２６ｍｌＪ　　＜１．４７ｍｍｏｌ）を乾燥１
，２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解した溶液を順に添加
した。室温で一夜反応させた後、生じた沈澱を濾過し母
液に水を加えジクロロメタンで３回抽出、水洗した。抽
出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し抽出残渣１０３８１１１（ｌを得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し１〕−へキサン
・ベンゼン（２：１．）溶出画分よりαートコフェロー
ルγーリルン酸エステル９　１　６ｍ　ｏ　　（　１　
、　３３１＋１ａ＋ｏｆ）を得た。コ（Ｄものの分光学
的データは下記式（ＶＩ）の構造を支持する。Example 1 Drying 6.9.12-octadecatrienoic acid 454I Q (1,63111o1) 1,2 under argon atmosphere
- 4-dimethylaminopyridine 201119 (0,1
6+1111101), N, N'-dicyclohexylcarbodiimidrol 626 mlJ <1.47 mmol) was dried 1
, 2-dichloroethane (2 ml) were sequentially added. After reacting overnight at room temperature, the resulting precipitate was filtered, water was added to the mother liquor, extracted three times with dichloromethane, and washed with water. After drying the extracted organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an extraction residue of 1038111 (l).The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with 1]-hexane-benzene (2:1.) From the fraction, α-tocopherol γ-lylphuric acid ester 9 1 6 m o (1
, 331+1a+of) was obtained. The spectroscopic data of (D) supports the structure of formula (VI) below.

ＩＲ　　１，ｌ，；、朶（ｃｍ−１）　　　１７５５”
ｌ−ＩＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．９７（３１４
ｂｓ）　、２．００　（３日，ｂｓ）、、２．０８　（
３Ｈ。IR 1,l, ;, halo (cm-1) 1755"
l-INMR (deuterated chloroform) δ: 1.97 (314
bs), 2.00 (3 days, bs), 2.08 (
3H.

ｂｓ）　、２．　６０　（４）１，　ｂｔ，　Ｊ＝６．
　５Ｈｚ　）、２、　８　２　（４Ｈ，　ｂｔ，　Ｊ＝
５Ｈｚ　）　、５’．　２．３　〜５、　　５０．（６
Ｈ） 〈 実施例　２ アルゴン雰囲気下６，９．１２ーオクタデカトリエン酸
５ＱＱｍ　Ｑ　　（　１　、　７９６＋ａ＋ｌｌｏｆ）
を乾燥１，２−ジクロロエタン１０ａ＋ｌに溶解した溶
液に室温にて４−ジメチルアミノピリジン２２ｍｇ　　
（０．１８Ｑｖｉｏｌ）　、Ｎ，　Ｎ’　　−ジシクロ
へキシルカルボジイミド４０８ｍｇ　（１．９７７ｍｍ
ｏｌ）、３−ピリジンメタノール２１６ｍｇ　（１．９
７９ｍｌＩｌｏｌ）を乾燥し、１，２−ジクロロエタン
２ｍｌに溶解した溶液を順に添加した。室温にて一夜反
応さけた後、生じた沈澱を濾過し母液に水を加えジクロ
ロメタンで３回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後，ＶＩ媒を減圧留去し、抽出残渣８７
９１１１（］を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼン・クロロホルム（２：１
）溶出画分より６．９．１２−オクタデカトリエノイル
−３−ヒドロキシメチルピリジン３７８ｍ　Ｏ（１，０
２３１１１ｍｏｌ）を得た。このものの分光学的データ
は下記式（■）の構造を支持する。bs), 2. 60 (4) 1, bt, J=6.
5Hz), 2, 8 2 (4H, bt, J=
5Hz), 5'. 2.3 ~5, 50. (6
H) <Example 2 6,9.12-octadecatrienoic acid 5QQm Q (1, 796+a+llof) under argon atmosphere
22 mg of 4-dimethylaminopyridine was added to a solution of 10 a+l of dry 1,2-dichloroethane at room temperature.
(0.18Qviol), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide 408mg (1.977mm
ol), 3-pyridine methanol 216 mg (1.9
79 ml Ilol) was dried, and a solution dissolved in 2 ml of 1,2-dichloroethane was sequentially added. After the reaction was allowed to stand overnight at room temperature, the resulting precipitate was filtered, water was added to the mother liquor, and the mixture was extracted with dichloromethane three times and washed with water. After drying the extracted organic layer over anhydrous sodium sulfate, the VI medium was distilled off under reduced pressure, leaving an extraction residue of 87.
9111 () was obtained. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and benzene/chloroform (2:1
) 6.9.12-octadecatrienoyl-3-hydroxymethylpyridine 378m O(1,0
23111 mol) was obtained. Spectroscopic data of this product support the structure of the following formula (■).

ＩＲνツル　（ｃｍ−’　）　：　１７４５、’ｌ−１
ｌ−１−Ｎ重クロロホルム）δ：０．７７〜０゜９９　
（３Ｈ）、１．１７〜２．６０　（１６）−１）、２、
７７　（４１−１，ｂｔ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）　、５
．１０　（２Ｈ，ｂｓ）　、５．３３　（６Ｈ，ｂｔ、
５．５Ｈｚ　）　、７．２７　（１」、　ｄｄ、　Ｊ”
＝８Ｈｚ　、　４Ｈｚ　）、７、６８　（１Ｈ，ｄｄｄ
　、　Ｊ−８１−１ｚ　、　２Ｈｚ　、　２ｌ−１ｚ　
　　）　　、　　８．　　５５　　　（ＩＨ，ｄｄ、　
　　Ｊ＝４Ｈｚ　　　、　　　２Ｈｚ　）　、　８．５
８　（１Ｈ，ｂｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、実施例　３ アルゴン雰囲気下ｆ３，９．１２−オクタデカトリ■ン
酸５００ｎ＋（１（１，７９６ｖｎｏｌ）を乾燥１．２
−ジクロロメタン１０ｍ１に溶解した溶液に室温にて４
０１）　、Ｎ、　Ｎ’　　−ジシクＯヘキシｌレカルボ
ジイミド４０７ＩＩ１ｇ　（１，９７３１１ｍｏｌ）２
−メルカプトチアゾリン２１５ｍｏ　　（１，９７０ｍ
ｍｏｌ）を順に添加した。室温で２時間反応させた後、
生じた沈澱を濾過し、母液に１Ｍ定氷水酸化ナトリウム
水溶液加え、ジクロロメタンで３回抽出、水洗した。IRν crane (cm-'): 1745,'l-1
l-1-N deuterated chloroform) δ: 0.77-0°99
(3H), 1.17-2.60 (16)-1), 2,
77 (41-1, bt, J=5.5Hz), 5
．． 10 (2H, bs), 5.33 (6H, bt,
5.5Hz), 7.27 (1", dd, J"
=8Hz, 4Hz), 7, 68 (1H, ddd
, J-81-1z, 2Hz, 2l-1z
), 8. 55 (IH, dd,
J=4Hz, 2Hz), 8.5
8 (1H, bd, J=2Hz), Example 3 Drying f3,9.12-octadecatrinic acid 500n+(1 (1,796 vnol) under argon atmosphere 1.2
- in a solution dissolved in 10 ml of dichloromethane at room temperature
01) ,N,N'-disycOhexylrecarbodiimide 407II1g (1,97311mol)2
-Mercaptothiazoline 215mo (1,970m
mol) were added in order. After reacting for 2 hours at room temperature,
The resulting precipitate was filtered, and 1M iced aqueous sodium hydroxide solution was added to the mother liquor, extracted three times with dichloromethane, and washed with water.

抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、抽出残渣６７１　ｍ　’Ｑを臂た。該残キ 渣をシリカゲルカラムクロ７トグフイーに付しクロロホ
ルム溶出画分よりＮ　−（６，９，１２−オクタデカト
リエノイル）−２−チオチアゾリン５７３１１９　　（
１，５５ｍｍｏｌ）を得た。After drying the extracted organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the extraction residue 671 m'Q was collected. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with chloroform was extracted with N-(6,9,12-octadecatrienoyl)-2-thiothiazoline 573119 (
1.55 mmol) was obtained.

アルゴン雰囲気下ビリドキυミンニＭＡＷ！ｉ塩３４９
ｍｇ（１，４４７１１１Ｉｌ１０１）ヲテトラヒトロフ
ラン１２ｍ１にサスペンドし、室温にてトリエチルアミ
ン１．Ｏｌｍ　ｌ　　（７，２４６ｍｍｏｌ）を添加し
た。Under an argon atmosphere, it's exciting υ minni MAW! i salt 349
mg (1,447111Il101) was suspended in 12ml of tetrahydrofuran and 1.0mg of triethylamine was added at room temperature. Olml (7,246 mmol) was added.

３時間３０分開俵この反応混液にＮ　−（６，９，１２
−オクタデカトリ１ノイル）−２−チオチアゾリン５５
０ｍ　ａ　　（１，４４９１１ＲＩＯ＋＞をテトラヒド
ロフラン２ｍｌに溶解した溶液を加え室温にて一夜反応
させた。反応混液を水で３倍量に希釈後、酢酸エチルで
３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残漬６３０１１１（Ｊ
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム・メタノール（９５：５）溶出画
分よりＮ　−（６，９，１２−オクタデカトリエノイル
）ピリドキサミン３２３＋１１（１（０，７５４ｍｍｏ
ｌ）を得た。このものの分光学的データは下記式（■）
の構造を支持する。N-(6,9,12
-octadecatri-1-noyl)-2-thiothiazoline 55
A solution of 0m a (1,44911RIO+> dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran was added and allowed to react overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted to 3 times the volume with water, then extracted 3 times with ethyl acetate and washed with water. The extracted organic layer was After drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the extraction residue 630111 (J
I got it. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N-(6,9,12-octadecatrienoyl)pyridoxamine 323+11(1(0,754mmol)
l) was obtained. The spectroscopic data of this is the following formula (■)
support the structure of

ＩＲｖ望みｊ　　（ｃｍ−１）：　３６００，３４４０
゜１６３５．１５１５ ’ｌ−１ｌ−１−Ｎ重クロロホルム）δ：０．７７〜０
゜９９　（３１−１）　、　１　、１７〜２．３３　（
１６Ｈ）、２．４３　（３Ｈ，Ｓ）、２．６０〜２．９
３　（４Ｈ＞、４４０　（２Ｈ，ｙ、Ｊ＝ｆ３Ｈ２＞、
４．ｅＯ（２Ｈ，１）Ｓ）　、５．１７〜５．５０（６
８）。IRv desired j (cm-1): 3600, 3440
゜1635.1515'l-1l-1-N deuterium chloroform) δ: 0.77-0
゜99 (31-1), 1, 17-2.33 (
16H), 2.43 (3H, S), 2.60-2.9
3 (4H>, 440 (2H, y, J=f3H2>,
4. eO(2H,1)S), 5.17-5.50(6
8).

７、４３　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ） 実施例　４ アルゴン雰囲気下６，９．１２−オククデカｌ−リエン
酸３００ｍ　Ｑ　　（１，０７８ｖｎｏｌ）を乾燥アセ
トニトリル６ｍｌに溶解した溶液に、ヨウ化２−クロム
−１−メチルピリジニウム３８６ｍｏ　　（１，５１１
１１１Ｉ１１０１）、トリエチルアミン０．４７ｍ　ｌ
　　（３゜３７２ｍｍｏｌ）４−アミノ安息香酸メチル
１６３ＩＩ１ｇ（１、０７８ｍｍｏｌ）を順に加え、加
熱還流下に１時間２０分反応させた。室温まで放冷侵水
を加え、ジクロルメタンで３回抽出、水洗した。抽出有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去し、抽出残渣５８９ｍａを得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマドグフィーに何し、ベンゼン、酢酸エチ
ル溶出画分よりＮ　−（６，’９．１２−オクタデカト
リエノイル）−４−アミノ安息香酸メヂル２４０＋ｎｏ
　　（０，５８３ａ＋ｍｏｌ）を得た。7,43 (I H, bs) Example 4 Under an argon atmosphere, 2-chromium-1 iodide was added to a solution of 300 mQ (1,078 vnol) of 6,9.12-ocucudeca-l-rienoic acid dissolved in 6 ml of dry acetonitrile. -Methylpyridinium 386mo (1,511
111I1101), triethylamine 0.47ml
(3°372 mmol) 1 g (1,078 mmol) of methyl 4-aminobenzoate was added in order, and the mixture was reacted for 1 hour and 20 minutes under heating under reflux. The mixture was allowed to cool to room temperature, added with water, extracted three times with dichloromethane, and washed with water. After drying the extracted organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an extracted residue of 589 ma. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fractions eluted with benzene and ethyl acetate were extracted with N-(6,'9.12-octadecatrienoyl)-4-aminobenzoic acid 240+no.
(0,583a+mol) was obtained.

アルゴン雰囲気下、該メチルエステル９１ｍ９（０，２
２７ｍｍｏｌ）をメタノール４１１１１に溶解した溶液
に水２ｍｌ、水酸化ナトリウム８８潜ｇ（２、２００ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で４０分つづいて６５乃至７０℃
で３時間２０分反応させた室温まで放冷後、水を加え、
３Ｍ定塩酸にて酸性化しクロロホルムで３回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧留去しＮ　−（６，９，１２−オクタデカ
トリエノイル）−４−アミノ安息香酸８５１１１９　　
（０，２１４ｍ１Ｉｌｏｌ）を得た。このものの分骨光
学的テ゛−夕は下記式（ＩＸ）の構造を支持する。Under an argon atmosphere, 91m9 (0,2
27 mmol) dissolved in methanol 41111, 2 ml of water, 88 subg of sodium hydroxide (2,200 m
mol) and then heated at room temperature for 40 minutes at 65 to 70°C.
After cooling to room temperature, water was added,
The mixture was acidified with 3M constant hydrochloric acid, extracted three times with chloroform, and washed with water. After drying the extracted organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N-(6,9,12-octadecatrienoyl)-4-aminobenzoic acid 851119.
(0,214mllol) was obtained. The optical structure of this material supports the structure of the following formula (IX).

ＩＲ：４Ｆ　　（ＣＩ−’　）：３３６０．１７００゜
１６１５．１５２０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ： ０７７〜１．０３　（３Ｈ）、１．１０〜２゜６０　（
１６Ｈ）、２．７８　（４Ｈ，ｂｔ、Ｊ＝５Ｈｚ　　）
　、５．３１　　（６Ｈ，ｂｔ、Ｊ−５Ｈｚ　　）、７
．５３　　（２Ｈ，ｄ　　、Ｊ＝８．５Ｈｚ　　、８゜
００　　＜２８．ｄ　　、Ｊ−８，５Ｈ２）血小板凝集
抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ　：　５
ｘ　１０’個／Ｉｌｌ、　）を得る。IR: 4F (CI-'): 3360.1700°1615.1520°'H-NMR (deuterated chloroform) δ: 077-1.03 (3H), 1.10-2°60 (
16H), 2.78 (4H, bt, J=5Hz)
, 5.31 (6H, bt, J-5Hz), 7
．． 53 (2H,d, J=8.5Hz, 8゜00<28.d, J-8,5H2) Platelet aggregation inhibitory effect Using a syringe containing 3.8% sodium citrate solution (1 volume), rabbit Nine volumes of blood are collected from the carotid artery. The blood is centrifuged to obtain platelet-rich plasma (PRP: 5
x 10' pieces/Ill, ) are obtained.

該ＰＰＰ２６８μａをキュベツトに入れ、３７℃恒温権
で２分間加温し、試験するγ−リルン酸誘導体のエタノ
ール溶液２μＬを加え３分間インキュベートした後、凝
集惹起剤であるアラキト２１ｍ溶液あるいはコラーゲン
溶液を加え血小板凝集をボーン（３ｏｒｎ）の比濁法［
たとえばジャーナル・オプ・フイジオロジー（Ｊ　、　
Ｐ　ｈｙｓｉｏｌ、第１６８％、第１７８頁、１９６８
年発行）に記載されているコで測定した。アラキドン１
ｌｔ（１００μＭ）、コラーゲン（１０μｇ／ｌ）によ
って誘蔵される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を発
表１に示す。The PPP268 μa was placed in a cuvette, heated at 37° C. for 2 minutes, added with 2 μL of an ethanol solution of the γ-lylunic acid derivative to be tested, and incubated for 3 minutes, followed by adding the aggregation inducing agent Arakito 21m solution or collagen solution. Platelet aggregation was determined using Born's turbidimetry [
For example, the Journal of Physiology (J,
P hysiol, 168%, page 178, 1968
It was measured using the method described in Arachidon 1
Presentation 1 shows the 50% inhibitory concentration for platelet aggregation induced by lt (100 μM) and collagen (10 μg/l).

試験の結果、表１に示す如く著明な抗血小板凝集活性を
見出した。尚、表中５０％阻害Ｉｉ！麿とは本発明に係
るγ−リルン酸誘導体を導入しない場合の血小板の凝集
能を１００％とした場合、該γ−リルン酸誘導体の導入
により前記血小板の凝集能を５０％まで抑制する為に要
したγ−リルン酸誘導体溶液ｍ度を意味する。As a result of the test, significant anti-platelet aggregation activity was found as shown in Table 1. Furthermore, in the table, 50% inhibition Ii! Maro means that when the aggregation ability of platelets without introducing the γ-lyrunic acid derivative according to the present invention is set as 100%, the aggregating ability of platelets is suppressed to 50% by introducing the γ-lyrunic acid derivative. It means the m degrees of γ-lyrinnic acid derivative solution required.

（以下余白） 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５３！令）を用いて、経口投与に
よる急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５１
）ｌのはいずれも２Ｑ／ｋＱ以上であり、高い安全性が
確認された。(Margins below) Acute toxicity An acute toxicity test was conducted by oral administration using ICR male mice (53 years old). LD51 of compounds of the present invention
)l were all 2Q/kQ or higher, confirming high safety.

■１発明の効果 本発明によれば新規なγ−リルン酸誘導体Ｊ５よびこれ
を含有する血小板凝集抑制剤が提供される。(1) Effects of the Invention According to the present invention, a novel γ-lylunic acid derivative J5 and a platelet aggregation inhibitor containing the same are provided.

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕箸に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与゛丈る血栓
症の予防剤として使用することができる。また、ガン転
移には血小板凝集が関与しているので、本発明の上記化
合物はガン転移予防剤としても使用することができる。The above-mentioned compounds of the present invention effectively inhibit platelet aggregation induced by arachidonic acid or collagen, so they can be used to treat diseases caused by platelet aggregation, particularly myocardial infarction, ischemic attack after cerebral hemorrhage, and cerebral infarction, which are associated with platelet aggregation. It can be used as a prophylactic agent for persistent thrombosis. Furthermore, since platelet aggregation is involved in cancer metastasis, the above compounds of the present invention can also be used as agents for preventing cancer metastasis.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼（II） なる基（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） なる基（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） なる基（IV）および ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） なる基（Ｖ）から選ばれる基を表わす］で示されるγ−
リノレン酸誘導体。(1) General formula (I) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) [In the formula, R is ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (II) Group (II), ▲ Numerical formulas, chemical formulas , tables, etc. ▼ (III) Groups that become (III), ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (IV) Groups that become (IV) and ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (V) Groups that become ( γ-, which represents a group selected from V)
Linolenic acid derivative. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼（II） なる基（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） なる基礎（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） なる基（IV）および ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） なる基（Ｖ）から選ばれる基を表わす］で示されるγ−
リノレン酸を含有する血小板凝集抑制剤。(2) General formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) In the formula, R is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) Group (II) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. There are ▼ (III) Basics (III), ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (IV) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (V) Groups that become (V) γ−, which represents a group selected from
Platelet aggregation inhibitor containing linolenic acid.