JPS62502262A - アジユバントを含有しないワクチン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アジュバントを含有しないワクチン
(5treptococcus pneumoniae)の死菌を含有する経腸
用一種バクチリア性ワクチン、該ワクチンの製造方法および該ワクチンを投与す
ることによって慢性粘膜疾病にあるヒトの急性粘膜感染症を予防する方法に関す
るものである。
背景技術
喫煙者の気管支炎の急性症状は重大な健康問題であシ、特に、慢性肝障害疾患(
風邪)の患者の罹患率および死亡率の要因となっている。これらの患者の上部呼
吸器系統にはたいていき雲れら細菌によって感染しやすい状態に移行してしまう
ことが急性気管支炎の直接の原因であるとされている。傭腔性線維症の子供はた
いていシュードモナス・アエルギノーザ(Pseudo−mona日aθrug
inosa )やスタフィロコッカス・オーレウス(5taphylococc
us aureue )による慢性感染症によシ苦痛をうけていることが多い。
一般に呼吸器系統の感染症に関連した死菌を選択して含有する多種バクテリア性
ワクチンは長年にわたシ入手可能であった。この多種バクテリア性ワクチンは通
常の型のアジュバントを含有しておシ、その機能は、その確立された研究方法論
によれば、患者の抗原応答性を増強して免疫増強作用をもたらすものである。ア
ジュバントは化学物質であっても良い。又とれとは別に、種々の微生物それ自体
が非特異的に免疫系統を賦活する場合もある。この様なアジュバント含有多種バ
クテリア性ワクチンは経口用錠剤として市販入手可能である。この錠剤は腸溶性
被覆されておシ、胃を通過してその後で腸管関連リンノぐ系組織による刺激をう
ける様になっている。
しかしながらこれら多種バクテリア性ワクチンの効果は、慢性粘膜炎症のヒトの
呼吸器系の急性細菌感染症の治療には不充分々ものであった。
本発明の目的は、長期間粘膜疾患にあるヒトの粘膜表面の感染症に対して効果的
な経腸ワクチンを提供することにある。
発明の開示
第一に本発明は、粘膜部位の細菌感染症に対して免疫性付与を目的とした死菌含
有経腸用一種バクチリア性ワクチンを提供有ワクチンが好ましい。本発明のワク
チンの特徴は、死菌にアジュバントを添加していない、すなわち、ワクチンは特
定の抗原性応答のみを刺激することである。本発明のワクチンには添加されてい
ないが、通常ワクチンに添加されているアジュバントは、強力な抗原性応答を禁
止することで知られている死菌、例えば、バチルス・カルメツチーダニリン(B
acillus Cal−mette −Guerln ) (B CG )
(D様なミコバクテリウム・ツヘキユローシス(Mycobacterium
tubercu’1osis)の死菌あるいはある種の近似関連細菌であるコリ
ネバクテリウム・パルム(Cor7nebacterium parum )の
死菌であシ、これらの添加によシ各々は他の細菌のアジュバントとして、あるい
は非経腸用ワクチンK特に有用である、酸化アルミニウムやシん酸アルミニウム
の様な無機重合性物質のアジュバントとして作用する。
経腸ワクチンは錠剤の形であって良く、特に、経口投与用の腸溶被覆錠、顆粒剤
、カプセル剤又は糖衣剤、あるいは直腸投与用の座剤である。投与単位体として
は、約109〜約1013個の細菌、好ましくは約1010〜約1012個の細
菌を、適当な有機又は無機の担体と一緒に含有していて良い。
適当な担体としては、特に充てん剤、例えばラクトース、サッカロース、マンニ
トール又はンルビトールの様な糖類、セルロース物質および(または)シん酸三
カルシウムやシん酸水素カルシウムの様なシん酸カルシウム類やグリシンの様な
アミノ酸、ならびに結合剤、例えば、コーンスターチ、小麦スターチ、米スター
チあるいはポテトスターチを使用したでん粉ペーストやゼラチン、トラガカント
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースおよび(または)ポリビニルピロリドン、および(または
)所望によっては、崩壊剤、例えば、前記したでん粉類やカルボキシメチルスタ
ーチおよび架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩例えばアル
ギン酸ナトリウム等を挙げることができる。添加剤としては、特に流動性調節剤
や潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩例えばステアリン
酸マグネシウムやステアリン酸カルシウム、および(または)ポリエチレングリ
コール、更には又、催胆剤例えばタウロコール酸ナトリウム、タウログリコール
酸ナトリウム又はウシ胆汁を挙げることができる。糖衣剤においてはその芯部は
、これを服用した時に胃液に耐性のある適当な被覆剤で被覆されておシ、とシわ
けその被覆剤としては、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび(又は)機溶媒又は溶媒混合物中に溶かしたラッカー溶
液、あるいは胃液に耐性のある被覆剤製造用の適当なセルロース物質例えば7タ
ール酸アセチルセルロース又は7タール酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等の溶液を挙げることができる。例えば同定の目的で、あるいは服用量の異なる
活性成分を区別する目的で、色素料又は着色料を錠剤や糖衣剤被覆中に加えるこ
とができる。抗原性応答を禁止する化合物、すなわちアジュバントは、本発明の
ワクチンの担体あるいは添加物からは除外される。
第二に本発明は、細菌を培養し、次いでこれを殺して凍結乾燥しそして(または
)乾燥し、担体、充てん剤および添加剤と混合しそして治療用に適用可能な経腸
用薬剤組成物の形に成形することから成る、それ自体公知の方法による、本発明
のワクチンの製造方法に関するものである。
この様なワクチンの製造方法自体は当分野において公知である。細菌は、平板上
例えば血液含有、すなわちチョコレート色寒天板の様な、種々の栄養物質を含有
する寒天平板上で、あるいはミルク氷解物、ラクトアルブミン氷解物、コーンス
テープリカー、グルコース、でん粉質、トリプシン大豆肉汁等およびホルモンや
補酵素の様な生長刺激物質等の様な栄養物質を溶かした形で含む発酵肉汁けん濁
液中で、あるいは又血清希釈物例えばウマ血清あるいはウシ胎児血清の希釈物の
形としての培地中で増殖することができる。この培養は厳密に無菌状態で行なわ
なくてはならず、そして所望にょシ、不要な細菌の増殖をおさえるためにノミシ
ト2シンの様な抗生物質を少量加えても良い。
この微生物を、例えばホルマリン、フェノール又はエーテルで殺し、場合によっ
てホモジナイズしてから充分に洗浄する。
この死細菌が無菌状態であることを、例えば生菌を速やかに増殖し得るものとし
て知られている培地又は寒天板中に接種するととKよって、注意深く試験しなく
てはならない。この死細菌を常法によシ無菌下に凍結乾燥し、乾燥し、混合し、
顆粒状にしそして(または)糖衣被覆することによって経口又は経直腸投与用の
薬剤を得ることができる。
第三に本発明は又、本発明のワクチンをその必要のある患者に投与することから
成る、慢性粘膜疾患のヒトの急性粘膜疾病を予防する方法に関するものである。
好ましい態様として、1010〜1012個の死細菌を含有するワクチンの1〜
3服用単位を、2〜5日間連続して投与する。1回よシ多くの投与周期で行って
も良く、そして約3〜5週間の間隔で3回の投与周期で行うのが好ましい。
本発明は、長期間粘膜部位、例えば呼吸器系、目、尿生殖器系および消化器系の
疾患にある患者に適用され得る。これらの粘膜部位は、粘膜内細胞系によって結
合されている通常の粘膜系統の部分を形成しているものである。ある種の感染症
は粘膜部位のみの感染に限られておシ、総て血流中の抗体には感染しない。本発
明では、抗原を経腸的に、即ち、消化管から投与するので、従って賦活化された
細胞は血液を通して循環してはなれた粘膜部位に到達し、ここで該細胞はその抗
体をその粘膜表面に分泌しこうしてそれに直接作用する。
本発明のワクチンは、慢性炎症状態にある呼吸器系特に気管支系の急性細菌感染
症に対して免疫性を付与するのに特に有効である。喫煙者のあるいはかつて喫煙
していた者の患者の中には長期の肺疾患におかされる者が多い。中には慢性気管
支炎の様な慢性肺疾患や喫煙による他の病患におかされた患者や、嚢腔性線維症
関連肺疾患におかされた子供もあシ、これらKも本発明は有効である。
予防効果を促進するためにワクチン製剤中に通常は添加されていたアジュバント
を添加することなくワクチンの免疫作用効果が達成し得たことは鵞くべきことで
ある。この理由は充分明らかではないが、免疫生産における抑制剤と促進剤の機
能間で粘膜中に存在する微妙なバランスに由来するものと思われる。
B−細胞による抗体産生け、促進細胞と抑制細胞とから成るT−細胞によって調
節されているが、粘膜系におけるこれらの正確な機能は明らかではない。慢性的
な炎症のある気管支を持った(例えば慢性気管炎の)患者においては、大量の抑
制T−細胞がみられることがらシ、この場合刺激効果すなわちアジュバントは免
疫系をまさに抑制する(むしろ意図する賦活作用をおよばずことなく)ことにな
る。アジュバントが存在しなければ、抑制機能を誘発するには不充分な限られた
応答が誘起されることになる。これは単に仮説にすぎないが、しかし意外にも、
Lインフルエンザワクチンに他の細菌を添加して作ったワクチンことかわかった
。
発明を実施するための最良の形態
本発明のワクチンの効能を、慢性の肺疾患障害を持った67人の患者に対する、
2重盲検による予見的プ2シーボ・コントロールテストの結果にょシ示す。被検
患者はいずれもステロイド又は免疫抑制剤を服用しておらず、又多くの者は必要
な場合には気管支拡張薬と抗生物質を服用していた。
4群を試験した。2群はプラシーボ群であシ、その第1の群にはダルコース錠剤
を、又第2の群釦は腸溶被覆剤を投与し、−これらの製剤はその外見を本発明の
一種バクチリア性ワクチンた。第3の群には一般のワクチンに最も類似したもの
であって、通常の健康人の呼吸器系の細菌感染症の予防に有効であるとして知ら
れている死菌含有多種バクテリア性ワクチンを投与した。
各腸溶錠剤は、1.5X10’個のH,インフルエンザ菌とそれぞれ10 個の
S、ニューモニア■型苗、■型苗および■型面と10 個のストレプトコッカス
菌と25■の乾燥フェル・ボヒス(FoIBoviθθicc、)(ウシ胆汁)
とを含有している。これらの錠剤はスイス血清社(ベルネ、Borne )I/
cよって製造されておシ、バッカリン・ベルナ(Buccalln Bθrna
o)の商品名で市販されている。第4の群には本発明のワクチン、即ち後述する
実施例に記載の、それぞれ1011個のH,インクル二Z!の死菌を含有してい
る腸溶錠剤を投与した。
0時間目に各患者は胸部専問医による診察をうけ、標準的包括的な問診を終えた
。更に肺機能を肺活量計によシ測定し、そして、のどと痰の組織培養をした。
すべての急性上気道ならびに下気道感染症に対しては、感染症に関する問診を終
えてから痰の組織培養をした。急性気管支炎の症状は、通常呼吸困難状態の増加
や発熱や抗生物質治療を供なうものであって、痰の量的増加や膿の増加を以って
定めた。
錠剤の投与は、0日目、28日目および56日目に3回周期で行った。プラシー
ボ群と本発明の一種バクチリア性ワクチン投与群とのいずれも、毎日朝食前に2
個の錠剤を3日間連続して投与するのを1投与周期とした。多種バクテリア性ワ
クチン投与群には、製剤メーカーの指示通シの投与法に従うものとして、18目
に1個、2日目に2個、3日目に4個の錠剤を1投与周期とした。この試験の終
シに肺活量の測定を再度行った。
この試験を完遂しなかった患者がいたがそれは本試験中に死亡した者である。(
表1参肌)
84日間の試験期間の結果を表2に示した。急性上気道感染症の罹患率に関して
は4群ともに顕著な差異が見られない。しかしながら、急性気管支炎症状の患者
の数(下気道感染症、P〈α005)および急性気管支炎症状の絶対数(P<0
.002)において、本発明のワクチンであるH、インフルエンザ死菌含有ワク
チン投与群では明らかな減少が記録されている。H,インフルエンザ死菌含有経
口ワクチン投与によれば、ブラシーボ群に比べて90チもの予防効果があるが、
一方、多種バクテリア性のワクチン投与では予防効果がみられなかった。
急性気管支炎患者から時々採取した痰サンプルの69%からH,インフルエンザ
菌が単離されたが、一方、S、ニューモ二2菌が単離されたのはその8%であっ
た。細菌検査は次の様にして行った。のど粘膜を拭いた綿棒ガーゼと痰を直接血
液寒天板およびチョコレート寒天板上に接種した。H,インフルエンザ菌の単離
は、ダラム(Gram)着色、チョコレート寒天上におけるコロニーの形成、血
液寒天板上のスタフィロコッカス条痕への「付随体」ならびにXおよびY因子の
生長との依存関係を同定して確認した。S、ニューモニア菌の単離は、ダラム着
色、血液寒天板上のコロニーの形成とα−溶血およびオプトシン感受性を同定し
て確認した。
細菌移動速度と急性気管支炎の症状との間には顕著な相関性はみられない。上記
試験の4週間後に、プラシーボ群と多種バクテリア性ワクチン投与群とではコロ
ニーの形成は同じ様であったが、1種バクテリア性ワクチン投与群の患者の場合
にはよシ少なかった。しかしその差異は顕著ではなかった。次の2か月間ではコ
ロニー形成率はプラシーボ群で28チ、多種バクテリア性ワクチン投与群で39
チ、1種バクテリア性ワクチン投与群で56−の低下がみられた。しかしながら
、1種バクテリア性ワクチン投与群におけるコロニー形成率の減少傾向はそれは
ど顕著なものではない。
抗体レベルのパターンに関しては、4群の間で何らの差異もみられなかった。多
種バクテリア性ワクチン投与群において唾液抗体の増加がないということは、通
常の健康成人においてその増加が起ることが知られていることにかんがみて、驚
くべきことである。この結果から、通常の健康人と長期に粘膜疾患にある患者と
の間に免疫系統の差異があることが明らかにされている。
困m男:H,インフルエンザ菌含有ワクチンの製造ヘモフィラス・インフルエン
fBW47279(NIBl 946)を、P、アンダーソン(P、 Ande
rson )、J、ピッ) (J、Pltt )およびり、 H−スミ、< (
D、 H,Sm1th) による「イン7エクシヨン・アンド・イミユニティ(
工nfθction and工mmunity ) J 13 、581−58
9 (1976)に主として記載されているカザミノ酸けん濁培地中で培養する
。この培地は1%のカザミノ酸(ディフコ社)、α5%の酵母エキス、0、05
Mのシん酸ナトリウム緩衝液および0.5 %のダルコースから成シ、さらに
ウマ血液(1:1000希釈)および1μ9/−のニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチ)−#(シグマ社)を添加しである。これによシ11!7につき約1.
3×109個のコロニー形成単位(CF’U/lJ)と8 X 1013個の全
生細胞が生成する。カザミノ酸の代シにユーゴン(Eugon )肉汁培地を使
用しても同様の結果が得られる。(7X 108CF’U/av)。
apl 20 B同定キットを使用しての試験によシ、ならびに顕微偶検査によ
り、培養が純粋であることを確認する。微生物は培養液中において周知の通シ多
形性である。
連続遠心分離によ多細胞を集め、生理食塩水を使用して3回洗浄し、そして5X
l 09CFU7−の濃度で食塩水中の0.5’%ホルマリン中に再けん濁させ
て不活性化する。3日後に生長培地中に接種してCUB寒天上で無菌状態である
ことを検査する。
36℃で7日間培養後に微生物の増殖はみられない。不活化した細胞を、デキス
トラン40/ラクトースから成る保護培地を使用して凍結乾燥する。保護培地を
使用しないとかなシの細胞破壊が起ってしまう。凍結乾燥の間製品の無菌性を保
つためKあらゆる注意を払う。凍結乾燥室も含めて作業域は燻蒸消毒しておく。
皿、つぼその他の器具は無菌の物を使用し、そして乾燥工程の終、DK無菌空気
を室内に導入する。この方法によって凍結乾燥された8×1013個の細胞の重
さは75.Jl(0,1gにつき1011個の細胞)である。
下記の処方によシ、凍結乾燥したヘモフィラス・インフルエタウロコール酸ナト
リウム 252+1!i’シクトース 100w9
ポリプラストン(商品名) 7.5gvステアリン酸マグネシウム 4wq
圧縮製剤の重さは246.5■であシ、その芯硬度は5〜(モンサント)であり
そしてpi(6,8のシん酸緩衝液中の芯崩壊時間は14分間である。
この錠剤を下記組成の被覆液で被覆する。
酢酸7タール酸セルロース 129
プロピレングリコール 39
ツイーン80[F] 19
無水アルコール 4〇−
酸化鉄赤色着色料 0.3051)
酸化鉄黄色着色料 1.20g
アセトンを加えて Loom(全量)
との腸溶錠剤の重さは265岬であシ、その崩壊時間は0.lNaHCN中で2
時間以上、pH6,8のシん酸緩衝液中で16分である。
産業上の利用可能性
本発明のワクチンは慢性炎症状態下の気管支系の急性細菌感染症、特に気管支炎
に対して改良された免疫性を付与することが可能であシ、そして喫煙者やかつて
喫煙していた者に対して特に有効である。
国際調を報告
Claims (13)
- 1.粘膜部位の細菌感染に対して免疫性を付与する死細菌と所望により薬剤担体 とから成る、アジユバントを含有しない経腸用1種バクテリア性ワクチン。
- 2.ヘモフイラス・インフルエンザ、ストレプトコツカス・ニユーモニア、ンユ ードモナス・アレルギノーザ又はスタフイロコツカス・オーレウスの死菌から成 る、前記請求の範囲第1項に記載のワクチン。
- 3.経口投与用の腸溶錠剤、顆粒剤、カプセル剤又は糖衣剤の形である、前記請 求の範囲第1又は2項に記載のワクチン。
- 4.経直腸投与用の座剤の形である、前記請求の範囲第1又は2項に記載のワク チン。
- 5.単位投与形態でありそして1単位投与体あたり1010〜1012個の細菌 を含有する、前記請求の範囲第1項に記載のワクチン。
- 6.前記請求の範囲第1項のワクチンを必要に応じて投与することから成る、慢 性粘膜疾患のヒトの急性粘膜感染症の予防方法。
- 7.気管支系の急性細菌感染症の予防である、前記請求の範囲第6項に記載の方 法。
- 8.慢性肺障害疾患の患者の急性下気道細菌感染症の予防である、前記請求の範 囲第7項に記載の方法。
- 9.1010〜1012個の死細菌を含有するワクチンの1〜3投与単位を2〜 5日間連続して投与し、所望により該投与をくり返し行うことから成る、前記請 求の範囲第6、7又は8項に記載の方法。
- 10.該投与周期を3〜5週間の間隔の後に2回くり返すことから成る、前記請 求の範囲第9項に記載の方法。
- 11.慢性粘膜疾患のヒトの急性粘膜感染症の予防のために使用する、前記請求 の範囲第1項のワクチンの用途。
- 12.気管支系の急性細菌感染症の予防のために使用する、前記請求の範囲第1 1項に記載の用途。
- 13.慢性肺障害疾患の患者の急性下気道細菌感染症の予防のために使用する、 前記請求の範囲第12項に記載の用途。
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1986
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- 1986-03-21 ZA ZA862145A patent/ZA862145B/xx unknown
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