JPS62500873A - セフアロスポリン誘導体の新規製造方法 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体の新規製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
セファロスポリン誘導体の新規製造方法セファロスポリン類は、人間医学に使用
される価値ある抗生物質である。これらの化合物の1部のもの(例えば、セ゛フ
ァロチン、セフオニシト)は、7−アミツセフアロスボラン酸(7−ACA)な
る基本骨格から誘導される。7−ACAは、セファロスポリンCを発酵生産し、
その天然生産物を単離し、側鎖を分解することによって簡単に製造することがで
き、容易に入手し得る商業製品である。
一方、今日治療上使用されているセファロスポリン類の本質的な大部分を占めて
いるのは、3位に7−ACAと異なる残基を有する7−アミノセファロスボラン
酸類から誘導されたものである(例えば、セファロリジン、セファマンドール、
セファゾリン、セフォペラゾン、セフタジブイム、セフトリアキソン、セフメツ
キシム、セフオニシト)。この種の化合物を製造するには、通常、まず7−AC
Aの3位置換基を置換し、得られた7−ACAの3位置換体を単離しなければな
らない。次いで、7位をアシル化する段階を経て、所望のセファロスポリン抗生
物質が単離される。
また、この反応は逆の順に実施することも可能である。すなわち、まず所望の残
渣で7−ACAの7位のアシル化を行なって、7−ACAのアシル誘導体を単離
する。次いで、緩衝水溶液中で置換基の置換を行ない、常法により、初期の目的
であるセファロスポリン生産物へと誘導する。
これらの両反応には限界゛がある。つまり3位または7位における所望の残基の
組合わせ次第では、無差別にこれらの反応を実施するわけには行かないのである
。アシル化、置換反応または単離またはそれらを組合わせた何れの場合でも、プ
ロトン性媒質中で操作しなければならない。7位の側鎖がアシル化され易い、も
しくは活性化された官能基である場合には、まずこの基を、選ばれた保護基で保
護し、初期の目的であるセファロスポリン生産物を単離した後、もう一度この保
護基を脱離しなければならない。
この種の化合物を製造する従来技術には、本来3通りの方法があるが、何れも若
干の問題を有している。西ドイツ国公開特許第2804896号(トヤマ)には
、7−アミノセフェム(3)−4−カルボン酸と過剰のルイス酸またはプロトン
酸との反応が開示され、その際、3フツ化ホウ素の使用が好ましいことが記載さ
れている。この種の試薬はきわめて毒性が強く、環境問題を生じ易いが、そのほ
かに乙、プロトン性媒質中で強酸条件下、β−ラクタムが不安定であることは周
知の事実である。
第2の方法として、緩衝水溶液中における3位の置換反応が開示されている(米
国特許第3516997号)。この方法では、pI(5〜9の緩衝溶液において
適用条件下(7−ACA+複素環ヂオール)でセファロスポリンの大半が分解し
、標題化合物が充分な純度で得られないため収量が悪い。
第3の方味として、既に初期の置換基を3位に存するセファロスポリンにおいて
、その7位の側鎖のアシル化および脱離を行なう方法が開示されている(例えば
米国特許第4369313号)。然しこの特許に使用される出発物質を製造する
ためには、まず7−ACAの7位をアシル化し、次いで3位における置換反応を
行ない、最後に7位の側鎖を分解脱離しなければならない。一連の反応を合計す
ると、7−ACAからの収量が不経済であると考えられる。
この発明の方法は、7−ACAまたはその誘導体をN、O−ビス・シリル誘導体
とし、これにヨー素化試薬を反応させて3−ヨードメチル化合物とし請求核反応
試薬を添加することによってN、0−ビス−シリル−7−ACAの所望の3位置
換誘導体を得て、これを直ちに脱保護するか、あるいは所望のアシル基を7位に
導入し得るアシル化剤で置換した後、脱保護によって反応を終結させるものであ
る。この発明はまた、方法全体における個々の反応ないし各反応段階の配列順序
に関するものである。またこの発明の方法は、所望により全体を通じて個々の中
間生産物を単離することな〈実施することができる。
この発明の方法は、下記の一般反応工程式によって示すことができる。
式(1)〜(V)において、R+は水素またはメトキシ基、R8はメチルまたは
アミノ基、Rは低級アルキル基、R2は水素、アルカリまたは負電荷、またはO
R4がハロゲンであってもよい。R6はセファロスポリン化学において慣用され
るアシル基を示す。R2は核試薬の残基である。この発明は、特に(TV)から
(I[[)、(1)から([[)へ至る段階、および(III)から(II)を
経て(na)へ至る段階および(III)から(II)/(Ila)を経て(1
)へ至る段階の配列順序に関する。
これらの方法は、詳しくは下記の如く例示できる。
式(V)で示される7−アミノセフェム(3)−4−カルボン酸(好ましくは7
−ACA)を、反応条件下で不活性な溶媒に懸濁し、シリル化試薬の過剰量の存
在下に加熱還流する。このシリル化反応の溶媒には、ハロゲン化炭化水素(例、
ジクロルメタン、クロロホルム、1.2−ジクロルエタン、1,1.2−)ジク
ロルエタン、テトラクロルエチレン等)、有機ニトリル(例、アセトニトリル、
プロピオニトリル等)、ニトロアルカン(例、ニトロメタン等)またはスルホン
(例、スルホラン等)が挙げられる。シリル化反応は、高沸点溶媒を使用し対応
する温度に加熱することによって遂行するか、あるいは低沸点溶媒を使用し有機
オキソ酸(例えば、カドラド酸)、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合物から
成る特殊触媒を用いて遂行する何れかの方法によって達成することができる。こ
の反応のシリル化試薬には、通常この反応に使用されるヘキサメチルジシラザン
、トリメチルシリルンラン、ビス−トリメチルシリル尿素、N−トリメチルシリ
ルジアルキルアミンまたは、ビス−またはモノシリル化アセトアミドまたはこれ
らの混合物のようなシリル化試薬が使用できる。この場合、モノシリル誘導体が
少量でも存在していると以後の反応に著しく支障を来すおそれがあるので、ビス
シリル化が100%進行することが望ましい。このようにして得られた式(IV
)の化合物を置換するには、例えば、該反応混合物に1.1〜!、5当量のトリ
アルキルヨードシラン(例えばトリメチルヨーシラン)を加え、−20〜+50
℃、好ましくは0〜45℃の温度で反応を行えばよい。驚くべきことに3−ヨー
ドメチル−N、0−ビス−トリアルキルシリル−7−アミツセフ70スボラン酸
なる構造の化合物は安定である。文献に記載されている若干の類似構造では、そ
の窒素において過度の自己アルキル化反応が生じる(西ドイツ国公開特許第32
12900号、ヤマノウチ)。本発明においてN、0−ビス−トリ酸が安定であ
るのは、窒素原子に結合しているトリアルキルシリル基の立体障害によるしので
あろう。この場合、モノシリル化合物が混在するとさらに分解が進み、過度の重
合化をもたらすので、ビス−シリル化合物を純粋に生成させることが肝要である
。
過剰の溶媒およびトリアルキルヨードシランを真空下に除去することにより、ビ
ス−トリメチルシリル−3−ヨードメチル−7−アミノセフェム(3)−4−カ
ルボン酸[式(■)〕は純枠な形で単離され、NMRスペクトルによって確認す
ることができる。
式(1)で示されるセファロスポリン誘導体は、式(U)または式(na)の3
−置換−7−アミノセフェム(3)−4−カルボン酸へと容易に誘導することが
でき、その際式(III)の化合物を単離する必要がない。具体的には、例えば
(a) 第3級(含窒素)I!素環(例、ピリジン、キノリン等)または脂肪族
第3級アミンまたは指環式第3級アミン(例、N−エチルピペリジン−N−メチ
ルピロリジン等)、または(b) メルカプト置換基を有する複素環チオラート
・アニオン、または遊離のメルカプト複素環と酸捕獲剤、または(c) 第2級
窒素原子を有する複素環のような核反応試薬で置換し、所望により同時に脱保護
を行なうか、もしくは置換後、引続き脱保護を行なう。
この場合、式(I[[)の化合物と反応する反応試薬としては、下記に挙げるも
のが特に好ましい。
(a) ピリジン、キノリンのような芳香族含窒素塩基(これらは、さらにlま
たはそれ以上の置換基を有してもよい)、脂肪族トリアルキルアミン(アルキル
はC,−C,が好ましい)および飽和または不飽和の炭素環式第3級アミン(例
えばN−エチルピペリジン、N−メチルピロリジン、キヌクリジン等)。
(b) 複素環チオール塩または酸捕捉剤を添加しtこメルカプト化合物。
(c) 第2級アルキル化窒素をrTずろ曳索環化合物(例えば、トリアゾール
、テトラゾール、ピラゾール、ピロリジン、イミダゾール)。
上記の反応試薬との置換反応は、前記した溶媒中、−78〜+70℃、好ましく
は−50〜−140℃で遂行することができる。該反応試薬が前記の溶媒に対し
て溶解し難い場合は、必要に応じて完全に乾燥した非プロトン性極性溶媒(例、
I)MF、IIMI)T)を添加゛4“ることができる。
次いで、式(1)の化合物を製造するために1反応混合物をそのまま、自体公知
の方法によって7位に所望のアシル基を導入し、ンリル基が存在している場合は
、これを脱離する。
アシル化反応のために、式(II)または(lla):[ここで、El+はOj
j記と同′Q義であり、It、は
(式中、It eLはピリジン、キノリン、ピリミジンまたはチアゾール、rl
oはカルボキシ、カルバミド、スルホンアミドまたはβ−ラクタム化学において
慣用される置換尤であり、あるいは2つの+t6h’−緒になって、所望により
置換基を有する炭素環を作ることができる)で示される芳香性窒素塩基、または
(式中、ILy、ILsおよびItsは同一または異なる括であってそれぞれ低
級アルキルも(または低級アルケニル基を表わし、またはR7はIZ@および窒
素原子と一緒にR1をアルキル置換基とする5員またG貝の飽和または不飽和炭
素環を作り、さらにこの場合、R・はその環の1.3位または1.4位間にアル
キレンまたはビニレン架橋を作ることができる)
で示される脂肪族または脂環式窒素塩基、または(式中、IIeLは5員または
6員の複素環、R+aおよび1t11はアルキル、ハロゲンまたはアルケニル基
を表わし、ここでアルキル基は、さらにスルホン酸、アシルアミノ、ジアルキル
アミ八オキ′)まノこはヒドロキシ基で置換されることができる)で示される所
望により置換基を¥T I、 t’Jる曳素環チオール残J1(、ま)こは
(式中、Hetは低級アルキル基で置換されることもあるテトラゾール、トリア
ゾール、イミダゾール、ピロリジンまたはピラゾールである)
で示される残基である]
の化合物は、好ましくは該反応混合物中て製造される。これらの化(式中、R6
−R11およびHetは前記と同意義である)で示される化合物を、式(U)ま
たは(Ila)の化合物を含有している反応混合物へ添加することによって得る
ことができる。
以下、実施例によりこの発明を具体的に説明するが、これによって発明の範囲を
限定するものではない。実施例において温度はすべて摂氏温度で示しである。
実施例1
7−ドリメヂルシリルアミノー3−ヨードメチルセフェム(3)−4−カルボン
酸トリメチルシリルエステルC式([[)の化合物コ(a)7−)リメチルンリ
ルアミノー3−アセトキンメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシ
リルエステル[(1’V)]]7−アミツセフアロスボラン酸25g、トリクロ
ルシラン1゜75RQ、ヘキサメチルジシラザン7.65zCの乾燥クロロホル
ム100JIσ中懸濁液を沸とうさせ、この液にカドラド酸45M9を加え、こ
の混合物を、窒素雰囲気下にl液加熱還流する。透明な溶液を、減圧下に蒸発乾
固し、7−ドリメチルンリルアミノセフアロスポラン酸トリメチルンリルエステ
ルが固体の形で得られる。このものは極度に加水分解をうけ易いため、融点を測
定することはできなかったが、NMRスペクトル測定によって確認した。
’HMNR:O,I 5(9H1N−9作0:0 、36 (s、 9 H,C
0tS(I
C−CH,):3.46(AB、J=18H7,2H,C,−H):4.605
.28(m、4H,CHt I、Co H,C? H)。
(b)7−ドリメチルンリルアミノー3−ヨードメチルセフェム(3)−4−カ
ルボン酸トリメチルシリルエステル[式(I[I)]]N、0−ビスーシリル化
7− A CA [(a)により製造コを乾燥ジクロロメタン+25j1gに溶
解し、この溶液をθ°に冷却してトリメチルヨードシラン1.87x(を滴下す
る。液の温度を室温に戻し、さらに2時間撹拌する。溶媒を減圧下に溜去して標
題化合物を固体の形で得る。このものは加水分解され易いため、ただNMRスペ
クトルによって確認した。
’t1MNR(CDCl2):0.125(b、9H,N−5i=);0.3B
(s。
9 H,C0tS i=); 1 、 55 (d、J = 12Hz、 l
H,NH);3 、 50(AB、J=18Hz、2H,C,l−1);4.3
9(AB、J=9Hz、2H。
−CH,−r):4 、 5 8(d、d、J = 1 2Hz、4.5Hz、
L H,C,−H);4.71(d、J=4.5Hz、IH,Ce H)。
この7−ドリメチルシリルアミノー3−ヨードメチルセフェム(3)−4−カル
ボン酸トリメチルシリルエステルから、以下に例示するような、式(n)で示さ
れる3位置換誘導体を製造することができる。
実施例2
7−アミノ−3−ピリジニウムメチルセフェム(3)−4−カルボン酸・ヨー化
水素酸塩[式(I[a)]実施例1の標題化合物の溶液を水冷し、これにピリノ
ン1.47順を加え、次いでこの溶液を室温で2時間撹拌する。この溶液にメタ
ノール1.7tlQを添加すると、7−アミノ−3−ピリジニウムメチルセフェ
ム(3)−4−カルボン酸の粗製のヨー化水素酸塩が沈殿する。この固体物質を
水に浸漬することによって純粋な標題化合物が得られる。mp: l 45°(
分解)。
’HNMR:(D!O,にICo、):3 、 3 8(AB、J = 1 8
Hz、2H,C、−H);4.80(d、J=5.8H2,lH,C7−H)
;5.10(d、J=5.8 Hz、 I H,C−H);5 、43 (AB
、J = 17 Hz、 2 H,CHt◆
−N =);8.0−8.2(i、2H,ピリジン3H’s);8.41−8゜
63(m、IH,ピリジンC,−H);8,93(d、J=6.3Hz、2H,
ピリジン−2H’s)。
実施例3
7−アミノ−3−[5−(1,2,3−トリアゾリル)チオメチル]セフェム(
3)−4−カルボン酸[式(II a)]実施例Iの標題化合物のジクロルメタ
ン溶液にN、N−ジメチルホルムアミド5x(jおよび5−メルカプト−1,2
,3−トリアゾールのNa塩2.269をO゛で加え、この溶液を室温でさらに
2時間撹拌する。水冷下、メタノール5旺を加えることにより、標題化合物が沈
殿する。沈殿を6N−Het2に溶解し、濃NaOH溶液でpH1に調節すると
標題化合物が再沈殿する。分解点二190°以上。
’HNMR(DMS O:CP 3COzH):3 、 28 (AB 、 J
= 18 Hz。
2H);3.95(AB、J=12.6Hz、2H):4.76(d、J=5゜
7l−1z、IH);4.97(d、J=5.7Hz、IH)ニア、9(s、I
H)。
実施例4
7−β−アミノ−3−(2−デヒドロキヌクリジニウム)メチルセフェム(3)
−4−カルボキシラード・2塩酸塩[式(IIa)]]7−アミツセフアロスボ
ラン酸2229を、実施例1に記載の如く置換して7−ドリメチルシリルアミノ
ー3−ヨードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル
とする。このジクロルメタン溶液に、水冷下、l−アザ−ビシクロ[2,2,2
]オクタ−2−エン1gを加え、さらに室温で2時間撹拌する。エーテル性飽和
HCQ2.xQを添加して生成物を沈殿させる。粗製品を希HCg水溶液に溶解
し、イソプロパツールで沈殿させる。無色の粉末を得る。140°より分解。
’HNMR(D、O):1.70−2.50(m、4H):3.O−5,2(m
)、3.76および4 、 10(AB、J = 19Hz、2H);5 、3
4 (d、、1=6Hz、IH):5.53(d、J=6Hz、IH);6.7
0−7.3(m。
2l−1)。
実施例5
7−β−アミノ−3−(N−メチルピロリジニウム)メチルセフェム(3)−4
−カルボキシラード・塩酸塩[式(Ila)]前記と同様に、7−アミツセフ7
0スボラン酸10.889を置換して7−ドリメチルンリルアミノー3−ヨード
メチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステルとする。この
化合物のジクロロメタン1201RQの溶液に一60゛でN−メチルピロリジン
4.15xl!を徐々に加え、この温度で90分間撹拌する。次いで、HCl2
ガスを溶存させたエタノールlogRcに反応混合物を注入する。この懸局液の
pHを2.5に調節する。1夜放置すると、固体が分離する。これを水20mQ
に懸濁し、1llHCI2でl)Hを0に調節する。この液に活性炭5gを加え
、5分間撹拌し、不溶物および活性炭を濾去する。5N−NaOHで無色の水溶
液のpl(を2.5に調節し、アセトン200x9をこの溶液に徐々に注加する
。冷蔵庫に2時間放置後、 沈殿物をヌッツエに濾取し、アセトンおよびエーテ
ルで洗浄する。乾燥機で乾燥することにより、無色の粉末を得る。分解点:11
5’。収ff15.6ii(理論値の42%)。
’HNMR(CF 3G O−D ++oto):5 、48 (I H,d、
J = 5 、2 Hz。
C,−1−1):5.3 +(目(、d、J=5.2Hz、Ce H);4.7
3(2H。
AB、J=13Hz;CHt N );4.1 3.47(6H,m、Ct−H
およびN−メチルピロリジン−H);3.+ 5(3H,s、CH8−N−);
2.37(4)1.b、N−メチルピロリジン−H)。
式(1)の化合物は、以下の実施例の如くして得られる。
実施例6
(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル]−(Z)−2−[
(1−ジフェニルメトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)イミノ]アセトア
ミド−3−(1−ピリジニウムメチル)セフェム(3)−4−カルボン酸クロリ
ド・塩酸塩[式(I)]]7−ACA2.59トリクロルシラン1.75順およ
びヘキサメチルジシラザン7.6511112の乾燥クロロホルムl0t)+Q
懸局液を還流下に沸とうさせ、これにカドラド酸45′11gを加え、この混合
物を、窒素雰囲気下に1夜煮沸虚流する。透明な溶液を減圧下に蒸発乾固すると
、7−ドリメチルシリルアミノセフアロスボラン酸トリメチルシリルエステルが
固体となって析出する。これを乾燥ジクロルメタン125a(に溶解し、0°に
冷却し、ヨードトリメチルシラン1.87xQを滴下する。溶液を室温に戻し、
さらに2時間撹拌する。生成した7−ドリメチルシリルアミノー3−ヨードメチ
ルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステルに乾燥ピリジン1
.47xQを加え、室温で2時間撹拌する。次いで、この溶液に2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−(Z)−2−[(+−ジフェニルメトキシカルボニル−
1−メチルエトキシ)イミノコーチオ酢酸−S−ペンゾチアゾール−2−イルエ
ステル5.41gを加え、この混合物を2日間室温で撹拌する。次に、この反応
混合物を50゛に加温した濃塩酸4.5叶のイソプロパツール500if2の溶
液に投入すると、標題化合物が沈殿する。この沈殿を吸引濾別し、イソプロパノ
−ルで洗浄する。乾燥し、塩酸/イソプロパツールから再結晶することによって
、黄色の標題化合物を得る。mp: 160°より分解。
’HNMR(DMSOdJ:9.84(IH,d、N H,J=8Hz);9.
20,8.67および8.23(5H,ピリジニウム−H)、7゜28(1(l
o、フェニル−〇);6.98(IH,S、チアゾリル−H);6.79(IH
,S、C旦−Pht);5 、 95(L H,dd、IH7,J = 8 H
z。
J = 5 Hz);5 、 72 (2H,旦旦、−ピリジン);5.27(
IH,d、H,。
J = 5 Hz);3 、57 (2H,H!およびHt’);1.63(6
H,’−C(Cr−rs)t)。
実施例7
7−[α−(エトキシカルボニルメトキシ)イミノ−I H−ピラゾール−3−
イル]アセトアミド−3−[(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チ
オメチル]セフェム(3)−4−カルボン酸・エタノール溶媒和物[式(I)コ
チートリメチルシリルアミノ−3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸トリメチルシリルエステル(実施例1または実施例6により製造)3.829
の乾燥ジクロルメタン125xQ溶液にジメチルホルムアミド5Ri7およびl
−メチル−5−メルカプト−1゜2.3.4−テトラゾールのナトリウム塩!、
4gを加え、この溶液を室温で2時間撹拌する。次いで(メトキシカルボニルメ
トキンイミノ)−18−ピラゾール−3−イル酢酸・メルカプトベンゾチアゾリ
ルエステルの結晶4.169をこれに加え、反応混合物を1夜室温で撹拌し続け
る。55°に加温したエタノール3503112に、この反応物を撹拌しながら
加え、徐々に30°に冷却する。標題化合物の結晶種を加えることによって、標
題化合物が結晶として沈殿する。これを濾取し、乾燥する。mp:119〜12
ピ。
実施例8
7−β−(2−チェニルアセトアミド)−3−ピリジニウムメチルセフェム(3
)−4−カルボン酸・硝酸塩[式(■)]]7−ドリメチルシリルアミノー3ヨ
ードメチルセフェム(3)−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル(実施例
1または実施例6により製造)3.82gの乾燥ジクロルメタン125’*12
溶液に乾燥ピリジン1.47mQを加え、室温で2時間撹拌する。次いで、この
溶液にチェニル酢酸−8−メルカプトベンゾチアゾリルエステル3゜2gのジク
ロルメタン20mQ溶tL[ジクロルメタン中、チオフェン酢酸1,569、ビ
ス(ベンゾチアゾール−2−イル)ジスルフィド4゜479およびフェニルホス
フィン3.5317から調製し、そのまま使用するコを加え、この混合物を室温
で30時間撹拌する。これにメタノール5dを圧加することにより、標題化合物
の粗製品がヨウ化水素酸塩として沈殿する。この沈殿を5%重炭酸塩溶液に溶解
し、不溶物を濾別し、濾液に希硝酸溶液を加えることによりpH1,8でaJ化
合物が硝酸塩として結晶化する。
mP:l 51=l 52°(分解)
図面の簡単な説明
閑 協 tl$ 鱗 牛
入NNEX To NdE INTERFJAT!0NA(,5EARCHRE
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、 PCT/EP 85100635 (SA 113441eport
EP−A−015441711109/85 JP−A −601694860
2109/8S
Claims (3)
- 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)(式中、RおよびR1は下記の意味 、R2はメチル基またはアミノ基である) で示される化合物をヨウ化試薬で置換することからなる式▲数式、化学式、表等 があります▼(III)(式中、Rは低級アルキル基、R1は水素またはメトキ シ基である)のセファロスポリン誘導体の製造方法。
- 2.請求の範囲第1項記載の式(III)の化合物の3位に求核置換反応を行な い、所望により、式(IIa)の化合物を製造するため、得られた式(II)の 化合物を同時にまたは引きつづいて脱保護することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)および ▲数式、化学式、表等があります▼(IIa)(式中、RおよびR1は請求の範 囲第1項と同意義であり、R3は求核試薬の残基である) で示される3位置換−7−アミノセフェム(3)−4−カルボン酸類の製造方法 。
- 3.7−アミノセファロスポラン酸(7−ACA)またはその誘導体からそれら のN,0−ビスーシリル化誘導体を作り、これにヨード化試薬を反応させて3− ヨードメチル化合物とし、さらに求核反応試薬を添加することにより所望のN, 0−ビスーシリル化−7−ACAの3位置換誘導体に導き、これを脱保護するか 、または所望のアシル基を7位に導入し得るアシル化剤を作用させた後、脱保護 することによってこの反応を終結に導くことからなるセファロスポリン誘導体の 製造方法。
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