JPS62500873A - セフアロスポリン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン誘導体の新規製造方法セファロスポリン類は、人間医学に使用 される価値ある抗生物質である。これらの化合物の１部のもの（例えば、セ゛フ ァロチン、セフオニシト）は、７−アミツセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）な る基本骨格から誘導される。７−ＡＣＡは、セファロスポリンＣを発酵生産し、 その天然生産物を単離し、側鎖を分解することによって簡単に製造することがで き、容易に入手し得る商業製品である。

一方、今日治療上使用されているセファロスポリン類の本質的な大部分を占めて いるのは、３位に７−ＡＣＡと異なる残基を有する７−アミノセファロスボラン 酸類から誘導されたものである（例えば、セファロリジン、セファマンドール、 セファゾリン、セフォペラゾン、セフタジブイム、セフトリアキソン、セフメツ キシム、セフオニシト）。この種の化合物を製造するには、通常、まず７−ＡＣ Ａの３位置換基を置換し、得られた７−ＡＣＡの３位置換体を単離しなければな らない。次いで、７位をアシル化する段階を経て、所望のセファロスポリン抗生 物質が単離される。

また、この反応は逆の順に実施することも可能である。すなわち、まず所望の残 渣で７−ＡＣＡの７位のアシル化を行なって、７−ＡＣＡのアシル誘導体を単離 する。次いで、緩衝水溶液中で置換基の置換を行ない、常法により、初期の目的 であるセファロスポリン生産物へと誘導する。

これらの両反応には限界゛がある。つまり３位または７位における所望の残基の 組合わせ次第では、無差別にこれらの反応を実施するわけには行かないのである 。アシル化、置換反応または単離またはそれらを組合わせた何れの場合でも、プ ロトン性媒質中で操作しなければならない。７位の側鎖がアシル化され易い、も しくは活性化された官能基である場合には、まずこの基を、選ばれた保護基で保 護し、初期の目的であるセファロスポリン生産物を単離した後、もう一度この保 護基を脱離しなければならない。

この種の化合物を製造する従来技術には、本来３通りの方法があるが、何れも若 干の問題を有している。西ドイツ国公開特許第２８０４８９６号（トヤマ）には 、７−アミノセフェム（３）−４−カルボン酸と過剰のルイス酸またはプロトン 酸との反応が開示され、その際、３フツ化ホウ素の使用が好ましいことが記載さ れている。この種の試薬はきわめて毒性が強く、環境問題を生じ易いが、そのほ かに乙、プロトン性媒質中で強酸条件下、β−ラクタムが不安定であることは周 知の事実である。

第２の方法として、緩衝水溶液中における３位の置換反応が開示されている（米 国特許第３５１６９９７号）。この方法では、ｐＩ（５〜９の緩衝溶液において 適用条件下（７−ＡＣＡ＋複素環ヂオール）でセファロスポリンの大半が分解し 、標題化合物が充分な純度で得られないため収量が悪い。

第３の方味として、既に初期の置換基を３位に存するセファロスポリンにおいて 、その７位の側鎖のアシル化および脱離を行なう方法が開示されている（例えば 米国特許第４３６９３１３号）。然しこの特許に使用される出発物質を製造する ためには、まず７−ＡＣＡの７位をアシル化し、次いで３位における置換反応を 行ない、最後に７位の側鎖を分解脱離しなければならない。一連の反応を合計す ると、７−ＡＣＡからの収量が不経済であると考えられる。

この発明の方法は、７−ＡＣＡまたはその誘導体をＮ、Ｏ−ビス・シリル誘導体 とし、これにヨー素化試薬を反応させて３−ヨードメチル化合物とし請求核反応 試薬を添加することによってＮ、０−ビス−シリル−７−ＡＣＡの所望の３位置 換誘導体を得て、これを直ちに脱保護するか、あるいは所望のアシル基を７位に 導入し得るアシル化剤で置換した後、脱保護によって反応を終結させるものであ る。この発明はまた、方法全体における個々の反応ないし各反応段階の配列順序 に関するものである。またこの発明の方法は、所望により全体を通じて個々の中 間生産物を単離することな〈実施することができる。

この発明の方法は、下記の一般反応工程式によって示すことができる。

式（１）〜（Ｖ）において、Ｒ＋は水素またはメトキシ基、Ｒ８はメチルまたは アミノ基、Ｒは低級アルキル基、Ｒ２は水素、アルカリまたは負電荷、またはＯ Ｒ４がハロゲンであってもよい。Ｒ６はセファロスポリン化学において慣用され るアシル基を示す。Ｒ２は核試薬の残基である。この発明は、特に（ＴＶ）から （Ｉ［［）、（１）から（［［）へ至る段階、および（ＩＩＩ）から（ＩＩ）を 経て（ｎａ）へ至る段階および（ＩＩＩ）から（ＩＩ）／（Ｉｌａ）を経て（１ ）へ至る段階の配列順序に関する。

これらの方法は、詳しくは下記の如く例示できる。

式（Ｖ）で示される７−アミノセフェム（３）−４−カルボン酸（好ましくは７ −ＡＣＡ）を、反応条件下で不活性な溶媒に懸濁し、シリル化試薬の過剰量の存 在下に加熱還流する。このシリル化反応の溶媒には、ハロゲン化炭化水素（例、 ジクロルメタン、クロロホルム、１．２−ジクロルエタン、１，１．２−）ジク ロルエタン、テトラクロルエチレン等）、有機ニトリル（例、アセトニトリル、 プロピオニトリル等）、ニトロアルカン（例、ニトロメタン等）またはスルホン （例、スルホラン等）が挙げられる。シリル化反応は、高沸点溶媒を使用し対応 する温度に加熱することによって遂行するか、あるいは低沸点溶媒を使用し有機 オキソ酸（例えば、カドラド酸）、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合物から 成る特殊触媒を用いて遂行する何れかの方法によって達成することができる。こ の反応のシリル化試薬には、通常この反応に使用されるヘキサメチルジシラザン 、トリメチルシリルンラン、ビス−トリメチルシリル尿素、Ｎ−トリメチルシリ ルジアルキルアミンまたは、ビス−またはモノシリル化アセトアミドまたはこれ らの混合物のようなシリル化試薬が使用できる。この場合、モノシリル誘導体が 少量でも存在していると以後の反応に著しく支障を来すおそれがあるので、ビス シリル化が１００％進行することが望ましい。このようにして得られた式（ＩＶ ）の化合物を置換するには、例えば、該反応混合物に１．１〜！、５当量のトリ アルキルヨードシラン（例えばトリメチルヨーシラン）を加え、−２０〜＋５０ ℃、好ましくは０〜４５℃の温度で反応を行えばよい。驚くべきことに３−ヨー ドメチル−Ｎ、０−ビス−トリアルキルシリル−７−アミツセフ７０スボラン酸 なる構造の化合物は安定である。文献に記載されている若干の類似構造では、そ の窒素において過度の自己アルキル化反応が生じる（西ドイツ国公開特許第３２ １２９００号、ヤマノウチ）。本発明においてＮ、０−ビス−トリ酸が安定であ るのは、窒素原子に結合しているトリアルキルシリル基の立体障害によるしので あろう。この場合、モノシリル化合物が混在するとさらに分解が進み、過度の重 合化をもたらすので、ビス−シリル化合物を純粋に生成させることが肝要である 。

過剰の溶媒およびトリアルキルヨードシランを真空下に除去することにより、ビ ス−トリメチルシリル−３−ヨードメチル−７−アミノセフェム（３）−４−カ ルボン酸［式（■）〕は純枠な形で単離され、ＮＭＲスペクトルによって確認す ることができる。

式（１）で示されるセファロスポリン誘導体は、式（Ｕ）または式（ｎａ）の３ −置換−７−アミノセフェム（３）−４−カルボン酸へと容易に誘導することが でき、その際式（ＩＩＩ）の化合物を単離する必要がない。具体的には、例えば （ａ）　第３級（含窒素）Ｉ！素環（例、ピリジン、キノリン等）または脂肪族 第３級アミンまたは指環式第３級アミン（例、Ｎ−エチルピペリジン−Ｎ−メチ ルピロリジン等）、または（ｂ）　メルカプト置換基を有する複素環チオラート ・アニオン、または遊離のメルカプト複素環と酸捕獲剤、または（ｃ）　第２級 窒素原子を有する複素環のような核反応試薬で置換し、所望により同時に脱保護 を行なうか、もしくは置換後、引続き脱保護を行なう。

この場合、式（Ｉ［［）の化合物と反応する反応試薬としては、下記に挙げるも のが特に好ましい。

（ａ）　ピリジン、キノリンのような芳香族含窒素塩基（これらは、さらにｌま たはそれ以上の置換基を有してもよい）、脂肪族トリアルキルアミン（アルキル はＣ，−Ｃ，が好ましい）および飽和または不飽和の炭素環式第３級アミン（例 えばＮ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、キヌクリジン等）。

（ｂ）　複素環チオール塩または酸捕捉剤を添加しｔこメルカプト化合物。

（ｃ）　第２級アルキル化窒素をｒＴずろ曳索環化合物（例えば、トリアゾール 、テトラゾール、ピラゾール、ピロリジン、イミダゾール）。

上記の反応試薬との置換反応は、前記した溶媒中、−７８〜＋７０℃、好ましく は−５０〜−１４０℃で遂行することができる。該反応試薬が前記の溶媒に対し て溶解し難い場合は、必要に応じて完全に乾燥した非プロトン性極性溶媒（例、 Ｉ）ＭＦ、ＩＩＭＩ）Ｔ）を添加゛４“ることができる。

次いで、式（１）の化合物を製造するために１反応混合物をそのまま、自体公知 の方法によって７位に所望のアシル基を導入し、ンリル基が存在している場合は 、これを脱離する。

アシル化反応のために、式（ＩＩ）または（ｌｌａ）：［ここで、Ｅｌ＋はＯｊ ｊ記と同′Ｑ義であり、Ｉｔ、は （式中、Ｉｔ　ｅＬはピリジン、キノリン、ピリミジンまたはチアゾール、ｒｌ ｏはカルボキシ、カルバミド、スルホンアミドまたはβ−ラクタム化学において 慣用される置換尤であり、あるいは２つの＋ｔ６ｈ’−緒になって、所望により 置換基を有する炭素環を作ることができる）で示される芳香性窒素塩基、または （式中、ＩＬｙ、ＩＬｓおよびＩｔｓは同一または異なる括であってそれぞれ低 級アルキルも（または低級アルケニル基を表わし、またはＲ７はＩＺ＠および窒 素原子と一緒にＲ１をアルキル置換基とする５員またＧ貝の飽和または不飽和炭 素環を作り、さらにこの場合、Ｒ・はその環の１．３位または１．４位間にアル キレンまたはビニレン架橋を作ることができる） で示される脂肪族または脂環式窒素塩基、または（式中、ＩＩｅＬは５員または ６員の複素環、Ｒ＋ａおよび１ｔ１１はアルキル、ハロゲンまたはアルケニル基 を表わし、ここでアルキル基は、さらにスルホン酸、アシルアミノ、ジアルキル アミ八オキ′）まノこはヒドロキシ基で置換されることができる）で示される所 望により置換基を￥Ｔ　Ｉ、　ｔ’Ｊる曳素環チオール残Ｊ１（、ま）こは （式中、Ｈｅｔは低級アルキル基で置換されることもあるテトラゾール、トリア ゾール、イミダゾール、ピロリジンまたはピラゾールである） で示される残基である］ の化合物は、好ましくは該反応混合物中て製造される。これらの化（式中、Ｒ６ −Ｒ１１およびＨｅｔは前記と同意義である）で示される化合物を、式（Ｕ）ま たは（Ｉｌａ）の化合物を含有している反応混合物へ添加することによって得る ことができる。

以下、実施例によりこの発明を具体的に説明するが、これによって発明の範囲を 限定するものではない。実施例において温度はすべて摂氏温度で示しである。

実施例１ ７−ドリメヂルシリルアミノー３−ヨードメチルセフェム（３）−４−カルボン 酸トリメチルシリルエステルＣ式（［［）の化合物コ（ａ）７−）リメチルンリ ルアミノー３−アセトキンメチルセフェム（３）−４−カルボン酸トリメチルシ リルエステル［（１’Ｖ）］］７−アミツセフアロスボラン酸２５ｇ、トリクロ ルシラン１゜７５ＲＱ、ヘキサメチルジシラザン７．６５ｚＣの乾燥クロロホル ム１００ＪＩσ中懸濁液を沸とうさせ、この液にカドラド酸４５Ｍ９を加え、こ の混合物を、窒素雰囲気下にｌ液加熱還流する。透明な溶液を、減圧下に蒸発乾 固し、７−ドリメチルンリルアミノセフアロスポラン酸トリメチルンリルエステ ルが固体の形で得られる。このものは極度に加水分解をうけ易いため、融点を測 定することはできなかったが、ＮＭＲスペクトル測定によって確認した。

’ＨＭＮＲ：Ｏ，Ｉ　５（９Ｈ１Ｎ−９作０：０　、３６　（ｓ、　９　Ｈ，Ｃ ０ｔＳ（Ｉ Ｃ−ＣＨ，）：３．４６（ＡＢ、Ｊ＝１８Ｈ７，２Ｈ，Ｃ，−Ｈ）：４．６０５ ．２８（ｍ、４Ｈ，ＣＨｔ　Ｉ、Ｃｏ　Ｈ，Ｃ？　Ｈ）。

（ｂ）７−ドリメチルンリルアミノー３−ヨードメチルセフェム（３）−４−カ ルボン酸トリメチルシリルエステル［式（Ｉ［Ｉ）］］Ｎ、０−ビスーシリル化 ７−　Ａ　ＣＡ　［（ａ）により製造コを乾燥ジクロロメタン＋２５ｊ１ｇに溶 解し、この溶液をθ°に冷却してトリメチルヨードシラン１．８７ｘ（を滴下す る。液の温度を室温に戻し、さらに２時間撹拌する。溶媒を減圧下に溜去して標 題化合物を固体の形で得る。このものは加水分解され易いため、ただＮＭＲスペ クトルによって確認した。

’ｔ１ＭＮＲ（ＣＤＣｌ２）：０．１２５（ｂ、９Ｈ，Ｎ−５ｉ＝）；０．３Ｂ （ｓ。

９　Ｈ，Ｃ０ｔＳ　ｉ＝）；　１　、　５５　（ｄ、Ｊ　＝　１２Ｈｚ、　ｌ　 Ｈ，ＮＨ）；３　、　５０（ＡＢ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ，ｌ−１）；４．３ ９（ＡＢ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ。

−ＣＨ，−ｒ）：４　、　５　８（ｄ、ｄ、Ｊ　＝　１　２Ｈｚ、４．５Ｈｚ、 Ｌ　Ｈ，Ｃ，−Ｈ）；４．７１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｃｅ　Ｈ）。

この７−ドリメチルシリルアミノー３−ヨードメチルセフェム（３）−４−カル ボン酸トリメチルシリルエステルから、以下に例示するような、式（ｎ）で示さ れる３位置換誘導体を製造することができる。

実施例２ ７−アミノ−３−ピリジニウムメチルセフェム（３）−４−カルボン酸・ヨー化 水素酸塩［式（Ｉ［ａ）］実施例１の標題化合物の溶液を水冷し、これにピリノ ン１．４７順を加え、次いでこの溶液を室温で２時間撹拌する。この溶液にメタ ノール１．７ｔｌＱを添加すると、７−アミノ−３−ピリジニウムメチルセフェ ム（３）−４−カルボン酸の粗製のヨー化水素酸塩が沈殿する。この固体物質を 水に浸漬することによって純粋な標題化合物が得られる。ｍｐ：　ｌ　４５°（ 分解）。

’ＨＮＭＲ：（Ｄ！Ｏ，にＩＣｏ、）：３　、　３　８（ＡＢ、Ｊ　＝　１　８ 　Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ、−Ｈ）；４．８０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈ２，ｌＨ，Ｃ７−Ｈ） ；５．１０（ｄ、Ｊ＝５．８　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ−Ｈ）；５　、４３　（ＡＢ 、Ｊ　＝　１７　Ｈｚ、　２　Ｈ，ＣＨｔ◆ −Ｎ　＝）；８．０−８．２（ｉ、２Ｈ，ピリジン３Ｈ’ｓ）；８．４１−８゜ ６３（ｍ、ＩＨ，ピリジンＣ，−Ｈ）；８，９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ， ピリジン−２Ｈ’ｓ）。

実施例３ ７−アミノ−３−［５−（１，２，３−トリアゾリル）チオメチル］セフェム（ ３）−４−カルボン酸［式（ＩＩ　ａ）］実施例Ｉの標題化合物のジクロルメタ ン溶液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｘ（ｊおよび５−メルカプト−１，２ ，３−トリアゾールのＮａ塩２．２６９をＯ゛で加え、この溶液を室温でさらに ２時間撹拌する。水冷下、メタノール５旺を加えることにより、標題化合物が沈 殿する。沈殿を６Ｎ−Ｈｅｔ２に溶解し、濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１に調節すると 標題化合物が再沈殿する。分解点二１９０°以上。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ：ＣＰ　３ＣＯｚＨ）：３　、　２８　（ＡＢ　、　Ｊ 　＝　１８　Ｈｚ。

２Ｈ）；３．９５（ＡＢ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）：４．７６（ｄ、Ｊ＝５゜ ７ｌ−１ｚ、ＩＨ）；４．９７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、ＩＨ）ニア、９（ｓ、Ｉ Ｈ）。

実施例４ ７−β−アミノ−３−（２−デヒドロキヌクリジニウム）メチルセフェム（３） −４−カルボキシラード・２塩酸塩［式（ＩＩａ）］］７−アミツセフアロスボ ラン酸２２２９を、実施例１に記載の如く置換して７−ドリメチルシリルアミノ ー３−ヨードメチルセフェム（３）−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル とする。このジクロルメタン溶液に、水冷下、ｌ−アザ−ビシクロ［２，２，２ ］オクタ−２−エン１ｇを加え、さらに室温で２時間撹拌する。エーテル性飽和 ＨＣＱ２．ｘＱを添加して生成物を沈殿させる。粗製品を希ＨＣｇ水溶液に溶解 し、イソプロパツールで沈殿させる。無色の粉末を得る。１４０°より分解。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：１．７０−２．５０（ｍ、４Ｈ）：３．Ｏ−５，２（ｍ ）、３．７６および４　、　１０（ＡＢ、Ｊ　＝　１９Ｈｚ、２Ｈ）；５　、３ ４　（ｄ、、１＝６Ｈｚ、ＩＨ）：５．５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）；６．７ ０−７．３（ｍ。

２ｌ−１）。

実施例５ ７−β−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジニウム）メチルセフェム（３）−４ −カルボキシラード・塩酸塩［式（Ｉｌａ）］前記と同様に、７−アミツセフ７ ０スボラン酸１０．８８９を置換して７−ドリメチルンリルアミノー３−ヨード メチルセフェム（３）−４−カルボン酸トリメチルシリルエステルとする。この 化合物のジクロロメタン１２０１ＲＱの溶液に一６０゛でＮ−メチルピロリジン ４．１５ｘｌ！を徐々に加え、この温度で９０分間撹拌する。次いで、ＨＣｌ２ ガスを溶存させたエタノールｌｏｇＲｃに反応混合物を注入する。この懸局液の ｐＨを２．５に調節する。１夜放置すると、固体が分離する。これを水２０ｍＱ に懸濁し、１ｌｌＨＣＩ２でｌ）Ｈを０に調節する。この液に活性炭５ｇを加え 、５分間撹拌し、不溶物および活性炭を濾去する。５Ｎ−ＮａＯＨで無色の水溶 液のｐｌ（を２．５に調節し、アセトン２００ｘ９をこの溶液に徐々に注加する 。冷蔵庫に２時間放置後、　沈殿物をヌッツエに濾取し、アセトンおよびエーテ ルで洗浄する。乾燥機で乾燥することにより、無色の粉末を得る。分解点：１１ ５’。収ｆｆ１５．６ｉｉ（理論値の４２％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＦ　３Ｇ　Ｏ−Ｄ　＋＋ｏｔｏ）：５　、４８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、 　Ｊ　＝　５　、２　Ｈｚ。

Ｃ，−１−１）：５．３　＋（目（、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｃｅ　Ｈ）；４．７ ３（２Ｈ。

ＡＢ、Ｊ＝１３Ｈｚ；ＣＨｔ　Ｎ　）；４．１　３．４７（６Ｈ，ｍ、Ｃｔ−Ｈ およびＮ−メチルピロリジン−Ｈ）；３．＋　５（３Ｈ，ｓ、ＣＨ８−Ｎ−）； ２．３７（４）１．ｂ、Ｎ−メチルピロリジン−Ｈ）。

式（１）の化合物は、以下の実施例の如くして得られる。

実施例６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル］−（Ｚ）−２−［ （１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトア ミド−３−（１−ピリジニウムメチル）セフェム（３）−４−カルボン酸クロリ ド・塩酸塩［式（Ｉ）］］７−ＡＣＡ２．５９トリクロルシラン１．７５順およ びヘキサメチルジシラザン７．６５１１１１２の乾燥クロロホルムｌ０ｔ）＋Ｑ 懸局液を還流下に沸とうさせ、これにカドラド酸４５′１１ｇを加え、この混合 物を、窒素雰囲気下に１夜煮沸虚流する。透明な溶液を減圧下に蒸発乾固すると 、７−ドリメチルシリルアミノセフアロスボラン酸トリメチルシリルエステルが 固体となって析出する。これを乾燥ジクロルメタン１２５ａ（に溶解し、０°に 冷却し、ヨードトリメチルシラン１．８７ｘＱを滴下する。溶液を室温に戻し、 さらに２時間撹拌する。生成した７−ドリメチルシリルアミノー３−ヨードメチ ルセフェム（３）−４−カルボン酸トリメチルシリルエステルに乾燥ピリジン１ ．４７ｘＱを加え、室温で２時間撹拌する。次いで、この溶液に２−（２−アミ ノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［（＋−ジフェニルメトキシカルボニル− １−メチルエトキシ）イミノコーチオ酢酸−Ｓ−ペンゾチアゾール−２−イルエ ステル５．４１ｇを加え、この混合物を２日間室温で撹拌する。次に、この反応 混合物を５０゛に加温した濃塩酸４．５叶のイソプロパツール５００ｉｆ２の溶 液に投入すると、標題化合物が沈殿する。この沈殿を吸引濾別し、イソプロパノ −ルで洗浄する。乾燥し、塩酸／イソプロパツールから再結晶することによって 、黄色の標題化合物を得る。ｍｐ：　１６０°より分解。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄＪ：９．８４（ＩＨ，ｄ、Ｎ　Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；９． ２０，８．６７および８．２３（５Ｈ，ピリジニウム−Ｈ）、７゜２８（１（ｌ ｏ、フェニル−〇）；６．９８（ＩＨ，Ｓ、チアゾリル−Ｈ）；６．７９（ＩＨ ，Ｓ、Ｃ旦−Ｐｈｔ）；５　、　９５（Ｌ　Ｈ，ｄｄ、ＩＨ７，Ｊ　＝　８　Ｈ ｚ。

Ｊ　＝　５　Ｈｚ）；５　、　７２　（２Ｈ，旦旦、−ピリジン）；５．２７（ ＩＨ，ｄ、Ｈ，。

Ｊ　＝　５　Ｈｚ）；３　、５７　（２Ｈ，Ｈ！およびＨｔ’）；１．６３（６ Ｈ，’−Ｃ（Ｃｒ−ｒｓ）ｔ）。

実施例７ ７−［α−（エトキシカルボニルメトキシ）イミノ−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−３− イル］アセトアミド−３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ オメチル］セフェム（３）−４−カルボン酸・エタノール溶媒和物［式（Ｉ）コ チートリメチルシリルアミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン 酸トリメチルシリルエステル（実施例１または実施例６により製造）３．８２９ の乾燥ジクロルメタン１２５ｘＱ溶液にジメチルホルムアミド５Ｒｉ７およびｌ −メチル−５−メルカプト−１゜２．３．４−テトラゾールのナトリウム塩！、 ４ｇを加え、この溶液を室温で２時間撹拌する。次いで（メトキシカルボニルメ トキンイミノ）−１８−ピラゾール−３−イル酢酸・メルカプトベンゾチアゾリ ルエステルの結晶４．１６９をこれに加え、反応混合物を１夜室温で撹拌し続け る。５５°に加温したエタノール３５０３１１２に、この反応物を撹拌しながら 加え、徐々に３０°に冷却する。標題化合物の結晶種を加えることによって、標 題化合物が結晶として沈殿する。これを濾取し、乾燥する。ｍｐ：１１９〜１２ ピ。

実施例８ ７−β−（２−チェニルアセトアミド）−３−ピリジニウムメチルセフェム（３ ）−４−カルボン酸・硝酸塩［式（■）］］７−ドリメチルシリルアミノー３ヨ ードメチルセフェム（３）−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル（実施例 １または実施例６により製造）３．８２ｇの乾燥ジクロルメタン１２５’＊１２ 溶液に乾燥ピリジン１．４７ｍＱを加え、室温で２時間撹拌する。次いで、この 溶液にチェニル酢酸−８−メルカプトベンゾチアゾリルエステル３゜２ｇのジク ロルメタン２０ｍＱ溶ｔＬ［ジクロルメタン中、チオフェン酢酸１，５６９、ビ ス（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィド４゜４７９およびフェニルホス フィン３．５３１７から調製し、そのまま使用するコを加え、この混合物を室温 で３０時間撹拌する。これにメタノール５ｄを圧加することにより、標題化合物 の粗製品がヨウ化水素酸塩として沈殿する。この沈殿を５％重炭酸塩溶液に溶解 し、不溶物を濾別し、濾液に希硝酸溶液を加えることによりｐＨ１，８でａＪ化 合物が硝酸塩として結晶化する。

ｍＰ：ｌ　５１＝ｌ　５２°（分解） 図面の簡単な説明 閑　協　ｔｌ＄　鱗　牛 入ＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＮｄＥ　ＩＮＴＥＲＦＪＡＴ！０ＮＡ（，５ＥＡＲＣＨＲＥ ＰＯＲτ　ＣＩＮｒＮＴＥＲＮＡτ工０ＮＡＬ　ＡＰＰＬＺＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ 、　ＰＣＴ／ＥＰ　８５１００６３５　（ＳＡ　１１３４４１ｅｐｏｒｔ ＥＰ−Ａ−０１５４４１７１１１０９／８５　ＪＰ−Ａ　−６０１６９４８６０ ２１０９／８Ｓ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、ＲおよびＲ１は下記の意味 、Ｒ２はメチル基またはアミノ基である） で示される化合物をヨウ化試薬で置換することからなる式▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ１は水素またはメトキ シ基である）のセファロスポリン誘導体の製造方法。
2. ２．請求の範囲第１項記載の式（ＩＩＩ）の化合物の３位に求核置換反応を行な い、所望により、式（ＩＩａ）の化合物を製造するため、得られた式（ＩＩ）の 化合物を同時にまたは引きつづいて脱保護することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）および ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）（式中、ＲおよびＲ１は請求の範 囲第１項と同意義であり、Ｒ３は求核試薬の残基である） で示される３位置換−７−アミノセフェム（３）−４−カルボン酸類の製造方法 。
3. ３．７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）またはその誘導体からそれら のＮ，０−ビスーシリル化誘導体を作り、これにヨード化試薬を反応させて３− ヨードメチル化合物とし、さらに求核反応試薬を添加することにより所望のＮ， ０−ビスーシリル化−７−ＡＣＡの３位置換誘導体に導き、これを脱保護するか 、または所望のアシル基を７位に導入し得るアシル化剤を作用させた後、脱保護 することによってこの反応を終結に導くことからなるセファロスポリン誘導体の 製造方法。