JPS624397B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な７α−メトキシセフアロスポリ
ン類に関する。 従来、７α−メトキシセフアロスポリン類は、
一般に、β−ラクタマーゼに対して抵抗性を有す
ることが知られていたが、その抗菌力は必ずしも
強くなかつた。特に、緑膿菌や変形菌などのグラ
ム陰性菌に対しては、有効な抗菌性を示すものが
少ない。 本発明者らは、β−ラクタマーゼに対して安定
で、且つ、広範囲な抗菌スペクトルを有する、次
の一般式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ及びＸは後述の意味
を有する。〕 で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類
を得ることを目的に、後述の一般式（）で表わ
されるセフアロスポリン類に後述の一般式（）
で表わされるメタノールのアルカリ金属塩を反応
させた後、次いでハロゲン化剤を作用させて、７
位を直接メトキシ化する反応を行なつたところ、
ハロゲン化剤を過剰に用いた場合に、後述の一般
式（）で表わされる７α−メトキシセフアロス
ポリン類が生成することがわかつた。この生成し
た化合物の生物活性を調べたところ、β−ラクタ
マーゼに対して安定であるばかりでなく、前述の
グラム陰性菌に対しても有効で、且つ、広範囲で
強力な抗菌スペクトルを有することを見い出し本
発明を完成した。 而して、本発明の目的とするところは、グラム
陽性菌並びにグラム陰性菌に対して広範囲で強力
な抗菌スペクトルを有すると共に、β−ラクタマ
ーゼに対して安定な性質を有し、人及び動物の疾
病に対して有効な新規７α−メトキシセフアロス
ポリン類を提供せんとするにある。 さらに具体的には、本発明の新規な７α−メト
キシセフアロスポリン類は、次の一般式（）で
表わされる。 〔式中、R¹は水素原子、カルボキシル保護形成基
又は塩形成陽イオンを；R²は置換基を有してい
てもよいアシルオキシ又は含窒素五員環よりなる
複素環式チオ基を；R³及びR⁴は水素原子を；Ａ
はアルキル基を；示す。〕 前述の如く、本発明の化合物は、セフエム環の
７α位にメトキシ基が置換し、７β位のアミノ基
が次の基： 〔式中、R³、R⁴、Ａ及びＸは前記した意味を有す
る。〕 と結合していることが特徴である。 上記一般式（）で表わされる化合物の中で、
次の一般式（ａ）で表わされる化合物、その中
でも一般式（ｂ）の化合物、さらに、その中で
も一般式（ｃ）の化合物が優れている。 〔式中、A¹は低級アルキル基を；A²はメチル基又
はエチル基を：R⁵はアセトキシ基、５−（１−メ
チル−１・２・３・４−テトラゾリル）チオ基、
２−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾリ
ル）チオ基、５−（１・２・３−トリアゾリル）
チオ基、５−（１・２・３・４−テトラゾリル）
チオ基又は２−（１・３・４−チアジアゾリル）
チオ基を；R⁶はアセトキシ基、５−（１−メチル
−１・２・３・４−テトラゾリル）チオ基又は２
−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾリル）
チオ基をR¹、R⁴及びＸは前記した意味を有す
る。〕 以下、更に、詳細に本発明を説明する。 本明細書において、「カルボキシル保護形成
基」及び「塩形成陽イオン」とは、従来からペニ
シリン及びセフアロスポリンの分野で通常知られ
ているものを意味し、具体的には、「カルボキシ
ル保護形成基」としては、例えば、次のものがあ
げられる。 (イ) 接触環元、化学的環元又は緩和な条件下で処
理すれば脱離する性質を有するエステル形成
基、例えば、Ｐ−トルエンスルホニルエチル等
の置換アリールスルホニルアルキル基；ベンジ
ル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル、３・５−ジ（tert.−ブチル）−４−ヒ
ドロキシベンジル等の置換又は未置換のアルア
ルキル基；ベンゾイルオキシメチル基；tert.
−ブチル、トリクロロエチル等の置換又は未置
換のアルキル基；フエナシル基；メトキシメチ
ル等のアルキルオキシアルキル基など。 (ロ) 生体内において酵素により容易に脱離する性
質を有するエステル形成基、例えば、ピバロイ
ルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基；
エトオキシカルボニルオキシメチル基などのア
ルコキシカルボニルオキシメチル基；フタリジ
ル基；インダニル基など。 (ハ) 水又はアルコールで処理すれば容易に脱離す
る性質を有する有機ケイ素基、有機リン基又は
有機スズ基、例えば、 （CH₃）₃Si；

【式】

【式】

〔式中、Ｍはアルカリ金属を示す。〕

で表わされるメタノールのアルカリ金属塩と反応
させ、次いで、ハロゲン化剤を作用させることに
より製造することができる。 上記一般式（）で表わされるメタノールのア
ルカリ金属塩とは、リチウムメトキシド、ナトリ
ウム、メトキシド、カリウムメトキシドなどであ
る。 以下、上記製造法の実施の態様を説明する。 まず、一般式（）で表わされるセフアロスポ
リン類を反応に不活性な溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールの
ジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル、メタノールなど、又はこれ
らの２種以上の混合溶媒に溶解又は懸濁し、メタ
ノールのアルカリ金属塩（）をメタノールと共
に加えて反応させる。このとき、メタノールを過
剰量用い、メタノールのアルカリ金属塩（）の
量は、一般式（）のセフアロスポリン類に対し
て２−６当量用いるのが好ましい。また、過剰量
とは、式（）のセフアロスポリン類に対して１
当量以上であることを意味する。次いで、ハロゲ
ン化剤を加えて反応させる。 上記の全反応は、一般に、反応温度−120℃〜
−10℃、好ましくは、−100〜−50℃で行なわれ、
反応時間は５〜30分間である。次いで反応系内を
酸性化することにより７位メトキシ化反応を停止
させたのち、室温まで昇温しハロゲン化反応を完
結させる。 本方法において使用できるハロゲン化剤は、一
般に、陽性ハロゲン供給源として通常知られてい
るもので、たとえば、Cl⁺、Br⁺、又はI⁺等の陽性
ハロゲン原子を供給し得る任意のハロゲン化合物
を示す。具体的には、例えば、塩素、臭素等のハ
ロゲン；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド等のＮ−ハロイミド類；Ｎ−クロ
ロアセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド等のＮ
−ハロアミド類；Ｎ−クロロベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−クロロ−Ｐ−トルエンスルホンアミド
等のＮ−ハロスルホンアミド類；１−ハロベンゾ
トリアゾール類；１−ハロトリアジン類；tert.
−ブチルヒポクロリド、tert.−ブチルヨ−ジド
等の有機ヒポハロゲニド類；Ｎ・N′−ジブロモ
ヒダントイン等のハロヒダントインなどがあげら
れる。特に好ましいハロゲン化剤としては、有機
ヒポハロゲニド類があげられる。 ハロゲン化剤は、一般式（）で表わされるセ
フアロスポリン類に対し、２当量の陽性ハロゲン
を供給するのに充分な量で使用される。生成した
７α−メトキシセフアロスポリン類（）は、反
応混合物中より、常法により単離精製することが
できる。 なお、過剰のハロゲン化剤は、反応後亜リン酸
のトリアルキルエステル、チオ硫酸ナトリウムな
どの還元剤で処理することによつて除去すること
ができる。 また、反応系内を酸性にするための適当な酸と
しては、冷反応混合物中に加えたとき、反応混合
物の固化又は重い粘稠混合物への凍結を惹起しな
いようなものが好ましい。 例えば、98％−蟻酸、氷酢酸、トリクロル酢
酸、メタンスルホン酸などが使用できる。 また、一般式（）で表わされる本発明化合物
の他の製法としては、次のようなものがあげられ
る。 即ち、一般式（） 〔式中、R⁷は水素原子、有機ケイ素基又は有機リ
ン酸を；そして、R¹、R²及びＸは前記した意味
を有する。〕 で表わされる化合物に一般式（） 〔式中、R³、R⁴、及びＡは前記した意味を有す
る。〕 で表わされる化合物のカルボキシル基における反
応性誘導体を反応させて、一般式（）で表わさ
れる７α−メトキシセフアロスポリン類を製造す
る方法、あるいは、一般式（） 〔式中、R¹、R²及びR⁷は前記した意味を有す
る。〕 で表わされる化合物に一般式（） 〔式中、R³、R⁴、Ａ及びＸは前記した意味を有す
る。〕 で表わされる化合物又はそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体を反応させて、一般式（）で
表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類を
製造する方法、あるいは、一般式（） 〔式中、R⁸はアシル基を；R⁹はカルボキシル保護
形成基を；R²は前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物にイミノハロゲン化剤を反応
せしめ、次いでイミノエーテル化剤を反応させ、
しかる後一般式（）で表わされる化合物のカル
ボキシル基における反応性誘導体を反応させ、更
に、加水分解反応に付して、一般式（）で表わ
される７α−メトキシセフアロスポリン類を製造
する方法、 あるいは、一般式（） 〔式中、R¹⁰は求核試薬により容易に置き換えられ
る置換基を；R¹、R³、R⁴、Ａ及びＸは前記した
意味を有する。〕 で表わされる化合物に一般式（） R²M′ （） 〔式中、R²は前記したと同様の意味；M′は水素原
子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示
す。〕 で表わされる化合物を反応させて、一般式（）
で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類
を製造する方法である。 これらの方法によつて製造される一般式（）
の本発明化合物において、R¹が水素原子である
場合はR¹が塩形成陽イオン若しくはカルボキシ
ル保護形成基に、R¹が塩形成陽イオンである場
合はR¹が水素原子若しくはカルボキシル保護形
成基に、又はR¹がカルボキシル保護形成基であ
る場合はR¹が水素原子若しくは塩形成陽イオン
に、それぞれ、常法によつて変換することができ
る。 また、本発明において、R²が反応に活性な基
である場合は、本反応に際し、通常カルボキシル
基、アミノ基又はヒドロキシル基などを保護する
為に用いられている任意の保護基で保護しておく
こともでき、反応後、常法によりその保護基を脱
離させ、Ａ及びR²に変換させてもよい。 かくして得られる新規な本発明化合物（）は
グラム陽性菌並びにグラム陰性菌に対して広範囲
な抗菌スペクトルを有するばかりでなく、緑膿菌
に対して極めて優れた抗菌活性を有し、β−ラク
タマーゼに対して安定であり、人及び動物の疾病
に対する治療薬として極めて価置あるものであ
る。 本発明の７α−メトキシセフアロスポリン類の
具体例としては、表１の組み合せによる化合物が
あげられる。

【表】

【表】

【表】 更に、上記表１の組み合せに係る化合物のナト
リウム塩などの非毒性塩及びベンズヒドリルエス
テル、β・β・β−トリクロルエチルエステルな
どの各種保護形成基でカルボキシル基が保護され
た化合物があげられる。 本発明の（）式の化合物は、遊離酸の形、ま
た非毒性塩若しくは生理的に許容されるエステル
の形として人及び動物に投与する。当該化合物
は、通常のペニシリン又はセフアロスポリン系薬
剤の場合に適用されている剤形、例えば、錠剤、
カプセル剤、シロツプ剤、注射剤の形に調整し、
経口的若しくは非経口的に投与できる。 次に、本発明の代表的化合物について、その製
造例及び抗菌力を掲げる。なお、抗菌力は全て最
小発育防止濃度（MIC）mg／mlで示す（接種菌
量：10⁶cells／ml）。 製造例 １ (1) ７β−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２・３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（４−ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕−３−（１−メチル−１・２・３・４−テト
ラゾリル）チオメチル−Δ^３−セフエム−４−
カルボン酸のベンズヒドリルエステル0.81ｇを
無水クロロホルム20ml及び無水テトラヒドロフ
ラン５mlの混合溶媒に溶解させた後−75℃に冷
却する。次に、この中へ、リチウムメトキシド
のメタノール溶液3.5ml（5mMのリチウムメト
キシドを含む）を加えて２分間反応させ、次い
でtert.−ブチルヒポクロリド0.36mlを加えて同
温度で20分間反応させる。 次に、反応液に酢酸0.3mlを加え、室温まで
昇温させる。溶媒を減圧下に留去し、残留物に
水20ml及び酢酸エチル20mlを加えて溶解した
後、酢酸エチル層を分取する。 酢酸エチル溶液を、希炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル−ベンゼン混合溶媒で溶
出）にて精製すれば７β−〔Ｄ（−）−α−（４
−エチル−２・３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）−α−（３−クロル−４−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−７α−メト
キシ−３−〔５−（１−メチル−１・２・３・４
−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ^３−セフエ
ム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル
0.57ｇ（65％）を得る。 NMR（CDCl₃）ppm値： 1.15（3H、ｔ−CH₂CH₃）、3.2〜4.0
（8H、

【式】 ）、3.45（3H、ｓ、

【式】）、3.75（3H、ｓ、−OCH₃）、4.3 （2H、ｑ、

【式】）、5.0（1H、ｓ、C₆−Ｈ）、5.5 （1H、ｄ、Ｃα−Ｈ）、6.82（1H、ｓ、−CH
（C₆H₅）₂）、7.27（13H、aromatic proton）、8.0
（1H、ｓ、

【式】 ）、9.65（1H、ｄ、

【式】(2) (1)で得られた７β−〔Ｄ（−）−α− （４−エチル−２・３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−α−（３−クロル−４−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−７α−メトキ
シ−３−〔５−（１−メチル−１・２・３・４−テ
トラゾリル）チオメチル〕−Δ^３−セフエム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル0.4ｇを
アニソール３mlに懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢
酸２mlを加えて１時間反応させる。反応後、減圧
下に濃縮乾固し、残留物に水15ml及び酢酸エチル
15mlを加えて溶解させた後、炭酸水素ナトリウム
を加えてPH7.0に調整する。水層を分取し、酢酸
エチル20mlを加えた後、2N−塩酸でPH2.0に調整
する。酢酸エチル層を分取し、水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、溶媒を減
圧下に留去すれば７β−〔Ｄ（−）−α−（４−エ
チル−２・３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−α−（３−クロル−４−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−１・２・３・４−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−Δ^３−セフエム−４−カルボ
ン酸0.25ｇ（78.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：γ_NH3270γ_C＝o1770、1670〜
1720 NMR（d₆−DMSO）ppm値： 1.6（3H、ｔ、−CH₂CH₃）、3.26〜4.0
（8H、

【式】）、3.36（3H、ｓ、

【式】）、3.86（3H、ｓ、−OCH₃）、4.25 （2H、ｑ、

【式】）、5.03（1H、ｓ、C₆−Ｈ）、5.45 （1H、ｄ、Ｃα−Ｈ）、6.8〜7.35（3H、aromatic
proton）、9.70（2H、

【式】本品のMICは次の通りである。 黄色ブドウ状球菌FDA209P 3.13 大腸菌NIHJ ＜0.1 肺炎桿菌Ｙ−50 0.78 変形菌GN3027 1.56 緑膿菌IFO3445 6.25 同様にして７β−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル
−２・３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−α−（３−クロル−４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−アセ
トキシメチル−Δ^３−セフエム−４−カルボン酸
を得た。本品のMICは次の通りである。 黄色ブドウ状球菌FDA209P 3.13 大腸菌NIHJ 0.2 肺炎桿菌Ｙ−50 1.56 変形菌GN3027 1.56 緑膿菌IFO3445 6.25 さらに、同様にして次の化合物を得た。 ７β−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２・３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α
−（３−クロル−４−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕−７α−メトキシ−３−〔２−（５−メ
チル−１・３・４−チアジゾリル）チオメチル〕
−Δ３−セフエム−４−カルボン酸 本品のMICは次の通りである。 黄色ブドウ状球菌FDA209P 6.25 大腸菌NIHJ ＜0.1 肺炎桿菌Ｙ−50 1.56 変形菌GN3027 1.56 緑膿菌IFO3445 25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素原子、カルボキシル保護形成基
   又は塩形成陽イオン；R²は置換基を有していて
   もよいアシルオキシ又は含窒素五員環よりなる複
   数環式チオ基を；R³及びR⁴は水素原子を；Ａは
   アルキル基を；Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン
   類。 ２ 一般式 ［式中、A¹は低級アルキル基を；R⁵はアセトキシ
   基、５−（１−メチル−１・２・３・４−テトラ
   ゾリル）チオ基、２−（５−メチル−１・３・４
   −チアジアゾリル）チオ基、５−（１・２・３−
   トリアゾリル）チオ基、５−（１・２・３・４−
   テトラゾリル）チオ基又は２−（１・３・４−チ
   アジアゾリル）チオ基を；R¹、R⁴及びＸは特許
   請求の範囲第１項に記載された意味を有する。］ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の７α−
   メトキシセフアロスポリン類。 ３ 一般式 ［式中、A²はメチル基又はエチル基を；R⁶はアセ
   トキシ基、５−（１−メチル−１・２・３・４−
   テトラゾリル）チオ基又は２−（５−メチル−
   １・３・４−チアジアゾリル）チオ基を；R¹及
   びＸは特許請求の範囲第２項に記載された意味を
   有する。］ で表わされる特許請求の範囲第２項記載の７α−
   メトキシセフアロスポリン類。 ４ 一般式 ［式中、R¹、R⁶及びＸは特許請求の範囲第３項に
   記載された意味を有する。］ で表わされる特許請求の範囲第３項記載の７α−
   メトキシセフアロスポリン類。