JPS6239564A - α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体 - Google Patents
α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体Info
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- JPS6239564A JPS6239564A JP17835785A JP17835785A JPS6239564A JP S6239564 A JPS6239564 A JP S6239564A JP 17835785 A JP17835785 A JP 17835785A JP 17835785 A JP17835785 A JP 17835785A JP S6239564 A JPS6239564 A JP S6239564A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、抗菌作用及びチロシンキナーゼ阻害作用を有
し、また多くの有機化合物の中間体として有用なα−ベ
ンジリデン−γ−プチロラクトンマタハγ−ブチロラク
タム誘導体並びにその造塩可能なものの塩及びこれを有
効成分とする抗菌剤並びにチロシンキナーゼ阻害剤に関
するものである。
し、また多くの有機化合物の中間体として有用なα−ベ
ンジリデン−γ−プチロラクトンマタハγ−ブチロラク
タム誘導体並びにその造塩可能なものの塩及びこれを有
効成分とする抗菌剤並びにチロシンキナーゼ阻害剤に関
するものである。
（従来の技術）
本発明による化合物は文献未記載の新規化合物であり本
発明者らにより初めて合成されたものである。
発明者らにより初めて合成されたものである。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明者らは、本発明による新規α−ベンジリデン−γ
−ブチロラクトンまたけγ−ブチロラクタム誘導体が、
多く有機化合物の中間体として有用であり、かつそれ自
体が抗菌作用並びにチロシンキナーゼ阻害作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。
−ブチロラクトンまたけγ−ブチロラクタム誘導体が、
多く有機化合物の中間体として有用であり、かつそれ自
体が抗菌作用並びにチロシンキナーゼ阻害作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明に
よる新規化合物は下記の一般式（１）で表わされるα−
ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラ
クタム誘導体およびその造塩可能なものの塩である。
よる新規化合物は下記の一般式（１）で表わされるα−
ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラ
クタム誘導体およびその造塩可能なものの塩である。
Ｃ４のアルキル基を示す）または
置換フェニル基を表わし、Ｘは−（ＣＨ２）２−を表た
はＮＨを表わす。〕 本発明による一般式（１）で表わされる化合物のうち、
フェノール性水酸基をもつ化合物は塩基と塩を形成する
ことが可能であり、本発明による化合物の塩としては本
発明の化合物と塩基から造塩可能な任意のものが対象と
なる。具体的には例えば（１）金属塩、特にアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、（２）ア
ンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジン等との塩がある。これらの塩を
抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤として使用する場
合には生理的に許容されるものを選ぶべきである。
はＮＨを表わす。〕 本発明による一般式（１）で表わされる化合物のうち、
フェノール性水酸基をもつ化合物は塩基と塩を形成する
ことが可能であり、本発明による化合物の塩としては本
発明の化合物と塩基から造塩可能な任意のものが対象と
なる。具体的には例えば（１）金属塩、特にアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、（２）ア
ンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジン等との塩がある。これらの塩を
抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤として使用する場
合には生理的に許容されるものを選ぶべきである。
本発明による化合物の代表例をあげれば表１の様になる
。
。
低下余白）
本発明の一般式（１）で表わされる化合物を合成する方
法には次の様なものが挙げられる。例えば、（ａ）一般
式（１） （Ａｒ 、 Ｘ 、 Ｙは、いづれも前記に同じ）で表
わされる化合物は、０ 、 ｌ５ｔｅｒ らの方法（
ヘルベテイカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ 、Ｃｈｉｍ
。
法には次の様なものが挙げられる。例えば、（ａ）一般
式（１） （Ａｒ 、 Ｘ 、 Ｙは、いづれも前記に同じ）で表
わされる化合物は、０ 、 ｌ５ｔｅｒ らの方法（
ヘルベテイカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ 、Ｃｈｉｍ
。
Ａｃｔａ） 、 ４０ 、１２４２ （１９５７））
、 Ｇ 、Ａ 、＆ｗｉｅらの方法（ジャーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミ ス ト リ −（Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ 、 ）１７． ８４０（１９７４））
、 Ｈ，Ｗａｍｈｏｆｆ らの方法（シンセシヌ（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、９３１（１９７６））等に従って
、一般式（２） ％式％（２） （Ａｒ は前記に同じ）で表わされるベンズアルデヒ
ドと、一般式（３） （ここでＡｒｙはアリール基、Ｘ、Ｙは前記に同じ）で
表わされるイリドとを反応させる事により合成すること
ができる。本合成法は、いわゆるウィツテイヒ反応を用
いるものであるが、上記一般式（２）と反応させるイリ
ドとしては上記の一般式（３）で表わされる化合物以外
にトリアルキルホスフィン、トリアリールアルシンから
誘導されるイリドも同様用いる事ができる。
、 Ｇ 、Ａ 、＆ｗｉｅらの方法（ジャーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミ ス ト リ −（Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ 、 ）１７． ８４０（１９７４））
、 Ｈ，Ｗａｍｈｏｆｆ らの方法（シンセシヌ（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、９３１（１９７６））等に従って
、一般式（２） ％式％（２） （Ａｒ は前記に同じ）で表わされるベンズアルデヒ
ドと、一般式（３） （ここでＡｒｙはアリール基、Ｘ、Ｙは前記に同じ）で
表わされるイリドとを反応させる事により合成すること
ができる。本合成法は、いわゆるウィツテイヒ反応を用
いるものであるが、上記一般式（２）と反応させるイリ
ドとしては上記の一般式（３）で表わされる化合物以外
にトリアルキルホスフィン、トリアリールアルシンから
誘導されるイリドも同様用いる事ができる。
（ｂ）前述の一般式（１）で表わされる化合物は、Ｈｌ
Ｚｉｍｍｅｒらの方法（ジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ 、０ｒＣｉ、 Ｃｈｅｍ、 ）
２４ 、２８（１９５９）；ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔ 、Ｃｈｅ
ｍ、） ２ 、１７１（１９６５））等に従って、一般
式（４）％式％（４） 記に同じ、Ｒ５はＣ１〜Ｃ８のアルキル基、ベンジル基
、Ｃ０Ｒ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基
を示す）で表わされるアシル基、またはトリアルキルシ
リル基を示す）で示されるか、または る置換フェニル基を表わす〕 で表わされるベンズアルデヒド類と、式（５）（Ｘは前
記に同じ、Ｚは酸素原子またはＮＨ。
Ｚｉｍｍｅｒらの方法（ジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ 、０ｒＣｉ、 Ｃｈｅｍ、 ）
２４ 、２８（１９５９）；ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔ 、Ｃｈｅ
ｍ、） ２ 、１７１（１９６５））等に従って、一般
式（４）％式％（４） 記に同じ、Ｒ５はＣ１〜Ｃ８のアルキル基、ベンジル基
、Ｃ０Ｒ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基
を示す）で表わされるアシル基、またはトリアルキルシ
リル基を示す）で示されるか、または る置換フェニル基を表わす〕 で表わされるベンズアルデヒド類と、式（５）（Ｘは前
記に同じ、Ｚは酸素原子またはＮＨ。
ＮＨ（ＣＯＲ７）（Ｒ７け水素またＩ／ｉＣ１〜Ｃ４の
アルキル基を示す）を示す）で表わされる化合物とを無
触媒下に、或は酸または塩基を触媒として縮合すること
により合成することができる。
アルキル基を示す）を示す）で表わされる化合物とを無
触媒下に、或は酸または塩基を触媒として縮合すること
により合成することができる。
触媒として用いる酸としては硫酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸類、三臭化ホ
ウ素等のルイヌ酸類を挙げることができる。触媒として
用いることができる塩基としてはモノエタノールアミン
、ピリジン、１，８−アザビシクロ〔５，４，０）ウン
デカ−７−エン等の有機塩基；酢酸ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプ
ロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコ
ラード；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカ
リ金属水素化物が挙げられる。無触媒下或は使用した触
媒によりＲ５のアルキル基、ベンジル基、アシル基また
はトリアルキルシリル基が反応生成物内に残っている場
合には、これらＲ５を脱離する事により目的物を得る事
ができる。
、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸類、三臭化ホ
ウ素等のルイヌ酸類を挙げることができる。触媒として
用いることができる塩基としてはモノエタノールアミン
、ピリジン、１，８−アザビシクロ〔５，４，０）ウン
デカ−７−エン等の有機塩基；酢酸ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプ
ロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコ
ラード；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカ
リ金属水素化物が挙げられる。無触媒下或は使用した触
媒によりＲ５のアルキル基、ベンジル基、アシル基また
はトリアルキルシリル基が反応生成物内に残っている場
合には、これらＲ５を脱離する事により目的物を得る事
ができる。
Ｒ５の脱離法としては、Ｒ５がアルキル基である場合に
は、塩化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、三
臭化ホウ素、臭化水素等のハロゲン化水素等の酸を用い
る開裂法、あるいはその他のエーテル開裂法がある。ま
たＲ５がベンジル基である場合には、前述のエーテル開
裂法に加えてバラジウム炭素等の貴金属触媒を用いる接
触還元法等により脱離することができる。Ｒ５がアシル
基である場合には、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
水酸化物、あるいは水酸化バリウム等のアルカリ土類金
属水酸化物等の塩基を用いて加水分解する事により脱離
することができる。Ｒ５がトリアルキルシリル基である
場合には、水、メタノール、酸またはフッ素イオン等に
より脱離することができる。
は、塩化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、三
臭化ホウ素、臭化水素等のハロゲン化水素等の酸を用い
る開裂法、あるいはその他のエーテル開裂法がある。ま
たＲ５がベンジル基である場合には、前述のエーテル開
裂法に加えてバラジウム炭素等の貴金属触媒を用いる接
触還元法等により脱離することができる。Ｒ５がアシル
基である場合には、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
水酸化物、あるいは水酸化バリウム等のアルカリ土類金
属水酸化物等の塩基を用いて加水分解する事により脱離
することができる。Ｒ５がトリアルキルシリル基である
場合には、水、メタノール、酸またはフッ素イオン等に
より脱離することができる。
またＮ−アシルラクタムを使用して反応させた場合、そ
のアシル基が生成物内に残っているときには、水酸化ナ
トリウム等のアルカリ金属水酸化物等の塩基を用いて加
水分解する事により脱離させ目的物を得る事ができる。
のアシル基が生成物内に残っているときには、水酸化ナ
トリウム等のアルカリ金属水酸化物等の塩基を用いて加
水分解する事により脱離させ目的物を得る事ができる。
（ｃ）一般式（６）
（Ａｒ、Ｙは前記に同じ）
で表わされる化合物は、前述の一般式（２）で表わされ
るベンズアルデヒドと、一般式（７）（Ｙは前記に同じ
） で表わされる化合物とを塩基触媒を用いて反応させる事
により合成される。この反応は、いわゆるクネーフエナ
ーゲル反応として知られている反応を用いるものであり
、触媒として用いる事が出来る塩基としてはアンモニア
、−級または二級アミンまたはそれらの塩がある。用い
ることができる塩基およびその塩の具体例を挙げれば、
ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペ
″リジニウム等がある。
るベンズアルデヒドと、一般式（７）（Ｙは前記に同じ
） で表わされる化合物とを塩基触媒を用いて反応させる事
により合成される。この反応は、いわゆるクネーフエナ
ーゲル反応として知られている反応を用いるものであり
、触媒として用いる事が出来る塩基としてはアンモニア
、−級または二級アミンまたはそれらの塩がある。用い
ることができる塩基およびその塩の具体例を挙げれば、
ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペ
″リジニウム等がある。
（ｘ、ｙは前記に同じ）
で表わされる化合物は、２．５−ジヒドロキシベンズア
ルデヒドを前述の一般式（３）で表わされるイリドと前
項（ａ）の様なウィツテイヒ反応を用い反応させて得ら
れる一般式（９） で表わされる化合物、あるいは一般式α０（Ｒ８，Ｒ９
はＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ベンジル基、Ｃ０ＲＩＯ（
Ｒｔｏは水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で
表わされるアシル基またはトリアルキルシリル基を示す
）で表わされるベンズアルデヒド類と前述の一般式（５
）で表わされる化合物とを前項（ｂ）の様な方法を用い
、反応及びＲ８、Ｒ９の脱離を行う事によって得られる
前述の一般式（９）で表わされる化合物、或は２．５−
ジヒドロキシベンズアルデヒドと前述の一般式（７）で
表わされる化合物とを前項（ｃ）の様なりネーフエナー
ゲル反応を用い反応させる事により得られる一般式０］
）（Ｙは前記に同じ） で表わされる化合物、以上これら一般式（９） 、 Ｑ
ｌ）で表わされる化合物とフェニルイソシアナートとを
無触媒下、酸又は塩基触媒下で反応させる事により得ら
れる。触媒としている酸としては塩酸等のフロトン酸類
、三フフ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸類を
挙げることができる。触媒として用いる事ができる塩基
としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、
酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩等が挙げ
られる。
ルデヒドを前述の一般式（３）で表わされるイリドと前
項（ａ）の様なウィツテイヒ反応を用い反応させて得ら
れる一般式（９） で表わされる化合物、あるいは一般式α０（Ｒ８，Ｒ９
はＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ベンジル基、Ｃ０ＲＩＯ（
Ｒｔｏは水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で
表わされるアシル基またはトリアルキルシリル基を示す
）で表わされるベンズアルデヒド類と前述の一般式（５
）で表わされる化合物とを前項（ｂ）の様な方法を用い
、反応及びＲ８、Ｒ９の脱離を行う事によって得られる
前述の一般式（９）で表わされる化合物、或は２．５−
ジヒドロキシベンズアルデヒドと前述の一般式（７）で
表わされる化合物とを前項（ｃ）の様なりネーフエナー
ゲル反応を用い反応させる事により得られる一般式０］
）（Ｙは前記に同じ） で表わされる化合物、以上これら一般式（９） 、 Ｑ
ｌ）で表わされる化合物とフェニルイソシアナートとを
無触媒下、酸又は塩基触媒下で反応させる事により得ら
れる。触媒としている酸としては塩酸等のフロトン酸類
、三フフ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸類を
挙げることができる。触媒として用いる事ができる塩基
としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、
酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩等が挙げ
られる。
本発明による一般式（１）
（Ａｒ、Ｘ、Ｙは前記に同じ）
で表わされるα−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンま
たはγ−ブチロラクタム誘導体及びその造塩可能なもの
の塩は、抗菌剤並びにチロシンキナーゼ阻害剤として有
効である。
たはγ−ブチロラクタム誘導体及びその造塩可能なもの
の塩は、抗菌剤並びにチロシンキナーゼ阻害剤として有
効である。
化合物■の抗菌活性をペーパーディスク法で測定した。
即ち各微生物１０Σ個／ｍｌを接種したミュラー・ヒン
トン・アガー平板培地を調製し、その上に化合物■のエ
タノール溶液（１０ｍＭ）を添加後、風乾したペーパー
ディスクを置き、３３’Ｃで２０時間培養し、形成され
た生育阻止用の径を測定した。その結果バチラス・サブ
チリスＰＣＩ ２１９に対シ１４ｍｍ、スタフイロコ
ツカヌ・アウレウスに対し１５ｍｍ、キャンデイダ拳ア
ルビキャンスに対し１２朋の阻止用を示し、本発明によ
る化合物はダラム陽性菌及び酵母に対して有用である事
がわかった。
トン・アガー平板培地を調製し、その上に化合物■のエ
タノール溶液（１０ｍＭ）を添加後、風乾したペーパー
ディスクを置き、３３’Ｃで２０時間培養し、形成され
た生育阻止用の径を測定した。その結果バチラス・サブ
チリスＰＣＩ ２１９に対シ１４ｍｍ、スタフイロコ
ツカヌ・アウレウスに対し１５ｍｍ、キャンデイダ拳ア
ルビキャンスに対し１２朋の阻止用を示し、本発明によ
る化合物はダラム陽性菌及び酵母に対して有用である事
がわかった。
チロシンキナーゼは発癌機構に関与していることが知ら
れており、チロシンキナーゼ阻害剤は制癌剤あるいは発
癌防止剤として有用である可能性を示唆している。本発
明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用ばＳ、Ｃｏ
ｈｅｎ らのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ・ジャ
ーナル・オブ拳バイオロジカルケミストリー（Ｊ、Ｂｉ
ｏｌ 、Ｃｈｅｍ、 ） 。
れており、チロシンキナーゼ阻害剤は制癌剤あるいは発
癌防止剤として有用である可能性を示唆している。本発
明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用ばＳ、Ｃｏ
ｈｅｎ らのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ・ジャ
ーナル・オブ拳バイオロジカルケミストリー（Ｊ、Ｂｉ
ｏｌ 、Ｃｈｅｍ、 ） 。
２５７．１５２３（１９８２））を参考として測定した
。
。
ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−４８１を牛胎児血清１０％ス
トレプトマイシン（５０μｇ／屑／）、ペニシリンＧ（
５０国際単位／ａｔ＋’）及びカナマイシン（５０μ９
／ｍｌ）を含有するダルベツコ変法イーグル培地〔田水
製薬■〕中、３７°Ｃ５％００２条件下で培養した。得
られた細胞を上記のＳ 、Ｃｏｈｅｎらの方法に準じて
処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナーゼ複
合体を含有する膜標品（以下、膜標品と略記する）を得
た。この膜標品を可溶化することなく以下の測定に用い
た。
トレプトマイシン（５０μｇ／屑／）、ペニシリンＧ（
５０国際単位／ａｔ＋’）及びカナマイシン（５０μ９
／ｍｌ）を含有するダルベツコ変法イーグル培地〔田水
製薬■〕中、３７°Ｃ５％００２条件下で培養した。得
られた細胞を上記のＳ 、Ｃｏｈｅｎらの方法に準じて
処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナーゼ複
合体を含有する膜標品（以下、膜標品と略記する）を得
た。この膜標品を可溶化することなく以下の測定に用い
た。
Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ’−２−エ
タンスルホン酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７，４）。
タンスルホン酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７，４）。
ＭｎＣｌ ２（１ｍＭ）、牛血清アルブミン（７，５ｔ
ｔｇ） 。
ｔｇ） 。
膜標品（蛋白として１０μｇ）にジメチルスルホキシド
に溶解した試料を加え、０°Ｃで５分間インキュベーシ
ョン後、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＧＦと略記する）
１００ｎｇを加え、０°Ｃで１５分間インキュベーショ
ンした。次いで〔γ−？２２Ｐ、 ）ＡＴＰ（３０００
Ｃｉ／ｍｍｏｌ、０．１ ｐｃｉ ）を添加し、最終７
０μｌとし、更に０°Ｃで１５分間インキュベーション
後、反応液５０μｌをワットフッ３ＭＭＦ紙に染みこま
せた後、直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭピロリ
ン酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。戸紙を固液で
充分に洗浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥し、液
体シンチレーション・カウンターを用いて戸紙に残存す
る放射能を測定しこの値をＡとした。同時に対照として
、ＥＧＦを添加しない反応、試料を添加しない反応、及
びＥＧＦと試料とを添加しない反応を行い同様の測定を
行い各Ｂ、Ｃ及びＤとした。
に溶解した試料を加え、０°Ｃで５分間インキュベーシ
ョン後、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＧＦと略記する）
１００ｎｇを加え、０°Ｃで１５分間インキュベーショ
ンした。次いで〔γ−？２２Ｐ、 ）ＡＴＰ（３０００
Ｃｉ／ｍｍｏｌ、０．１ ｐｃｉ ）を添加し、最終７
０μｌとし、更に０°Ｃで１５分間インキュベーション
後、反応液５０μｌをワットフッ３ＭＭＦ紙に染みこま
せた後、直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭピロリ
ン酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。戸紙を固液で
充分に洗浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥し、液
体シンチレーション・カウンターを用いて戸紙に残存す
る放射能を測定しこの値をＡとした。同時に対照として
、ＥＧＦを添加しない反応、試料を添加しない反応、及
びＥＧＦと試料とを添加しない反応を行い同様の測定を
行い各Ｂ、Ｃ及びＤとした。
チロシンキナーゼ阻害率は下記の式により求めた。
表２に本発明による化合物のチロシンキナーゼ阻害作用
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
表 ２
急性毒性
ＩＣＲ系雌性マウス（体重２３〜２６ｇ）を用い、１群
６匹とした。化合物（１）〜（Ｉ［［）を０．２チツイ
ーン８０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁した
ものをＯ，ｔ＊／／１０．！ｉ’体重の割合で経口投与
した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して死亡
例／供試例数を求め５０％致死量Ｌ Ｄ５０ Ｃｍ９／
に９）を推定した。その結果、本発明の化合物（１）〜
（Ｉ［）は１０００ ｍ９７ｋｇ投与でも死亡例が観察
されず化合物（１）〜（ＩＤのり、Ｄ５．は１０００ｍ
９／ｋｇ以上テアル（！： 推察され、低毒性であるこ
とがわかった。
６匹とした。化合物（１）〜（Ｉ［［）を０．２チツイ
ーン８０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁した
ものをＯ，ｔ＊／／１０．！ｉ’体重の割合で経口投与
した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して死亡
例／供試例数を求め５０％致死量Ｌ Ｄ５０ Ｃｍ９／
に９）を推定した。その結果、本発明の化合物（１）〜
（Ｉ［）は１０００ ｍ９７ｋｇ投与でも死亡例が観察
されず化合物（１）〜（ＩＤのり、Ｄ５．は１０００ｍ
９／ｋｇ以上テアル（！： 推察され、低毒性であるこ
とがわかった。
調剤および投与量
本発明による抗菌剤またはチロシンキナーデ阻害剤とし
ては経口経腸または非経口的投与による製剤のいずれを
も選ぶことができる。具体的製剤としては錠剤、カプセ
ル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤、注射剤等を
挙げる事ができる。本発明による抗菌剤またはチロシン
キナーゼ阻１の製剤の担体としては、経口、経腸、その
他非経口的に投与するために適した有機または無機の固
体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用い
られる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチ
ン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレ
ングリコールがある。
ては経口経腸または非経口的投与による製剤のいずれを
も選ぶことができる。具体的製剤としては錠剤、カプセ
ル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤、注射剤等を
挙げる事ができる。本発明による抗菌剤またはチロシン
キナーゼ阻１の製剤の担体としては、経口、経腸、その
他非経口的に投与するために適した有機または無機の固
体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用い
られる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチ
ン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレ
ングリコールがある。
製剤中の担体に対する本発明抗菌剤またはチロシンキナ
ーゼ阻害剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させる
ことができる。又、本発明による抗菌剤またはチロシン
キナーゼ阻害剤は、これと両立性の池の抗菌剤またはチ
ロシンキナーゼ阻害剤その他の医薬を含むことができる
。この場合、本発明の抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻
害剤がその製剤中の主成分でなくてもよいことはいうま
でもない。
ーゼ阻害剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させる
ことができる。又、本発明による抗菌剤またはチロシン
キナーゼ阻害剤は、これと両立性の池の抗菌剤またはチ
ロシンキナーゼ阻害剤その他の医薬を含むことができる
。この場合、本発明の抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻
害剤がその製剤中の主成分でなくてもよいことはいうま
でもない。
本発明による抗菌剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は一
般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投与
量で投与される。その具体的な値は医師の判断で決定さ
れるべきであるが、一般に成人１日当り１０■〜１０ｇ
、好ましくは２０ｍ９〜５ｇ程度で投与されるのが普通
であろう。なお、本発明の抗菌剤またはチロシンキナー
ゼ阻害剤は有効成分として１ｍ９〜５ｇ、好ましくは３
ｒｎ９〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することが
できる。
般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投与
量で投与される。その具体的な値は医師の判断で決定さ
れるべきであるが、一般に成人１日当り１０■〜１０ｇ
、好ましくは２０ｍ９〜５ｇ程度で投与されるのが普通
であろう。なお、本発明の抗菌剤またはチロシンキナー
ゼ阻害剤は有効成分として１ｍ９〜５ｇ、好ましくは３
ｒｎ９〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することが
できる。
（実施例）
次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。
実施例１ 化合物Ｉの合成
水素化すｔｌｌラム油性、含有量６０％）１．８０１に
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＥ（Ｆ）１５ｇｔ
を加え懸濁し、この懸濁液に４−ターシャリ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３，５−ジメチルチオメチルベン
ズアルデヒド５．８５９と１−７セチルー２−ピロリド
ン１．９１ｇとを乾燥ＴＨＦＬ５ｔｔｔｌに琴解したも
のを、水浴上で撹拌しながら加え、ゆっくり室温まで昇
温後、４時間反応させた。反応終了後、冷却したに応液
にメタノール５ｍｌを加え、この混合物を冷水８０ｙｘ
ｔに注き′入れた。
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＥ（Ｆ）１５ｇｔ
を加え懸濁し、この懸濁液に４−ターシャリ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３，５−ジメチルチオメチルベン
ズアルデヒド５．８５９と１−７セチルー２−ピロリド
ン１．９１ｇとを乾燥ＴＨＦＬ５ｔｔｔｌに琴解したも
のを、水浴上で撹拌しながら加え、ゆっくり室温まで昇
温後、４時間反応させた。反応終了後、冷却したに応液
にメタノール５ｍｌを加え、この混合物を冷水８０ｙｘ
ｔに注き′入れた。
これを６Ｎ＆ｆ、酸でｐＥ（２に調整し、クロロホルム
３０ｔｔｔｌで４回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加
え、晶析を行ない目的とする化合物Ｉを１．１８ｇ得た
。
３０ｔｔｔｌで４回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加
え、晶析を行ない目的とする化合物Ｉを１．１８ｇ得た
。
実施例２ 化合物■の合成
３．５−ジメチルチオメチル−４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド３．６４ｇとオキシインドール２．０ＯＳとを
エタノール８０罰に溶解し、エタノールアミン０．２
ｔｔｔｔを加え、撹拌しながら１６時間加熱還流した。
ルデヒド３．６４ｇとオキシインドール２．０ＯＳとを
エタノール８０罰に溶解し、エタノールアミン０．２
ｔｔｔｔを加え、撹拌しながら１６時間加熱還流した。
室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルを
担体とし、クロロホルムを溶出液とするカラムクロマト
グラフィーにより精製した。
担体とし、クロロホルムを溶出液とするカラムクロマト
グラフィーにより精製した。
目的物質を含む両分を集めて溶媒を留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて晶析を行ない目的とする化合物Ｈを８．
０４ｇ得た。
エチルを加えて晶析を行ない目的とする化合物Ｈを８．
０４ｇ得た。
実施例３ 化合物Ｉの合成
α−（２，５−ジヒドロキシベンジリデン）−γ−ブチ
ロラクトン１．９９．９をジオキサン１００ ｍｌに懸
濁し、ピリジン５滴を加えた後、フェニルイソシアナー
ト３．３２ｇをジオキサン３０ｙｔｔに溶解した溶液を
加え、７時間加熱還流した。冷却後、反応混合液に水を
加えた後、エーテルにて抽出した。エーテルを留去した
後、残渣ｔエタノールより晶析し、化合物■を１．３５
ｇ得た。
ロラクトン１．９９．９をジオキサン１００ ｍｌに懸
濁し、ピリジン５滴を加えた後、フェニルイソシアナー
ト３．３２ｇをジオキサン３０ｙｔｔに溶解した溶液を
加え、７時間加熱還流した。冷却後、反応混合液に水を
加えた後、エーテルにて抽出した。エーテルを留去した
後、残渣ｔエタノールより晶析し、化合物■を１．３５
ｇ得た。
特許出願人 鐘淵化学工業株式会社
代理人 弁理士 浅 野 真 −手続補正書（
団 昭和ｌ／年３月２ｙ日
団 昭和ｌ／年３月２ｙ日
Claims (9)
- （１）下記の一般式（１）で表わされるα−ベンジリデ
ン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタムおよ
びその造塩可能なものの塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ａｒは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
＾３、 Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を示す）または▲
数式、化学式、表等があります▼で示さ れる置換フェニル基を表わし、Ｘは−（ＣＨ＿２）＿２
−を表わすか、または▲数式、化学式、表等があります
▼を表わし、Ｙ は酸素原子またはＮＨを表わす。〕 - （２）Ａｒが▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾
３、Ｒ＾４は前記に同じ）で表わされる置換フェニル基
である特許請求の範囲第１項記載のα−ベンジリデン−
γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体お
よびその造塩可能なものの塩。 - （３）Ａｒが▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換フェニル基である特許請求の範囲第１
項記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたは
γ−ブチロラクタム誘導体。 - （４）Ｘが−（ＣＨ＿２）＿２−で表わされるか、又は
▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる特許請
求の範囲第１項記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラ
クトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体およびその造塩
可能なものの塩。 - （５）Ｙが酸素原子で表わされる特許請求の範囲第１項
記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクトン誘導体お
よびその造塩可能なものの塩。 - （６）ＹがＮＨで表わされる特許請求の範囲第１項記載
のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクタム誘導体および
その造塩可能なものの塩。 - （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第４項ま
たは第６項記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクタ
ム誘導体及びその塩。 - （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第４項ま
たは第６項記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクタ
ム誘導体及びその塩。 - （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第３項、第４項ま
たは第５項記載のα−ベンジリデン−γ−ブチロラクト
ン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17835785A JPS6239564A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17835785A JPS6239564A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6239564A true JPS6239564A (ja) | 1987-02-20 |
| JPH0523262B2 JPH0523262B2 (ja) | 1993-04-02 |
Family
ID=16047074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17835785A Granted JPS6239564A (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6239564A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5792783A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | 3-heteroaryl-2-indolinone compounds for the treatment of disease |
| US6451838B1 (en) | 2000-05-24 | 2002-09-17 | Pharmacia & Upjohn Company | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| US6569868B2 (en) | 1998-04-16 | 2003-05-27 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US6599902B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-07-29 | Sugen, Inc. | 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| US6706709B2 (en) | 2000-06-02 | 2004-03-16 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| WO2004069998A3 (en) * | 2003-02-03 | 2004-11-18 | Arrow Therapeutics Ltd | Oxindole derivatives as antimicrobial agents |
| US6906093B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-06-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US7202265B2 (en) | 1997-08-20 | 2007-04-10 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
-
1985
- 1985-08-13 JP JP17835785A patent/JPS6239564A/ja active Granted
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6906093B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-06-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US5883116A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-16 | Sugen, Inc. | 3-(2'-alkoxybenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US5883113A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-16 | Sugen, Inc. | 3-(4'-Bromobenzylindenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US5886020A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-23 | Sugen, Inc. | 3-(4'-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US6225335B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-01 | Sugen, Inc. | 3-(4′-bromobenzylindenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US5792783A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | 3-heteroaryl-2-indolinone compounds for the treatment of disease |
| US6469032B2 (en) | 1995-06-07 | 2002-10-22 | Sugen, Inc. | 3-(4′-bromobenzylindenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US5834504A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-10 | Sugen, Inc. | 3-(2'-halobenzylidenyl)-2-indolinone compounds for the treatment of disease |
| US7202265B2 (en) | 1997-08-20 | 2007-04-10 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| US6569868B2 (en) | 1998-04-16 | 2003-05-27 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US6855730B2 (en) | 1998-08-05 | 2005-02-15 | Sugen, Inc. | 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| US6482848B2 (en) | 2000-05-24 | 2002-11-19 | Sugen Incorporated | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6710067B2 (en) | 2000-05-24 | 2004-03-23 | Sugen Incorporated | Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US7053113B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-05-30 | Sugen, Inc. | Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-yl-methylidene)-2-indolinone derivatives |
| US7112603B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-09-26 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6716870B2 (en) | 2000-05-24 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6451838B1 (en) | 2000-05-24 | 2002-09-17 | Pharmacia & Upjohn Company | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US7008943B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-03-07 | Pharmacia & Upjohn Company | 1-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US7071332B2 (en) | 2000-06-02 | 2006-07-04 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| US6706709B2 (en) | 2000-06-02 | 2004-03-16 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| US6599902B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-07-29 | Sugen, Inc. | 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| WO2004069998A3 (en) * | 2003-02-03 | 2004-11-18 | Arrow Therapeutics Ltd | Oxindole derivatives as antimicrobial agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0523262B2 (ja) | 1993-04-02 |
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