JPS6233139A - Production of 2-aminobenzyl alcohol - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled compound useful as an intermediate for drugs, agricultural chemicals, etc., by the use of inexpensive reagents by a method with high safety and simple treatment, by reducing an anthranilic acid deriative by a combination of sodium boron hydride and zinc chloride. CONSTITUTION:An anthranilic acid derivative (e.g., methyl N,N- dimethylanthranilate, etc.,) shown by the formula I(R1-R3 are H or lower alkyl) is reduced in the presence of zinc chloride by the use of sodium boron hydride, to give a 2-aminobenzyl alcohol (e.g., 2-dimethylaminobenzyl alcohol, etc.,) shown by the formula II. The amount of sodium boron hydride used is 1.0-4.0mol, preferably 1.5-2.0mol based on 1mol raw material and the amount of zinc chloride is 0.5-1.5mol, preferably 0.75-1.0mol.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｔ） Ｃ式中Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキル基を意
味する）で表わされる２−アミノベンジルアルコール類
の新規な製造法に関する。さらに詳しく言えば１本発明
は一般式（Ｕ） （式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ８は水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する）で表わされるアントラニル酸誘導体を
塩化亜鉛存在下水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元さ
せることを特徴とする前記ム般式（１）で表わされる２
−アミノベンジルアルコール類の製造法を提供するもの
である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing 2-aminobenzyl alcohols represented by the general formula (T)C in which R2 and R3 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. More specifically, 1 the present invention provides an anthranilic acid derivative represented by the general formula (U) (wherein R, , R, and R8 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group) in the presence of zinc chloride with sodium borohydride. 2 represented by the general formula (1), characterized in that it is reduced using
- A method for producing aminobenzyl alcohols is provided.

本発明方法により製造される前記一般式（Ｉ）で表すさ
れる２−アミノベンジルアルコール類ハタとえば、本発
明者らが先に出願した特願昭５９−１８２４００記載の
Ｈ＋−）−に＋人ＴＰアーゼ■害作用を有する新規な抗
潰瘍剤、一般式 （式中Ｒ２及びＲａは水素原子又は低級アルキル基を意
味する）で表わされる２−（２−アミノベンジルスルフ
ィニル）ベンズイミダゾール訪導体の合成中間体として
有用な他、医薬・農薬などの合成中間体としても有用な
化合物である。For example, the 2-aminobenzyl alcohols represented by the general formula (I) produced by the method of the present invention include the H+-)-+ A novel anti-ulcer agent with a harmful effect on human TPase, a 2-(2-aminobenzylsulfinyl)benzimidazole derivative represented by the general formula (wherein R2 and Ra represent a hydrogen atom or a lower alkyl group). It is a compound that is useful not only as a synthetic intermediate, but also as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc.

従来この化合物の製造法としては、例えば次のような方
法が知られている。ジャーナル・オプ・・ザ・ケミカル
・ソサエティ（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ　）４１２７−
３４（１９５４）及び３５４４−５（１９５７）に記載
された方法ではアントラニル酸誘導体（Ｒ）をエチルエ
ーテル中水素化アルミニウムリチウムにより還元し２−
アミノベンジルアルコール類（Ｉ〕を得ている。この方
法では引火性の高いエチルエーテルを溶媒として使い、
さらに高価で危険な試薬である水素化アルミニウムリチ
ウムを用いており、工業的には全く利用することができ
ない。Conventionally, the following methods are known as methods for producing this compound. Journal of the Chemical Society (J, Chem, Sac) 4127-
34 (1954) and 3544-5 (1957), the anthranilic acid derivative (R) is reduced with lithium aluminum hydride in ethyl ether to give 2-
Aminobenzyl alcohols (I) are obtained.This method uses highly flammable ethyl ether as a solvent.
Furthermore, it uses lithium aluminum hydride, which is an expensive and dangerous reagent, and cannot be used industrially at all.

一方、水素化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛の組み合わせ
による還元反応は既に知られているが、カルボニル基の
還元で用いられているにすぎず（有機合成化学製会誌ｕ
２７，６３３−４１（１９８１））１エステル類を還元
した報告は無い。さらにブラウン（Ｂｒｏｗｎ　）らは
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカ７−ケミカル・ソサエ
ティ（Ｊ、λｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）２５８２
−２５８８．７８．（１９５６）においてエステル類を
水素化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛で？（元しようと試
みたが全く未反応に終わっている。On the other hand, a reduction reaction using a combination of sodium borohydride and zinc chloride is already known, but it has only been used to reduce carbonyl groups (Journal of Organic Synthetic Chemistry, U.
27, 633-41 (1981)) There is no report on the reduction of 1 esters. Furthermore, Brown et al.
-2588.78. (1956), esters with sodium borohydride and zinc chloride? (I tried to get it back, but it turned out to be completely unresponsive.

斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、アントラニル酸誘導体の還元には水素化ホウ素ナ
トリウムと塩化亜鉛の組み合わせがきわめてすぐれた還
元剤であることを見い出し本発明を完成した。Under these circumstances, the inventors of the present invention conducted intensive research and found that a combination of sodium borohydride and zinc chloride is an extremely excellent reducing agent for reducing anthranilic acid derivatives, thereby completing the present invention.

本発明方法においてはエチルエーテルや水素化アルミニ
ウムリチウムを使用しないため安全性が高く、安価であ
るという利点がもたらされた。しかも本発明方法は水素
化アルミニウムリチウムを用いる還元方法とくらべても
、そん色のない収率が得られるものである。本発明方法
は一般式（Ｉ）の２−アミ／ベンジルアルコール類の製
造法として、１、　使用する試薬が安圃である。Since the method of the present invention does not use ethyl ether or lithium aluminum hydride, it has the advantages of high safety and low cost. Moreover, the method of the present invention provides a yield comparable to that of a reduction method using lithium aluminum hydride. The method of the present invention is a method for producing 2-amino/benzyl alcohols of general formula (I), and includes the following: 1. The reagents used are safe.

２、　安全性がすぐれている。2. Excellent safety.

３、処理が簡便である。3. Processing is simple.

など工業的方法として極めてシれた利点を備えている。It has extremely advantages as an industrial method.

以下に本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.

前記一般式（ｆｌ）であられされるアントラニル酸誘導
体を、溶媒としてテトラヒドロフランを用イ。The anthranilic acid derivative represented by the general formula (fl) is prepared using tetrahydrofuran as a solvent.

通常原料に対して１．０〜４．０倍モル景、好ましくは
１．５〜２．０倍モル量の水素化ホウ素ナトリウム及び
０．５〜１．５倍モル足好ましくは０．７５〜１．０倍
モル量の塩化亜鉛を用いて２５℃〜７０℃好ましくは還
流下で３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜３時間反
応を行なわせる。反応終了後、塩化アンモニウム溶液又
はアンモニア水を滴下し、不溶物をｆ別後溶媒を減圧留
去する。必要に応じてエーテル、酢酸エチル、りｐロホ
ルム、ベンゼン等の有機溶媒を用いて加吊し、食塩水で
洗浄した後濃縮する。1.0 to 4.0 times the molar amount, preferably 1.5 to 2.0 times the molar amount of sodium borohydride and preferably 0.75 to 1.5 times the molar amount of the normal raw material. Using 1.0 times the molar amount of zinc chloride, the reaction is carried out at 25 DEG C. to 70 DEG C., preferably under reflux, for 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours. After the reaction is completed, ammonium chloride solution or aqueous ammonia is added dropwise, insoluble materials are removed, and the solvent is distilled off under reduced pressure. If necessary, the suspension is suspended using an organic solvent such as ether, ethyl acetate, polyproform, or benzene, washed with brine, and then concentrated.

かくして、一般式（Ｉ）で表わされる２−アミノベンジ
ルアルコール類を得ることができる。In this way, 2-aminobenzyl alcohols represented by general formula (I) can be obtained.

以下に実施例を揚げ、本発明を具体例をもって詳述する
。EXAMPLES The present invention will be explained in detail with reference to Examples below.

Ｘ雄側１．　２−ジメチルアミノベンジルアルツー」ク
ー Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアントラニル酸メチル３０Ｆ（０
，１６７モル）のテトラヒドロフラン１５Ｑｍｔｉ液中
に水Ｉ化ホウ素ナトリウム９．５４　ｆ　（０，２５１
モル〕及び塩化亜鉛１７．１１（０，１２６モル）を加
え１．５時間還流する。反応混合物を冷却後、酢酸エチ
ル１５０ｍｔを加えた後、飽和塩化アンモニウム溶液３
４．５ｍｔを滴下し不溶物をｒ別する。Ｐ液を減圧濃縮
し残渣にベンゼン１５０ｍＡを加え、飽和食塩水で洗浄
する。芒硝乾ｆ！ｆ！後、溶媒を減圧留去し２３．９　
ｆ　（９５％）（７）２−１７メチルアミノベンジルア
ルコールを淡黄色油状物として得る。X male side 1. 2-dimethylaminobenzylartzyl-N, methyl N-dimethylanthranilate 30F (0
, 167 mol) of sodium borohydride (9.54 f (0,251
mol] and 17.11 (0,126 mol) of zinc chloride were added, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling the reaction mixture, 150 mt of ethyl acetate was added, and 3 ml of saturated ammonium chloride solution was added.
Add 4.5mt dropwise and separate the insoluble matter. The P solution is concentrated under reduced pressure, 150 mA of benzene is added to the residue, and the mixture is washed with saturated brine. Glauber's salt f! f! After that, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 23.9
f (95%) (7) 2-17 Methylaminobenzyl alcohol is obtained as a pale yellow oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　；δ（ｐｐｍ）２．７０　
　（Ｓ、６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ，）２）４−７８　　（ＳＴ
　２　Ｈ＋　−ｃＨ，ｏＨ）５、３６　　（ｂｒｏａｄ
　６　　、　Ｉ　Ｈ、−０Ｈ）６、８８−７．３２　　
（ｍ、４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ）実Ｍ
例２．　２−ジエチルアミノベンジルアルツー上 Ｎ、Ｎ−ジエチルアントラニル酸エチル２．９ｆ（０，
０１３モル）のテトラヒドロフラン７、５　ｍｌ溶液中
に水素化ホウ累ナトリウム０．７６Ｆ（０，０２モル）
及び塩化亜鉛１．３６ｆ（０，０１モル〕を加え２時間
還流する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル７、５　ｍ
Ａを加えた後飽和塩化アンモニウム溶液２．６　ｍｌを
滴下し、不溶物をＰ別する。ｉＦ液を減圧濃縮して２．
２５ｆ（９６％）の２−ジエチルアミノベンジルアルコ
ールを淡黄色油状物として得る。'HNMR (CDC1,) ; δ (ppm) 2.70
(S,6H,-N(CH,)2)4-78 (ST
2 H+ -cH,oH)5,36 (broad
6, IH, -0H) 6, 88-7.32
(m, 4H, aromatic protons) real M
Example 2. Ethyl N,N-diethylanthranilate 2.9f (0,
0.76 F (0.02 mol) of sodium borohydride in a 7.5 ml solution of tetrahydrofuran (0.13 mol)
and 1.36 f (0.01 mol) of zinc chloride were added and refluxed for 2 hours. After cooling the reaction mixture, 7.5 m of ethyl acetate was added.
After adding A, 2.6 ml of saturated ammonium chloride solution was added dropwise, and insoluble materials were separated from P. 2. Concentrate the iF solution under reduced pressure.
25f (96%) of 2-diethylaminobenzyl alcohol is obtained as a pale yellow oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　；δ（ｐｐｍ）１−０４　
　　（’　＊　６Ｈｔ　に８　Ｈｚ　＊　−ＮＣＨ２Ｃ
Ｈｓ　Ｘ２　）３．０２　　　（ｑ、４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
、−ＮＣＨ，ＣＨ３ｘ２）４．８４　　　（Ｓ、２Ｈ，
−ＣＨ２０Ｈ）６．６０　　　（ｂｒｏａｃｌ、ｓ、Ｉ
Ｈ，−０Ｈ）６．９０−７．３８　　（ｍ、４Ｈ，ａｒ
■ｍ１ｉｃｐｒｏｔｏｎり実施例３．　２−メチルアミ
ノベンジルアルコールＮ−メチルアントラニル酸メチル
１．６５Ｆ（０，０１モル）のテトラヒドロフラン７、
５　ｍｌ溶液中に水素化ホウ素ナトリウム０．７６Ｆ（
０，０２モル）及び塩化亜鉛１．３６Ｆ（０，０１モル
）を加え１時間還流する。反応混合物を冷却後酢酸エチ
ル７、５　ｍｌを加えた後飽和塩化アンモニウム溶液４
．０　ｍｌを滴下し、不溶物をＰ別する。Ｐ液を減圧濃
縮し、残渣に酢酸エチル２０ｍ１を加え、飽和食塩水で
洗浄後芒硝乾燥する。芒硝なｆ別後、溶媒を減圧留去し
１．１１Ｆ（８１％）の２−メチルアミノペンジルアル
コールヲ無色油状物として得る。'HNMR (CDC1a); δ (ppm) 1-04
(' * 6Ht to 8 Hz * -NCH2C
Hs X2 ) 3.02 (q, 4H, J=8Hz
, -NCH,CH3x2)4.84 (S,2H,
-CH20H)6.60 (broacl, s, I
H, -0H)6.90-7.38 (m,4H,ar
■m1icproton Example 3. 2-methylaminobenzyl alcohol methyl N-methylanthranilate 1.65 F (0.01 mol) of tetrahydrofuran 7,
Sodium borohydride 0.76F (
0.02 mol) and 1.36F (0.01 mol) of zinc chloride were added and refluxed for 1 hour. After cooling the reaction mixture, 7.5 ml of ethyl acetate was added, and then 4 ml of saturated ammonium chloride solution was added.
．． Add 0 ml dropwise and separate the insoluble matter. The P solution is concentrated under reduced pressure, and 20 ml of ethyl acetate is added to the residue, which is washed with saturated brine and dried with sodium sulfate. After removing the mirabilite, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.11 F (81%) 2-methylaminopenzyl alcohol as a colorless oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　；δ（ｐｐｍ）！ ２．８０　　　（ｓ、ａＨ，−ＮＣＨ，）３．３０　　
　（ｂｒｏａｄ、ｓ、ＩＨ，−０Ｈ）４．５２　　　（
Ｂ、２Ｈ，−ＣＨ２０Ｈ）６．４４−７．２８　　（ｍ
、４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ）実施例４．
　２−アミノベンジルアルコールアントラニル「ネメチ
ルｘ、５１ｙ（０，０１モル）のテトラヒドロフラフ７
、５　ｍｌ溶液中に水素化ホウ素ナトリウム０．７６９
（０，０２モル）及び塩化亜鉛１．３６Ｆ（０，０１モ
ル）を加え１時間還流する。友応混合物を冷却後酢酸エ
チル７、５　ｍｌを加えた後飽和塩化アンモニウム溶液
４．０　ｍｔを滴下し不溶物をデ別する。'HNMR (CDC1,) ; δ (ppm)! 2.80 (s, aH, -NCH,)3.30
(broad, s, IH, -0H)4.52 (
B, 2H, -CH20H) 6.44-7.28 (m
, 4H, aromatic protons) Example 4.
2-Aminobenzyl alcohol anthranyl "tetrahydrofuraf of nemethyl x, 51y (0,01 mol) 7
, 0.769 sodium borohydride in 5 ml solution
(0.02 mol) and zinc chloride 1.36F (0.01 mol) were added and refluxed for 1 hour. After cooling the mixture, 7.5 ml of ethyl acetate was added, and 4.0 ml of saturated ammonium chloride solution was added dropwise to remove insoluble materials.

Ｐ液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール）にかけｏ、９７ｆ１９％）の２−アミ
ノベンジルアルコールを白色結晶として得る。The P solution was concentrated under reduced pressure and the residue was applied to a silica gel column (chloroform-methanol) to obtain 2-aminobenzyl alcohol (97F, 19%) as white crystals.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ乙ｓ）　；　ａ　（ｐｐｍ）３、５
０　　　（ｂｒｏａｄ６，３Ｈ，−Ｎ）Ｉ、　、ＯＨ）
４、４８　　　（ｓ　、　２Ｈ、−ＣＨ２０Ｈ）６．４
０−７．２８　　（ｍ、４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏ
ｔｏｎｓ）実２１Ｈ’ｌＪ５．　２−ジメチルアミノベ
ンジルアルコ−］ Ｎ　、Ｎ−ジｌｆルア７　）　ラニに酸１．６５Ｆ（０
，０１モル）のＴＨＰ　７．５　ｍＡ溶液に水素化ホウ
素ナトリウえ、２時間加熱還流する。反応混合物を水冷
後、エーテル２０ｍｔを加え、飽和塩化アンモニウム溶
液３ｍｔを滴下する。不溶物をｒ別し、Ｆ液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルムメタノール
＝　１００１０〜１００／１　）にかけ７００キ（４６
％）　（１）　２−　ジメチルアミノベンジルアルコー
ルを無色油状物として得る。'HNMR (CDC); a (ppm) 3, 5
0 (broad6,3H,-N)I, ,OH)
4, 48 (s, 2H, -CH20H)6.4
0-7.28 (m, 4H, aromaticpro
tons) Real 21H'lJ5. 2-dimethylaminobenzylalco-]N,N-dilflua7) Rani acid 1.65F (0
, 01 mol) in THP 7.5 mA was added sodium borohydride and heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction mixture with water, 20 mt of ether was added, and 3 mt of saturated ammonium chloride solution was added dropwise. Insoluble materials were separated, liquid F was concentrated under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (chloroform methanol = 10,010 to 100/1) to 700 kg (46 kg).
%) (1) 2-Dimethylaminobenzyl alcohol is obtained as a colorless oil.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で表わされるアントラニル酸誘
導体を塩化亜鉛存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用い
て還元させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同じ）で表わされる
２−アミノベンジルアルコール類の製造法。[Claims] General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (II) (In the formula, R_1, R_2 and R_3 mean a hydrogen atom or a lower alkyl group) An anthranilic acid derivative represented by zinc chloride General formula characterized by reduction using sodium borohydride in the presence of ▲Mathematical formula, chemical formula,
There are tables, etc.▼(I) Method for producing 2-aminobenzyl alcohols represented by (in the formula, R_2 and R_3 are the same as above).