JPS6228159B2

JPS6228159B2 -

Info

Publication number: JPS6228159B2
Application number: JP14657076A
Authority: JP
Inventors: Kyoshige Ochi; Isao Matsunaga; Minoru Shindo; Chikara Kaneko
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-12-08
Filing date: 1976-12-08
Publication date: 1987-06-18
Also published as: JPS5371055A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、１α位に水酸基を有する種々ビタミ
ンD₃類、例えば１α−ヒドロキシビタミンD₃，
１α，24−ジヒドロキシビタミンD₃，１α，24
−ジヒドロキシビタミンD₃，１α，24，25−ト
リヒドロキシビタミンD₃等の合成中間体の製造
に関する。

更に詳しくは、本発明は下記一般式（）（式中R₁′，R₂′は同一又は異なつて、各々水素
原子、水酸基を意味し、Ｒは有機残基を意味す
る）で示されるステロイド誘導体の製造に関す
る。

本発明の方法によつて得られる一般式（）で
表わされる化合物は、１α位に水酸基を有するビ
タミンD₃類の合成中間体として有用であり、以
下例えば金子等の方法（特開昭50−84555号公
報、特開昭51−100056号公報）に従い容易に対応
する１α−ヒドロキシビタミンD₃類を製造し得
る。

本発明者らはかかる有用な化合物の工業生産上
有用な合成法を鋭意研究した結果、本発明の方法
に至つた。すなわち、本発明は一般式（）（式中R₁，R₂は同一又は異なつて、各々水素
原子、水酸基又は保護された水酸基を意味し、
R₃は水酸基の保護基を意味する）で示されるコ
レスタ−１，５−ジエンステロイド誘導体を不活
性溶媒中アリル位ブロム化剤と反応させ一般式
（）（式中R₁，R₂，R₃は前記と同じものを意味す
る）で示されるブロム化体とし、次いで脱臭化水
素剤と反応させ一般式（）（式中R₁，R₂，R₃は前記と同じものを意味す
る）で示される１，５，７−トリエン体を製造
し、次いで水酸基の保護基を除去して一般式
（）（式中R₁′，R₂′は同一又は異なつて、各々水素
原子又は水酸基を意味する）で示されるコレスタ
ー１，５，７−トリエン−３β−オール誘導体と
し、次いでこれに一般式（）（式中Ｒは有機残基を意味する）で示される
１，２，4.トリアゾリン−３，５−ジオン誘導体
を作用させることを特徴とする一般式（）で示
される１，４−環化付加体の製法に関する。

本発明の方法において、出発物質である化合物
（）は、例えば特開昭50−40553号公報の方法に
従つて製造されるコレスタ−１，５−ジエン−３
β−オール誘導体の水酸基を保護することによつ
て得られる。この際の水酸基の保護基としてはア
セチル基、ベンゾイル基、プロバノイル基等のア
シル基が通常好ましく使用されるが、その他にト
リフエニルメチル基等のトリアリールメチル基、
メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等も
使用できる。かかる本発明の出発物質の具体例を
挙げると、例えば３β−アセトキシ．コレスタ−
１，５−ジエン、３β−ベンゾイロキシ−コレス
タ−１，５−ジエン、３β−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−コレスタ−１，５−ジエン、３β，25
−ジアセトキシ−コレスタ−１，５−ジエン、３
β，24，25−トリアセトキシ−コレスタ−１，５
−ジエン、３β，24−ジアセトキシ−コレスタ−
１，５−ジエン等である。

本発明の方法で化合物（）から（）を製造
する段階でアリル位ブロム化剤としては、例えば
Ｎ−ブロムコハク酸イミド、１，３−ジブロム−
５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロムカブ
ロラクタム等が好ましく、通常化合物（）に対
して１〜２倍当量の割合で使用される。不活性溶
媒としては、アリル位ブロム化剤と反応しないも
のであり、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン、リグロイン、ベンゼン、ニトロベンゼ
ン、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタン、１，
２−ジブロムエタン等の炭化水素系溶媒およびエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチルセロソルブ、フエニルセロソブル等の
エーテル系溶媒等が使用される。反応は室温乃至
140℃の範囲で行なうのが適当である。また、反
応において赤外部乃至紫外部の波長を有する活性
光線を照射せしめてもよく、また、アゾビスイソ
ブチニトリル、ベンゾイルパーオキシド、シクロ
ヘキセニルハイドロパーオキシド等のラジカル発
生剤を少量添加することもできる。

この反応において化合物（）の７位がブロム
化された化合物（）が生成するが、このものは
特に精製することなく次の工程に付すのが収率の
点から有利である。

化合物（）から（）を製造する脱臭化水素
工程において、反応は溶媒中で行なうのが好まし
く、使用し得る溶媒としては、例えばキシレン、
ブロムベンゼン、クロルベンゼン、ヘキサメチル
ホスホルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等がある。脱臭化水素剤として
は、例えばトリメチルホスフアイト、Ｓ−コリジ
ン、ジエチルアニリン、炭酸リチウム等が使用さ
れる。最も好ましくはＳ−コリジン−キシレンの
反応系であるが、特にこれに限定されるものでは
ない。反応は還流下に行なうものが好ましい。

反応混合物から化合物（）の単離は常法によ
り容易に行なわれるが、特り精製することなく、
例えば反応混合物からベンゼン等の有機溶媒で抽
出し、過剰の脱臭化水素剤を除去し、水洗後、乾
燥したものを濃縮乾固した段階で次の水酸基の保
護基を除去する工程に付することができる。

化合物（）の水酸基の保護基を除去した化合
物（）を得る工程において、水酸基の保護基の
除去法は使用する保護基の種類によつて異なり、
保護基としてアセチル基、ベンゾイル基、プロパ
ノイル基等のアシル基を用いる場合、脱アシル化
剤としては通常塩基性物質および水素化金属類が
用いられる。塩基性物質としては、例えば水酸化
アルカリ類であり、具体的には水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等である。水素化金属類として
は水素化アルミニウムリチウムが最適である。ま
た、保護基としてテトラヒドロピラニル基および
トリフエニルメチル基等を用いる場合、保護基を
除去するには通常希鉱酸が用いられ、具体的には
希塩酸等である。

反応は溶媒中で行なうのが好ましい。使用し得
る溶媒は保護基の種類およびその除去法によつて
適宜選択される。例えば水酸化アルカリ類を用い
て脱アシル化する場合、又は希鉱酸等を用いる場
合は水性溶媒または水性溶媒と他の溶媒との混合
液が適当であり、具体的にはメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、または水とエーテル系溶
媒との混合溶媒である。また水素化金属類を用い
て還元的に脱アシル化する場合にはエーテル系溶
媒が最適であり、具体的にはジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジグリム等である。反応温度は使用する水酸
基の保護基の除去剤の種類により室温乃至還流温
度の間で適宜選択される。

反応混合物から化合物（）の単離は、常法に
より例えば酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、水
洗し乾燥した後濃縮し、残渣をカラムクロマトグ
ラフイーに付すことにより容易に行なわれる。

こうして得られた化合物（）に化合物（）
を作用させることにより化合物（）が製造され
る。この際の反応は溶媒中で行なうのが好まし
く、溶媒としては反応に際して不活性なものであ
れば使用し得るが、通常エーテル類、ベンゼン系
溶媒、炭化水素系溶媒等の有機溶媒が好ましく、
具体的にはベンゼン、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン等である。反応温度は冷温乃至加熱還流
の間で適宜選択される。

一般式（）で示される１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオン誘導体において、Ｒは反応
に際して不活性な有機残基であれば使用し得る
が、使用する溶媒に対する溶解性がすぐれている
点から通常単環式芳香族残基、低級アルキル基等
が用いられ、具体的にはフエニル基、モノ置換フ
エニル基、メチル基、エチル基等である。

反応混合物から本発明の目的化合物（）の単
離は常法により、反応混合物を濃縮後、ベンゼ
ン、塩化メチレンのごとき溶媒で抽出し、次いで
カラムクロマトグラフイーに付すことにより容易
に行なわれる。

以下、実施例を挙げて本発明の実施の態様を具
体的に説明する。

実施例１３β−アセトキシ−コレスタ−１，５−ジエン
５ｇをヘキサン100ml中に溶解し、粉末のＮ−ブ
ロムコハク酸イミド2.5ｇを加え、可視光線を照
射しながら10分間加熱還流する。Ｓ−コリジン３
mlを加え、冷後沈澱物を去し、液およびヘキ
サン洗浄液を合し、減圧下に濃縮乾固する。得ら
れた残渣をキシレン50mlに溶解し、Ｓ−コリジン
２mlを加え20分間加熱還流する。冷後ベンゼンを
加え、有機溶媒層を稀塩酸で洗浄し、ついで重炭
酸ナトリウム水で洗う。更に水洗した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られ
た残渣にベンゼン20mlおよび３％水酸化カリウム
−メタノール溶液100mlを加えて１時間加熱還流
する。冷後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮するとコレスタ−１，５，７−トリエン−
３β−オールを含む油状物を得る。シリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルムで溶出すると1.8ｇのコレスタ−１，５，７
−トリエン−３β−オールを得る。メタノールか
ら再結晶すると融点128−129℃の結晶が得られ
る。

UVスペクトル：λ^ＥｔｏＨ _ｎａｘ 263，271，281，
292nm 実施例２３β−アセトキシ−コレスタ−１，５−ジエン
５ｇを実施例１と同様に処理し、コレスタ−１，
５，７−トリエン−３β−オールを含む油状物を
得る。これを酢酸エチルに溶解し、４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン約
1.5ｇ加える。反応液が赤色を数分間保持するこ
とを確かめた後濃縮乾固すると４−フエニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとコ
レスタ−１，５，７−トリエン−３β−オールと
の１，４−環化付加体2.7ｇを得る。融点178〜
182℃ NMRスペクトル：（τinCDCl₃）2.67（Ｓ，
5H），3.60（ｄ，Ｊ＝７Hz，1H），3.83
（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H），4.32（Ｓ，2H），5.0
（ｔ，Ｊ＝７Hz，1H），6.66（dd，Ｊ＝14Hz
および７Hz，1H）実施例３３β、25−ジアセトキシ−コレスタ−１，５−
ジエン5.5ｇを実施例２と同様に処理してコレス
タ−１，５，７−トリエン−３β，25−ジオール
と４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオンとの１，４−環化付加体3.0ｇを
得る。

融点159〜160℃ 元素分析値：C₃₅H₄₇O₄N₃・１／２H₂OとしてＣＨＮ理論値（％） 72.13 8.30 7.21 実測値（％） 72.06 8.15 7.45 実施例４３β，24−ジアセトキシ−コレスタ−１，５−
ジエン5.6ｇを実施例２と同様に処理して、コレ
スタ−１，５，７−トリエン−３β，24−ジオー
ルと４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオンとの１，４−環化付加体3.1ｇを
得る。

元素分析値：C₃₅H₄₇O₃N₃としてＣＨＮ理論値（％） 73.27 8.26 7.32 実測値（％） 72.87 8.20 7.39。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁，R₂は同一又は異なつて、各々水素
原子、水酸基又は保護された水酸基を意味し、
R₃は水酸基の保護基を意味する）で示されるコ
レスター１，５−ジエンステロイド誘導体を不活
性溶媒中アリル位ブロム化剤と反応させ、一般式（式中R₁，R₂，R₃は前記と同じものを意味す
る）で示されるブロム化体とし、次いで脱臭化水
素剤と反応させ、一般式（式中R₁，R₂，R₃は前記と同じものを意味す
る）で示される１，５，７−トリエン体を製造
し、次いで水酸基の保護基を除去して一般式式中R₁′，R₂′は同一又は異なつて、各々水素原
子又は水酸基を意味する）で示されるコレスター
１，５，７−トリエン−３β−オール誘導体と
し、次いでこれに一般式（式中Ｒは有機残基を意味する）で示される
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン誘導
体を作用させることを特徴とする一般式（式中R₁′，R₂′，Ｒは前記と同じものを意味す
る）で示される１，４−環化付加体の製法。