JPS62277321A - Ｆｒ―９００５０６物質の固形医薬製剤用固溶体組成物 - Google Patents

Ｆｒ―９００５０６物質の固形医薬製剤用固溶体組成物

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JPS62277321A
JPS62277321A JP62075470A JP7547087A JPS62277321A JP S62277321 A JPS62277321 A JP S62277321A JP 62075470 A JP62075470 A JP 62075470A JP 7547087 A JP7547087 A JP 7547087A JP S62277321 A JPS62277321 A JP S62277321A
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organic solvent
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上田　芳雄
Fumio Shimojo
文男 下条
Yasuo Shimazaki
嶋崎　保夫
Kazutake Sumi
角　和武
Toshiyasu Honbo
本坊　敏保
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 この発明は１７−アリル−１，１４−ジヒドロキン−１
２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキ
シル）−１−メチルビニル］−２３．２５−Ｓノメトキ
シー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３、１。
０４＝９］才クタコス−１８−エン−２，３，１０，１
６−チトラオン（以下ＦＲ−９００５０６物質と呼称）
を含有する固溶体組成物に関する。
さらに詳細には、この発明はＦＲ−９００５０６物質お
よび水溶性重合体よりなる固溶体組成物に関する。
この発明で使用きれるＦＲ−９００５０６物質は新規で
あり、下記化学構造式で示すことができる。
ＦＲ−９００５０６物質はストレプトミセス（兆二匹叩
圧朋）属に属するＦＲ−９００５０６物質生産菌株の醗
酵によって製造された培養物から純粋な形で分離きれ、
とりわけストレプトミセス・ツクハエンシス（Ｓｔ、ｒ
ａ　ｔｏｍａｅｓ　ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ　）　Ｎ
ｏ。
９９９３は茨城県筑波郡豊里町で採取された土壌試料か
ら新たに分離されたものである。この新たに分離された
ストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ。
９９９３の凍結乾燥標本は、工業技術院微生物工業技術
研究所（茨城県筑波郡矢田部町東１丁目１−３）に１９
８４年１０月５日付で寄託番号微工研菌寄第７８８６号
として寄託され、次いで１９８５年１０月１９日付で新
しい寄託番号微工研条寄第９２７号として同寄託機関の
ブダペスト条約ルートに切り換えられた。
ＦＲ−９００５０６物質は特開昭６１−１４８１８１号
公報に記載されているように免疫抑制活性および抗菌活
性などの薬理活性を有し、従って移植による拒絶反応、
骨髄移植による移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症
等の治療および予防に有用である。
しかしながら、ＦＲ−９００５０６物質は水に不溶性で
、そのため経口投与した場合、投与量のうち実際に血中
へ吸収される割合が小さいために、パイオアへイラビリ
ティーが低いという欠点を有している。
鋭意研究の結果、この発明の発明者等は前記の不利な点
が、ＦＲ−９００５０６物質を水溶性重合体で分散させ
て固溶体組成物を製造することにより克服されうろこと
を見出し、この発明を完成した。
この発明の固溶体組成物により、ＦＲ−９００５０６物
質の可溶化が達成きれ、これによりＦＲ−９００５０６
物質の人体におけるバイオアベイラビリティ−が徹底的
に改良きれた。
さらにこの発明により、ＦＲ−９００５０６物質は安定
になり、持続的に放出されることができ、従って前記物
質は体内で長時間薬理活性を発揮することができ、それ
によってその毒性は軽減されうる。
この発明の固溶体組成物について以下さらに詳細に説明
する。
ＦＲ−９００５０６物質の固溶体組成物は、例えば、下
記のような常法により製造することができる。
（１）ＦＲ−９００５０６物質を有機溶媒に溶解し、（
２）この溶液に水溶性重合体を加え、（３〉必要に応じ
て、この懸濁液または溶液に賦形剤、崩壊剤等のような
添加剤を懸濁し、次いで、 （４）この均質な懸濁液から常法により有機溶媒を留去
する。
また、より−１均質な固溶体組成物を所望する場合には
、均質な懸濁液を上記操作法（２）で製造し、次いで逐
次下記操作法に付す。
（５）上記操作法〈２）で製造した懸濁液を有機溶媒に
溶解し、 （６）必要に応じて賦形剤、崩壊剤等のような添加剤を
この均質な溶液中に懸濁し、次いで（７）有機溶媒を常
法により留去する。
操作法（１〉で使用する有機溶媒は特に限定されず、例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロ
ピルアルコール等のアルコール、酢酸エチル、ジエチル
エーテル等のようなＦＲ−９００５０６物質を溶解しう
るちのであれはいかなる溶媒でもよく、それらの中で好
ましいものとしては低級アルカノールが挙げられる。
操作法（２〉で使用する水溶性重合体としては、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースのようなＦＲ−９００５
０６物質を分散させろる水溶性セルロース重合体が挙げ
られる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは種々の
粘度で使用することができる。
水溶性重合体の量は特に限定されず、ＦＲ−９００５０
６物質を分散しうる量であればいかなる量でもよいが、
水溶性重合体とＦＲ−９００５０６物質との好適な重量
比は０１：１から２０：１の範囲であればよく、好まし
くは０３：１ないし１０：１、きらに好ましくは０．５
＋１ないし５：１、最も好ましくは１：１である。
操作法（３）および（６）で任意に使用される添加剤と
しては、例えば乳糖、シュクロース、でんぷん、マンニ
トール等の賦形剤、例えばクロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコール酸ナ
トリウム、微結晶セルロース等の崩壊剤等のような医薬
製剤の分野で使用される常用のものが挙げられ、とれら
の賦形剤および崩壊剤は同時にまたは独立して使用する
ことができる。
添加剤の量は特に限定されないが、使用する場合の賦形
剤または崩壊剤とＦＲ−９００５０６物質との好適な重
量比は０１：１から２０：１の範囲でよく、好ましくは
０５：１ないし５：１、さらに好ましくは１：１ないし
３：１である。
操作法（５）で使用する有機溶媒は特に限定きれず、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等のような前記操作法（２
）の懸濁液を溶解しうる溶媒であればいかなる溶媒でも
よい。
上記操作法で製造されたこの発明の固溶体組成物は、そ
れ自体経口投与用医薬製剤として使用することができ、
また常法により粉剤、微細顆粒、顆粒、錠剤、カプセル
剤注射剤等の製剤とすることもできる。所望によっては
、常用の着色剤、甘味剤、芳香剤、例えはシュクロース
、乳糖、でんぷん、結晶性セルロース、合成ケイ酸アル
ミニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の希釈
剤や滑沢剤等を固溶体組成物に混合してもよい。
ＦＲ−９００５０６物質の固溶体組成物および該固溶体
組成物を前記の種々の投与形態に任意に変化きせ又製造
した種々の製剤は、ＦＲ−９００５０６物質それ自体の
結晶に比して溶解度および血液中への吸収性が著しく改
良きれる。
この発明の固溶体組成物の有用性を示すために、試験結
果を以下に示す。
［Ｉ］溶出試験 試験試料 （Ａ）実施例２で製造したＦＲ−９００５０６物質の固
溶体組成物。
（Ｂ）実施例４で製造したＦＲ−９００５０６物質の固
溶体組成物。
（Ｃ）対照として製造したＦＲ−９００５０６物質それ
自体の結晶。
試験法 試験液として水を使用する力士改正日本薬局方の溶出試
験の第２法（パドル法）に従って試験を行い、１１００
ｒｐでの各溶出試験開始からの一定時間後の溶出率を測
定した。
２３０」朱 ＦＲ−９００５０６物質の固溶体組成物の溶出流を下記
表に示す。
［ＩＩ］バイオアベイラビリティ−試験試験試料 実施例２で製造したＦＲ−９００５０６物質の固溶（＄
組成物。
試験法 ＦＲ−９（１０５０６物質を含む上記試料（１０ｍｇ／
　ｋｇ　）を、−夜絶食させた数頭の犬にクロスオーバ
ー法により経口投与した。ＦＲ−９００５０６物質の血
漿ｔｈ濃度を高性能液体クロマトグラソイ−により、＝
−Ｓｌ、２．４および６時間後に測定した。
試験結果 各時間におけるＦＲ−９００５０６物質の血漿中濃度を
下記に示す。
上記の二つの試験結果から明らかなように、この発明の
固溶体組成物は良好な溶出率および溶出パターンを示し
、また良好なバイオアベイラビリティ−を有する。
以下この発明を実施例に従って説明する。
！ 以下に示す平板希釈法を用いてストレプトミセス・ツタ
バエンシスＮＯ，９９９３を分離した。
茨城県筑波郡豊里町で採取した約１グラムの土壌を無菌
試験管に入れ、滅菌水を加え、容量５　ｍＱとする。混
合物をデユープブザーで１０秒間混合し、１０分間放置
する。上澄液を滅菌水で順次１００倍希釈する。希釈液
（０，１ｍＱ）を塩酸チアミン添加スザペック寒天（サ
ッカロース３０ｇ、硝ｅナトリウム３ｇ１　リン酸二カ
リウム１ｇ１硫酸マグネンウム０．５ｇ、塩化カリウム
０．５ｇ、硫酸第１鉄０．０１ｇ、塩酸チアミン０．１
ｇ、寒天２０ｇ１水道水１０１００Ｏ；　ｐＨ７，２）
を含有するペトリ皿上に広げる。３０℃で２１日間イン
キュベートし、プレート上に生育許せたコロニーを斜面
培地［酵母−麦芽エキス寒天（ＩＳＰ培地２）］に移し
、３０°Ｃで１０日間培養する。分離したコロニーの中
にストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ、　９９９３
を見い出した。
置屋 グリセリン（１％）、コーンスターチ（１％）、グルツ
ース（０，５％）、綿実粉（１％）、コーンスタープリ
力−（０，５％）、乾燥酵母（０，５％）および炭酸カ
ルシウム（０，２％）を含有するｐ）１６．５０前培養
培地（１００ＩＩＬ１１　）を５００１ｕＩ２ノエルレ
ンマイヤーフラスコに入れ、１２０℃で３０分間滅菌す
る。ストレプトミセス・ツタバエンシスＮＯ，９９９３
の斜面培養物の１白金耳を培地に接種し、３０℃で４日
間培養する。得られる培養物を、あらかじめ１２０℃で
３０分間滅菌した３０リツトルのジャーファーメンタ−
中の前培養培地（２０リツトル）に移す。培養物を３０
℃で２日間インキュベートして、前培養物１６リツトル
を、あらかじめ１２０℃で３０分間滅菌した２トンタン
クに入れた可溶性でん粉（４５％）、コーンスタープリ
力−（１％）、乾燥酵母（１％）、炭酸カルシウム（０
１％）、アデカノール（消泡剤、商品名、旭電化製）（
０，１％）を含有するｐＨ６，８の醗酵培地（１６００
リツトル）に接種し、３０℃で４日間培養する。
嵐離および精製 このようにして得られる培養ブロスを、ケインウ土（２
５ｋｇ）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（５
００リツトル）で抽出し、抽出液５００リツトルを得る
。このアセトン抽出液と濾液（１３５０リツトル）とを
合わせ、非イオン性吸着樹脂１ダイアイオンＨＰ−２０
」（商品名、三菱化成社製）（１００リツトル）のカラ
ムに通す。水（３００リツトル）および５０％水性アセ
トン（３００リツトル）で洗浄した後、７５％水性アセ
トンで溶出する。溶出液を減圧下に蒸発きせ、残量を３
００リツトルとする。これを酢酸エチル（２０リツトル
）で３回抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧濃縮し、油
性残留物を得る。この油性残留物を二倍重量の酸性シリ
カゲル（特殊シリカゲル、グレード１２、富士デビソン
製）と混合し、この混合物を酢酸エチル中でスラリー化
する。溶媒を蒸発きせ、得られる乾燥粉末を、ｎ−ヘキ
サンで上記と同じ酸性シリカゲル（８リツトル）を充填
したカラムクロマトグラフィに付す、カラムをｎ−ヘキ
サン（３０リツトル）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液
（４：１ｖ／ｖ、　３０リツトル）、酢酸エチル（３０
リツトル）で展開する。目的化合物を含む画分を集め、
減圧濃縮して油性残留物を得る。この油性残留物を二倍
重量の酸性シリカゲルと混合し、混合物を酢酸エチル中
でスラリー化する。溶媒の留去後、得られる粉末を、ｎ
−ヘキサンで充填した酸性シリカゲル（３，５す／トル
）のカラムを用いるクロマト。
グラフィに再度付す。カラムをｎ−ヘキサン（１０リツ
トル）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（４：１ｖ／ｖ
、１０リツトル）、酢酸エチル（１０リツトル）で展開
する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、黄
色の油状物を得る。この油性残留物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル混液（１：１ｖ／ｖ、３００ｍＱ）に溶解し、
同じ溶媒系で充填したシリカゲル（２３０〜４００メツ
ンユ、メルク社製）（２リツトル）のカラムを用いるク
ロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液
（１：１ｖ／ｖ、１０す・ントル；１：２ｖ／ｖ、６り
ントル）および酢酸エチル（６リツトル）で溶出する。
最初の目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、Ｆ
Ｒ−９００５０６物質を白色粉末（３４ｇ）として得る
。この白色粉末をアセトニトリルに溶解し、減圧濃縮す
る。濃縮液を５°Ｃで一夜放置してプリズム状結晶（２
２，７ｇ）を得る。同じ溶媒で再結晶して精製ＦＲ−９
００５０６物質（１３，６ｇ）を無色プリズム状結晶と
して得る。
赤外線吸収スペクトル ２Ｂ３０．１７４５．１７２０．１．７００．１６４５
゜１４５０、１３８０．１３５０．１３３０．１３１０
゜１２８５、１１７０．１１３５．１０９０．１０５０
゜１０３０、１０００．９９０．９６０　（ｓｈ）。
９１８　ａｍ−’ Ｘ厘±ユ ＦＲ−９００５０６物質　　　　　　　　　　　　　　
１ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　
１　ｇ合計　　５ｇ ＦＲ−９００５０６物質（Ｌ　ｇ）ヲエタノール（ｌＱ
ｍｕ）に溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセル
ロースｚ９ｔｏ（商標：　ＴＣ−Ｓ　Ｒ１信越化学社製
）（１ｇ）を加えて懸濁液を製造する。この懸濁液にジ
クロロメタン（５ｍ１ｌ）を加えて均質な溶液を製造す
る。この溶液に乳糖（３ｇ）を均一に懸濁し、次いで有
機溶媒を留去する。残渣の生成物を真空乾燥器で減圧下
に１０時間乾燥し、コーヒーミルで２分間粉砕し、次い
でふるい（３２メツシユ）を通過させて、上記ＦＲ−９
００５０６物質の固溶体組成物（５ｇ）を得る。
実施例２ ＦＲ−９００５０６物質　　　　　　　　　　　　　　
１ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　　　　　　　　　　　　　１
　ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇクロ
スカルメロースナトリウム 合計　　５ｇ ＦＲ−９００５０６物質（１ｇ）をエタノール（ｌＱｍ
１２　）に溶解し、これにヒドロキンプロピルメチルセ
ルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　（１ｇ　）をカロえ
て懸濁液を製造する。この懸濁液にジクロロメタン（５
ｍＱ　）を加えて均質な溶液を製造する。この溶液に乳
’［＋（２ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（
商標：　ＡＣ−’Ｄｉ　−Ｓｏｌ、旭化成工業社製）を
均一に懸濁し、次いで有機溶媒を留去する。残渣の生成
物を真空乾燥器で減圧下に１０時間乾燥し、コーヒーミ
ルで２分間粉砕した後、ふるい（３２メンシユ）を通過
ごせて、上記ＦＲ−９００５０６物質の同溶体組成物（
５ｇ）を得る。
実施例３ ＦＲ−９００５０６物質　　　　　　　　　　　　　１
ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　　　　　　　　　　　　　１
　ｇ乳Ｗ！Ｉｇ クロスカルメロースナトリウム 合計　　５ｇ 実施例２と実質的に同様にして、上記ＦＲ−９００５０
６物質の固溶体組成物（５ｇ）を得る。
実施例４ ＦＲ−９００５０６物質　　　　　　　　　　　　　　
１ｇヒドロキシプ口ピルメチルセルロース ２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　１　ｇクロスカルメロースナトリウム 合計　　５ｇ ＦＲ−９００５０６物質（１ｇ）をエタノール（１０１
ｕＱ）に溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２９１０（ＩＣ−５Ｒ）　（１ｇ　）を加えて懸
濁液を製造する。この懸濁液にジクロロメタン（５ｍＱ
　）を加えて均質な溶液を製造する。この溶液にクロス
カルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｄｉ　−Ｓｏｌ　）（
３ｇ）を均一に懸濁し、次いで有機溶媒を留去する。残
渣の生成物を真空乾燥器で減圧下に１０時間乾燥し、コ
ーヒーミルで２分間粉砕した後、ふるい（３２メツシユ
）を通過許せて、ＦＲ−９００５０６物質の固溶体組成
物（５ｇ）を得る。
実施例５ ＦＲ−９００５０６物質 ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０下記方法
により、種々の比率の上記２成分よりなる固溶体組成物
を得る。
［方法コ ＦＲ−９００５０６物質（１ｇ）を丹タノール（１０ｍ
Ｑ）に溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０（ＴＣ−Ｓ　Ｒ）　（それぞれ０．５ｇ、
　　１ｇ、３ｇまたは５ｇ）を加えて懸濁液を製造する
。この懸濁液にジクロロメタン（５ｍＱ）を加え工均質
な溶液を製造する。有機溶媒を溶液から留去し、残渣を
真空乾燥器で減圧下に１０時間乾燥し、コーヒーミルで
２分間粉砕した後、ふるい（３２メンンユ）を通過させ
て、下記比率の上記固溶体組成物を得る。
ＦＲ−９００５０ｆＡ質：ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（重量比）；１：０．５．１：１．１：３およ
び１：５゜ 実施例６ ＦＲ−９００５０６物質　　　　　　　　　　　　　　
１ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 合計　　２ｇ ＦＲ−９００５０６物質（１ｇ）をエタノール（１ｏｍ
Ｑ）に溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　（１ｇ　）を加えて懸濁
液を製造する。有機溶媒を懸濁液から留去し、残渣を真
空乾燥器で減圧下に１０時間乾燥し、コーヒーミルで２
分間粉砕した後、ふるい（３２メツシユ）を通過許せて
、上記ＦＲ−９００５０６物質の固溶体組成物（２ｇ）
を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）ＦＲ−９００５０６物質および水溶性重合体よりな
    る固溶体組成物。 ２）水溶性重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スである特許請求の範囲第１項に記載の固溶体組成物。 ３）ＦＲ−９００５０６物質とヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースとの重量比が１：０．５ないし１：５であ
    る特許請求の範囲第２項に記載の固溶体組成物。 ４）ＦＲ−９００５０６物質とヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースとの重量比が１：１である特許請求の範囲
    第３項に記載の固溶体組成物。 ５）ＦＲ−９００５０６物質を有機溶媒に溶解し、この
    溶液に水溶性重合体を加え、得られる懸濁液または溶液
    に必要に応じて、添加剤を懸濁し、次いで有機溶媒を留
    去することを特徴とするＦＲ−９００５０６物質および
    水溶性重合体よりなる固溶体組成物の製造法。 ６）ＦＲ−９００５０６物質を有機溶媒に溶解し、この
    溶液に水溶性重合体を懸濁し、この懸濁液を有機溶媒に
    溶解し、得られる均質溶液に必要に応じて添加剤を懸濁
    し、次いで有機溶媒をそれから留去することを特徴とす
    るＦＲ−９００５０６物質および水溶性重合体よりなる
    固溶体組成物の製造法。
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