DK165245B - 5-phenyl-5h-indenooe1,2-daapyrimidiner, fremgangsmaade til fremstilling af disse samt anvendelse af forbindelserne - Google Patents
5-phenyl-5h-indenooe1,2-daapyrimidiner, fremgangsmaade til fremstilling af disse samt anvendelse af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165245B DK165245B DK161187A DK161187A DK165245B DK 165245 B DK165245 B DK 165245B DK 161187 A DK161187 A DK 161187A DK 161187 A DK161187 A DK 161187A DK 165245 B DK165245 B DK 165245B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyrimidine
- indeno
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165245B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5-phe-nyl-5H-indeno[l,2-d]pyrimidiner med den nedenfor viste almene formel I og en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser. Opfindelsen angår endvidere forbin-5 delsernes anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af østrogen-afhængige sygdomme hos pattedyr.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 116 431 kendes en 10 gruppe beslægtede pyrimidin-derivater, nærmere bestemt ara-diphenyl-5-pyrimidinmethanoler, som er i stand til at inhibere aromatase hos pattedyr og derfor er nyttige til behandling eller forebyggelse af brystcancer og andre østrogen-afhængige sygdomme. Disse kendte, ikke-dehydra-15 tiserede forbindelsers aromatase-inhiberende virkning er imidlertid ikke så kraftig som virkningen af de omhandlede forbindelser med den nedenfor viste almene formel I, således som det vil blive dokumenteret i det følgende.
20 Opfindelsen tilvejebringer således forbindelser, som overraskende inhiberer enzymet aromatase hos pattedyr i væsentlig højere grad end de kendte forbindelser, og som derfor er særlig nyttige til behandling af østrogen-afhængige sygdomme.
25 Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse en gruppe af hidtil ukendte 5-phenyl-5H-indeno[l,2-d]pyrimi-diner 30 35
DK 165245 B
2 {\ \ y^' * V v v
VxC
2'w 3' I 4' io hvori Y er hydrogen, methyl, hydroxy, methoxy, chlor, fluor eller -NHCOCH^? R^ er hydrogen, chlor, fluor, meth-15 oxy eller trifluormethyl, og R2 og Rg hver for sig er hydrogen, chlor, fluor eller trifluormethyl.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, der 20 består af en effektiv mængde af en indenopyrimidin-forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med et egnet farmaceutisk bærestof, fortyndingsmiddel eller excipiens.
Desuden angår opfindelsen som nævnt anvendelsen af de om-25 handlede indenopyridinforbindelser til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af østrogen-afhængige sygdomme hos pattedyr.
En foretrukken gruppe af nyttige forbindelser ifølge op-30 findelsen omfatter forbindelser med formlen I, hvori: (a) Y er hydroxy eller især hydrogen, (b) R^ er chlor eller fluor, især i 8-stillingen, (c) en af grupperne R2 og R^ er hydrogen, og 35 (d) den anden af grupperne R2 og R^ er chlor eller fluor, især i 41-stillingen.
DK 165245B
3
Et præparat ifølge opfindelsen, som særligt foretrækkes, består af en af de omhandlede forbindelser i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved generelle procedurer, som er velkendte for fagmanden, og som kan opsummeres i det følgende reaktionsskema: QH .·=· Ri _/\ 10 / A--X-A “Hg0 N T J j| —?—Ri Άλ-' νΛΛ£ I ' -f-fti ^ \./ X*2 11 X/ 111 V/ 15 [q] K3 '1 /\_A ,A /v I i i A I ii I Ή’ 20 \/ \/ \/ ,L CH»CW \/*\/\/ CHaCONK^" X /*“*XRS ‘Hs0 ^ X /·—·\Λ v ΧαΑ X 17 / SOCIa * 25 |/ (CH3)2N-SF4 A /\ '
\A7\/^ ,ArYV
'Xa vW
vi w A/—y k, VII \ , / 35 ' 3
DK 165245B
4
Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori Y er hydrogen (formel III), kan fremstilles ud fra de tilsvarende α,α-diphenyl-5-pyrimidinmethanoler med formel II ved dehydra-tisering. Denne reaktion kan, i afhængighed af definitio-5 nerne af de forskellige R-substituenter, føre til to eller flere forskellige indenopyrimidiner med formel III, som kan separeres fra hinanden ved kendte metoder, såsom fraktioneret krystallisation eller chromatografi.
10 Dehydratiseringen af forbindelsen med formel II kan foretages på enhver i sig selv kendt måde. En foretrukken metode består f. eks. i, at man omrører en opløsning af py-rimidinmethanolen med formlen II i methansulfonsyre. Typisk anvender man temperaturer på 20-30 °C, og reaktionen 15 forløber til ende i løbet af 12-24 timer. Reaktionen udføres fortrinsvis under en inert atmosfære. Alternativt kan man anvende koncentreret svovlsyre i stedet for methansulfonsyre .
20 Indenopyrimidinerne med formel ill kan omdannes til de tilsvarende carbinoler med formel IV ved en hvilken som helst oxidativ proces. For eksempel kan man foretage oxidationen ved at behandle en forbindelse med formel III med et oxiderende middel, såsom kaliumpermanganat, i et 25 inert opløsningsmiddel, såsom acetone, under en inert atmosfære. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved omgivelsestemperatur, og den er i almindelighed forløbet til ende i løbet af 4-18 timer. Man kan også foretage oxidationen ved at opløse indenopyrimidinen III i dimethylsulf-30 oxid, tilsætte omkring en molærækvivalent af en stærk base, såsom, natriumhydroxid, og blæse gasformigt oxygen igennem opløsningen. Denne reaktion giver en næsten kvantitativ omdannelse af forbindelsen III til forbindelsen IV, og den er generelt forløbet til ende i løbet af 2-4 35 timer, når den gennemføres ved omgivelsestemperatur.
DK 165245 B
5
Forbindelserne med formel IV kan omdannes til acetamid-derivaterne med formel V ved at omsætte carbinolen med acetonitril og methansulfonsyre. Ved reaktionstemperaturer på omkring 20-30 °C er reaktionen sædvanligvis forlø-. 5 bet til ende i løbet af 12-18 timer.
De chlor-analoge forbindelser VI kan også fremstilles ud fra carbinolerne med formel IV ved behandling med thio-nylchlorid. Denne reaktion gennemføres let ved at omrøre 10 carbinolen med thionylchlorid i 2-4 timer ved stuetemperatur .
De analoge fluorforbindelser VII fremstilles også ud fra carbinolen med formel IV, som behandles med diethylamino-15 svovltrifluorid i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, så som dichlormethan. Denne reaktion gennemføres bedst ved en temperatur på omkring 0 °C under en inert atmosfære.
Under disse betingelser er reaktionen generelt fuldstændig i løbet af 4-18 timer.
20
Forbindelserne med formel I, hvori Y er methoxy, kan f. eks. fremstilles ved at omsætte den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Y er chlor, med en kilde for methoxidioner, såsom natriummethoxid i methanol, som il-25 lustreret i eksempel 29.
Forbindelserne med formel I, hvori Y er methyl, kan f. eks. fremstilles ved at omsætte den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Y er hydrogen, med et methyle-30 rende middel, såsom methyliodid, i nærværelse af en stærk base, såsom natriumhydrid, som illustreret i eksempel 30.
Andre methylerende midler, såsom methylsulfat eller et methylsulfonat, kan også anvendes.
35 Mellemprodukterne med formel II er i sig selv kendte (US patentskrift nr. 3 818 009). En foretrukken ny metode til fremstilling af sådanne forbindelser er beskrevet i US
DK 165245B
6 patentskrift nr. 3 869 456. Andre fornødne mellemprodukter kan fremstilles på analog måde. De øvrige reagenser, som kræves ved de ovenfor omtalte transformationer, er enten kommercielt tilgængelige, eller de kan fremstilles 5 ved i sig selv kendte metoder.
Som fagmanden vil kunne se, indeholder forbindelserne med formel I et asymmetrisk carbonatom. Den foreliggende opfindelse er ikke begrænset til nogen bestemt isomer, men 10 omfatter såvel de individuelle enantiomere som racematerne af forbindelserne med formel I.
Med opfindelsen tilvejebringes således også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser med 15 formel I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) dehydratiserer en «,a-diphenyl-5-pyrimidinmethanol med formlen 20 /~vIVX'
/V
TT ii -H* 25 R;x/ hvori , R2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger,
30 til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvori Y
er hydrogen, eller b) oxiderer en forbindelse med formel I, hvori Y er hydrogen, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse 35 med formel I, hvori Y er hydroxy, eller
DK 165245 B
7 c) omsætter en forbindelse med formel I, hvori Y er hydroxy, med acetonitril og methansulfonsyre til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Y er -NHCOCH3, eller . 5 d) omsætter en forbindelse med formel I, hvori Y er hydroxy, med thionylchlorid til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Y er chlor, eller XO e) omsætter en forbindelse med formel I, hvori Y er hydroxy, med diethylaminosvovltrifluorid til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Y er fluor, eller 15 f) omsætter en forbindelse med formel I, hvori Y er chlor, med en kilde for methoxidioner til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Y er methoxy, eller 20 g) omsætter en forbindelse med formel I, hvori Y er hydrogen, med et methylerende middel i nærværelse af en stærk base til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Y er methyl.
25 Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 30 8-chlor-5- (4-chlorphenyl) -5H-indeno [ 1,2-d] pyrimidin
En opløsning af 4,0 g a,a-bis(4-chlorphenyl)-5-pyrimidin-methanol i 25 ml methansulfonsyre blev omrørt under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Derefter blev opløsningen 35 udhældt i en natriumbicarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over magnesium-
DK 165245B
8 sulfat og koncentreret i vakuum. Ved omkrystallisation fra ethylacetat/isooctan opnåedes 1,95 g af det ønskede titelprodukt med smeltepunkt 158-163 °C.
5 Analyse for Ci7Hioc-*-2N2:
Beregnet: C 65,20 H 3,22 N 8,94 Fundet: C 65,03 H 3,29 N 8,73.
EKSEMPEL 2-6 10
De følgende forbindelser fremstilledes ud fra den tilsvarende pyrimidinmethanol i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 1: 15 2. 5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin. 73% ud bytte, smp. 140-140,5 °C.
Analyse for ci7HnclN2:
Beregnet: C 73,25 H 3,98 N 10,05 20 Fundet: C 73,29 H 3,72 N 9,87.
3. 8-chlor-5-phenyl-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin, 0,3% udbytte, smp. 135,5-137 °C.
25 Analyse for ci7HnclN2:
Beregnet: C 73,25 H 3,98 N 10,05
Fundet: C 72,19 H 3,81 N 9,87.
4. 5-(4-fluorphenyl)-8-(trifluormethyl)-5H-indeno[1,2-d]- 30 pyrimidin, 0,8% udbytte, smp. 146-148 °C.
Analyse for cigHioF4N2:
Beregnet: C 65,46 H 3,05 N 8.48
Fundet: C 65,18 H 3,11 N 8,21.
35
DK 165245B
9 5- 8-fluor-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-5H-indeno[l,2-d]-pyrimidin, 33% udbytte, smp. 169-170 °C.
Analyse for CjgHioF4N2: 5 Beregnet: C 65,46 H 3,05 N 8,48
Fundet: C 65,74 H 3,23 N 8,48.
6. 8-fluor-5-(4-fluorphenyl)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin, 77,7% udbytte, smp. 172-174 °C.
10
Analyse for c17HiqF2N2:
Beregnet: C 72,85 H 3,60 N 10,00 Fundet: C 73,04 H 3,87 N 9,96.
15 EKSEMPEL 7 5-Phenyl-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin 10 g a,a-diphenyl-5-pyrimidinmethanol blev omrørt i 50 ml 20 svovlsyre i omkring 18 timer. Derefter blev opløsningen udhældt på is, og det herved dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 11 g af det ønskede titelprodukt. Ved omkrystallisation fra diethylether opnåedes et materiale med et smeltepunkt på 148-150 °C.
25
Analyse for ci7Hi2N2:
Beregnet: C 83,58 H 4,95 N 11,49 Fundet: C 83,33 H 5,17 N 11,11.
30 EKSEMPEL 8-17
De følgende forbindelser fremstilledes ud fra den tilsvarende pyrimidinmethanol i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 7: 8. 5-(2,4-dichlorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]-pyrimidin, 80% udbytte, smp. 107-108 “C.
35
DK 165245B
10 * 9. 5-(3-fluorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin, 21% udbytte, snip. 121 °C. Proton-NMR-spektrene var i overensstemmelse med strukturen af det ønskede produkt.
5 10. 5-(2,5-dichlorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]-pyrimidin, smp. 145 eC.
Analyse for ci7HioclN2:
Beregnet: C 65,20 H 3,22 N 8,94 10 Fundet: C 65,31 H 3,22 N 9,07.
11. 5-(3,4-dichlorphfenyl)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin, 42% udbytte, smp. 151 °C.
15 Analyse for C^ H10C12N2:
Beregnet: C 65,20 H 3,22 N 8,94
Fundet: C 65,29 H 3,25 N 8,66.
12. 5- (4-chlorphenyl)-7-methoxy-5H-indeno[1,2-d]-pyrimi-20 din, 58% udbytte, smp. 164 °C.
Analyse for C^gH^Cll^O:
Beregnet: C 70,02 H 4,24 N 9,07
Fundet: C 69,85 H 4,50 N 8,84.
25 13. 5-(4-fluorphenyl)-7-methoxy-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin, 74% udbytte.
Analyse for cisHi3FN20: 30 Beregnet: C 73,96 H 4,48 N 9,58
Fundet: C 73,70 H 4,44 N 9,51.
14. 5-(2-fluorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin, 67% udbytte, smp. 124-125 °C.
35
Analyse for C^H^F^:
Beregnet: C 77,83 H 4,23 N 10,68
Fundet: C 77,95 H 4,32 N 10,82.
DK 165245 B
11 5 15. 5-(4-fluorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin, 87% ud bytte, smp. 128 °C. Proton-NMR-spektret var i overensstemmelse med strukturen af det ønskede produkt.
16. 5-(3-chlorphenyl)-8-methoxy-5H-indeno[1,2-d]-pyrimi-10 din, 2,6% udbytte, smp. 147 °C.
Analyse for C^gH^Cl^O:
Beregnet: C 70,02 H 4,24 N 9,07
Fundet: C 69,74 H 3,95 N 8,85.
15 17. 7-fluor-5-(2-fluorpheny1)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin, smp. 143-145 °C.
Analyse for ci7HiqF2N2: 20 Beregnet: C 72,85 H 3,60 N 10,00
Fundet: C 72,64 H 3,90 N 9,75.
EKSEMPEL 18 25 8-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin-5-ol
Til en omrørt opløsning af 11,0 g 8-chlor-5-(4-chlorphenyl )-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin i 300 ml acetone sattes 6,32 g kaliumpermanganat. Blandingen blev omrørt under en 30 nitrogenatmosfære i 2 timer, hvorefter der tilsattes yderligere 6,32 g kaliumpermanganat. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derefter filtreret, hvorpå filtratet blev koncentreret i vakuum. Ind-dampningsresten blev optaget i en blanding af ethylacetat 35 og en mættet natriumchloridopløsning. Faserne blev separeret, og den organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret i vakuum.
DK 165245B
12
Resten blev først krystalliseret fra ethyl/isooctan og derefter fra ethylåcetat, hvorved man opnåede 3,06 g af den ønskede titelforbindelse med et smeltepunkt på 194- 195,5 “C.
5
Analyse for C^H^C^^O:
Beregnet: C 62,03 H 3,06 N 8,51 Cl 21,54 Fundet: C 62,12 H 3,35 N 8,39 Cl 21,58.
10 EKSEMPEL 19 5-(2,4-dichlorphenyl)-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin-5-ol
En blanding af 14,0 g 5-(2,4-dichlorphenyl)-5H-indeno-15 [l,2-d]pyrimidin og 2 g pulveriseret natriumhydroxid i 100 ml dimethylsulfoxid blev behandlet med gasformigt oxygen, der blæstes ind igennem et tilførselsrør forsynet med en glasfritte anbragt under opløsningens overflade. Blandingen blev omrørt i en time, hvorefter den blev ud-20 hældt i koldt vand og indstillet på pH 7 med saltsyre.
Det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret til opnåelse af 10 g af det ønskede titelprodukt, smeltepunkt 188 eC.
25 Analyse for ci7HioC12N20:
Beregnet: C 62,03 H 3,06 N 8,51 Fundet: C 61,73 H 3,23 N 8,24.
EKSEMPEL 20-22 30
De følgende forbindelser blev fremstillet ud fra de tilsvarende indenopyrimidiner i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 19: 35 20. 5-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-5H-indeno[l,2-d]-pyrimi- din-5-ol, 78% udbytte, smp. 84 eC.
Analyse for C18H13C1N2°2:
Beregnet: C 66,57 H 4,03 N 8,63
Fundet: C 66,59 H 4,26 N 8,43.
DK 165245 B
13 5 21. 5-( 4-fluorphenyl )-5H-indeno[l, 2-d]pyrimidin-5-ol, 84,5% udbytte, smp. 195 °C.
Analyse for C17H11FN20:
Beregnet: C 73,37 H 3,98 N 10,07 10 Fundet: C 73,14 H 4,05 N 9,96.
22. 8-chlor-5-(2-chlorphenyl) -5H-indeno[ 1,2-d] -pyrimidin-5-ol, 17% udbytte, smp. 178-179 °C.
15 Analyse for h10ci2n2o:
Beregnet: C 62,03 H 3,06 N 8,51 • Fundet: C 61,82 H 3,00 N 8,71.
EKSEMPEL 23 20 N- [ 8-chlor-5- (4-chlorphenyl) -5H-indeno- [ 1,2-d] pyrimidin-5-yl]acetamid
En blanding af 3,0 g 8-chlor-5-( 4-chlorphenyl )-5H-indeno-25 [1,2-d]pyrimidin-5-ol i 15 ml- acetonitril og 50 ml me- thansulfonsyre blev omrørt i omkring 18 timer. Reaktionsblandingen blev sat til et stort overskud af en kaliumbi-carbonatopløsning, hvorefter den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev 30 vasket med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum. Ved krystallisation fra acetonitril/vand opnåedes 2,53 g af det ønskede titelprodukt med et smeltepunkt på 238-241 °C. To yderligere omkrystallisationer gav et materiale med et 35 smeltepunkt på 245-248 °C.
Analyse for C^gH^C^NgO:
Beregnet: C 61,64 H 3,54 N 11,35
Fundet: C 61,91 H 3,71 N 11,28.
DK 165245 B
14 5 EKSEMPEL 24-25
De følgende forbindelser blev fremstillet ud fra den tilsvarende indenopyrimidin-5-ol i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 23: 10 24. N-[5-(4-fluorpheny1)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidyl- 5 -yl]acetamid, smp. 244 °C.
Analyse for C^H^FN^O: 15 Beregnet: C 71,46 H 4,42 N 13,16
Fundet: C 71,67 H 4,45 N 12,90.
25. N- [ 5- (2,4-dichlorphenyl) -5H-indeno [ 1,2-d] -pyrimidin-5-yl]acetamid, 62% udbytte, smp. 290 °C.
20
Analyse for cigHi3C12N30:
Beregnet: C 61,64 H 3,54 N 11,35
Fundet: C 61,82 H 3,55 N 11,36.
25 EKSEMPEL 26 5-chlor-5-phenyl-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin 5 g 5-phenyl-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin-5-ol blev omrørt 30 ved tilbagesvalingstemperatur i 25 ml thionylchlorid og 100 ml benzen i 5 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddampning, og inddampningsresten blev tri tureret med benzen og derefter filtreret. Det faste produkt blev omkrystalliseret fra diethylether, hvorved der opnåedes 3 35 g af det ønskede titelprodukt med et smeltepunkt på 119-120 eC.
Analyse for C^H^CIN,,:
Beregnet: C 73,25 H 3,98 N 10,05
Fundet: C 73,11 H 4,12 N 9,84.
DK 165245B
15 • 5 EKSEMPEL 27 5,8-dichlor-5-( 4-chlorphenyl) -5H-indeno [ 1,2-d] pyrimidin
Titelproduktet blev fremstillet ud fra den tilsvarende 10 carbinol i et udbytte på 70,5% i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 26. Smp.: 152-153 °C.
Analyse for C^yHgClg^:
Beregnet: C 58,74 H 2,61 N 8,06 15 Fundet: C 58,51. H 2,81 N 8,02.
EKSEMPEL 28 8-chlor-5-( 4-chlorphenyl )-5-fluor-5H-indeno[l, 2-d] pyrimi-20 din
En blanding af 3,0 g 8-chlor-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno-[1,2-d]pyrimidin-5-ol i 50 ml methylenchlorid blev afkølet til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Der tilsattes 25 omkring 2,7 g diethylaminosvovltrifluorid, og den resul terende reaktionsblanding omrørtes natten over. Derefter blev blandingen udhældt i en isafkølet opløsning af kali-umbicarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med en natriumbicarbonatopløsning 30 og med en natriumchloridopløsning, tørret over magnesium sulfat og koncentreret i vakuum. Ved krystallisation fra ethylacetat/isooctan opnåedes 2,29 g af det ønskede titelprodukt med et smeltepunkt på 236-237 °C.
35 Analyse for C^H^C^F^:
Beregnet: C 61,65 H 2,74 N 8,46 Fundet: C 61,88 H 2,97 N 8,58.
DK 165245B
16 EKSEMPEL 29 8-chlor-5-methoxy-5- (4-chlorphenyl) -5H-indeno- [ 1,2-d] -py-rimidin 5
En blanding bestående af 3 g 8-chlor-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]-pyrimidin-5-ol, 2,17 g SOCI2 og 1,5 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Derefter viste det sig ved TLC, at udgangsmaterialet var 10 blevet omdannet til et materiale med den samme Rf-værdi som 5,8-dichlor-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno[1,2-d]pyrimi-din (eksempel 27). Det resterende SOCI2 og toluen blev afdampet fra blandingen, og der tilsattes 0,985 g natri-ummethoxid i 25 ml methanol. Den resulterende blanding 15 blev opvarmet under tilbagesvaling i 20 minutter. TLC viste en plet med samme Rf-værdi som forbindelsen fra eksempel 27 samt en lavere beliggende plet. Reaktionsblandingen blev derefter udhældt over is, ekstraheret med ethylacetat, vasket med saltvand, tørret over MgS04 og 20 inddampet til en gul olie. Chlorid-mellemproduktet og det ønskede produkt blev separeret ved prep 500A chromatogra-fi ved hjælp af 1 normalfasekolonne med gradienteluering: 2,5 1 toluen *♦ 2,5 1 10% EtOAc i toluen. Der opsamledes fraktioner på 200 ml. Fraktionerne 14 til 16 gav ved ind-25 dampning 195 mg hvide krystaller, og dette produkt blev omkrystalliseret fra ethylacetat/isooctan til opnåelse af 90 mg materiale, der ved IR og massespektroskopi viste sig at være identisk med forbindelsen fra eksempel 27. Fraktionerne 18 til 21 gav titelproduktet som en gul olie 30 (1,55 g svarende til et udbytte på 49,6%).
35
DK 165245B
17 EKSEMPEL 30 8-chlor-5-methyl-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno-[1,2-d]pyri-midin 5
Til 3,0 g 8-chlor-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]pyri-midin, 25 ml vandfrit dimethylformamid og 2,72 g methyl-iodid sattes ved stuetemperatur og under en nitrogenatmosfære 0,421 g af en 60% suspension af natriumhydrid i 10 mineralolie. Herved observeredes omgående en blåviolet farve. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter TLC (toluen/ethylacetat 9:1, 2 fremkaldelser) viste tab af udgangsmateriale og dannelse af en plet med lidt højere Rf-værdi samt andre pletter nær ud-15 gangspunktet. Reaktionsblandingen blev udhældt over is og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatfasen blev vasket med saltvand, tørret over MgSO^ og inddampet til en brun olie. Denne olie blev renset ved 500A chromatografi med en gradient 3 1 10% EtOAc i toluen 4 3 1 30% EtOAc i to-20 luen. Der opsamledes fraktioner på 200 ml. Fraktionerne 8 til 11 gav ved inddampning 0,76 g af titelforbindelsen svarende til et udbytte på 24%. Ved omkrystallisation fra ethylacetat/isooctan opnåedes 0,42 g (13,4%) krystaller med et smeltepunkt på 147-148 “C.
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen er, som tidligere nævnt, nyttige til forebyggelse eller terapeutisk behandling af østrogen-afhængige sygdomme, herunder brystcancer, hos pattedyr p.g.a. deres evne til at inhibere enzy-30 met aromatase. Det har også vist sig meget mindre sandsynligt, at forbindelserne kan inducere en forøgelse af hepatiske mikrosomale enzymer såsom cytochrom P-450.
Evnen til at inhibere aromatase blev eftervist ved at anvende en modifikation af metoden med mikrosomer fra iso-35 lerede rotteovarier beskrevet af Brodie et al. i J. Steroid Biochem. 7, 787 (1976). I dette testsystem opnås ovariemikrosomer fra rotter behandlet med gonadotropin
DK 165245 B
18 fra serum fra drægtige hopper. Testforbindelserne sættes til reaktionsbeholdere indeholdende 0,1 uM 4-androsten- 3 3,17-dion, 100000 dpm 1,2[ H]-androstendion, mikrosomerne og et NADPH-genererende system. Koncentrationerne af de 5 afprøvede inhibitorer var mellem 5 og 10000 nM. I dette forsøg resulterer en aromatisering af androstendion i en 3 dannelse af [ som isoleres ved at ekstrahere prø verne med chloroform og behandle den vandige fase med aktivt kul til fjernelse af det frie steroid. Prøverne tæl-10 les i et væskescintillationsspektrometer, og den procentvise inhibering bestemmes ved at sammenligne resultaterne med prøver, der er inkuberet uden inhibitor. Man bestemmer styrken på basis af den inhibitorkoncentration i nM, som kræves for at frembringe en 50% inhibering af enzym-15 aktiviteten (EC^q), når koncentrationen af substratet (androstendion) er 0,1 uM. EC^q-værdierne for visse af forbindelserne med formlen I er opsummeret i den efterfølgende tabel 1. I tabellen er også angivet data for relevante ikke-dehydratiserede forbindelser omfattet af EP 20 offentliggørelsesskrift nr. 116 431.
Tabel 1
Aromataseinhibering ved forsøg med rotteovariemikrosomer 25
Forbindelse fra eksempel nr. EC^q* 1 24 2 21 30 3 21 4 27 5 50 6 24 7 84 35 8 63 9 <50 10 84
DK 165245B
19 11 <50 12 128 13 61 14 86 5 15 <50 16 . <50 17 750 18 26 19 255 10 20 420 21 <50 22 50 23 265 24 69 15 25 500 26 118 27 72 28 35 29. 40 20 30 40 25 30 35
DK 165245B
20 TABEL 1 (fortsat) S ammenlignings-forbindelse fra EP-A1-116431 EC50* 5 - - a-(3-chlorphenyl)-a-(4-chlorphenyl)- 5-pyrimidin-methanol (forbindelse 2) 350 o-(4-trifluormethylphenyl)-a-phenyl-10 5-pyrimidin-methanol (forbindelse 3) 1950 a-(4-methoxy-3-methyl-phenyl) - a-(3,4-dimethylphenyl)-5-pyrimidinmethanol (forbindelse 4) 1400 15 a-(2-chlorphenyl)-a-(4-chlorphenyl)-5-pyrimidin-methanol (forbindelse 5) 4100 a-(4-chlorphenyl)-a-(4-chlorphenyl)-20 5-pyrimidin-methanol (forbindelse 8) 180 a-(4-methoxyphenyl)-a-(2-chlorphenyl)-5-pyrimidin-methanol (forbindelse 9) ** 25 α-(2-chlorethyl) - α - (4 - fluorphenyl)- 5-pyrimidinmethanol (forbindelse 10) 1800 o-phenyl-a-(3,4-dimethylphenyl)-5-pyrimidinmethanol (forbindelse 11) 3200 30 5-[(2-chlorphenyl)fluor-(4-fluorphenyl)-methyl]-pyrimidin (forbindelse 12) 1200 o-(3-chlorphenyl)-α-(4-methoxyphenyl)-35 5-pyrimidinmethanol (forbindelse 14) 4100
DK 165245B
21 a-cyclopropyl-α-(4-fluorphenyl)-5-pyrimidinmethanol (forbindelse 15) 4200 α-(4-chlorphenyl)-α-(4-phenoxy-n-butyl)-5 5-pyrimidinmethanol (forbindelse 16) 5400 o-(2-chlorphenyl)-a-(4-fluor-2-methoxy-phenyl)-5-pyrimidinmethanol 5600 (forbindelse 17) 10 « - (3,4-dichlorphenyl)-a-phenyl-5-pyrimidinmethanol (forbindelse 18) 1000 * Koncentration af forbindelsen i nM, som kræves for at 15 opnå en 50% inhibering af aromataseaktiviteten, når substratkoncentrationen er 0,1 nM.
** 17,6% inhibering ved 10,0 nm.
20 Som følge af deres evne til at inhibere enzymet aromatase er forbindelserne ifølge opfindelsen i stand til at inhibere syntesen af østrogener i pattedyr, hvilket gør forbindelserne nyttige ved behandling af østrogen-afhængige sygdomme, såsom brystcancer. Denne in vivo aktivitet er 25 blevet eftervist i de følgende testsystemer:
Inhibering af østrogensyntesen i rotter
Umodne Wistar-hunrotter (45-55 g) blev opdelt i kontrol-30 grupper og testgrupper med 2-8 dyr i hver. Testforbindelsen blev indgivet dagligt i 7 dage gennem fodring med majsolie. Kontroldyrene modtog majsolien uden indhold af testforbindelsen. Idet man begyndte på forsøgets 4. dag, fik alle dyrene, som var behandlet med testforbindelsen, 35 og halvdelen af kontroldyrene en subcutan injektion med 1,0 mg testosteronpropionat i majsolie. De resterende kontroldyr modtog kun et ækvivalent volumen majsolie. På
DK 165245 B
22 den syvende dag af forsøget blev de rotter, som var behandlet med testosteronpropionat, injiceret subcutant med 3 100 uCi [ H]-testosteron i 50 ul af en blanding af saltvand og ethanol (3:1).
5
Efter to timers forløb blev dyrene aflivet ved halshugning. Uteri blev isoleret, befriet for fremmed bindevæv og vejet. De dyr, som var behandlet med majsolie alene, udviste en lav livmodervægt, og disse dyr repræsenterer 10 ikke-stimulerede eller negative kontroller. Hos de kon troldyr, som var behandlet med testosteronpropionat, bevirkede de østrogener, som produceredes ved aromatise-ring, en stimulering af uterus, som resulterede i en forøgelse af dennes vægt. De forbindelser, som inhiberer en 15 aromatisering, medførte livmodervægte, som var signifi kant lavere end de vægte, som blev fundet hos de testosteron-behandlede kontroldyr.
3
Ovarier fra rotter behandlet med [ H]-testosteron blev 20 udskåret, befriet for fremmed væv og homogeniseret i 2,5
ml af en 1,0 mM kaliumphosphatpuffer indeholdende 3,0 mM
MgC^'e^O, 320 mM saccharose og 0,25% Triton X-100 (po- lyethylenglycol-p-isooctylphenylether, Rohm and Haas) med pH 6,5. Ovariesteroiderne blev ekstraheret med 1,5 ml 9:1 25 toluen/ethanol, hvortil der var sat 25-100 mg af hver af forbindelserne østriol, østron og umærket østradiol samt 14 omkring 1000 dpm [ C]-østradiol. Prøverne blev omrørt og centrifugeret ved 500 x g i 10 minutter, hvorefter den organiske fase blev overført til en konisk kolbe. Man fo-30 retog to yderligere ekstraktioner på resten på samme måde. De samlede organiske ekstrakter blev inddampet med henblik på efterfølgende tyndtlagschromatografi.
Ovarieproteineme blev udfældet ved tilsætning af 5,0 ml 35 ethanol til den resterende vandige fase. Efter inkubation natten over ved 4 °C blev prøverne centrifugeret ved 1500 x g i 10 minutter. Supernatanten blev borthældt, og det 23 resterende bundfald blev opløst i 0,3 N kaliumhydroxid. Proteinet blev bestemt i overensstemmelse med metoden beskrevet af Bradford, Analytical Biochemistry 72, 248 (1976).
5
Den organiske rest fra hver af de ovennævnte ekstraktioner blev genopløst i 9:1 dichlormethan/methanol. Opløsningen af hver prøve blev overført til separate silica-gel-plader til tyndtlagschromatografi, der indeholdt en 10 fluorescerende indikator. Pladerne blev udviklet i den første dimension med 160:38:1,5:0,5 dichlormethan/ethyl-acetat/methanol/eddikesyre indtil en afstand af 3 cm fra pladens top. Efter lufttørring blev pladen udviklet i den anden dimension med 180:19:1 dichlormethan/methanol/ammo-15 niumhydroxid. Pladen blev lufttørret og betragtet under ultraviolet lys (254 nM).
De synlige pletter blev markeret, hvorefter pladerne blev sprøjtet med primulin (0,001% i 4:1 acetone/vand) i over-20 ensstemmelse med metoden beskrevet af Wright, J. Chroma-tografi, 59, 220 (1971), som gjorde det muligt at identificere yderligere steroider under UV-lys med bølgelængde 365 nm. Pletterne blev skrabet fra pladen ved hjælp af en Pasteur-pipette, som var lukket med glasuld og tilknyttet 25 en vakuumlinie. Steroiderne blev elueret direkte over i scintillationskolber gennem tilsætning af 0,2 ml dichlor-methan efterfulgt af to udvaskninger med hver 2,0 ml methanol. Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, hvorefter der sattes 10,0 ml scintillationsvæske (Beckman 30 Ready Solv-NA) til kolberne. Prøverne blev analyseret ved væskescintillationsspektrometri, og de fornødne korrektioner blev foretaget på basis af værdierne for [14C]-steroidet.
35 I den efterfølgende tabel 2 er værdierne for livmodervægten udtrykt som de respektive vægte fundet for medikament-behandlede dyr (DT), ikke-stimulerede kontroldyr be-
DK 165245B
24 handlet med majsolie (UC) og stimulerede kontroldyr behandlet med majsolie (SC) i overensstemmelse med beregningen % = 100 (DT-UC)/(SC-UC). Værdierne for østrogenerne er angivet som procenter af de værdier, der er bestemt 5 for de testosteron-behandlede kontroldyr.
10 15 20 ' 25 30 35
DK 165245 B
25
Tabel 2
Forbindelse fra % steroidkon- eksempel Livmoder- centration*** nr._Dosis* vægt %** Østradiol Østron 5 Ϊ 3 5072* 3I75T 3Ϊ75 10 37,3"; 17,2* 31,4 30 20,6 23,6 117,9 2 3 49,1* 40,5* 106,3 30 33,3 19,4 83,2 4 3 -14,3* prøver forurenet 10 30 22,8+ 5 3 47,3* prøver forurenet 30 22,8* 6 3 0,7* 10,2* 70,3 30 6,9 2,9* 57,1* 18 3 30,4* 16,8* 89,0* 30 -7,7 7,5 77,0* 19 3 69,6 78,3 115,7+ 30 42,8 60,0 75,4 21 3 46,4* 14,5* 83,8 20 30 17,9 8,8 71,3 22 3 70,0+ 79,4 73,4* 30 57,4 40,8 90,1 24 3 32,3* 43,2* 71,9* 30 23,2* 19,2* 59,9 25 * mg/kg x 7 dage li f <fc % = 100 (DT-UC)/(SC-UC); se ovenfor procent af de testosteron-behandlede kontroldyr.
signifikant forskellig fra kontrol p<0,05 30 35
DK 165245 B
26
Inhibering af DMBA-inducerede brysttumorer
Man frembragte brysttumorer i hunrotter af stammen Spra-gue-Dawley, som var 50-60 dage gamle, ved oral indgivelse 5 af 20 mg 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA). Omkring seks uger efter DMBA-indgivelsen blev brystkirtlerne palperet med ugentlige intervaller for eventuelt tilstedeværelse af tumorer. Hver gang der hos et dyr viste sig én eller flere tumorer, som kunne måles, blev det pågældende 10 dyr udvalgt til videre forsøg. Man gjorde et forsøg på at fordele de forskellige tumorstørreiser ensartet hos behandlingsgrupperne og kontrolgrupperne, således at man undgik, at en af grupperne startede med rotter med tumorer, der i gennemsnit var signifikant større end tumorer-15 ne i nogen af de andre grupper. Hver kontrolgruppe og hver testgruppe indeholdt 5-8 dyr. Hver testforbindelse blev indgivet i majsolie en gang dagligt ved fodring.
Hvert eksperiment inkluderede en gruppe af kontrolrotter, som havde tumorer, og som blev indgivet bærestoffet 20 (majsolie) ved fodring. Tumorerne blev målt ved forsøgets start, og de havde generelt et areal på omkring 15-100 2 mm . Man beregnede arealet af hver tumor ved at multiplicere tumorens korteste og længste diameter. Behandlingen og opmålingen af dyrene varede i 4-6 uger, hvorefter man 25 bestemte de endelige arealer af tumorerne. For hver forbindelse (og kontrol) på hvert dosisniveau bestemte man ændringen i det gennemsnitlige tumorareal. Den gennemsnitlige ændring blev analyseret med hensyn til sin signifikans ved hjælp af Dunnett's t-test. Resultaterne af 30 disse forsøg er angivet i tabel 3 nedenfor.
35
DK 165245 B
27
Tabel 3
Anti-tumor-aktivitet
Endeligt 5 Test Forbindelse Varighed tumorareal * 2 nr. fra eksempel Dosis af test (mm ) + S.E.
I Kontrol - 4 uger 741 + 193 1 3 162 + 93+ 10 74 + 45+ 10 30 6 + 6+ II Kontrol - 4 uger 698 + 78 ' 2 10 287 + 94 30 814 + 223 15 50 552 + 177 III Kontrol - 6 uger 2053 + 778 6 10 109 + 62+ 30 393 + 254 20 * mg/kg givet oralt dagligt.
+ statistisk forskellig fra kontrol, p<0,05.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres mere fuld-25 stændigt ved de følgende formuleringseksempler.
EKSEMPEL 30
Man fremstiller hårde gelatinekapsler under anvendelse af 30 de følgende ingredienser: 35
DK 165245 B
28 pr. kapsel 8-chlor-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin 250 mg
Stivelse tørret 200 mg 5 Magnesiumstearat 10 mg
Total 460 mg
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler i mængder på 460 mg.
10 EKSEMPEL 31
Kapsler, der hver indeholder 20 mg medikament, fremstilles som følger: 15 pr. kapsel 8-fluor-5-[4-(trifluormethyl)phe-nyl]-5H-indeno-[l,2-d]pyrimidin 20 mg
Stivelse 89 mg 20 Mikrokrystallinsk cellulose 89 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Total 200 mg
Den aktive bestanddel blandes med cellulose, stivelse og 25 magnesiumstearat og ledes igennem en sigte med maskevidde 350 um. Derefter fyldes blandingen på hårde gelatinekapsler i mængder på 200 mg.
EKSEMPEL 32 30
Kapsler, der hver indeholder 100 mg aktiv bestanddel, fremstilles på følgende måde: 35
DK 165245 B
29 pr. kapsel 5-phenyl-5H-indeno [1,2-d]- pyrimidin 100 mg
Polyoxyethylensorbitan-monooleat 50 Mg 5 Stivelsespulver 250 mg
De ovennævnte ingredienser blandes omhyggeligt og anbringes i tomme gelatinekapsler.
10 EKSEMPEL 33
Tabletter, der hver indeholder 10 mg aktiv bestanddel, fremstilles på følgende måde: 15 pr. tablet 8-chlor-5-(4-chlorphenyl)-5H- indeno[l,2-d]pyrimidin-5-ol 10 mg
Stivelse 45 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg 20 Polyvinylpyrrolidon (som 10% opløsning i vand) 4 mg
Natriumcarboxymethyl-stivelse 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg 25 Total 100 mg
Den aktive bestanddel ledes sammen med stivelse og cellulose igennem en sigte med maskevidde 350 um, og der blandes omhyggeligt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blan-30 des med det resulterende pulver, og blandingen ledes igennem en sigte med maskevidde 1410 am. De herved dannede granuler tørres ved 50-60 °C og ledes igennem en sigte med maskevidde 1000 am. Natriumcarboxymethyl-stivelse, magnesiumstearat og talkum, som på forhånd er ledt igen-35 nem en sigte med maskevidde 250 am, sættes derefter til granulerne, og den resulterende blanding presses på en tabletmaskine til opnåelse af tabletter, der hver vejer
DK 165245 B
30 100 g.
EKSEMPEL 34 5 Man fremstiller en tabletformulering ved hjælp af de følgende ingredienser: pr. tablet N-[5-(4-fluorphenyl)-5H-indeno-10 [l,2-d]pyrimidin-5-yl]acetamid 250 mg
Cellulose, mikrokrystallinsk 400 mg
Siliciumdioxid, røget 10 mg
Stearinsyre 5 mg
Total 665 mg 15
Komponenterne blandes og presses til dannelse af tabletter, der hver vejer 665 mg.
EKSEMPEL 35 20
Suppositorier, der hver indeholder 25 mg af den aktive bestanddel, fremstilles på følgende måde: pr. suppositorium 25 5,8-difluor-5-(2-chlor-4- fluorphenyl)-5H-indeno[1,2-d]- pyrimidin 25 mg Mættede fedtsyreglycerider op til 2000 mg 30 Den aktive bestanddel ledes igennem en sigte med maskevidde 250 jun og suspenderes i dé mættede fedtsyréglyce-rider, som på forhånd er blevet smeltet under anvendelse af den mindst mulige mængde varme. Blandingen udhældes derefter i en suppositoriestøbeform med en nominel kapa-35 citet på 2 g, hvorpå man lader blandingen afkøle.
DK 165245B
31 EKSEMPEL 36
Suspensioner, der hver indeholder 5 mg medikament pr. 5 ml dosis, fremstilles som følger: 5 pr. 5 ml suspension 5-(4-trifluormethylphenyl)-8-(trifluormethyl)-5H-inde- no[l,2-d]pyrimidin 5 mg 10 Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesyreopløsning 0,10 ml
Aroma q.v.
Farve q.v.
15 Renset vand op til 5 ml
Den aktive bestanddel ledes igennem en sigte med maskevidde 350 um og blandes med natriumcarboxymethylcellulose og sirup til dannelse af en blød pasta. Benzoesyreopløs-20 ningen, aromastoffet og farvestoffet fortyndes med noget af vandet og tilsættes under omrøring. Derefter tilsættes en tilstrækkelig mængde vand til at frembringe det fornødne volumen.
25 EKSEMPEL 37
Man fremstiller en aerosolopløsning indeholdende de følgende komponenter: 30 Vægt-% 5-(4-chlorphenyl)-8-methoxy-5H-indeno[l,2-d]pyrimidin-5-ol 0,25
Ethanol 29,75 "Propellant 22" drivmiddel 70 35 (chlordifluormethan)
DK 165245 B
32
Den aktive forbindelse blandes med ethanol, og blandingen sættes til en del af drivmidlet, afkøles til -30 °C og overføres til en påfyldningsanordning. Den påkrævede mængde fyldes derefter på en rustfri stålbeholder og for-5 tyndes yderligere med den resterende del af drivmidlet. Derefter forsynes beholderen med ventilenheder.
10 15 20 ' 25 30 35
Claims (8)
10. V'v/7 /\ * >=</* ,#s' \ i ,/ 15 3'"Π' Ra hvori Y er hydrogen, methyl, hydroxy, methoxy, chlor, fluor eller -NHCOCHg;
20 R^ er hydrogen, chlor, fluor, methoxy eller trifluorme-thyl, og 1*2 og Rg hver for sig er hydrogen, chlor, fluor eller trifluormethyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er hydrogen eller hydroxy.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den ene af grupperne R2 og Rg er chlor eller fluor i 30 4'-stillingen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R^ er chlor eller fluor i 8-stillingen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 8-chlor-5-(4-chlorphenyl)-5H-indeno[1,2-d]pyri-midin. DK 165245 B 6; Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det består af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5 i kombination med et egnet farmaceutisk bærestof, fortyndingsmiddel eller excipiens. 5
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en 5-phenyl-5H-inde-no[l, 2-djpyrimidin-forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man 10 a) dehydratiserer en a,a-diphenyl-5-pyrimidinmethanol med formlen /A-L/,=X’ i -H* &/ 20 hvori R^, R2 og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, til opnåelse af en forbindelse med formel (I), hvori Y er hydrogen, eller 25 b) oxiderer en forbindelse med formel (I), hvori Y er hydrogen, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori Y er hydroxy, eller c) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori Y er hy- 30 droxy, med acetonitril og methansulfonsyre til opnåel se af den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori Y er -NHC0CH3, eller d) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori Ύ er hy- 35 droxy, med thionylchlorid til opnåelse af den tilsva rende forbindelse med formel (I), hvori Y er chlor, eller DK 165245 B e) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori Y er hydroxy, med diethylaminosvovltrifluorid til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori Y er fluor, eller 5 f) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori Y er chlor, med en kilde for methoxidioner til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori Y er methoxy, eller 10 g) omsætter en forbindelse med formel (I), hvori Y er hydrogen, med et methylerende middel i nærværelse af en stærk base til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori Y er methyl. 15
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af østrogen-afhængige sygdomme hos pattedyr. 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84654186 | 1986-03-31 | ||
| US06/846,541 US4769378A (en) | 1986-03-31 | 1986-03-31 | Indenopyrimidine aromatase inhibitors |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK161187D0 DK161187D0 (da) | 1987-03-30 |
| DK161187A DK161187A (da) | 1987-10-01 |
| DK165245B true DK165245B (da) | 1992-10-26 |
| DK165245C DK165245C (da) | 1993-03-22 |
Family
ID=25298228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK161187A DK165245C (da) | 1986-03-31 | 1987-03-30 | 5-phenyl-5h-indenooe1,2-daapyrimidiner, fremgangsmaade til fremstilling af disse samt anvendelse af forbindelserne |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769378A (da) |
| EP (1) | EP0240263B1 (da) |
| JP (1) | JPH0751568B2 (da) |
| KR (1) | KR890003838B1 (da) |
| CN (1) | CN1013673B (da) |
| AR (1) | AR245109A1 (da) |
| AT (1) | ATE78251T1 (da) |
| AU (1) | AU581809B2 (da) |
| CA (1) | CA1265140A (da) |
| DE (1) | DE3780338T2 (da) |
| DK (1) | DK165245C (da) |
| ES (1) | ES2042552T3 (da) |
| GR (1) | GR3005204T3 (da) |
| HU (1) | HU196379B (da) |
| IE (1) | IE59762B1 (da) |
| IL (1) | IL81978A (da) |
| NZ (1) | NZ219748A (da) |
| PH (1) | PH23398A (da) |
| PT (1) | PT84553B (da) |
| SU (1) | SU1470185A3 (da) |
| ZA (1) | ZA872162B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5780465A (en) * | 1997-04-03 | 1998-07-14 | Dow Agrosciences Llc | 4-substituted 5-polycyclylpyrimidine herbicides |
| SE0401790D0 (sv) * | 2004-07-07 | 2004-07-07 | Forskarpatent I Syd Ab | Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients |
| US7982035B2 (en) | 2007-08-27 | 2011-07-19 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| US7960400B2 (en) | 2007-08-27 | 2011-06-14 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof |
| WO2009125299A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-10-15 | Lewis James D | Quick-change fishing lure system and method of using |
| US20150311450A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-10-29 | Lg Chem, Ltd. | New compounds and organic electronic device using the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3133922A (en) * | 1964-05-19 | Z-cyano- | ||
| GB956269A (en) * | 1960-04-01 | 1964-04-22 | Manuf Prod Pharma | Substituted indeno-pyrimidines |
| US3177216A (en) * | 1961-12-28 | 1965-04-06 | Searle & Co | 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners |
| US3763178A (en) * | 1968-09-05 | 1973-10-02 | American Home Prod | Imidazolinyl phenyl carbonyl acid addition salts and related compounds |
| BE795636A (fr) * | 1972-02-19 | 1973-08-20 | Schering Ag | Nitroimidazolylpyrimidines, et leur procede de preparation |
| US3925384A (en) * | 1974-10-21 | 1975-12-09 | Squibb & Sons Inc | 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| NZ206968A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-11 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives pharmaceutical formulations |
-
1986
- 1986-03-31 US US06/846,541 patent/US4769378A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-02 AR AR87306875A patent/AR245109A1/es active
- 1987-03-24 IL IL81978A patent/IL81978A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 ZA ZA872162A patent/ZA872162B/xx unknown
- 1987-03-24 CA CA000532875A patent/CA1265140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 NZ NZ219748A patent/NZ219748A/xx unknown
- 1987-03-25 PT PT84553A patent/PT84553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 KR KR1019870002721A patent/KR890003838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 PH PH35077A patent/PH23398A/en unknown
- 1987-03-27 EP EP87302661A patent/EP0240263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 AT AT87302661T patent/ATE78251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 ES ES87302661T patent/ES2042552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 DE DE8787302661T patent/DE3780338T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-30 HU HU871361A patent/HU196379B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 DK DK161187A patent/DK165245C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 AU AU70752/87A patent/AU581809B2/en not_active Ceased
- 1987-03-30 JP JP62079522A patent/JPH0751568B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-30 IE IE81287A patent/IE59762B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 SU SU874202197A patent/SU1470185A3/ru active
- 1987-03-31 CN CN87102424A patent/CN1013673B/zh not_active Expired
-
1992
- 1992-07-16 GR GR920401453T patent/GR3005204T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0240263A2 (en) | 1987-10-07 |
| EP0240263A3 (en) | 1988-09-28 |
| AU7075287A (en) | 1987-10-08 |
| DK165245C (da) | 1993-03-22 |
| ZA872162B (en) | 1988-10-26 |
| GR3005204T3 (da) | 1993-05-24 |
| DK161187A (da) | 1987-10-01 |
| IL81978A0 (en) | 1987-10-20 |
| PT84553A (en) | 1987-04-01 |
| SU1470185A3 (ru) | 1989-03-30 |
| CA1265140A (en) | 1990-01-30 |
| AU581809B2 (en) | 1989-03-02 |
| NZ219748A (en) | 1989-05-29 |
| JPS62238275A (ja) | 1987-10-19 |
| KR890003838B1 (ko) | 1989-10-05 |
| PT84553B (pt) | 1989-11-10 |
| IE870812L (en) | 1987-09-30 |
| DK161187D0 (da) | 1987-03-30 |
| KR870008857A (ko) | 1987-10-21 |
| CN87102424A (zh) | 1987-10-07 |
| PH23398A (en) | 1989-07-26 |
| ATE78251T1 (de) | 1992-08-15 |
| DE3780338T2 (de) | 1993-03-04 |
| CN1013673B (zh) | 1991-08-28 |
| US4769378A (en) | 1988-09-06 |
| HU196379B (en) | 1988-11-28 |
| IL81978A (en) | 1991-03-10 |
| IE59762B1 (en) | 1994-03-23 |
| JPH0751568B2 (ja) | 1995-06-05 |
| ES2042552T3 (es) | 1993-12-16 |
| AR245109A1 (es) | 1993-12-30 |
| EP0240263B1 (en) | 1992-07-15 |
| HUT43834A (en) | 1987-12-28 |
| DE3780338D1 (de) | 1992-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10351568B2 (en) | Compositions and methods for enhancing proteasome activity | |
| EP1102753B1 (en) | Pyrazoles as estrogen receptor modulators | |
| EP3790867B1 (en) | Kdm1a inhibitors for the treatment of disease | |
| KR100340372B1 (ko) | 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP1910370B1 (en) | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor | |
| CA2808432C (en) | Tricyclic proteasome activity enhancing compounds with thieno[2,3-d]pyrimidine core | |
| KR101705157B1 (ko) | 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물 | |
| WO2005103023A1 (en) | Phenylsulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors | |
| US20100093716A1 (en) | Therapeutic methods using wrn binding molecules | |
| JP2010195819A (ja) | アロマターゼインヒビターとしてのスルファメート基を含む１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| EP2521726B1 (fr) | Dérivés de 5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine comme inhibiteurs de kinases camkii pour le traitement de maladies cardiovasculaires | |
| AU2005207925A1 (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 | |
| US5821239A (en) | Substituted-4-amino-3-pyridinols | |
| DK165245B (da) | 5-phenyl-5h-indenooe1,2-daapyrimidiner, fremgangsmaade til fremstilling af disse samt anvendelse af forbindelserne | |
| KR20170032465A (ko) | 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성 억제제로서의 이의 용도 | |
| EP2623503B1 (en) | Chromene derivatives useful in the treatment of a disease mediated by the tcr-nck interaction | |
| JP4771660B2 (ja) | アロマターゼインヒビターとしてのスルファメート基を含む１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| EP3484479A1 (en) | Hri activators useful for the treatment of cardiometabolic diseases | |
| HU195190B (en) | Process for producing 4(5)-substituted-imidazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |