JPS6223723B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、特定の化合物を含有する抗腫瘍効果
増強剤に関する。 癌化学療法に関する研究は従来より広範囲な分
野において行なわれているが、核酸代謝制御をね
らいとする癌の化学療法は1940年代後半より始ま
り、核酸代謝抑制剤として先ず６―メルカプトプ
リンが合成され、次いで５―フルオロウラシルが
見い出された。 ５―フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
抗腫瘍活性が見い出されて以来、広い抗腫瘍スペ
クトルをもち、特に腺癌に優れた効果をもつこと
から現在臨床で最も広く用いられている抗悪性腫
瘍剤の１つである。５―フルオロウラシルは核酸
関連代謝拮抗物質の代表的な化合物であることか
ら、これを基本骨格とする化合物の研究開発は現
在もなお活発に行なわれており、最近では、２、
３の優れた化合物の報告がなされている。例え
ば、ソ連で開発された１―（２―テトラヒドロフ
リル）―５―フルオロウラシルは、いわゆる５―
フルオロウラシルのマスクドタイプ（maskep
type）であり、生体内で徐々に５―フルオロウ
ラシルに変換するため、５―フルオロウラシルを
投与した場合に見られるような直接的な毒性がほ
とんどなく、経口投与が可能な抗悪性腫瘍剤とし
て、我国においてその治療方法が確立された。し
かしながら、その反面、効果は５―フルオロウラ
シルよりも若干劣るといわれており、抗腫瘍効果
と副作用のバランスの上で、さらに優れた５―フ
ルオロウラシル誘導体の開発が望まれている。 １―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオ
ロウラシルは前記のように直接的副作用、例えば
経口投与した場合の消化器系への影響が軽減され
た点でその存在意義は大であるが、残された問題
としてはいかにして抗腫瘍効果を高めるかにあろ
うと思われる。一般に５―フルオロウラシルを基
本骨格とする誘導体は、生体内で５―フルオロウ
ラシルに変換することによりの抗腫瘍効果が発現
されるといわれているが、これが充分な効果を発
揮し得ない理由の１つは変換された５―フルオロ
ウラシルが、さらに分解、不活性化されてしまう
ためにあると考えられる。ちなみに５―フルオロ
ウラシルを静脈内投与した場合の血中半減期は約
15〜20分といわれている。一方、下山らによれば
５―フルオロウラシルのような代謝拮抗物質の効
果発現の作用機序である殺細胞様式は、時間依存
性であり、腫瘍組織の一定レベルの濃度を長時間
持続するのが望ましいとされている。このような
点から、５―フルオロウラシル類の抗腫瘍効果を
高めるには生体内で変換された５―フルオロウラ
シルの分解、不活性化を減ずる必要があり、望ま
しくはこの現象が正常組織よりも腫瘍組織におい
てより特異的なものであれば好ましいと考えられ
る。以上の観点より、本発明者は鋭意研究を重ね
た結果、５―フルオロウラシル類にウラシルを配
合することにより所期の目的が達成され得ること
を見い出し先に特許出願した。 本発明者らは前記発明に引続き、５―フルオロ
ウラシル類の抗腫瘍効果を高めた抗腫瘍剤を得る
べく更に研究を重ねた結果、５―フルオロウラシ
ル類に対して特定の化合物が抗腫瘍効果増強作用
を有することを見い出し、本発明を完成するに至
つた。 即ち本発明は、ウリジン、2′―デオキシウリジ
ン、チミン、オロツト酸、５―ブロモウラシル、
５―ヨードウラシル、５―ブロモ―2′―デオキシ
ウリジン、１―アセチルウラシル、１―（２―テ
トラヒドロフリル）―ウラシル、３―ベンゾイル
ウラシル、１―シクロヘキシルカルバモイルウラ
シル（以下、これら化合物をウラシル類という）
の中から選ばれた少なくとも一種の化合物を有効
成分として含有し、５―フルオロウラシル類の有
する抗腫瘍効果を増強させることを特徴とする抗
腫瘍効果増強剤に係る。 本発明によれば、ウラシル類自体には抗腫瘍効
果は殆んど認められないが、これと５―フルオロ
ウラシル類とを併用することによつて抗腫瘍効果
が著しく増大し、治療係数も著しく増大する。 本発明で使用されるウラシル類の内１―シクロ
ヘキシルカルバモイルウラシル以外の化合物は公
知化合物であり公知の方法に従つて製造される。
１―シクロヘキシルカルバモイルウラシルは新規
化合物であり、後記する参考例に記載した方法に
より容易に製造される。 本発明で使用される５―フルオロウラシル類は
一般式 〔式中、R¹及びR²は、同一又は相異なつて、
水素原子、アルコキシメチル基、テトラヒドロフ
リル基又はアルキルウカルバモイル基を示す〕 で表わされる化合物であり、これらの式で表わさ
れる化合物を広く使用できる。 一般式（）で表わされる化合物のうち代表的
なものを以下に掲げる。 Γ５―フルオロウラシル（化合物１） Γ１―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオ
ロウラシル（化合物２） Γ１，３―ビス（２―テトラヒドロフリル）―５
―フルオロウラシル（化合物３） Γ１―ｎ―ヘキシルカルバモイル―５―フルオロ
ウラシル（化合物４） Γ１―エトキシメチル―５―フルオロウラシル
（化合物５） Γ３―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオ
ロウラシル（化合物６） またこれら一般式で表わされる化合物以外の化
合物でも５―フルオロウラシル誘導体であれば生
体内で５―フルオロウラシルに変換され、ウラシ
ル類と併用することにより抗腫瘍効果が増強され
るものと考えられる。 一般式（）で表わされる化合物は公知の化合
物若しくは新期化合物であり、これらは公知の方
法に従つてあるいは公知の方法に準じて製造され
る。 例えば化合物１は特公昭36―3873号に、化合物
２は特公昭49―10510号に、化合物３は特開昭50
―50384号に、化合物４は特開昭50―148365号
に、化合物５は特開昭50―37787号に記載されて
いる。また化合物６は新規化合物であり、これは
後記する参考例に記載した方法により容易に製造
される。 本発明では５―フルオロウラシル類とウラシル
類とをそれぞれ別個に投与することもできるが、
両者を予め配合しておきこれらを同時に投与する
こともできる。５―フルオロアウラシル類とウラ
シル類との使用割合は５―フルオロウラシル類及
びウラシル類の種類に応じて異なり一概には言え
ないが、一般には前者１モルに対して後者を0.5
〜20モル用いるのがよい。 本発明に係る抗腫瘍効果増強剤又はその配合剤
である抗腫瘍剤組成物の投与単位形態としては各
種の治療目的に応じて選択でき、例えば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の
非経口剤等を挙げることができる。斯かる投与単
位形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知のものが使用され、この分野で慣用
されている手段に従つて製造される。斯かる種々
の投与単位形態中に配合されるべき５―フルオロ
ウラシル類の量は５―フルオロウラシル類の種類
に応じて異なり特に限定することはできないが、
一般に経口剤では10〜200mg、注射剤では50〜
1000mg、坐剤では250〜1000mgが望ましい。また
１日当りの投与量も５―フルオロウラシル類とウ
ラシル類の種類に応じて異なり特に限定すること
はできないが、実際の臨床用量及び基礎的効力実
験から推定される臨床用量は１日当り、５―フル
オロウラシル類として一般的には経口剤では20〜
1200mg、注射剤では50〜2000mg、坐剤では250〜
2000mgであるのが望ましい。 次に本発明抗腫瘍効果増強剤の配合剤である抗
腫瘍剤組成物の代表的な処方剤を掲げる。 処方剤 １ 化合物２ 20mg ウリジン 300mg 乳糖 640mg コーンスターチ 30mgヒドロキシプロピルセルロース 10mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ２ 化合物３ 50mg ５―ブロモ―2′―デオキシウリジン 100mg 乳糖 62mg ステアリン酸マグネシウミム ２mg タルク ３mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １錠当り 227mg 上記配合割合で錠剤を調製する。 処方例 ３ 化合物４ 25mg １―シクロヘキシルカルバモイルウラシル
225mg 乳糖 120mg 結晶セルロース 27mgステアリン酸マグネシウム ３mg １カプセル当り 400mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ４ 化合物６ 25mg １―（２―テトラヒドロフリル）―ウラシル
200mg 乳糖 172mgステアリン酸マグネシウム ３mg １カプセル当り 400mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ５ 化合物５ 50mg オロツト酸 100mg 乳糖 740mg コーンスターチ 100mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ６ 化合物１ 100mg ５―ヨードウラシル 200mg トリスアミノメタン 215mg注射用蒸留水 適量 １アンプル当り ５ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ７ 化合物２ 100mg ３―ベンゾイルウラシル 150mg 炭酸ナトリウム 440mg 水酸化ナトリアウム 35mg注射用蒸留水 適量 １アンプ当り 10ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ８ 化合物２ 750mg ５―ブロモウラシル 300mgウイテプゾールＷ―35 950mg １個当り 2000mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 参考例 １ 化合物６の製造 ジクロロメタン50ml中に１―（ベンゼンスルフ
オニル）―５―フルオロウラシル5.4ｇ及びＮ，
Ｏ―ビス（トリメチルシリール）―アセトアミド
4.1ｇを加えて室温で３時間反応後、塩化第二錫
0.8ｇ及び２―アセトキシテトラハイドロフラン
2.6ｇを加えて室温で４時間反応を行なう。反応
終了後、氷水を加えてよく振り、有機層を分取す
る。有機層を無水芒硝で脱水、減圧濃縮し、残渣
をエタノールより再結晶し、１―（ベンゼンスル
フオニル）―３―（テトラハイドロ―２―フラニ
ル）―５―フルオロウラシル6.0ｇ（88％）を得
る。融点130〜133℃ 元素分析（C₁₄H₁₃FN₂O₅Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.41 3.85 8.23 分析値（％） 49.03 3.89 8.26 上記で得た１―（ベンゼンスルフオニル）―３
―（テトラハイドロ―２―フラニル）―５―フル
オロウラシル3.4ｇを０℃アンモニアガス飽和メ
タノール100ml中に加えて室温で10時間反応を行
なう。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒クロロホルム）
を行ない、溶出液を分取し、減圧濃縮する。 残渣をエタノールより再結晶し、化合物６
1.5ｇ（75％）を得る。融点126〜129℃ 元素分析（C₈H₉FN₂O₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 48.00 4.53 13.99 分析値（％） 48.15 4.45 14.01 参考例 ２ １―シクロヘキシルカルバモイルウラシルの製
造ウラシル5.6ｇをジメチルホルムアミド350mlに
60℃で加温しながら溶かし、徐々に放冷し、結晶
が析出する前に、シクロヘキシルイソシアネート
6.2ｇを加え、２時間撹拌を続ける。シクロヘキ
シルイソシアネート6.2ｇを追加し、４時間撹拌
を続ける。途中、結晶が析出した場合にはできる
だけ低い温度（60℃以下）で短時間加温する。反
応液を50℃以下で減圧濃縮した後、残渣をクロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層は静置後不溶
物を過して除いた後クロロホルムを留去し、残
渣をエタノールから再結晶し、１―シクロヘキシ
ルカルバモイルウラシル4.2ｇ（35％）を得る。
融点140℃（昇華） 元素分析（C₁₁H₁₅N₃O₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.69 6.37 17.71 分析値（％） 55.66 6.38 17.84 次に本発明抗腫瘍効果増強剤の配合剤である抗
腫瘍剤組成物のマウスにおける急性毒性、抗腫瘍
効果及び治療係数を示す。 (1) 急性毒性試験 体重22±１ｇのICR系雄性マウスを１群５匹と
して実験に使用した。使用薬剤は下記第１表に示
す割合で５―フルオロウラシル類とウラシル類と
を配合し、５％アラビアゴム溶液にて懸濁し、経
口ゾンデにて強制的に投与した。投与量は１ml／
100ｇとなるように調製した。試験開始より３週
間にわたつて一般中毒症状、体重および死亡の有
無を連日観察した。LD₅₀値の算出は３週間後に
UP and Down法により行なつた。その結果は第
１表〜第11表の通りであり、その値は５―フルオ
ロウラシル類の量（mg／Kg）で表わした。 (2) 抗腫瘍試験 ザルコーマ180腫瘍細胞２×10⁶個をICR系雄性
マウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。 腫瘍細胞接種24時間後から下記第１表〜第11表
に示す割合で５―フルオロウラシル類とウラシル
類とを配合したものを５％アラビアゴム溶液に懸
濁し、１日１回連続７日間経口投与した。投与量
は各薬剤とも5doseを設け、１ml／100ｇとなる
ように調製した。腫瘍細胞接種後10日目に腫瘍を
摘出し、その重量を測定して薬剤投与群（Ｔ）と
対照群(C)との平均腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）を求め、
投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用量―反応曲線から50
％腫瘍抑制を示す用量（ED₅₀）を求めた。その結
果は第１表〜第11表の通りであり、その値は５―
フルオロウラシル類の量（mg／Kg）で表わした。 (3) 治療係数 前記試験で得られた薬剤処置群のLD₅₀値と
ED₅₀値の比（LD₅₀／ED₅₀）をもつて治療係数とし
た。結果を第１表〜第11表に示す。

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Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ウリジン、2′―デオキシウリジン、チミン、
   オロツト酸、５―ブロモウラシル、５―ヨードウ
   ラシル、５―ブロモ―2′―デオキシウリジン、１
   ―アセチルウラシル、１―（２―テトラヒドロフ
   リル）―ウラシル、３―ベンゾイルウラシル、１
   ―シクロヘキシルカルバモイルウラシルの中から
   選ばれた少なくとも一種の化合物を有効成分とし
   て含有し、５―フルオロウラシル類の有する抗腫
   瘍効果を増強させることを特徴とする抗腫瘍効果
   増強剤。