JPS62230732A - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成
物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕従来、薬
物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、鎮痛、鎮痒、消
炎など外皮またはその直下の皮下組織等局所的に作用す
ることを目的とするものであった。また、全身的作用を
目的とする場合は、経口剤や注射による投与が従来より
行われているが、経口剤の場合は、吸収後、肝−次代謝
を受は易いことや、効果の持続を図るには一次的に必要
以上の高濃度の体内濃度になり、その副作用が危惧され
るという問題点がある。

また、インドメタシンの如く、経口投与により胃腸障害
を起こす例もある。

一方、注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医
師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が提案されてきている。

薬物を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能になることや皮膚
組織から直接、血流に入るため肝−次代謝をうけにくい
等の利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への侵入を
防ぐバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して医
薬を投与する目的は、局所用途に限られていた。このた
め、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が
必要であり、近年各種のものが提案されている。たとえ
ば米国特許第３．５５１，５５４号には、ジメチルスル
ホキシドをはじめ、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、メチルデシルスルホキシド等が開示されて
いる。

また、低級アルキルアミドと組み合せた吸収促進助剤と
して、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルパルミテート（米国
特許第３，４７２，４３１号）や、２−ピロリドンと適
当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組み
合せた例（米国特許第４．０１７，６４１　号）等があ
るが、これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用感の
点で未だ充分とはいえない。

かかる実情下に、本発明者らは、鋭意研究を重ねてきた
ところ、次の知見を得た。即ち、後記特定のプロリノー
ルエステル（１）が薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高
めること、さらには当該プロリノールエステルＨ）を極
性化合物と併用することによってその効果が相乗的に高
められることを見出した。

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高
めうる外皮投与用組成物を提供することにある。

本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経皮吸収性
を高める方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式： （式中、Ｒａは水素原子または脂肪族炭化水素残基を、
Ｒｂは脂肪族炭化水素残基を示し、ＲａとＲｈの炭素数
の合計は１８以下である）で表わされるプロリノールエ
ステル（＋）を含存させてなることを特徴とする外皮投
与用組成物である。

まだ、本発明はプロリノールエステル（１）に加えて、
更に極性化合物を含をさせてなる外皮投与用組成物であ
る。

更に、本発明はプロリノールエステル（１）の存在下、
好ましくは更に極性化合物の存在下に薬物を外皮投与す
ることを特徴とする薬物の皮％ｉ３過性、経皮吸収性を
高める方法に関する。

本明細書において、低級アルキルは、直鎖状、分岐状の
いずれでもよく、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル等
の炭素数１〜４のものが好ましいものとして例示される
。

一般式口）に関して、ＲａおよびＲｂで表わされる脂肪
族炭化水素残基は、炭化水素から水素原子が１個とれた
基をいい、それは飽和、不飽和のいずれでもよく、また
は直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよい。脂肪族炭化
水素残基の炭素数としては、１−１８程度のものが好ま
しく、またＲａとＲｂとの炭素数の合計が１８以下であ
ることが好ましい。脂肪族炭化水素残基が不飽和基の場
合、含まれる不飽和結合は二重結合であることが好まし
く、また不飽和結合の数は１〜２個であることが望まし
い。また、環状基の場合、炭素数６〜１２個であるもの
が好ましく、また環の数は１個のものが好ましく、５〜
７員環であることが好ましい。

Ｒａにおける脂肪族炭化水素残基としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、Ｌｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、１ｓ
ｏ−アミルなどの炭素数１〜５個のアルキルが好ましい
。

Ｒｂに関する脂肪族炭化水素残基は、飽和または不飽和
の何れでもよく、また鎖状（直鎖状、分岐状のいずれで
もよい）または環状のいずれでもよい。かかるものの具
体例として、たとえば、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシ
ル、ｎ−ドデシル、ｎ−）リゾシル、ｎ−テトラデシル
、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、２−エチルヘ
キシル、２−エチルヘキシル、３．７−シメチルオクチ
ル、２−へキンルデシル、２３４．４−トリメチル−ペ
ンチル等の飽和鎖状のもの、ｃｉｓ−３−へキセニル、
オレイル、ゲラニル等の不飽和鎮状のもの等の炭素数６
〜１８の鎖状のもの、２−シクロヘキシルエチル、シク
ロヘプチル、シフヘキシルメチル、４−シクロへキシル
ブチル、３−シクロペンチルプロピル等の炭素数６〜１
２個の飽和環状のもの等が例示される。

プロリノールエステル（［）は実質的に公知の化合物で
あり、公知の方法、あるいはこれに準する方法でも製造
することができる。たとえば、一般式 ％式％（） （式中、Ｒｈは前記と同意義）で表される化合物（ＶＴ
）と一般式 （式中、Ｒａは前記と同意義）で表される化合物（■）
とを反応させることによって製造される。

その際、化合物（■）は酸ハライド（酸クロライド）、
酸無水物、混合酸４１！！水物、活性エステル等のカル
ボン酸の反応性ｖ、Ｒ体として本反応に供される。反応
条件等としては既知の条件を使用すればよい。一般式（
■）中、Ｒａが、水素原子である化合物（■）を使用し
てエステル化反応を行って、一般式（１）中、Ｒａが、
水素原子であるプロリノールエステル（１）を製造する
に際しては、化合物（■）中のアミノ基を保護しておい
てから、当該エステル化反応を行いエステル化反応終了
後、保護基を脱離させることが好ましい。その際の保３
ｉ基としては、エステル化反応の際には除去されず、エ
ステル化反応後には除去可能なものであれば特に制限は
なく、たとえばカルボベンゾキシ基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基等が例示される。なお、一般式（■）中、Ｒａ
が脂肪族炭化水素残基である化合物（■）は、例えば一
般式（■）中、Ｒａが、水素原子である化合物（■）か
らＣｈａｖｄａｒｉａｎ。

Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｇ、　；　５ａｎｄｅｒｓ、　Ｅｄｗ
ａｒｄ　Ｂ、　（Ｏｒｇ、　Ｐｒｅｐ。

Ｐｒｏｃｅｄ、　Ｉｎｔ、）、　１３　（６）　、　３
８９〜３９３（１９８１）に記載の方法あるいはこれに
準する方法にて製造することが出来る。

本発明の外皮投与用組成物には、さらに極性化合物を配
合することが好ましい。かくして薬物の経皮吸収が相乗
的に高められる。

当該極性化合物は、溶媒としても使用しうるちのであり
、好ましい極性化合物としては、たとえば次の如き化合
物が例示される： 低級アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、チ
オグリセロール、乳酸エステル、一般式〔式中、Ｒ１，
Ｒ２はそれぞれ水素原子または低級アルキル（好ましく
は、メチル、エチル、ｎ　−プロピル、１ｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のもの）を示す〕 で表される原状尿素（■）、一般式 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子また
は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１
〜４のもの）を示す〕 で表わされるアミド化合物（■）、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエー
テル、ラクトン、一般式 〔式中、Ｒ６は水素原子または低級アルキル（好ましく
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のもの）を示ず〕 で表わされるピロリドン化合物（ＩＶ）　、一般式〔式
中、Ｒ７は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルなどの
炭素数１〜４のもの）を、ｎは４または５を示す〕 で表わされるラクタム化合物（Ｖ）であり、上記好適な
極性化合物の具体例は次の通りである。

■低級アルコール メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルア
ルコール％　１５０−プロピルアルコール、ｎ−ブチル
アルコール、１ｓｏ−ブチルアルコール、５ｅＣ−ブチ
ルアルコール、【−ブチルアルコール、ｎ−アミルアル
コール、１ｓｏ−アミルアルコール、ローヘキシルアル
コール、シス−３−ヘキセノール等の炭素数１〜６の脂
肪族１価アルコールが好ましいものとして例示される。

■グリセリン、そのエステル エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステルのいずれ
でもよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、特に
、酢酸が好ましい。具体的には、グリセリンモノアセテ
ート、グリセリンジアセテートなどが列挙される。

■チオグリセロール モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ば、α−モノチオグリセロールが例示される。

■乳酸エステル エステル中、特に炭素数１〜４の低級アルキルエステル
が好ましく、具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳
酸プロピル、乳酸ブチルなどが列挙される。

■環状尿素（Ｕ） ５員環のものが好ましく、低級アルキルで置換されてい
てもよい。具体的には、Ｎ、Ｎ’　　−ジメチルエチレ
ン尿素、エチレン尿素、Ｎ、　Ｎ’　　−ジエチルエチ
レン尿素などが列挙される。

■アミド化合物（Ｉ［［） 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　　Ｎ−ジエチル
ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルア
セトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオン
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、Ｎ−
ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。

■アルキレングリコール アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、１．３−プロパンジオ
ール、■、２−プロパンジオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、２−メチル−２□　４−ベンタンジオ
ール、２−エチル−１゜３−ヘキサンジオールなどが列
挙される。

■モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい。具体的にはエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチル
エーテルなどが挙げられる。

■ラクトン ４員環または５員環のものが好ましく、具体的にはプロ
ピオラクトン、ブチロラクトンなどが挙げられる。

［相］ピロリドン化合物（ｒＶ） 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン等が
列挙される。

■ラクタム化合物（Ｖ） 具体的にはＮ−メチルピペリドン、Ｎ−メチルカプロラ
クタムなどが列挙される。

プロリノールエステル（＋）は、好ましくは極性化合物
とプロリノールエステル（１）の総量に対し、０．５〜
７０重星％、より好ましくは１〜５０重星％の割合で配
合される。

本発明の外皮投与用組成物は、薬物の経皮吸収を有効に
促進する作用をイアするものであり、これに薬物を配合
して外用製剤をｉｔ！！！するか、または当該組成物の
存在下に薬物を外皮投与すれば、薬物が容易に体内へ吸
収される。好ましくは本発明の組成物中に予め薬物が配
合される。

薬物は、外皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、
それは局所作用を目的とする薬物でも全身作用を目的と
するものでもよい。本発明によれば、局所作用を目的と
する薬物であれば深部まで薬物を浸透せしめ、また全身
作用を目的とする場合は、速やかに当該薬物を血中へ移
行せしめる。

薬物は、好ましくは分子ｉｔ　ｔｏｏｏ以下、より好ま
しくは５００以下である。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸ブロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロ力イン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフエニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生
物質（例リンコマイシン、ペニシリンＧ１エリスロマイ
シン、塩酸テトラサイクリン、クリンダマイシン、カナ
マイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコ
ール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミシ
ジン、バシトラシン）、抗真菌剤Ｃ例、グリセオフルビ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン酸
−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタゾール、オレオ
スリシン、トリコマイシン、ピロールニドリン、５−フ
ルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類（
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）
、利尿剤〔例、サイアザイド類（例、ペンドロフルメチ
アジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルしドロクロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）〕、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミ
ノエーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサ
ミン、ジフェニルビラリン）、エチレンジアミン類（例
、フェンベンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフ
ェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメ
タシン、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフ
ェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルビ
プロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）、サリ
チル酸ソーダ、抗悪性腫瘍剤〔例、５−フルオロウラシ
ル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル、シタラビン、プロクスウリジン〕、ステロイド
系消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレド
ニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、デキサメ
サゾン、ヘタメサゾン）、抗てんかん剤（例、エトサク
シミド）、不整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシマリ
ン、ピンドロール、プロプラノロール、キニジン）、精
神神経用剤（例、クロフルペリロール、トリフルベリド
ール、ハロペリドール、モペロン）、スコポラミン類（
例、メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、塩酸
メトクロプラミド、クロロプロマシン、アトロピン類（
例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン
）、血管拡張剤（例、イソソルビットシナイトレート、
ニトログリセリン、四硼酸ペンタエリスリトール、プロ
パニルニトレート、ジピリダモール）、抗生物質〔例、
テトラサイクリンＭ（例、テトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、
ミノサイクリン）、クロラムフェニコール類、エリスロ
マイシン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい。一般的には、プロリノールエステル（＋）及
び極性化合物の総量に対して０．０１〜２０重量％、就
中０．２〜ｌＯ重量％であることが好ましい。

なお、当該医薬含有組成物の皮膚塗付面積を増減するこ
とによって、薬物の使用量を調整できるのでかならずし
も上記の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外皮投与用組成物は、そのままあるいは製
剤上必要とされる添加剤（キャリア等）などを添加して
、軟膏、硬膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲ
ル剤などの外用製剤として外皮に投与される。含浸剤と
しては、たとえば当該外皮投与用組成物あるいは更に既
知の添加剤を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、
濾紙、多孔質膜等）に吸着させたものがあげられ、これ
は一般に粘着テープで固定することによって外皮に適用
される。また、ゲル剤としては、例えばジベンジリデン
ソルビトール〔例、ゲルオールＤ■（新日本理化社製）
〕を用いてゲル状となし、支持体上に展着したものなど
があげられる。また粘着テープ剤の粘着性基剤としては
、アクリル系共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴ
ム系粘着性混合物など自体既知のものが挙げられる。そ
の他の外用製剤も自体既知の手段にて容易に調製するこ
とができる。

〔作用・効果〕

本発明にて使用されるプロリノールエステル（Ｉ）は、
薬物の皮膚ｉ３過および経皮吸収を高める作用を存する
。従って、外皮投与用組成物に当該プロリノールエステ
ル（口を含有せしめることにより、薬物の皮ＩｔＪ透過
性および経皮吸収性を高め得る。またプロリノールエス
テル（［）　と極性物質とを併用することにより相乗的
に薬物の皮膚ｉ３過および経皮吸収作用が高められる。

従って、上記組成物に更に極性物質を配合することによ
って、薬物のより高効率の経皮吸収性が達成される。

〔実施例〕

以下参考例、実施例、および実験例によって本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。

参考例１〜５ Ｒａ及びＲｈが第１表に挙げた基であるプロリノールエ
ステル（１）を製造した。

その製造法は全化合物ともほぼ同様であるから、代表例
として参考例１の化合物の製法を以下に示す。

第１表 （参考例Ｉの化合物の製法） 一般式（１）中、Ｒａ　＝　Ｉｆ、Ｉ？　ｂ　−−（Ｃ
Ｉ＋２）　ｕＣＨ３のエステルの製造 ［リゾカン酸５．０　ｇ（０，０２３ｍｏｌ）　のベン
ゼンン容液に塩化チオニル２５ｇを加え、５時間還流し
た。

過剰の塩化チオニル及びベンゼンを留去し、トリデカン
酸クロリドを得た。

次に、Ｎ−カルポヘンゾキシプロリノール５．４ｇのベ
ンゼン／８ｖ＆に、ピリジン１．８ｇを加え、先のトリ
デカン酸クロリドを水冷下滴下し、２時間室温で攪拌し
た。その後、飽和重曹水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、ベ
ンゼン層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、ヘンゼンヲ留去し、カラム精製するこ
とにより、トリデカン１％ｔＮ−カルポヘンゾキンー２
−ピロリジンメチルエステルを７．１ｇ得た。

これをメタノールに溶かし、Ｐｄ−Ｃを角虫媒とし３時
間室温、常圧で接触水添した。その後、反応液をセライ
ｌｄ２過してＰｄ−Ｃを除き、メタノールを留去し、カ
ラム精製することにより目的とするエステルを３．４ｇ
得た。収率は４９％（トリデカン酸から）。

参考例６〜１Ｏ Ｒａ及びＲｂが第２表に挙げた基であるプロリノールエ
ステル（【）を製造した。その製法は全化合物ともほぼ
同様であるから、代表例として参考例６の化合物の製法
を以下に示す。

（以下余白） （参考例６の化合物の製法） 一般式（１）中、Ｒａ　＝ＣＩｈ　、Ｒｂ　−−（Ｃ１
）２）　＋＋０１）３のエステルの製造 プロリノール５　ｇ　（０，０５０ｍｏｌ）を、Ｔｌｉ
中、−７０℃で２等量のｎ−ブチルリチウムと処理し、
−７０℃でヨウ化メチル７．０ｇを滴下し、２時間攪拌
した。徐々に温度を上げ、水冷で２時間反応後、１．８
ｇの水を加え、生じた沈澱を濾別し、濾液を濃縮し、カ
ラム精製してＮ−メチルプロリノール３．０ｇを得た。

次にトリデカン酸５．６　ｇ　　（０，０２６ｍｏｌ）
　　とＮ−メチルプロリノール３．０　ｇ　（０，０２
６１Ｉｏｌ）にＰＩルエンスルホン酸を触媒星加え、ベ
ンゼン中で３時間共沸脱水した。反応液に飽和重曹水を
注ぎ、ベンゼン抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、ベンゼンを留去し、カラム精製
することにより、目的とするエステルを６．１ｇ得た。

収率は３９％（プロリノールから）。

実施例１〜３０ 基本処方 （１）薬物　　　　　　　　　　　　　１重量％（２）
極性化合物　　　　　　　　　８９重量％（３）プロリ
ノールエステル（＋）　　　１０重量％（１）、（２）
および（３）として第３表に示したものを各々用いて、
上記基本処方の液状組成物をまず（３）を（２）に混合
し、更に（１）を溶解することによって調整した。

対照処方 （１）薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）ジメチルスルホキシド　　　　　９９重量％（１）を
（２）にン容解することにより二周整した。

比較例１〜１０ （１）薬物　　　　　　　　　　　　　１重量％（２）
極性化合物　　　　　　　　　９９重看％（１）を（２
）に溶解することにより調整した。

＋１）および（２）としては、第４表記載のものを使用
した。

実験例 実施例１〜３０、対照処方、比較例１〜１０の組成物に
おける薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部皮膚を使
用して測定し、その結果を第３表および第４表に示した
。

なお、第３表および第４表中のＱ値は、次のことを意味
する。

Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対
照処方における薬物の皮膚透過量（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス’ｌ過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定積
した。なお、この実験は密１・１容器内で行った。

（以下余白）

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒａは水素原子または脂肪族炭化水素残基を、
   Ｒｂは、脂肪族炭化水素残基を示し、ＲａとＲｂの炭素
   数の合計は１８以下である） で表わされるプロリノールエステル（ I ）を含有させ
   てなることを特徴とする外皮投与用組成物。
2. （２）Ｒａが水素原子または炭素数１〜５の脂肪族炭化
   水素残基、Ｒｂが炭素数６〜１８の脂肪族炭化水素残基
   である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. （３）さらに極性化合物を含有させてなることを特徴と
   する特許請求の範囲第（１）項または第（２）項記載の
   組成物。
4. （４）極性化合物が低級アルコール、グリセリン、グリ
   セリンエステル、チオグリセロール、乳酸エステル、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子または低級
   アルキルを示す） で表される環状尿素（II）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ水素原
   子または低級アルキルを示す） で表わされるアミド化合物（III）、アルキレングリコ
   ール、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエ
   ーテル、ラクトン、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿６は水素原子または低級アルキルを示す） で表されるピロリドン化合物（IV）、一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿７は低級アルキルを、ｎは４または５を示
   す） で表わされるラクタム化合物（Ｖ）から選ばれる少なく
   とも一種である特許請求の範囲第（３）項記載の組成物
   。
5. （５）プロリノールエステル（ I ）の配合量がプロリ
   ノールエステル（ I ）と極性化合物との総量に対して
   ０．５〜７０重量％である特許請求の範囲第（２）〜（
   ４）項のいずれかに記載の組成物。
6. （６）更に薬物を含有させてなる特許請求の範囲第（１
   ）〜（５）項のいずれかに記載の組成物。
7. （７）プロリノールエステル（ I ）の配合量がプロリ
   ノールエステル（ I ）と極性化合物との総量に対して
   ０．５〜７０重量％である特許請求の範囲第（６）項記
   載の組成物。