JPS62226930A - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成
物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕従来、薬
物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、鎮痛、鎮痒、消
炎など外皮またはその直下の皮下組織等局所的に作用す
ることを目的とするものであった。また、全身的作用を
目的とする場合は、経口剤や注射による投与が従来より
行われているが、経口剤の場合は、吸収後、肝−次代謝
を受は易いことや、効果の持続を図るには一次的に必要
以上の高濃度の体内濃度になり、その副作用が危惧され
るという問題点がある。

また、インドメタシンの如く、経口投与により胃腸障害
を起こす例もある。

一方、注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医
師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が提案されてきている。

薬物を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能になることや皮膚
組織から直接、血流に入るため肝−次代謝をうけにくい
等の利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への侵入を
防ぐバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して医
薬を投与する目的は、局所用途に限られていた。このた
め、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が
必要であり、近年各種のものが提案されている。たとえ
ば米国特許第３．５５１５５４号には、ジメチルスルホ
キシドをはじめ、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、メチルデシルスルホキシド等が開示されてい
る。

また、低級アルキルアミドと組み合せた吸収促進助剤と
して、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルパルミテート（米国
特許第３，４７２．４３１号）や、２−ピロリドンと適
当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組み
合せた例（米国特許第４．０１７，６４１号）等がある
が、これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用感の点
で未だ充分とはいえない。

かかる実情下に、本発明者らは、鋭意研究を重ねてきた
ところ、次の知見を得た。即ち、後記特定のプロリン・
エステル（Ｉ）およびその塩が薬物の皮膚透過性、経皮
吸収性を高めることを見出した。

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高
めうる外皮投与用組成物を提供することにある。

本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経皮吸収性
を高める方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式： （式中、Ｒａは水素原子または脂肪族炭化水素残基を、
Ｒｈは脂肪族炭化水素残基を示し、ＲａとＲｂの炭素数
の合計は２０以下である）で表わされるプロリンエステ
ルＮ）またはその塩を含有させてなる外皮投与用組成物
である。

また、本発明はプロリンエステル（１）またはその塩に
加えて、更に極性化合物を含有させてなる外皮投与用組
成物である。

更に、本発明はプロリンエステル（Ｉ）またはその塩の
存在下、好ましくは更に極性化合物の存在下に薬物を外
皮投与することを特徴とする薬物の皮膚透過性、経皮吸
収性を高める方法に関する。

一般式（ｒ）に関して、ＲａおよびＲｂで表される脂肪
族炭化水素残基は飽和、不飽和のいずれでもよく、また
は直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよい。脂肪族炭化
水素残基の炭素数としては、１〜２０程度のものが好ま
しく、またＲａとＲｂとの炭素数の合計が２０以下であ
る。ＲａまたはＲｂで表される脂肪族炭化水素残基は好
ましくは、それぞれ炭素数１〜１８である。

当該脂肪族炭化水素残基が不飽和基の場合、含まれる不
飽和結合は二重結合であることが好ましく、また不飽和
結合の数は１〜２個であることが望ましい。また、環状
基の場合、炭素数５〜１２個であるものが好ましく、ま
た環の数は１個で、５〜７員環であることが好ましい。

特に好ましくは、Ｒａにおける脂肪族炭化水素残基とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−アミル、１ｓｏ−アミルなどの炭素数１〜５個の低
級アルキルが例示され、また、Ｒｂに関する脂肪族炭化
水素残基としては、例えば、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウン
デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−）リゾシル、ｎ−テトラデ
シル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチ
ルヘキシル、２−エチルへキシル、３．７−シメチルオ
クチル、２−ヘキシルデシルなどの炭素数６〜１８個の
飽和鎖状のもの、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘ
プチル、シクロヘキシルメチル、４−シクロへキシルブ
チル、３−シクロペンチルプロピルなどの炭素数６〜１
２個の飽和環状のもの、ｃｉｓ−３−へキセニル、２−
デセニル、オレイル、メンチル、ゲラニルなど炭素数６
〜１８個の不飽和のものが例示される。

プロリンエステル（Ｉ）は、その塩として使用してもよ
い。塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に
制限はなく、たとえば、有機酸（たとえばクエン酸、酒
石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸など）、無機酸
（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
の鉱酸）などとの塩が例示される。

プロリンエステル（１）は、実質的に公知の化合物であ
り、公知の方法〔たとえば、Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ。

Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、、Ｎａ７−８．２４６０−２４６６
　（１９７３）、Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎ。

Ｈａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ、　ｔｏｍｅ　１４＋Ｐ１６５ｅｔ　ｔｏｍ
ｅ　２０＋　ＰＰ、２５＋　６０＋　６２＋　ｐｒｅｍ
ｉ５ｒｅ　６ｄｉｔｉｏｎ；ｔｏｍｅ　２０＋　Ｐ３Ｂ
＋　３’６ｄＨｉｏｎ　）あるいはこれに準する方法で
も製造することができる。

本発明の外皮投与用組成物には、さらに極性化金物を配
合することが好ましい。かくして薬物の経皮吸収が相乗
的に高められる。

当該極性化合物は、溶媒としても使用しうるちのであり
、好ましい極性化合物としては、たとえば次の如き化合
物が例示される： 低級アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、チ
オグリセロール、乳酸エステル、一般式〔式中、Ｒ，、
Ｒ，はそれぞれ水素原子または低級アルキル（好ましく
は、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ
−ブチルなどの炭素数１〜４のもの）を示す〕 で表される環状尿素（■）、一般式 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子また
は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピ
ル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４
のもの）を示す〕 で表されるアミド化合物（■）、アルキレングリコール
、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル、ラクトン、一般式 〔式中、Ｒ６は水素原子、または低級アルキル（好まし
くは、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、
ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のもの）を示す〕 で表されるピロリドン化合物（■）、一般式〔式中、Ｒ
７は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロ
ピル、１ＳＯ−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜
４のもの）を、ｎは４または５の整数を示す〕 で表されるラクタム化合物（Ｖ）であり、上記好適な極
性化合物の具体例は次の通りである。

■低級アルコール メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルア
ルコール、１ｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルア
ルコール、１ＳＯ−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチル
アルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコ
ール、１ｓｏ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコ
ール、シス−３−ヘキセノール等の炭素数１〜６の１価
アルコールが好ましいものとして例示される。

■グリセリン、そのエステル エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステルのいずれ
でもよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、特に
、酢酸が好ましい。具体的には、グリセリンモノアセテ
ート、グリセリンジアセテートなどが列挙される。

■チオグリセロール モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ば、α−モノチオグリセロールが例示される。

■乳酸エステル エステル中、特に炭素数１〜４の低級アルキルエステル
が好ましく、具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳
酸プロピル、乳酸ブチルなどが列挙される。

■環状尿素（ＩＩ） ５員環のものが好ましく、低級アルキルで置換されてい
てもよい。具体的には、Ｎ、Ｎ’　　−ジメチルエチレ
ン尿素、エチレン尿素、Ｎ、　Ｎ’　　−ジエチルエチ
レン尿素などが列挙される。

■アミド化合物（ＤＩ） 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　　Ｎ−ジエチル
ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルア
セトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオン
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、Ｎ−
ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。

■アルキレングリコール アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、１，３−プロパンジオ
ール、１．２−プロパンジオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、２−メチル−２，４−ベンタンジオー
ル、２−エチル−１，３−ヘキサンジオールなどが列挙
される。

■モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい。具体的にはエチレングリコー
ルモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチル
エーテルなどが挙げられる。

■ラクトン ４員環または５員環のものが好ましく、具体的にはプロ
ピオラクトン、ブチロラクトンなどが挙げられる。

［相］ピロリドン化合物（ＴＶ） 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドンなど
が列挙される。

■ラクタム化合物（Ｖ） 具体的には、Ｎ−メチルピペリドン、Ｎ−メチルカプロ
ラクタムなどが列挙される。

プロリンエステルＮ）は、好ましくは極性化合物とプロ
リンエステル０）の総量に対し、０．５〜７０重量％、
より好ましくは１〜５０重量％の割合で配合される。

本発明の外皮投与用組成物は、薬物の経皮吸収を有効に
促進する作用を有するものであり、これに薬物を配合し
て外用製剤を調製するか、または当該組成物の存在下に
薬物を外皮投与すれば、薬物が容易に体内へ吸収される
。好ましくは本発明の組成物中に予め薬物が配合される
。

薬物は、外皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、
それは局所作用を目的とする薬物でも全身作用を目的と
するものでもよい。本発明によれば、局所作用を目的と
する薬物であれば深部まで薬物を浸透せしめ、また全身
作用を目的とする場合は、速やかに当該薬物を血中へ移
行せしめる。

薬物は、好ましくは分子量１０００以下、より好ましく
は５００以下である。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロカイン、塩酸テトラヒドロ、塩酸ジブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロカイン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ２エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイタリン、タリンダマイシン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
シジン、バシトラシン）、抗真菌剤〔例、グリセオフル
ビン、Ｎ−メチル−１）−（３−トリル）チオカルバミ
ン酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタゾール、オ
レオスリシン、トリクマイシン、ピロールニドリン、５
−フルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類（
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼバム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）
、利尿剤〔例、サイアシト類（例、ペンドロフルメチア
ジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメ
チアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、降圧
剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミノエ
ーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン
、ジフェニルビラリン）、エチルフジアミン類（例、フ
ェンベンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフェニ
ラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメタシ
ン、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフェナ
ック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルビプロ
フェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン、サリチル酸
ナトリウム）、抗悪性腫瘍剤〔例、５−フルオロウラシ
ル、１（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シル、シタラビン、プロクスウリジン〕、ステロイド系
消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニ
ゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、デキサメサ
ゾン、ベタメサゾン）、抗てんかん剤（例、エトサクシ
ミド）、不整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシマリン
、ピンドロール、プロプラノロール、キニジン）、精神
神経用剤（例、クロフルペリロール、トリフルペリドー
ル、へロペリドール、モペロン）、スコポラミン類（例
、メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、塩酸メ
トクロプラミド、クロロプロマシン、アトロピン類（例
、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン）
、血管拡張剤（例、イソソルビドジナイトレート、ニト
ログリセリン、四硼酸ペンタエリスリトール、プロパニ
ルニトレート、ジビリダモール）、抗生物質〔例、テト
ラサイクリン類（例、テトラサイクリン、オキシテトラ
サイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、メタ
サイクリン）、クロラムフェニコール類、エリスロマイ
シン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい。一般的には、プロリンエステル（１）＆び極
性化合物の総量に対して０．０１〜２０重量％、就中０
．２〜１０重量％であることが好ましい。

なお、当該医薬含有組成物の皮膚塗付面積を増減するこ
とによって、薬物の使用量を調整できるのでかならずし
も上記の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外皮投与用組成物は、そのままあるいは製
剤上必要とされる添加剤などを添加して、軟膏、硬膏、
ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの外用
製剤として外皮に投与される。

含浸剤としては、たとえば当該外皮投与用組成物あるい
は更に既知の添加剤を配合した組成物を適当な吸着体（
ガーゼ、濾紙、多孔質膜等）に吸着させたものがあげら
れ、これは一般に粘着テープで固定することによって外
皮に適用される。また、ゲル剤としては、たとえばジベ
ンジリデンソルビトール〔例、ゲルオールＤ’（新日本
理化社製）〕を用いてゲル状となし、支持体上に展着し
たものなどがあげられる。また粘着テープ剤の粘着性基
剤としては、アクリル系共重合物、ポリビニルエーテル
化合物、ゴム系粘着性混合物など自体既知のものが挙げ
られる。その他の外用製剤も自体既知の手段にて容易に
調製することができる。

［作用・効果〕 本発明にて使用されるプロリンエステル（Ｔ）は、薬物
の皮膚透過および経皮吸収を高める作用を有する。従っ
て、外皮投与用組成物に当該プロリンエステル（Ｉ）を
含有せしめることにより、薬物の皮膚透過性および経皮
吸収性を高め得る。

また、プロリンエステル（Ｉ）と極性物質とを併用する
ことにより、相乗的に薬物の皮膚透過および経皮吸収作
用が高められる。従って、上記組成物にさらに極性物質
を配合することによって、薬物のより高効率の経皮吸収
性が達成される。

（以下余白） 〔実施例〕 以下参考例、実施例、および実験例によって本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。

参考例１ ｎ−ドデシルアルコール（６４，５ｇ）に塩化チオニル
（６，８ｍ１）を水冷下で滴下した。滴下終了後反応液
を室温にまであげ、ｌ−プロリンを結晶のまま反応液に
添加した。添加終了後、反応液を７０℃に昇温し５時間
反応させた。反応終了後、カラムクロマトにより過剰の
ｎ−ドデシルアルコールを分離し、得られたプロリン−
ｎ−ドデシルエステル（１０，４ｇ　）を蒸溜精製した
（ｂｐ、　１）４．５℃／　０．０５ｍｍ１ｇ）。

参考例２〜８ 一般式（１）におけるＲｈとして以下の基を有するプロ
リンエステル（ｒ）を参考例１と同様の方法で合成した
。

参考例　　　Ｒｂ ２　　　Ｈｃｕｚ）　５ＣＨ２プロリン−７’ｌ　−ヘ
キシルエステル ３　　　→ＣｔＬｚ）　、ｃＨｉ　　　プロリン−ｎ−
オクチルエステル ４　　−＋ｃＨｉ）　ｑｃｌｌａ　　　プロリン−ｎ−
デシルエステル ５　　　ｎｃＴｏ）　ＩｔＣＩｌ、ｌ　　プロリン−ｎ
−テトラデシルエステル ６　　４ＣＨｚ）　＋　’＋ＣＨ＊　　プロリン−ｎ−
オクタデシルエステル ７　　−　ＣＨｚＣＨ（ＣＨｚ）　ｓｃＨ＋Ｃ，Ｈ５プ
ロリン−２−エチル ヘキシルエステル ８　　　　ＧＨｚＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ）　ｂｃＨ，Ｉプ
ロリン−２−デセニ ルエステル 参考例９ 参考例１で、プロリンのかわりにヒゲリン酸を使用する
以外は同様の方法にてヒゲリン酸ラウリルエステル（Ｎ
−メチルプロリンラウリルエステル）を合成した。

参考例１０ ２．５−ジブロモ吉草酸エチル（２２，８ｇ　）を１５
０ｍ１のエタノールに溶解し、炭酸カリ　（１５ｇ）を
懸濁させた。この混合液にラウリルアミン（１８，５ｇ
　）を溶解したメタノール液を、水冷上攪拌しながら滴
下した。滴下終了後、メタノール還流温度で５時間反応
させ、Ｎ−ドデシルプロリンエチルエステルを得た。

参考例１）〜１６　　” 一般式（Ｉ）におけるＲａとして以下の基を有するプロ
リンエステル（１）を参考例１ｏと同様の方法で合成し
た。

参考例　　　Ｒａ １）　　４Ｃ）Ｉｔ）ｓｃＨ３Ｎ−へキシルプロリンメ
チルエステル １２　　４ＧＨｚ）＋３ＣＨｓ　　Ｎ−テトラデシルプ
ロリンエチルエステル １３−（−ＣＩ（ｚ）＋＋ＣＨ，ＩＮ−ドデシルプロリ
ンオクチルエステル １４　　　ＨＧＨｚ）　５ＣＩ３　　　Ｎ−ヘキシルプ
ロリンヘキシルエステル リンデシルエステル １６　　−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｚ）ｓｃＨｓＣ，ｌＩ、　
　Ｎ−２−エチルへキシルプロリンメチルエステル なお、対応するプロリンエステル（１）のＲｂ部分は参
考例１０の方法に従って合成したゾロリンエステル（１
）と対応するアルコールとのエステル交換により容易に
変換される。

実施例１〜３３ 基本処方 （１）薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）極性化合物　　　　　　　　　　８９重量％（３）プ
ロリンエステル（１）　　　　　　１０重１％（１）、
（２）及び（３）として第１表に示したものを各々用い
て、上記基本処方の液状組成物をまず（３）を（２）に
混合し、更に（１）を溶解することによって調製した。

対照処方 ＋１）薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）ジメチルスルホキシド　　　　　９９重量％（１）を
（２）に溶解することにより調製した。

比較例１〜７ （１）薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）極性化合物　　　　　　　　　　９９重重量（１）を
（２）に溶解することにより調製した。

ｆｉ＋および（２）としては、第２表記載のものを使用
した。

実施例３４〜３７ （１）塩酸プロプラノロール　　　　　　１重量％（２
）Ｎ−メチルピロリドン　　　９８．５〜９４重量％（
３）プロリン−ｎ−ドデシル　　０．５〜５重量％（２
）および（３）を第３表に示した重量％となるよう各々
用いて、まず（３）を（２）に混合し、更に（１）を溶
解することによって上記液状組成物を調製した。

実施例３８〜４０ （１）塩酸プロプラノロール　　　　　　１重量％（２
）Ｎ−メチルピロリドン　　　９８．５〜９４重景％重
量）Ｎ−メチルプロリン−ｎ−ドデシル０．５〜５重量
％ （２）および（３）を第４表に示した重量％となるよう
各々用いて、まず（３）を（２）に混合し、更に（１）
を溶解することによって上記液状組成物を調製した。

実施例４１〜４６ （１）薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）極性化合物　　　　　　　　　　８９重量％（３）プ
ロリン−ｎ−ドデシル塩酸塩　１０重量％（１）および
（２）として第５表に示したものを各々用いて、まず（
３）を（２）に混合し、更に（１）を溶解することによ
って上記組成物を調製した。

実験例 実施例１〜４６、対照処方、比較例１〜７の組成物にお
ける薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部皮膚を使用
して測定し、その結果を第１表、第２表、第３表、第４
表および第５表に併記した。

なお、第１表、第２表、第３表、第４表および第５表中
のＱ値は、次のことを意味する。

Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ＝対
照処方における薬物の皮膚透過量（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
した。なお、この実験は密封容器内で行った。

（以下余白） 第２表 第３表 第４表 第５表

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒａは水素原子または脂肪族炭化水素残基を、
   Ｒｂは、脂肪族炭化水素残基を示し、ＲａとＲｂの炭素
   数の合計は２０以下である） で表わされるプロリンエステル（ I ）またはその塩を
   含有させてなることを特徴とする外皮投与用組成物。
2. （２）Ｒａが水素原子または炭素数１〜５の脂肪族炭化
   水素残基を、Ｒｂが炭素数６〜１８の脂肪族炭化水素残
   基である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. （３）さらに極性化合物を含有させてなることを特徴と
   する特許請求の範囲第（１）項または第（２）項記載の
   組成物。
4. （４）極性化合物が低級アルコール、グリセリン、グリ
   セリンエステル、チオグリセロール、乳酸エステル、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子または低級
   アルキルを示す） で表わされる環状尿素、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ水素原
   子または低級アルキルを示す） で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
   ノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
   ラクトン、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿６は水素原子、または低級アルキルを示す
   ） で表わされるピロリドン化合物、一般式 （Ｖ） （式中、Ｒ＿７は低級アルキルを、ｎは４〜５の整数を
   示す） で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なくとも一
   種である特許請求の範囲第（３）項記載の組成物。
5. （５）プロリンエステル（ I ）の配合量がプロリンエ
   ステル（ I ）と極性化合物との総量に対して０．５〜
   ７０重量％である特許請求の範囲第（２）〜（４）項の
   いずれかに記載の組成物。
6. （６）薬物を含有する特許請求の範囲第（１）〜（５）
   項のいずれかに記載の組成物。
7. （７）プロリンエステル（ I ）の配合量がプロリンエ
   ステル（ I ）と極性化合物との総量に対して０．５〜
   ７０重量％である特許請求の範囲第（６）項記載の組成
   物。