JPS62215570A - グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤Info
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Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なグリセリン誘導体に関し、更に詳細には
薬効成分の生体への吸収促進作用を有するグリセリン誘
導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。
薬効成分の生体への吸収促進作用を有するグリセリン誘
導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。
近年、生体膜への浸透性や透過性の低い薬物に対してこ
れを促進させる作用を有する物質について種々検討され
ている。
れを促進させる作用を有する物質について種々検討され
ている。
薬物の生体膜への透過を促進させる作用を有する物質と
しては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド
、プロピレングリコール等の薬物の溶解度を高める有機
溶剤類;ミリスチン酸イソデaビル、アジピン酸イソゾ
ロぎル等のエステル類;N、N−ジエチル−m−トルア
ミド、2−ピロリドンなどのアミド、ラクタム類;ラウ
リル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル等の界面活性剤等が公知である。
しては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド
、プロピレングリコール等の薬物の溶解度を高める有機
溶剤類;ミリスチン酸イソデaビル、アジピン酸イソゾ
ロぎル等のエステル類;N、N−ジエチル−m−トルア
ミド、2−ピロリドンなどのアミド、ラクタム類;ラウ
リル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル等の界面活性剤等が公知である。
さらに最近これらの従来から知られている物質よりもす
ぐれた薬物の生体膜への透過促進作用を有する物質とし
てN−ドデシル−6−カプロラクタムが報告されている
。
ぐれた薬物の生体膜への透過促進作用を有する物質とし
てN−ドデシル−6−カプロラクタムが報告されている
。
しかし、これらの物質では効果が不十分であったり、皮
膚に適用したとき皮膚壊死をおこす等の欠点や障害があ
る。従って十分な効果を有し、かつ皮膚等に対する刺激
が少ない物質の開発が望まれていた。
膚に適用したとき皮膚壊死をおこす等の欠点や障害があ
る。従って十分な効果を有し、かつ皮膚等に対する刺激
が少ない物質の開発が望まれていた。
本発明者らは、このような現状に鑑み鋭意研究した結果
、下記一般式(11で表わされる新規なグリセリン誘導
体が薬物の生体膜へのすぐれた透過促進作用を示し、か
つ皮膚等に対する刺激が小さいことを見い出し本発明を
完成した0 すなわち、本発明は次の一般弐m (式中、t、は炭素数8〜1Bの直鎖または分岐鎖アル
キル基を、几、は水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル若しくはアシルit−,−け3〜5の整数を示す) で表わされるグリセリン誘導体およびこれを含有する医
薬製剤を提供するものである。
、下記一般式(11で表わされる新規なグリセリン誘導
体が薬物の生体膜へのすぐれた透過促進作用を示し、か
つ皮膚等に対する刺激が小さいことを見い出し本発明を
完成した0 すなわち、本発明は次の一般弐m (式中、t、は炭素数8〜1Bの直鎖または分岐鎖アル
キル基を、几、は水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル若しくはアシルit−,−け3〜5の整数を示す) で表わされるグリセリン誘導体およびこれを含有する医
薬製剤を提供するものである。
一般式(1)で表わされる本発明のグリセ1)ン誘導体
は、例えば次の反応ト)または(b)に従って製造され
る。
は、例えば次の反応ト)または(b)に従って製造され
る。
反応(&):
11゜
(t)(1) (+a)(式中、r
tlおよびnは前記と同じ)グリシゾルエーテル類(1
にラクタム類(厘)を反応させることにより、β位に遊
離水酸基を有するグリセリン誘導体(Im)が得られる
。
tlおよびnは前記と同じ)グリシゾルエーテル類(1
にラクタム類(厘)を反応させることにより、β位に遊
離水酸基を有するグリセリン誘導体(Im)が得られる
。
ここでグリシゾルエーテル類(1)としては、オクチル
グリシゾルエーテル、デシルグリシゾルエーテル、ドデ
シルグリシゾルエーテル、ミリスチルグリシゾルエーテ
ル、セチルグリシゾルエーテル、ステアリルグリシゾル
エーテル、2−エチルへキシルグリシゾルエーテル、メ
チル分岐インステアリルグリシゾルエ−チル、2−へブ
チルウンデシルグリシゾルエーテルなどが挙げられる。
グリシゾルエーテル、デシルグリシゾルエーテル、ドデ
シルグリシゾルエーテル、ミリスチルグリシゾルエーテ
ル、セチルグリシゾルエーテル、ステアリルグリシゾル
エーテル、2−エチルへキシルグリシゾルエーテル、メ
チル分岐インステアリルグリシゾルエ−チル、2−へブ
チルウンデシルグリシゾルエーテルなどが挙げられる。
ラクタム類(I)としては、ε−カゾロラクタム、δ−
パレロラクタム、2−一ロリドンナトが挙げられる。
パレロラクタム、2−一ロリドンナトが挙げられる。
反応は、金属ナトリウム、金属リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム、n−ブチルリチウム、S・C−
ブチルリチウム、t@rt−ブチルリチウム、ナトリウ
ムアミド等の塩基の存在下、ジエチルエーテル、ゾイソ
デロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素系不活性溶媒中で、−5〜150℃の温度で
行なうのが好ましい。
ウム、水素化リチウム、n−ブチルリチウム、S・C−
ブチルリチウム、t@rt−ブチルリチウム、ナトリウ
ムアミド等の塩基の存在下、ジエチルエーテル、ゾイソ
デロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素系不活性溶媒中で、−5〜150℃の温度で
行なうのが好ましい。
反応(b):
(Ia)(Ib)
(式中、R3は炭素数1〜4のアルキル若しくはアシル
基を示し、几、およびnは前記と同じ)ここでアルキル
化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プ
ロピル、1−プロモデロノqン、2−プロモテロノQ7
.1−fロモプタン、2−ブロモブタンなどが挙ケラれ
る。またアシル化剤としては、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩
化ブチリルなどが挙げられる。
基を示し、几、およびnは前記と同じ)ここでアルキル
化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プ
ロピル、1−プロモデロノqン、2−プロモテロノQ7
.1−fロモプタン、2−ブロモブタンなどが挙ケラれ
る。またアシル化剤としては、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩
化ブチリルなどが挙げられる。
アルキル化反応は、通常のアルキル化反応例えば、前記
した塩基の存在下、化合物(!1)とアルキル化剤とを
エーテル類等の不活性溶媒中で反応させることにより行
なわれる。
した塩基の存在下、化合物(!1)とアルキル化剤とを
エーテル類等の不活性溶媒中で反応させることにより行
なわれる。
アシル化反応は、通常のアシル化反応例えば、化合物(
1a)とアシル化剤とを不活性溶媒中でアミン類、水酸
化アルカリ等の縮合剤の存在下に反応させることにより
行なわれる。
1a)とアシル化剤とを不活性溶媒中でアミン類、水酸
化アルカリ等の縮合剤の存在下に反応させることにより
行なわれる。
斯くして得られたグリセリン銹導体(4)を薬効成分と
ともに配合せしめることによシ、優れた医薬製剤が得ら
れる。本発明に用いられる薬効成分としては、プレドニ
ゾロン、デキサメタシンなどのステロイド系抗炎症剤、
インドメタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸等の非
ステロイド系抗炎症剤、トリペレナミン、インサイペン
シル、りaルフエニラミン、シフエンヒドラミン、ゾロ
メタシン等の抗ヒスタミン剤、スルファモノメトキシン
、スルファメチゾールなどのサルファ剤、ペニシリン、
セファロス−リン、エリスロマイシン、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシンなどの
抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾールなどの抗
真菌剤、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、
ブスルファン、アクチノマイシン、などの抗悪性腫瘍剤
、モルヒネ、コディン、ナロルフイン、ペンタゾシン、
アスピリン、アセトアニリド、アミノビリンなどの鎮痛
剤、プロスタグランシン類製剤、パルビタール、チオベ
ンタールなどの催眠剤および鎮静剤、クロルゾロマシン
、レセルピン、クロルゾアゼ?キシドなどの向精神病剤
、抗4t&i剤、クロルゾロマシン、しlζトノQなど
の抗ノ9−キンンン病剤、ゾキトキシン、ジゴキシンな
どの強心剤、塩酸ゾロカインアミド、塩酸プロプラノー
ルなどの抗不整脈剤、シピリダモール、亜硝酸アミルな
どの抗狭心症剤、レセルぜン、硫酸グアネチジンなどの
抗高血圧剤、ノ9ラアミノベンゾエートエステルなどの
紫外線抑制剤、ハイドロキノン、ビタミンCエステル類
、ノQラハイドロキシシンナメートなどのメラニン生成
抑制剤、8−メトキシンラーレフ表どの乾−〇PUVA
治療薬、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンCなどのビ
タミン類、インシュリン、エストラジオール、メチルテ
ストステロンなどのホルモン剤、診断薬、ノリツチテス
ト用アレルゲンなどが挙げられるが、これらのみに限定
されるものではない。
ともに配合せしめることによシ、優れた医薬製剤が得ら
れる。本発明に用いられる薬効成分としては、プレドニ
ゾロン、デキサメタシンなどのステロイド系抗炎症剤、
インドメタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸等の非
ステロイド系抗炎症剤、トリペレナミン、インサイペン
シル、りaルフエニラミン、シフエンヒドラミン、ゾロ
メタシン等の抗ヒスタミン剤、スルファモノメトキシン
、スルファメチゾールなどのサルファ剤、ペニシリン、
セファロス−リン、エリスロマイシン、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシンなどの
抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾールなどの抗
真菌剤、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、
ブスルファン、アクチノマイシン、などの抗悪性腫瘍剤
、モルヒネ、コディン、ナロルフイン、ペンタゾシン、
アスピリン、アセトアニリド、アミノビリンなどの鎮痛
剤、プロスタグランシン類製剤、パルビタール、チオベ
ンタールなどの催眠剤および鎮静剤、クロルゾロマシン
、レセルピン、クロルゾアゼ?キシドなどの向精神病剤
、抗4t&i剤、クロルゾロマシン、しlζトノQなど
の抗ノ9−キンンン病剤、ゾキトキシン、ジゴキシンな
どの強心剤、塩酸ゾロカインアミド、塩酸プロプラノー
ルなどの抗不整脈剤、シピリダモール、亜硝酸アミルな
どの抗狭心症剤、レセルぜン、硫酸グアネチジンなどの
抗高血圧剤、ノ9ラアミノベンゾエートエステルなどの
紫外線抑制剤、ハイドロキノン、ビタミンCエステル類
、ノQラハイドロキシシンナメートなどのメラニン生成
抑制剤、8−メトキシンラーレフ表どの乾−〇PUVA
治療薬、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンCなどのビ
タミン類、インシュリン、エストラジオール、メチルテ
ストステロンなどのホルモン剤、診断薬、ノリツチテス
ト用アレルゲンなどが挙げられるが、これらのみに限定
されるものではない。
本発明医薬製剤の形態としては、軟膏剤、クリーム剤、
ノQツゾ剤、チンキ剤、ローション剤等の外用剤;坐剤
:散剤、顆粒剤、錠剤、カブ七ル剤、トローチ剤等の経
口剤;注射剤等が挙げられるが、就中外用剤が好ましい
。
ノQツゾ剤、チンキ剤、ローション剤等の外用剤;坐剤
:散剤、顆粒剤、錠剤、カブ七ル剤、トローチ剤等の経
口剤;注射剤等が挙げられるが、就中外用剤が好ましい
。
医薬製剤へのグリセリン誘導体(+)の配合量は、薬効
成分、形態婚によっても異なるが、例えば、外用剤にお
いて経皮吸収促進のための助剤として添加する場合には
、外用剤全量中0.01〜5重量%配合するのが適当で
ある。
成分、形態婚によっても異なるが、例えば、外用剤にお
いて経皮吸収促進のための助剤として添加する場合には
、外用剤全量中0.01〜5重量%配合するのが適当で
ある。
また経皮吸収促進性の基剤として使用する場合には、全
量の10重量%以上上記するととも可能である。
量の10重量%以上上記するととも可能である。
本発明グリセリン誘導体(りは、優れた薬物の生体膜へ
の透過促進作用を有し、かつ皮膚等への刺激が少々いた
め、これを配合した医薬製剤は、含有薬効成分の吸収が
向上し、有効かつ安全なものとなる。
の透過促進作用を有し、かつ皮膚等への刺激が少々いた
め、これを配合した医薬製剤は、含有薬効成分の吸収が
向上し、有効かつ安全なものとなる。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例I
N−(2−ヒトaキシ−3−ドデシロキシゾaピル)−
ε−カプロラクタム: N2−導入管、還流冷却器、滴下ろうとを備えた3 0
0 ml容4ツロフラスコに、N、雰囲気下でε−シカ
テロラクタム13.690.12モル)、p−ジオキサ
ン300−を加え、そこへ冷却下n−ブチルリチウム/
ヘキサン溶液53.0f(0,12モル)を添加した。
ε−カプロラクタム: N2−導入管、還流冷却器、滴下ろうとを備えた3 0
0 ml容4ツロフラスコに、N、雰囲気下でε−シカ
テロラクタム13.690.12モル)、p−ジオキサ
ン300−を加え、そこへ冷却下n−ブチルリチウム/
ヘキサン溶液53.0f(0,12モル)を添加した。
徐々に加熱を施し、70〜80℃にてドデシルグリシゾ
ルエーテル24.29 (0,1モル)/p−ジオキサ
ン100−の溶液を滴下した。約30分間で滴下した後
、さらに同温度で約20時間反応を続けた。反応終了後
、・N−塩酸で中和した後、エーテル200−を添加し
、飽和食塩水で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(
溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1)で精製する
ことにより、N−(2−ヒドロキシ−3−ドデシロキシ
プロビル)−ε−力f、ラクタム26.69をほぼ無色
透明の油状物として得た。収率75 % 実施例2 N−(2−メトキシ−3−ドデシロキシデロピル)−ε
−カプロラクタム: Nt導入管、還流冷却器、滴下ろうと、温度計を備えた
4ツロフラスコに実施例1で得りN−(2−ヒドロキシ
−3−ドデシロキシゾaビル)−1−カプロラクタム1
7.8f(0,050モル)、テトラヒトa7ラン15
0−を加え、そこへ水素化ナトリウム2. Ofを添加
した。水冷下にゆつくシとヨウ化メチル7.89(0,
055モル)を滴下したところ、すみやかに反応が進行
した。反応混合物にエーテル150−を加え、飽和食塩
水で数回洗浄した。41機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、シリカゲルショートカラムで精製することにより
、はぼ無色透明油状物として目的とするN−(2−メト
キシ−3−ドデシロキシゾcI♂ル)−−一カブaラク
タム17.99を得た。収率97% 実施例3 実施例1および2と同様にして第1表に示す化合物を得
た。なお、第1表には実施例1および2で得られた化合
物も示した。
ルエーテル24.29 (0,1モル)/p−ジオキサ
ン100−の溶液を滴下した。約30分間で滴下した後
、さらに同温度で約20時間反応を続けた。反応終了後
、・N−塩酸で中和した後、エーテル200−を添加し
、飽和食塩水で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(
溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1)で精製する
ことにより、N−(2−ヒドロキシ−3−ドデシロキシ
プロビル)−ε−力f、ラクタム26.69をほぼ無色
透明の油状物として得た。収率75 % 実施例2 N−(2−メトキシ−3−ドデシロキシデロピル)−ε
−カプロラクタム: Nt導入管、還流冷却器、滴下ろうと、温度計を備えた
4ツロフラスコに実施例1で得りN−(2−ヒドロキシ
−3−ドデシロキシゾaビル)−1−カプロラクタム1
7.8f(0,050モル)、テトラヒトa7ラン15
0−を加え、そこへ水素化ナトリウム2. Ofを添加
した。水冷下にゆつくシとヨウ化メチル7.89(0,
055モル)を滴下したところ、すみやかに反応が進行
した。反応混合物にエーテル150−を加え、飽和食塩
水で数回洗浄した。41機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、シリカゲルショートカラムで精製することにより
、はぼ無色透明油状物として目的とするN−(2−メト
キシ−3−ドデシロキシゾcI♂ル)−−一カブaラク
タム17.99を得た。収率97% 実施例3 実施例1および2と同様にして第1表に示す化合物を得
た。なお、第1表には実施例1および2で得られた化合
物も示した。
ユ°L″′F示白
実施例4
市販のインドメタシン1重量%含有のゲル状外用剤イン
チパン軟W(住人化学工業■製)97gにN−(2−ヒ
ドロキシ−3−ドデシルオキシゾロビル)−1−カプロ
ラクタム39を混和し、軟膏剤(本発明品1)を得た。
チパン軟W(住人化学工業■製)97gにN−(2−ヒ
ドロキシ−3−ドデシルオキシゾロビル)−1−カプロ
ラクタム39を混和し、軟膏剤(本発明品1)を得た。
実施例5
市販のインドメタシン1重量%含有のグル状外用剤イン
チパン軟膏(住人化学工業■製)979KN−(2−メ
トキシ−3−ドデシルオキシゾロビル)−書−カプロラ
クタム3fを混和し、軟膏剤(本発明品2)を得た。
チパン軟膏(住人化学工業■製)979KN−(2−メ
トキシ−3−ドデシルオキシゾロビル)−書−カプロラ
クタム3fを混和し、軟膏剤(本発明品2)を得た。
実施例6
市販のインドメタシン1重量%含有のダル状外用剤イン
チパン軟膏(住人化学工業■!l!!り979にN−(
2−メトキシ−3−ヘキサデシロキシゾロビル)−γ−
ブチロラクタム39を混和し、軟膏剤(本発明品3)を
得た。
チパン軟膏(住人化学工業■!l!!り979にN−(
2−メトキシ−3−ヘキサデシロキシゾロビル)−γ−
ブチロラクタム39を混和し、軟膏剤(本発明品3)を
得た。
実施°例7
実施例4〜6で得たインドメタシン含有外用剤の経皮吸
収性を試験した。この結果を第2表に示す。
収性を試験した。この結果を第2表に示す。
第2表に示した比較品1〜3は以下の通シである。
比較品1
市販のインドメタシン1重量%含有のゲル状外用剤イン
チパン軟膏(住人化学工業■製)。
チパン軟膏(住人化学工業■製)。
比較品2
インドメタシンIf、N、N−ジエチル−メタ−トルア
ミド14g、エタノール459の混合物に精製水を加え
て100gとした液状外用剤。
ミド14g、エタノール459の混合物に精製水を加え
て100gとした液状外用剤。
比較品3
インドメタシン1f1ゾメチルスルホキサイド14g、
エタノール459の混合物に精製水を加えて100fと
した液状外用剤。
エタノール459の混合物に精製水を加えて100fと
した液状外用剤。
インドメタシン経皮吸収試験:
体重約3 K9の日本白色系雌性家兎7羽を一群とし、
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚(loc+aXlAα
)に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれインド
メタシン20■相当量を塗布し、4時間後、10時間後
および20時間後に耳静脈よシ採崩し、インドメタシン
の面中濃度を測定した。
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚(loc+aXlAα
)に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれインド
メタシン20■相当量を塗布し、4時間後、10時間後
および20時間後に耳静脈よシ採崩し、インドメタシン
の面中濃度を測定した。
第2表
「
上記の結果から明らかなように、本発明品1〜3ではい
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は炭素数8〜18の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基を、R_2は水素原子または炭素数1〜4のア
ルキル若しくはアシル基を、nは3〜5の整数を示す) で表わされるグリセリン誘導体。 2、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は炭素数8〜18の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基を、R_2は水素原子または炭素数1〜4のア
ルキル若しくはアシル基を、nは3〜5の整数を示す) で表わされるグリセリン誘導体を含有する医薬製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5868386A JPH0637464B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5868386A JPH0637464B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62215570A true JPS62215570A (ja) | 1987-09-22 |
JPH0637464B2 JPH0637464B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=13091353
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5868386A Expired - Lifetime JPH0637464B2 (ja) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0637464B2 (ja) |
-
1986
- 1986-03-17 JP JP5868386A patent/JPH0637464B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0637464B2 (ja) | 1994-05-18 |
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