JPS62215570A - グリセリン誘導体およびこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なグリセリン誘導体に関し、更に詳細には
薬効成分の生体への吸収促進作用を有するグリセリン誘
導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。

〔従来の技術〕

近年、生体膜への浸透性や透過性の低い薬物に対してこ
れを促進させる作用を有する物質について種々検討され
ている。

薬物の生体膜への透過を促進させる作用を有する物質と
しては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド
、プロピレングリコール等の薬物の溶解度を高める有機
溶剤類；ミリスチン酸イソデａビル、アジピン酸イソゾ
ロぎル等のエステル類；Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルア
ミド、２−ピロリドンなどのアミド、ラクタム類；ラウ
リル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル等の界面活性剤等が公知である。

さらに最近これらの従来から知られている物質よりもす
ぐれた薬物の生体膜への透過促進作用を有する物質とし
てＮ−ドデシル−６−カプロラクタムが報告されている
。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、これらの物質では効果が不十分であったり、皮
膚に適用したとき皮膚壊死をおこす等の欠点や障害があ
る。従って十分な効果を有し、かつ皮膚等に対する刺激
が少ない物質の開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、このような現状に鑑み鋭意研究した結果
、下記一般式（１１で表わされる新規なグリセリン誘導
体が薬物の生体膜へのすぐれた透過促進作用を示し、か
つ皮膚等に対する刺激が小さいことを見い出し本発明を
完成した０ すなわち、本発明は次の一般弐ｍ （式中、ｔ、は炭素数８〜１Ｂの直鎖または分岐鎖アル
キル基を、几、は水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル若しくはアシルｉｔ−，−け３〜５の整数を示す） で表わされるグリセリン誘導体およびこれを含有する医
薬製剤を提供するものである。

一般式（１）で表わされる本発明のグリセ１）ン誘導体
は、例えば次の反応ト）または（ｂ）に従って製造され
る。

反応（＆）： １１゜ （ｔ）（１）　　　　　　　　　　（＋ａ）（式中、ｒ
ｔｌおよびｎは前記と同じ）グリシゾルエーテル類（１
にラクタム類（厘）を反応させることにより、β位に遊
離水酸基を有するグリセリン誘導体（Ｉｍ）が得られる
。

ここでグリシゾルエーテル類（１）としては、オクチル
グリシゾルエーテル、デシルグリシゾルエーテル、ドデ
シルグリシゾルエーテル、ミリスチルグリシゾルエーテ
ル、セチルグリシゾルエーテル、ステアリルグリシゾル
エーテル、２−エチルへキシルグリシゾルエーテル、メ
チル分岐インステアリルグリシゾルエ−チル、２−へブ
チルウンデシルグリシゾルエーテルなどが挙げられる。

ラクタム類（Ｉ）としては、ε−カゾロラクタム、δ−
パレロラクタム、２−一ロリドンナトが挙げられる。

反応は、金属ナトリウム、金属リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ・Ｃ−
ブチルリチウム、ｔ＠ｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウ
ムアミド等の塩基の存在下、ジエチルエーテル、ゾイソ
デロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素系不活性溶媒中で、−５〜１５０℃の温度で
行なうのが好ましい。

反応（ｂ）： （Ｉａ）（Ｉｂ） （式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル若しくはアシル
基を示し、几、およびｎは前記と同じ）ここでアルキル
化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プ
ロピル、１−プロモデロノｑン、２−プロモテロノＱ７
．１−ｆロモプタン、２−ブロモブタンなどが挙ケラれ
る。またアシル化剤としては、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩
化ブチリルなどが挙げられる。

アルキル化反応は、通常のアルキル化反応例えば、前記
した塩基の存在下、化合物（！１）とアルキル化剤とを
エーテル類等の不活性溶媒中で反応させることにより行
なわれる。

アシル化反応は、通常のアシル化反応例えば、化合物（
１ａ）とアシル化剤とを不活性溶媒中でアミン類、水酸
化アルカリ等の縮合剤の存在下に反応させることにより
行なわれる。

斯くして得られたグリセリン銹導体（４）を薬効成分と
ともに配合せしめることによシ、優れた医薬製剤が得ら
れる。本発明に用いられる薬効成分としては、プレドニ
ゾロン、デキサメタシンなどのステロイド系抗炎症剤、
インドメタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸等の非
ステロイド系抗炎症剤、トリペレナミン、インサイペン
シル、りａルフエニラミン、シフエンヒドラミン、ゾロ
メタシン等の抗ヒスタミン剤、スルファモノメトキシン
、スルファメチゾールなどのサルファ剤、ペニシリン、
セファロス−リン、エリスロマイシン、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシンなどの
抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾールなどの抗
真菌剤、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、
ブスルファン、アクチノマイシン、などの抗悪性腫瘍剤
、モルヒネ、コディン、ナロルフイン、ペンタゾシン、
アスピリン、アセトアニリド、アミノビリンなどの鎮痛
剤、プロスタグランシン類製剤、パルビタール、チオベ
ンタールなどの催眠剤および鎮静剤、クロルゾロマシン
、レセルピン、クロルゾアゼ？キシドなどの向精神病剤
、抗４ｔ＆ｉ剤、クロルゾロマシン、しｌζトノＱなど
の抗ノ９−キンンン病剤、ゾキトキシン、ジゴキシンな
どの強心剤、塩酸ゾロカインアミド、塩酸プロプラノー
ルなどの抗不整脈剤、シピリダモール、亜硝酸アミルな
どの抗狭心症剤、レセルぜン、硫酸グアネチジンなどの
抗高血圧剤、ノ９ラアミノベンゾエートエステルなどの
紫外線抑制剤、ハイドロキノン、ビタミンＣエステル類
、ノＱラハイドロキシシンナメートなどのメラニン生成
抑制剤、８−メトキシンラーレフ表どの乾−〇ＰＵＶＡ
治療薬、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビ
タミン類、インシュリン、エストラジオール、メチルテ
ストステロンなどのホルモン剤、診断薬、ノリツチテス
ト用アレルゲンなどが挙げられるが、これらのみに限定
されるものではない。

本発明医薬製剤の形態としては、軟膏剤、クリーム剤、
ノＱツゾ剤、チンキ剤、ローション剤等の外用剤；坐剤
：散剤、顆粒剤、錠剤、カブ七ル剤、トローチ剤等の経
口剤；注射剤等が挙げられるが、就中外用剤が好ましい
。

医薬製剤へのグリセリン誘導体（＋）の配合量は、薬効
成分、形態婚によっても異なるが、例えば、外用剤にお
いて経皮吸収促進のための助剤として添加する場合には
、外用剤全量中０．０１〜５重量％配合するのが適当で
ある。

また経皮吸収促進性の基剤として使用する場合には、全
量の１０重量％以上上記するととも可能である。

〔発明の効果〕

本発明グリセリン誘導体（りは、優れた薬物の生体膜へ
の透過促進作用を有し、かつ皮膚等への刺激が少々いた
め、これを配合した医薬製剤は、含有薬効成分の吸収が
向上し、有効かつ安全なものとなる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例Ｉ Ｎ−（２−ヒトａキシ−３−ドデシロキシゾａピル）−
ε−カプロラクタム： Ｎ２−導入管、還流冷却器、滴下ろうとを備えた３　０
０　ｍｌ容４ツロフラスコに、Ｎ、雰囲気下でε−シカ
テロラクタム１３．６９０．１２モル）、ｐ−ジオキサ
ン３００−を加え、そこへ冷却下ｎ−ブチルリチウム／
ヘキサン溶液５３．０ｆ（０，１２モル）を添加した。

徐々に加熱を施し、７０〜８０℃にてドデシルグリシゾ
ルエーテル２４．２９　（０，１モル）／ｐ−ジオキサ
ン１００−の溶液を滴下した。約３０分間で滴下した後
、さらに同温度で約２０時間反応を続けた。反応終了後
、・Ｎ−塩酸で中和した後、エーテル２００−を添加し
、飽和食塩水で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製する
ことにより、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシロキシ
プロビル）−ε−力ｆ、ラクタム２６．６９をほぼ無色
透明の油状物として得た。収率７５　％ 実施例２ Ｎ−（２−メトキシ−３−ドデシロキシデロピル）−ε
−カプロラクタム： Ｎｔ導入管、還流冷却器、滴下ろうと、温度計を備えた
４ツロフラスコに実施例１で得りＮ−（２−ヒドロキシ
−３−ドデシロキシゾａビル）−１−カプロラクタム１
７．８ｆ（０，０５０モル）、テトラヒトａ７ラン１５
０−を加え、そこへ水素化ナトリウム２．　Ｏｆを添加
した。水冷下にゆつくシとヨウ化メチル７．８９（０，
０５５モル）を滴下したところ、すみやかに反応が進行
した。反応混合物にエーテル１５０−を加え、飽和食塩
水で数回洗浄した。４１機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、シリカゲルショートカラムで精製することにより
、はぼ無色透明油状物として目的とするＮ−（２−メト
キシ−３−ドデシロキシゾｃＩ♂ル）−−一カブａラク
タム１７．９９を得た。収率９７％ 実施例３ 実施例１および２と同様にして第１表に示す化合物を得
た。なお、第１表には実施例１および２で得られた化合
物も示した。

ユ°Ｌ″′Ｆ示白 実施例４ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
チパン軟Ｗ（住人化学工業■製）９７ｇにＮ−（２−ヒ
ドロキシ−３−ドデシルオキシゾロビル）−１−カプロ
ラクタム３９を混和し、軟膏剤（本発明品１）を得た。

実施例５ 市販のインドメタシン１重量％含有のグル状外用剤イン
チパン軟膏（住人化学工業■製）９７９ＫＮ−（２−メ
トキシ−３−ドデシルオキシゾロビル）−書−カプロラ
クタム３ｆを混和し、軟膏剤（本発明品２）を得た。

実施例６ 市販のインドメタシン１重量％含有のダル状外用剤イン
チパン軟膏（住人化学工業■！ｌ！！り９７９にＮ−（
２−メトキシ−３−ヘキサデシロキシゾロビル）−γ−
ブチロラクタム３９を混和し、軟膏剤（本発明品３）を
得た。

実施°例７ 実施例４〜６で得たインドメタシン含有外用剤の経皮吸
収性を試験した。この結果を第２表に示す。

第２表に示した比較品１〜３は以下の通シである。

比較品１ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
チパン軟膏（住人化学工業■製）。

比較品２ インドメタシンＩｆ、Ｎ、Ｎ−ジエチル−メタ−トルア
ミド１４ｇ、エタノール４５９の混合物に精製水を加え
て１００ｇとした液状外用剤。

比較品３ インドメタシン１ｆ１ゾメチルスルホキサイド１４ｇ、
エタノール４５９の混合物に精製水を加えて１００ｆと
した液状外用剤。

〔試験方法〕

インドメタシン経皮吸収試験： 体重約３　Ｋ９の日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（ｌｏｃ＋ａＸｌＡα
）に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれインド
メタシン２０■相当量を塗布し、４時間後、１０時間後
および２０時間後に耳静脈よシ採崩し、インドメタシン
の面中濃度を測定した。

〔結果〕

第２表 「 上記の結果から明らかなように、本発明品１〜３ではい
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素数８〜１８の直鎖または分岐鎖ア
   ルキル基を、Ｒ＿２は水素原子または炭素数１〜４のア
   ルキル若しくはアシル基を、ｎは３〜５の整数を示す） で表わされるグリセリン誘導体。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素数８〜１８の直鎖または分岐鎖ア
   ルキル基を、Ｒ＿２は水素原子または炭素数１〜４のア
   ルキル若しくはアシル基を、ｎは３〜５の整数を示す） で表わされるグリセリン誘導体を含有する医薬製剤。