JPS621946B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は、アミノメチレンシアノアセトアルデ
ヒド類の新規な製造方法を提供するものである。 アミノメチレンシアノアセトアルデヒド類は分
子内に、アミノ基，シアノ基，アルデヒド基，炭
素−炭素二重結合を持つ多管能性化合物であり、
有機合成中間体として有用なものである。例え
ば、複素環合成の中間体，染料中間体，ビニル重
合の禁止剤などとしての用途を有している。 米国特許第3277103号明細書には、トリシアノ
メタンを水−エーテル系溶媒中，酢酸の存在下，
水素加圧下にパラジウム触媒により接触還元する
ことによる、アミノメチレンシアノアセトアルデ
ヒドの製造法につき開示がなされている。この方
法では、目的物の収率が概して40〜50％と低く、
しかも多量の副生成物が生じ、目的物の単離・精
製が容易でない。さらにこの方法では、アミノ基
の水素原子が例えばアルキル基，シクロアルキル
基，アリル基，アルキレン基などで置換されたア
ミノメチレンシアノアセトアルデヒドの誘導体
は、前記の方法により合成されたアミノメチレン
シアノアセトアルデヒドを単離・精製後、一級ア
ミンあるいは二級アミンと反応させて得るという
煩雑な操作を必要とする。 本発明者らは、この様な公知法の欠点を改善で
きるアミノメチレンシアノアセトアルデヒド類の
製造法を確立すべく鋭意研究を行つた。その結
果、アルコキシメチレンシアノアセトアルデヒド
類とアミン類を反応させれば、極めて容易にしか
も高収率で目的物であるアミノメチレンシアノア
セトアルデヒド類を製造できることを見い出し、
本発明を完成した。 すなわち本発明では、アミノメチレンシアノア
セトアルデヒドはもちろんのこと、アミノ基の水
素原子が例えばアルキル基，シクロアルキル基，
アリル基，アルキレン基などで置換されたアミノ
メチレンシアノアセトアルデヒドの誘導体もアミ
ン類の種類を適宜選択使用することにより、一段
反応で合成することができる。またその収率は、
公知法に比較し極めて高いものであり、さらに副
生物の生成量も極めて少ないため、目的物の単
離・精製も簡便な操作で行うことができる。 本発明における。原料はアルコキシメチレンシ
アノアセトアルデヒド類は、次の一般式〔〕で
表わすことができる。 該一般式において、R¹としては炭素数が例え
ば１〜５を有する低級アルキル基が挙げられる。
アルコキシメチレンシアノアセトアルデヒド類の
具体例としては、メトキシメチレンシアノアセト
アルデヒド，エトキシメチレンシアノアセトアル
デヒド，プロポキシメチレンシアノアセトアルデ
ヒド，ブトキシメチレンシアノアセトアルデヒ
ド，ペンチルオキシメチレンシアノアセトアルデ
ヒドなどを挙げることができる。 なお、これらのアルコキシメチレンシアノアセ
トアルデヒド類は文献未載の新規化合物である
が、本発明の出願人が先に出願した特願昭57−
26745号に示した方法に従つて合成することがで
きる。すなわち、２−ヒドロキシメチレン−３，
３−ジアルコキシプロパンニトリル類のアルカリ
金属塩を、エーテル系溶媒，炭化水素系溶媒ある
いはハロゲン化炭化水素系溶媒の如き不活性溶媒
中において、塩化水素，濃硫酸，Ｐ−トルエンス
ルホン酸，濃リン酸あるいは陽イオン交換樹脂の
如き酸と、０〜150℃の温度で接触反応させるこ
とにより合成することができる。 本発明における、もう一方の原料であるアミン
類は、次の一般式〔〕で表わすことができる。 該一般式において、R²およびR³は、水素原
子，炭素数１〜８を有するアルキル基，アリル
基，プロパルギル基，アラルキル基，炭素数３〜
８を有するシクロアルキル基などを挙げることが
でき、R²とR³は同一または相異なる基であつて
もよい。さらにR²とR³が炭素数１〜８を有する
アルキレン基であつて、互いに連結し環を形成す
ることもできる。これらのアミン類の具体例とし
ては、例えば次の如き化合物を列挙することがで
きる。 (1) R²とR³が共に水素原子を示すもの：すなわ
ちアンモニア。 (2) R²が水素原子であつてR³が水素原子でない
もの：すなわち例えば次の如き一級アミン類。 メチルアミン，エチルアミン，プロピルアミ
ン，ブチルアミン，ペンチルアミン，ヘキシル
アミン，ヘプチルアミン，オクチルアミン，ア
リルアミン，クロチルアミン，プロパルギルア
ミン，２−ブチン−１−アミン，ベンジルアミ
ン，フエニルエチルアミン，シクロプロピルア
ミン，シクロブチルアミン，シクロペンチルア
ミン，シクロヘキシルアミン，シクロヘプチル
アミン，シクロオクチルアミン，２−シクロヘ
キセニルアミン。 (3) R²とR³が共に水素原子でないもの：すなわ
ち二級アミン類。 その二級アミン類の例としては、R²とR³が
前記(2)の一級アミン類のR³として表わした置
換基を有するものが挙げられる。 (4) R²とR³がアルキレン基であつて、環を形成
するもの：すなわち例えば次の如き環状アミン
類。 エチレンイミン，プロピレンイミン，トリメ
チレンイミン，ピロリジン，ピペリジン，ヘキ
サメチレンイミン，ヘプタメチレンイミン，オ
クタメチレンイミン，モルホリン。 これらアミン類は、化学量論以上使用され、通
常アルコキシメチレンシアノアセトアルデヒド類
１モルに対して、１〜20モル使用される。なおガ
ス状のアミンは常圧下で反応系にガス状で導入し
てもよく、加圧下で液状で使用してもよい。常圧
下で液状のアミンは溶媒として使用してもよい。 本発明において、溶媒は必須のものではない
が、反応を一層円滑に進行させるために反応に不
活性な溶媒を用いることもできる。使用に供され
る不活性溶媒としては、メタノール，エタノー
ル，プロパノール，ブタノール，エチレングリコ
ールなどのアルコール系溶媒，ジエチルエーテ
ル，ジメトキシエタン，ジオキサン，テトラヒド
ロフランなどのエーテル系溶媒，ベンゼン，トル
エン，キシレン，ヘキサン，ヘプタン，シクロヘ
キサンなどの炭化水素系溶媒，塩化メチレン，ク
ロロホルム，四塩化炭素，ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げることがで
きる。 反応は０〜150℃の温度で0.1〜10時間行なうこ
とで完結する。 反応終了後、例えば濃縮，過，抽出あるいは
再結晶などの操作を適宜採用することにより、次
の一般式〔〕で表わされるアミノメチレンシア
ノアセトアルデヒド類を単離・精製することがで
きる。 （ただし中R²およびR³は、前記一般式〔〕
で表わされるアミン類におけるR²，R³の定義と
同様である。） 次に、本発明における原料であるアルコキシメ
チレンシアノアセトアルデヒド類の合成例を挙げ
る。 合成例 １ 塩化カルシウム管、撹拌機，ガス導入管および
温度計を取り付けた内容積300mlの四つ口フラス
コに、２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジメト
キシプロパンニトリルのナトリウム塩24.8g（150
ミリモル）および塩化メチレン150mlを入れ、撹
拌を行いスラリー状態にした。次いで、内容物を
約30℃に保持し、ガス導入管から乾燥塩化水素
18.2g（500ミリモル）を約１時間を要して吹き込
み反応を行つた。 反応終了後、不溶の食塩を去し、液を濃縮
した。次いで油状残渣を減圧蒸留して低沸分を除
去し、沸点122〜125℃／１mmHgの無色透明オイ
ル状物14.7g（収率88％）を得た。このものは，
NMR，IRおよびMSからメトキシメチレンシアノ
アセトアルデヒドであると確認した。 合成例 ２ 塩化カルシウム管，撹拌機，滴下ロートおよび
温度計を取り付けた内容積500mlの四つ口フラス
コに，２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジエト
キシプロパンニトリルのナトリウム塩19.3g（100
ミリモル），およびテトラヒドロフラン150mlを入
れ、撹拌を行いスラリー状態にした。次いで、内
溶物を約30℃に保持し、滴下ロートから98wt％
濃硫酸6.0g（60ミリモル）を約30分間を要して滴
下した後、約50℃で約１時間反応を行つた。 反応終了後、過剰の硫酸を乾燥重炭酸ソーダで
中和し無機塩を去し、液を濃縮した。次い
で、油状残渣を減圧蒸留して低沸分を除去し、沸
点128〜130℃／１mmHgの無色透明オイル状物
10.4g（収率83％）を得た。このものは、NMR，
IRおよびMSからエトキシメチレンシアノアセト
アルデヒドであると確認した。 合成例 ３ 塩化カルシウム管付還流冷却器，撹拌機，温度
計およびガス導入管を取り付けた内容積500mlの
四つ口フラスコに、２−ヒドロキシメチレン−
３，３−ジ−ｎ−ブトキシプロパンニトリルのナ
トリウム塩49.8g（200ミリモル）、およびベンゼ
ン200mlを入れ、撹拌を行いスラリー状態にし
た。次いで、内容物を約30℃に保持し、ガス導入
管から乾燥塩化水素18.2g（500ミリモル）を約１
時間を要して吹き込んだ後、内容物を約75〜80℃
に保持し約１時間反応を行つた。 反応終了後、不溶の食塩を去し、液を濃縮
した。次いで、油状残渣を減圧蒸留して低沸分を
除去し、沸点141〜142℃／１mmHgの無色透明オ
イル状物24.5g（収率80％）を得た。このもの
は、NMR，IRおよびMSからｎ−ブトキシメチレ
ンシアノアセトアルデヒドであると確認した。 次に、本発明の実施例を挙げる。なお、各例に
おけるアミノメチレンシアノアセトアルデヒド類
の収率は、いずれも原料のアルコキシメチレンシ
アノアセトアルデヒド基準である。 実施例 １ 温度計，ガス導入管，シリカゲル管付還流冷却
器を取り付けた内容積50mlの三つ口フラスコに前
記合成例１によつて合成したメトキシメチレンシ
アノアセトアルデヒド2.22g（20ミリモル）とメ
タノール30mlを仕込み液温を25℃に保つた。次い
で撹拌下にアンモニアガスを80ml／minの流量
で、25〜30℃の温度範囲で30分間、液中に吹き込
み反応を行つた。冷却後析出した結晶を集し、
メタノールで洗浄後真空乾燥し、融点214〜215℃
を示す白色結晶1.40gを得た。次いで液および
洗浄液を合わせて濃縮乾固後、水から再結晶し融
点212.5〜214.5℃を示す白色結晶を0.38gを得
た。 その結果、アミノメチレンシアノアセトアルデ
ヒドの収率は、93％であつた。 実施例 ２ 実施例１と同じ装置を用い、メトキシメチレン
シアノアセトアルデヒドの代わりに、前記合成例
２によつて合成したエトキシメチレンシアノアセ
トアルデヒド2.50g（20ミリモル）、溶媒としてメ
タノールの代わりに塩化メチレン30mlを用いた他
は、実施例１と同様の操作で反応を行なつた。反
応終了後、溶媒などの低沸分を減圧留去し、得ら
れた粗結晶を液体クロマトグラフイーにて内部標
準法により定量した。その結果、アミノメチレン
シアノアセトアルデヒドが98％の収率で生成して
いることが確認された。 実施例 ３ エトキシメチレンシアノアセトアルデヒドの代
わりに、前記合成例３によつて合成したｎ−ブト
キシメチレンシアノアセトアルデヒド2.30g（15
ミリモル）、溶媒として塩化メチレンの代わり
に、１，２−ジメトキシエタン30mlを用いた他
は、実施例２と同様の操作で実験を行つた。その
結果，アミノメチレンシアノアセトアルデヒドが
97％の収率で生成していることが確認された。 実施例 ４〜14 温度計，滴下ロート，シリカゲル管付還流冷却
器をとりつけた内容積50mlの三つ口フラスコに所
定量のアルコキシメチレンシアノアセトアルデヒ
ドおよび溶媒を仕込み、撹拌下，所定の温度に液
温を保つた。ついで滴下ロートから所定量のアミ
ン類を滴下し、同温度下で所定時間反応を行なつ
た。反応終了後、溶媒，過剰アミンなどの低沸分
を減圧留去し、得られた反応物を液体クロマトグ
ラフイーにて内部標準法により定量した。 次表に、反応条件およびその結果を示す。 The present invention provides a novel method for producing aminomethylene cyanoacetaldehydes. Aminomethylene cyanoacetaldehydes are multifunctional compounds that have an amino group, a cyano group, an aldehyde group, and a carbon-carbon double bond in the molecule.
It is useful as an intermediate in organic synthesis. For example, it has uses as an intermediate for heterocyclic synthesis, a dye intermediate, and an inhibitor for vinyl polymerization. US Pat. No. 3,277,103 discloses that tricyanomethane is dissolved in a water-ether solvent in the presence of acetic acid.
A method for producing aminomethylene cyanoacetaldehyde by catalytic reduction with a palladium catalyst under hydrogen pressure is disclosed. In this method, the yield of the target product is generally low at 40-50%;
Moreover, a large amount of by-products are produced, making it difficult to isolate and purify the target product. Furthermore, in this method, a derivative of aminomethylene cyanoacetaldehyde in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an allyl group, an alkylene group, etc. After separation and purification, it requires a complicated operation of reacting with a primary amine or secondary amine. The present inventors have conducted extensive research in order to establish a method for producing aminomethylene cyanoacetaldehydes that can overcome the drawbacks of such known methods. As a result, they discovered that by reacting alkoxymethylene cyanoacetaldehydes with amines, the target aminomethylene cyanoacetaldehydes can be produced extremely easily and in high yields.
The invention has been completed. That is, in the present invention, not only aminomethylene cyanoacetaldehyde but also hydrogen atoms of amino groups can be used, for example, alkyl groups, cycloalkyl groups,
Derivatives of aminomethylene cyanoacetaldehyde substituted with allyl groups, alkylene groups, etc. can also be synthesized in a one-step reaction by appropriately selecting and using the types of amines. Also, the yield is
This is extremely high compared to known methods, and the amount of by-products produced is also extremely small, making it possible to isolate and purify the target product with simple operations. In the present invention. The raw materials are alkoxymethylene cyanoacetaldehydes, which can be represented by the following general formula []. In the general formula, R ¹ includes a lower alkyl group having, for example, 1 to 5 carbon atoms.
Specific examples of alkoxymethylene cyanoacetaldehydes include methoxymethylene cyanoacetaldehyde, ethoxymethylene cyanoacetaldehyde, propoxymethylene cyanoacetaldehyde, butoxymethylene cyanoacetaldehyde, pentyloxymethylene cyanoacetaldehyde, and the like. Although these alkoxymethylene cyanoacetaldehydes are new compounds that have not been described in any literature, they have been disclosed in the patent application filed in 1983 by the applicant of the present invention.
It can be synthesized according to the method shown in No. 26745. That is, 2-hydroxymethylene-3,
An alkali metal salt of 3-dialkoxypropanenitrile is mixed with hydrogen chloride, concentrated sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid, and concentrated phosphorus in an inert solvent such as an ether solvent, a hydrocarbon solvent, or a halogenated hydrocarbon solvent. It can be synthesized by carrying out a catalytic reaction with an acid such as an acid or a cation exchange resin at a temperature of 0 to 150°C. The other raw material, amines, in the present invention can be represented by the following general formula []. In the general formula, R ² and R ³ are hydrogen atoms, alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, allyl groups, propargyl groups, aralkyl groups, and 3 to 8 carbon atoms.
Examples include a cycloalkyl group having 8, and R ² and R ³ may be the same or different groups. Furthermore, R ² and R ³ are alkylene groups having 1 to 8 carbon atoms, and can be linked to each other to form a ring. Specific examples of these amines include the following compounds. (1) R ² and R ³ both represent hydrogen atoms: ammonia. (2) Those in which R ² is a hydrogen atom and R ³ is not a hydrogen atom: for example, the following primary amines. Methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, octylamine, allylamine, crotylamine, propargylamine, 2-butyn-1-amine, benzylamine, phenylethylamine, cyclopropylamine, cyclobutylamine , cyclopentylamine, cyclohexylamine, cycloheptylamine, cyclooctylamine, 2-cyclohexenylamine. (3) Those in which both R ² and R ³ are not hydrogen atoms: secondary amines. Examples of the secondary amines include those in which R ² and R ³ have the substituents represented by R ³ of the primary amines in (2) above. (4) Those in which R ² and R ³ are alkylene groups and form a ring: for example, the following cyclic amines. Ethyleneimine, propyleneimine, trimethyleneimine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, octamethyleneimine, morpholine. These amines are used in a stoichiometric amount or more, and are usually used in an amount of 1 to 20 moles per mole of alkoxymethylene cyanoacetaldehyde. The gaseous amine may be introduced into the reaction system in gaseous form under normal pressure, or may be used in liquid form under pressure. An amine that is liquid under normal pressure may be used as a solvent. Although a solvent is not essential in the present invention, a solvent inert to the reaction may be used in order to make the reaction proceed more smoothly. Inert solvents that can be used include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and ethylene glycol, etheric solvents such as diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, hexane, Examples include hydrocarbon solvents such as heptane and cyclohexane, and halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane. The reaction is completed at a temperature of 0 to 150°C for 0.1 to 10 hours. After the reaction is completed, aminomethylene cyanoacetaldehyde represented by the following general formula [] can be isolated and purified by appropriately employing operations such as concentration, filtration, extraction, or recrystallization. (However, R ² and R ³ are from the above general formula []
This is the same as the definition of R ² and R ³ in the amines represented by ) Next, examples of synthesis of alkoxymethylene cyanoacetaldehydes, which are raw materials in the present invention, will be given. Synthesis Example 1 24.8 g (150 g) of sodium salt of 2-hydroxymethylene-3,3-dimethoxypropanenitrile was placed in a 300 ml four-necked flask equipped with a calcium chloride tube, a stirrer, a gas inlet tube, and a thermometer.
mmol) and 150 ml of methylene chloride were added and stirred to form a slurry. Next, the contents are kept at about 30°C and dry hydrogen chloride is added from the gas inlet tube.
18.2 g (500 mmol) was blown into the solution over a period of about 1 hour to carry out the reaction. After the reaction was completed, insoluble salt was removed and the liquid was concentrated. The oily residue was then distilled under reduced pressure to remove low-boiling components to obtain 14.7g (88% yield) of a colorless and transparent oily substance with a boiling point of 122-125°C/1 mmHg. This thing is
It was confirmed to be methoxymethylene cyanoacetaldehyde by NMR, IR and MS. Synthesis Example 2 19.3 g (100 g) of sodium salt of 2-hydroxymethylene-3,3-diethoxypropanenitrile was placed in a 500 ml four-necked flask equipped with a calcium chloride tube, a stirrer, a dropping funnel, and a thermometer.
millimoles) and 150 ml of tetrahydrofuran were added and stirred to form a slurry. Next, the internal solution was kept at about 30°C and 98wt% was added from the dropping funnel.
After 6.0 g (60 mmol) of concentrated sulfuric acid was added dropwise over about 30 minutes, the reaction was carried out at about 50°C for about 1 hour. After the reaction was completed, excess sulfuric acid was neutralized with dry sodium bicarbonate to remove inorganic salts, and the solution was concentrated. Next, the oily residue is distilled under reduced pressure to remove low-boiling components, resulting in a colorless and transparent oil with a boiling point of 128-130℃/1mmHg.
10.4g (83% yield) was obtained. This one is NMR,
It was confirmed by IR and MS to be ethoxymethylene cyanoacetaldehyde. Synthesis Example 3 2-Hydroxymethylene-
49.8 g (200 mmol) of sodium salt of 3,3-di-n-butoxypropanenitrile and 200 ml of benzene were added and stirred to form a slurry. Next, while keeping the contents at about 30°C, about 18.2 g (500 mmol) of dry hydrogen chloride was added from the gas introduction tube.
After blowing for a while, the contents are heated to about 75-80℃.
The reaction was carried out for about 1 hour. After the reaction was completed, insoluble salt was removed and the liquid was concentrated. Next, the oily residue was distilled under reduced pressure to remove low-boiling components to obtain 24.5g (yield: 80%) of a colorless and transparent oily substance with a boiling point of 141-142°C/1 mmHg. This product was confirmed to be n-butoxymethylenecyanoacetaldehyde by NMR, IR and MS. Next, examples of the present invention will be given. Note that the yield of aminomethylene cyanoacetaldehyde in each example is based on the alkoxymethylene cyanoacetaldehyde as a raw material. Example 1 2.22 g (20 mmol) of methoxymethylene cyanoacetaldehyde synthesized in Synthesis Example 1 and 30 ml of methanol were placed in a three-necked flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer, a gas inlet tube, and a reflux condenser with a silica gel tube. The liquid temperature was maintained at 25℃. Next, while stirring, ammonia gas was blown into the liquid at a flow rate of 80 ml/min for 30 minutes at a temperature range of 25 to 30°C to carry out a reaction. After cooling, collect the precipitated crystals,
Vacuum dried after washing with methanol, melting point 214-215℃
1.40 g of white crystals were obtained. Next, the liquid and washing liquid were combined, concentrated to dryness, and then recrystallized from water to obtain 0.38 g of white crystals having a melting point of 212.5 to 214.5°C. As a result, the yield of aminomethylene cyanoacetaldehyde was 93%. Example 2 Using the same equipment as in Example 1, 2.50 g (20 mmol) of the ethoxymethylene cyanoacetaldehyde synthesized in Synthesis Example 2 above was used instead of methoxymethylene cyanoacetaldehyde, and 30 ml of methylene chloride was used instead of methanol as a solvent. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except for using the following. After the reaction was completed, low-boiling components such as the solvent were distilled off under reduced pressure, and the resulting crude crystals were quantified by internal standard method using liquid chromatography. As a result, it was confirmed that aminomethylene cyanoacetaldehyde was produced with a yield of 98%. Example 3 Instead of ethoxymethylene cyanoacetaldehyde, 2.30 g (15
An experiment was conducted in the same manner as in Example 2, except that 30 ml of 1,2-dimethoxyethane was used instead of methylene chloride as the solvent. As a result, aminomethylene cyanoacetaldehyde
It was confirmed that the product was produced with a yield of 97%. Examples 4 to 14 A predetermined amount of alkoxymethylene cyanoacetaldehyde and a solvent were charged into a three-neck flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer, a dropping funnel, and a reflux condenser with a silica gel tube, and the liquid temperature was brought to a predetermined temperature while stirring. I kept it. Then, a predetermined amount of amines was added dropwise from the dropping funnel, and the reaction was carried out at the same temperature for a predetermined time. After the reaction was completed, low-boiling components such as the solvent and excess amine were distilled off under reduced pressure, and the resulting reaction product was quantified by internal standard method using liquid chromatography. The following table shows the reaction conditions and results.

【表】【table】

【表】【table】

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] １ アルコキシメチレンシアノアセトアルデヒド
類とアミン類を反応させることを特徴とする。ア
ミノメチレンシアノアセトアルデヒド類の製造方
法。1. It is characterized by reacting alkoxymethylene cyanoacetaldehydes with amines. A method for producing aminomethylene cyanoacetaldehydes.