JPS62174055A - 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物
をイイ効成分とする抗菌剤に関する。さら(式中、Rは
エチル基、2−フルオロエチル基またはシクロプロピル
基を表わし、又は水素原子またはフン素原子を表わす。
をイイ効成分とする抗菌剤に関する。さら(式中、Rは
エチル基、2−フルオロエチル基またはシクロプロピル
基を表わし、又は水素原子またはフン素原子を表わす。
)
で示きれる6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4
−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−才キソキノ
リン−3−カルボン酸誘導体またはその薬学的に許容き
れる塩、および該化合物を有効成分とする抗菌剤に関す
る。
−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−才キソキノ
リン−3−カルボン酸誘導体またはその薬学的に許容き
れる塩、および該化合物を有効成分とする抗菌剤に関す
る。
〔従来の技術〕
これまで数多くのキノリンカルボン酸誘導体が合成され
て来たが、その中でも特に抗菌活性の強い化合物として
、下式でポされる化合物(以下これらを各々比較化合物
A、比較化合物B、比較化合物C1比較化合物りおよび
比較化合物Eと呼これら化合物は、キノリンカルボン酸
骨格の7位にピペラジニル基を有している点において共
通しており、抗菌活性の発現にピペラジニル基が大きな
役割を東しているものと考えられる。
て来たが、その中でも特に抗菌活性の強い化合物として
、下式でポされる化合物(以下これらを各々比較化合物
A、比較化合物B、比較化合物C1比較化合物りおよび
比較化合物Eと呼これら化合物は、キノリンカルボン酸
骨格の7位にピペラジニル基を有している点において共
通しており、抗菌活性の発現にピペラジニル基が大きな
役割を東しているものと考えられる。
〔発明が解決しようとする問題点3
7位にピペラジこル基を有するキノリンカルボン酸誘導
体(以下7−ピペラジニルキノリンカルボン酸誘導体と
呼ぶ)は、牛体内に於ける抗菌活性がまだ充分と言い難
く改良の余地がある。本発明の目的は7位の置換基を探
索することにより、7−ピペラジニルキノリンカルボン
酸誘導体よりも生体内において強い抗菌活性を示す抗菌
剤を見い出しこれを提供することにある。
体(以下7−ピペラジニルキノリンカルボン酸誘導体と
呼ぶ)は、牛体内に於ける抗菌活性がまだ充分と言い難
く改良の余地がある。本発明の目的は7位の置換基を探
索することにより、7−ピペラジニルキノリンカルボン
酸誘導体よりも生体内において強い抗菌活性を示す抗菌
剤を見い出しこれを提供することにある。
本発明者等は、キノリンカルボン酸誘導体の7位置換基
について種々探索した結果、ピペラジニル基のかわりに
、4−ヒドロキシピペラジこル基を導入すると、生体内
における抗菌活性が向1−することを!1い出り本発明
を完成した。
について種々探索した結果、ピペラジニル基のかわりに
、4−ヒドロキシピペラジこル基を導入すると、生体内
における抗菌活性が向1−することを!1い出り本発明
を完成した。
本発明の新規、キノリンカルボン酸誘導体(I)または
その薬学的に許容される塩は、対応する7−ピペラジニ
ルキノリンカルボン酸誘導体よりも生体内において強い
抗菌活性を示し、しかも低毒性である。
その薬学的に許容される塩は、対応する7−ピペラジニ
ルキノリンカルボン酸誘導体よりも生体内において強い
抗菌活性を示し、しかも低毒性である。
本発明の化合物(I)としては、l−エチル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−オキソキノリソー3−カルボン
酸、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸、■−エチル−6
,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒド
ロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−
3−カルボン酸、6.8−ジフルオロ−1−(2−フル
オロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸およびl−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸等を挙げることが出来る。
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−オキソキノリソー3−カルボン
酸、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸、■−エチル−6
,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒド
ロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−
3−カルボン酸、6.8−ジフルオロ−1−(2−フル
オロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸およびl−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸等を挙げることが出来る。
本発明の化合物は、式(I)で示される新規キノリンカ
ルボン酸誘導体とその薬学的に許容される塩をも包含す
る。薬学的に許容される塩としては酸付加塩が好ましく
、例えば塩酸塩、メタンスルホン酸塩等を挙げることが
出来る。
ルボン酸誘導体とその薬学的に許容される塩をも包含す
る。薬学的に許容される塩としては酸付加塩が好ましく
、例えば塩酸塩、メタンスルホン酸塩等を挙げることが
出来る。
本発明の化合物(I)は、例えば以下のA法またはB法
により製造することが出来、また本発明化合物(T)の
うちRがエチル基またはシクロプロピル基であり、Xが
水素原子またはフッ素原子である化合物は後記のC法で
製造することが出来る。
により製造することが出来、また本発明化合物(T)の
うちRがエチル基またはシクロプロピル基であり、Xが
水素原子またはフッ素原子である化合物は後記のC法で
製造することが出来る。
まずA法について説明する。
A法:
(式中、XおよびRは前記の通りであり、Yはフッ素原
子または塩素原子を示す。) すなわち、本発明の化合物(I)は、公知化合物(TI
’)と、1−ヒ18゛ロキシピペラジンの酸付加塩、
例えば2塩酸塩(m)とをf1媒中で、塩基の存在下に
反応させることにより製造される。化合物(II )に
対する化合物(m)の使用部は通常1〜4倍モル、好ま
しくは1.2〜3倍モルである。
子または塩素原子を示す。) すなわち、本発明の化合物(I)は、公知化合物(TI
’)と、1−ヒ18゛ロキシピペラジンの酸付加塩、
例えば2塩酸塩(m)とをf1媒中で、塩基の存在下に
反応させることにより製造される。化合物(II )に
対する化合物(m)の使用部は通常1〜4倍モル、好ま
しくは1.2〜3倍モルである。
塩J、4としては、トリエチルアミンの如き3級アミン
類が好適に用いられる。その使用層は化合物(II ’
)に対して通常4〜15倍モルである。溶媒としては、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール
およびエタノールの如き極性溶媒が好ましい。反応温度
は通常50〜200℃、好ましくは60−150°Cで
あり、反応時間は通常30分〜5時間である。
類が好適に用いられる。その使用層は化合物(II ’
)に対して通常4〜15倍モルである。溶媒としては、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール
およびエタノールの如き極性溶媒が好ましい。反応温度
は通常50〜200℃、好ましくは60−150°Cで
あり、反応時間は通常30分〜5時間である。
なお、A法で用いられるl−ヒドロキシピペラジンの酸
付加m、例えば2川酸塩(m)の製造法の一例を示すと
下式の通りである。
付加m、例えば2川酸塩(m)の製造法の一例を示すと
下式の通りである。
(fVl 1V)lv
ll (111)すなわち、■−ホ
ルミルピペラジン(IV)とアクリル酎エチルとを反応
させて化合物(V)を得、これに酸化剤、例えば過酸化
水素を好ましくはタングステン酸ナトリウムの如き触媒
の存在下に反応させて4−ヒドロキシ−1−ホルミルピ
ペラジン(VI)を得る。次いで化合物(VI)を塩酸
で加水分解することにより、1−ヒドロキシピペラジン
の2塩酸塩(IIT)を得ることが出来る。
ll (111)すなわち、■−ホ
ルミルピペラジン(IV)とアクリル酎エチルとを反応
させて化合物(V)を得、これに酸化剤、例えば過酸化
水素を好ましくはタングステン酸ナトリウムの如き触媒
の存在下に反応させて4−ヒドロキシ−1−ホルミルピ
ペラジン(VI)を得る。次いで化合物(VI)を塩酸
で加水分解することにより、1−ヒドロキシピペラジン
の2塩酸塩(IIT)を得ることが出来る。
次にB法について説明する。
B法:
++>
(式中、RおよびXは前記の通りである。)すなわち、
本発明の化合物(1)はクロロホルム、メタノール等の
有機溶媒中で、化合物(■)に酸化剤を反応させて製造
することが出来る。酸化剤と1.てはm−クロロ過安、
1香酸、過酢酸、過酸化水素等が用いられ、その使用量
は、化合物(■)に対して1.O〜5.0倍モル、好ま
しくは1.2〜3.0倍モルである。反応温度はO0C
〜l OO’Oであり、反応時間は通常3時間〜24時
間である。
本発明の化合物(1)はクロロホルム、メタノール等の
有機溶媒中で、化合物(■)に酸化剤を反応させて製造
することが出来る。酸化剤と1.てはm−クロロ過安、
1香酸、過酢酸、過酸化水素等が用いられ、その使用量
は、化合物(■)に対して1.O〜5.0倍モル、好ま
しくは1.2〜3.0倍モルである。反応温度はO0C
〜l OO’Oであり、反応時間は通常3時間〜24時
間である。
なお、B法で用いられる化合物(■)のうち、Rがシク
ロプロピル基、Xが水素原子である化合物およびRがシ
クロプロピル基、Xがフッ素原子である化合物は公知で
ある(特開昭59−172471および特開昭59−2
12474参照)。
ロプロピル基、Xが水素原子である化合物およびRがシ
クロプロピル基、Xがフッ素原子である化合物は公知で
ある(特開昭59−172471および特開昭59−2
12474参照)。
これ以外の化合物(■)は、上記特許公開公報に記載さ
れた方法に準じて、公知の7〜ピペラジニルキノリン力
ルポン酸誘導体(特開昭53−141286、特開昭5
4−66686、特開昭55−’47658および特開
昭56−30964参照)とメチルビニルケトンとを反
応させて製造出来る。
れた方法に準じて、公知の7〜ピペラジニルキノリン力
ルポン酸誘導体(特開昭53−141286、特開昭5
4−66686、特開昭55−’47658および特開
昭56−30964参照)とメチルビニルケトンとを反
応させて製造出来る。
最後にC法について説明する。
C法 :
(式中、Rはエチル基またはシクロプロピル基を表わし
、Xは水素原子または)、素原子を表わす。) すなわち、まず3−シアノキノリン誘導体(■)に1−
ヒドロキシピペラジンの酸付加塩、例えば2塩酸用(■
)を溶媒中で、塩基の存在下に反応ぎせて7−(4−ヒ
ドロ午シピペラジンー1〜イル)−3−シアノキノリン
誘導体(IX)を得る。
、Xは水素原子または)、素原子を表わす。) すなわち、まず3−シアノキノリン誘導体(■)に1−
ヒドロキシピペラジンの酸付加塩、例えば2塩酸用(■
)を溶媒中で、塩基の存在下に反応ぎせて7−(4−ヒ
ドロ午シピペラジンー1〜イル)−3−シアノキノリン
誘導体(IX)を得る。
化合物(■)に対する化合物(m)の使用量は通常1〜
4倍モル、好ましくは12〜3倍モルである。塩基とし
ては、トリエチルアミンの如き3級アミン類が好適に用
いられる。その使用量は化合物(■)に対して通常4〜
15倍モルである。溶媒としては、ジメチルホルホギシ
ド、ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒が好ましい。
4倍モル、好ましくは12〜3倍モルである。塩基とし
ては、トリエチルアミンの如き3級アミン類が好適に用
いられる。その使用量は化合物(■)に対して通常4〜
15倍モルである。溶媒としては、ジメチルホルホギシ
ド、ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒が好ましい。
反応温1Wは通常50〜150°C1好ましくは80〜
130 ′Cであり、反応時間は通常1〜8時間である
。
130 ′Cであり、反応時間は通常1〜8時間である
。
次いで、化合物(IX)を酸加水分解し、得られる酸付
加塩を中和することにより、本発明化合物(I)のうち
Rがエチル基またはシクロプロピル基でありXが水素原
子またはフッソ原子である化合物を製造することが出来
る。酸加水分解反応に使用する酸としては、例えば塩酸
が適当であり、この反応は、通常70〜100℃の温度
条件下、6〜10時間で完結する。
加塩を中和することにより、本発明化合物(I)のうち
Rがエチル基またはシクロプロピル基でありXが水素原
子またはフッソ原子である化合物を製造することが出来
る。酸加水分解反応に使用する酸としては、例えば塩酸
が適当であり、この反応は、通常70〜100℃の温度
条件下、6〜10時間で完結する。
なお、C法で用いられる3−シアノキノリン誘導体(■
)は、例えば下衾に示す方法により製造することが出来
る。
)は、例えば下衾に示す方法により製造することが出来
る。
(X) (XI)λ
(XIV)
(式中、Rはエチル基またはシクロプロピル基を表わし
、Xは水素原子またはフッ素原子を表わす。) すなわち、まず最初に安息香#誘導体(X)に触6V
Itのジメチルホルムアミドの存在下、塩化チオニルを
反応させて酸塩化物(XI)を得る。次に、化合物(X
[)に水素化ナトリウムの存在下、シアノ酢酸メチルを
反応させた後、塩酸で酸性にして化合物(xIl)を得
る。次に、化合物(X[[)を水酸化ナトリウム水溶液
で処理してから塩酸で酸性にして化合物(Xll)を得
る。次に、化合物(XI[I)を無水酢酸の存在下、オ
ルトギ酸エチルと反応させて化合物(W)を得る。次に
、化合物(否)にエチルアミン、もしくはシクロプロピ
ルアミンを作用させて化合物(XV)を得る。最後に、
化合物(XV)を水素化ナトリウムで処理すると3−シ
アノキノリン誘導体(■)が得られる。
、Xは水素原子またはフッ素原子を表わす。) すなわち、まず最初に安息香#誘導体(X)に触6V
Itのジメチルホルムアミドの存在下、塩化チオニルを
反応させて酸塩化物(XI)を得る。次に、化合物(X
[)に水素化ナトリウムの存在下、シアノ酢酸メチルを
反応させた後、塩酸で酸性にして化合物(xIl)を得
る。次に、化合物(X[[)を水酸化ナトリウム水溶液
で処理してから塩酸で酸性にして化合物(Xll)を得
る。次に、化合物(XI[I)を無水酢酸の存在下、オ
ルトギ酸エチルと反応させて化合物(W)を得る。次に
、化合物(否)にエチルアミン、もしくはシクロプロピ
ルアミンを作用させて化合物(XV)を得る。最後に、
化合物(XV)を水素化ナトリウムで処理すると3−シ
アノキノリン誘導体(■)が得られる。
さて、ト述の各方法で生成する本発明の化合物(1)は
通常の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーあるいは再結晶により単離精製される。ネらにこ
れを酸または塩基で処理することにより対応する塩とす
ることが出来る。
通常の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーあるいは再結晶により単離精製される。ネらにこ
れを酸または塩基で処理することにより対応する塩とす
ることが出来る。
本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩
を抗菌剤として用いる場合、好ましくは経口投与により
ヒI・に投与される。剤型としては、化合物(■)また
はその塩を、コーンスターチ、乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、微結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウ
ム、タルク等の通常用いられる無毒性の薬学的に許容さ
れる添加物と共に混合し、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤あるいはシロップ剤等の形態とするか、もしくは
上記の顆粒剤、細粒剤、散剤を適宜カプセルに充填して
カプセル剤として用いられる。
を抗菌剤として用いる場合、好ましくは経口投与により
ヒI・に投与される。剤型としては、化合物(■)また
はその塩を、コーンスターチ、乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、微結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウ
ム、タルク等の通常用いられる無毒性の薬学的に許容さ
れる添加物と共に混合し、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤あるいはシロップ剤等の形態とするか、もしくは
上記の顆粒剤、細粒剤、散剤を適宜カプセルに充填して
カプセル剤として用いられる。
投写部は、患者の年令1体重あるいは症状等により異な
るが、−・般には化合物(I)として0 、5−30m
g/kg体重/日、好ましくは2〜20 mg/ kg
体体重日日範囲が適当であり、これを1日1回、又は1
日2〜4回に分けて投与するのが好ましい。
るが、−・般には化合物(I)として0 、5−30m
g/kg体重/日、好ましくは2〜20 mg/ kg
体体重日日範囲が適当であり、これを1日1回、又は1
日2〜4回に分けて投与するのが好ましい。
〔発明の効果)
本発明の化合物は、対応する7−ピペラジニルキノリン
カルボン酸誘導体に比べ、試験管内においては同等ある
いはやや劣る抗菌活性しか示さないが、生体内において
はより強い抗菌活性を示す。
カルボン酸誘導体に比べ、試験管内においては同等ある
いはやや劣る抗菌活性しか示さないが、生体内において
はより強い抗菌活性を示す。
すなわち、本発明の化合物は、それぞれ対応する比較化
合物に比べて同等あるいはやや大きいMIC(最小発育
用(ト濃度)値をポしたが、マウスを用いた感染防禦試
験においては、より優れた効果を示した(後記試験例1
.第1表〜第5表参照)。
合物に比べて同等あるいはやや大きいMIC(最小発育
用(ト濃度)値をポしたが、マウスを用いた感染防禦試
験においては、より優れた効果を示した(後記試験例1
.第1表〜第5表参照)。
また本発明の化合物の毒性は低い(後記試験例2参照)
。
。
以下に本発明の化合物の有用性を示す薬理試験の結果を
示す。
示す。
〔試験例1〕抗菌活性の測定
1、試験化合物
φ本発明化合物A・・・・1−エチル−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−
1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(実
施例1の化合物)・比較化合物A(本発明化合物Aに対
する比較化合物)・・・・1−エチル−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4
−オキソキノリン−3−カルボンψ本発明化合物B・・
・・1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸@塩酸塩1/4水
和物(実施例2の化合物) ・比較化合物B(本発明化合物Bに対する比較化合物)
・1や1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4−オキソキ
ノリン−3−カルボン酸・塩酸塩 拳本発明化合物C・自・1−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジ
ン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
−塩1v塩(実施例3の化合物) ・比較化合物C(本発明化合物Cに対する比較化合’l
h )・・・・l−エチル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4−オ
キソキノリン−3−カルボン酸・塩酸塩 ・本発明化合物D・・・・6,8−ジフルオロ−1−(
2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−
ヒドロキシピペラジン−i−イル)−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸・塩酸塩1水和物(実施例4の化合
物)・比較化合物D(本発明化合物りに対する比較化合
物)・・・・6.8−ジフルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1,4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−
イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸◆坩酸塩 ・本発明化合物E・・・・l−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−114−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸・塩酸塩(実施例5の化合物) ・、比較化合物E(本発明化合物Eに対する比較化合物
)・・・・1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4
−オキソキノリン−3−カルボン酸・塩酸塩 2、試験菌 ・スタフィロコッカス・アウレウス(S、 aureu
s)III 803 oエシェリキア・コリ(E、 coli) KG−14
3、試験方法 (1)試験管内抗菌活性の測定(最小発育用11−濃度
:MIC) 試験化合物それぞれを0.IN水酸化カリウム水溶液又
は滅菌精製水に溶解後、これを滅菌精製水で希釈して標
準液(濃度1oooμg / aQ )を調製した。そ
の後、日本化学療法学会指定の方法〔Chemothe
rapy 29 76〜79 (1981) (T
OKYO”l)に従って行った。
1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−
1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(実
施例1の化合物)・比較化合物A(本発明化合物Aに対
する比較化合物)・・・・1−エチル−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4
−オキソキノリン−3−カルボンψ本発明化合物B・・
・・1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸@塩酸塩1/4水
和物(実施例2の化合物) ・比較化合物B(本発明化合物Bに対する比較化合物)
・1や1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4−オキソキ
ノリン−3−カルボン酸・塩酸塩 拳本発明化合物C・自・1−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジ
ン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
−塩1v塩(実施例3の化合物) ・比較化合物C(本発明化合物Cに対する比較化合’l
h )・・・・l−エチル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4−オ
キソキノリン−3−カルボン酸・塩酸塩 ・本発明化合物D・・・・6,8−ジフルオロ−1−(
2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−
ヒドロキシピペラジン−i−イル)−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸・塩酸塩1水和物(実施例4の化合
物)・比較化合物D(本発明化合物りに対する比較化合
物)・・・・6.8−ジフルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1,4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−
イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸◆坩酸塩 ・本発明化合物E・・・・l−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−114−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸・塩酸塩(実施例5の化合物) ・、比較化合物E(本発明化合物Eに対する比較化合物
)・・・・1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−7−(ピペラジン−1−イル)−4
−オキソキノリン−3−カルボン酸・塩酸塩 2、試験菌 ・スタフィロコッカス・アウレウス(S、 aureu
s)III 803 oエシェリキア・コリ(E、 coli) KG−14
3、試験方法 (1)試験管内抗菌活性の測定(最小発育用11−濃度
:MIC) 試験化合物それぞれを0.IN水酸化カリウム水溶液又
は滅菌精製水に溶解後、これを滅菌精製水で希釈して標
準液(濃度1oooμg / aQ )を調製した。そ
の後、日本化学療法学会指定の方法〔Chemothe
rapy 29 76〜79 (1981) (T
OKYO”l)に従って行った。
(2)生体内抗菌活性の測定(感染防禦効果:E D
50) 試験菌をトリプトンーヤブイヨン(日水製薬株式会社製
)中、37°Cで16〜18時間静置培養後、PBS(
Dulbecco’s phosphate buHe
redsaline) テ希釈し、10%(W/V)H
ue in (BACT0 MUCIN BACTE
RTOLOGICAL(Difco社製)〕と等早混合
した。この菌液を、−夜絶食したddY系雄性マウス(
41111令、体重18〜20g、一群5匹)の腹腔内
へ0.5m、Qずつ接種して感染させた。接種菌量は、
S、 aureus II口803の場合はl 、 3
X 10’ CFU/マウスであり、E、 coliK
C−14の場合は9 、7X 10” CFU/マウス
である。感染1時間後に、0.5%(W/V)カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁させた各試
験化合物を経口投与した(但し、比較化合物Bの場合は
滅菌精製水に溶解して経口投与した)。
50) 試験菌をトリプトンーヤブイヨン(日水製薬株式会社製
)中、37°Cで16〜18時間静置培養後、PBS(
Dulbecco’s phosphate buHe
redsaline) テ希釈し、10%(W/V)H
ue in (BACT0 MUCIN BACTE
RTOLOGICAL(Difco社製)〕と等早混合
した。この菌液を、−夜絶食したddY系雄性マウス(
41111令、体重18〜20g、一群5匹)の腹腔内
へ0.5m、Qずつ接種して感染させた。接種菌量は、
S、 aureus II口803の場合はl 、 3
X 10’ CFU/マウスであり、E、 coliK
C−14の場合は9 、7X 10” CFU/マウス
である。感染1時間後に、0.5%(W/V)カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁させた各試
験化合物を経口投与した(但し、比較化合物Bの場合は
滅菌精製水に溶解して経口投与した)。
それより1週間マウスの生死を経口的に観察し、1運間
後の生存数をもって、Weil法により50%有効量(
ED50値)を算出した。
後の生存数をもって、Weil法により50%有効量(
ED50値)を算出した。
4、結果
後記第1表〜第5表に示す。
〔試験例2〕急性毒性試験(L D 50)!、試験化
合物 試験例1の場合に同じ。
合物 試験例1の場合に同じ。
2、試験方法
各試験化合物を0.5%(W/V)カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁し、これをddY系雄
性マウス(5週令、体市20〜25g一群10匹)に経
口投与した(但し、比較化合物Bの場合は滅菌精製水に
懸濁して経口投与した)。その後、投与2週間口までの
死亡数を観察し、Weil法により急性毒性値(L D
50値)を求めた。
ルロースナトリウム水溶液に懸濁し、これをddY系雄
性マウス(5週令、体市20〜25g一群10匹)に経
口投与した(但し、比較化合物Bの場合は滅菌精製水に
懸濁して経口投与した)。その後、投与2週間口までの
死亡数を観察し、Weil法により急性毒性値(L D
50値)を求めた。
3、結果
以トの結果から、本発明の化合物が有効でかつ安全性の
高い抗菌剤となることは明らかである。
高い抗菌剤となることは明らかである。
以下実施例および参考例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
参考例1
1−ヒドロキシピペラジン・2塩酸 の製造以下の(1
)〜(3)の工程により1−ヒドロキシピペラジン争2
塩酸塩を得た。
)〜(3)の工程により1−ヒドロキシピペラジン争2
塩酸塩を得た。
(1)4−エトキシカルボこルエチルー1−ホルミルピ
ペラジンの製造 ■−ホルミルピペラジン320gにアクリル酸エチル3
26g及びクロロホルム2文を加え室温で3日間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し橙色油状物質として粗製の4−
エトキシカルボニルエチル−1−ホルミルピペラジン5
80gを得た。
ペラジンの製造 ■−ホルミルピペラジン320gにアクリル酸エチル3
26g及びクロロホルム2文を加え室温で3日間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し橙色油状物質として粗製の4−
エトキシカルボニルエチル−1−ホルミルピペラジン5
80gを得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDCI 3 )δ: 1.2
5(3H,t、J=8Hz)、2.25〜2.90(8
H,m) 、3.20〜3゜70(4H,m)、4.0
3(2H,q、J=8)1z)、8.01(IH,s)
。
5(3H,t、J=8Hz)、2.25〜2.90(8
H,m) 、3.20〜3゜70(4H,m)、4.0
3(2H,q、J=8)1z)、8.01(IH,s)
。
(2)1−ホルミル−4−ヒドロキシピペラジンのV造
)−記のITI製4−エトキシカルボニルエチル−1〜
ホルミルピペラジン114gに水5001dを加えて溶
解の後、タングステン酸すトリウム7.25gを加えた
。これに30〜35℃の範囲で過酸化水素水(31%)
82−を滴下し、同温度で1時間攪拌した。更に室温で
3時間、次いで50〜55℃で5時間加熱攪拌した後、
酢酸エチル300−を加えて振盪した。水層を分取し減
圧下に水を留去して、黒褐色油状物質を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル2kg
、溶出液:クロロホルム−メタノール=10:1)で精
製した後、酢酸エチルから再結晶して、■−ホルミルー
4−ヒドロキシピペラジン3s、2gfcA%た。
ホルミルピペラジン114gに水5001dを加えて溶
解の後、タングステン酸すトリウム7.25gを加えた
。これに30〜35℃の範囲で過酸化水素水(31%)
82−を滴下し、同温度で1時間攪拌した。更に室温で
3時間、次いで50〜55℃で5時間加熱攪拌した後、
酢酸エチル300−を加えて振盪した。水層を分取し減
圧下に水を留去して、黒褐色油状物質を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル2kg
、溶出液:クロロホルム−メタノール=10:1)で精
製した後、酢酸エチルから再結晶して、■−ホルミルー
4−ヒドロキシピペラジン3s、2gfcA%た。
融点:118〜124℃
元素分析値(c 5 HION 202として):計算
値(%) C,4B、14:H,7,75;N、21
.52分析値(%) C,4B、12;H,7,57
;N、21.55(3)■−ヒドロキシピペラジン・2
塩酸塩の製造l−ホルミル−4−ヒドロキシピペラジン
5.0gに3N塩酸50dを加え、77〜87°Cで2
0分間加熱攪拌後、減圧下に水を留去して淡黄色残渣を
得た。これをエタノールで洗節後、水−エタノールの混
合溶媒から結晶化して、淡褐色プリズム成品として1−
ヒドロキシピペラジン・2塩酸塩5.0gを得た。
値(%) C,4B、14:H,7,75;N、21
.52分析値(%) C,4B、12;H,7,57
;N、21.55(3)■−ヒドロキシピペラジン・2
塩酸塩の製造l−ホルミル−4−ヒドロキシピペラジン
5.0gに3N塩酸50dを加え、77〜87°Cで2
0分間加熱攪拌後、減圧下に水を留去して淡黄色残渣を
得た。これをエタノールで洗節後、水−エタノールの混
合溶媒から結晶化して、淡褐色プリズム成品として1−
ヒドロキシピペラジン・2塩酸塩5.0gを得た。
融点;164〜175℃(分解)
マススペクトル m/e: 1102(” )、85(
M” −0H)赤外吸収スペクトル(KBr) νma
x(cm−’ ) :3240.3010.2720.
1558.150+、1452,1448.1433付
近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−dI;)δ:3.1
〜3.8(m)、 9.4〜10.1(it)元素分析
値(C4H1oN20・2HCQとして)計算値(%)
C,27,44,HJ、81.N、16.0B分析値(
%) C,2?、18.H,8,913,N、15.
97参考例2 1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(
ピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸5g(特開昭53−141286に記載された
方法に従って合成した)をクロロホルム150 m、Q
に懸濁させ、これにメチルビニルケトン2gを加えて室
温で5時間攪拌した。
M” −0H)赤外吸収スペクトル(KBr) νma
x(cm−’ ) :3240.3010.2720.
1558.150+、1452,1448.1433付
近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−dI;)δ:3.1
〜3.8(m)、 9.4〜10.1(it)元素分析
値(C4H1oN20・2HCQとして)計算値(%)
C,27,44,HJ、81.N、16.0B分析値(
%) C,2?、18.H,8,913,N、15.
97参考例2 1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(
ピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸5g(特開昭53−141286に記載された
方法に従って合成した)をクロロホルム150 m、Q
に懸濁させ、これにメチルビニルケトン2gを加えて室
温で5時間攪拌した。
反応終了後減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
−エタノールから再結晶して白色制成品として標記化合
物4.2gを得た。
−エタノールから再結晶して白色制成品として標記化合
物4.2gを得た。
融a : t 87〜193℃(分解)赤外吸収スペク
トル(KBr) v wax(cm−”) :3050
゜2B50,1730.1718.1632.+530
.1448.1285付近等 核磁気共鳴スペクトル(CDCQa ) 8 :1.8
0(3H,t、J=7Hz)、2.10(3H,s)、
2.80〜2.80(8H,m)、3.24 〜3.4
4(4H,m)、4−34(2H,q、J=7Hz)、
8.84(IH,d、J=8Hz) 、8.02(IH
,d、J=13.5Hz) 、8.64(IH,s)、
14.82(IH,bs)。
トル(KBr) v wax(cm−”) :3050
゜2B50,1730.1718.1632.+530
.1448.1285付近等 核磁気共鳴スペクトル(CDCQa ) 8 :1.8
0(3H,t、J=7Hz)、2.10(3H,s)、
2.80〜2.80(8H,m)、3.24 〜3.4
4(4H,m)、4−34(2H,q、J=7Hz)、
8.84(IH,d、J=8Hz) 、8.02(IH
,d、J=13.5Hz) 、8.64(IH,s)、
14.82(IH,bs)。
元素分析値(c2oH24FN3o4としテ)二計算値
(%) C,81,B8.H,8,2+、N、10.
79分析値(%) C,B1.83:H,13,23
,N、10.74参考例3 以下の(1)〜(5)の工程によりl−シクロプロピル
−3−シアノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6,7
,8−1リフルオロキノリンを得た。
(%) C,81,B8.H,8,2+、N、10.
79分析値(%) C,B1.83:H,13,23
,N、10.74参考例3 以下の(1)〜(5)の工程によりl−シクロプロピル
−3−シアノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6,7
,8−1リフルオロキノリンを得た。
(1)2−シアノ−3−ヒドロキシー:3−(2,3゜
4.5−テトラフルオロフェニル)アクリル酸メチルの
製造 2.3,4.5−テトラフルオロ安息香酸1゜Ogと塩
化チオニル135−の混合物にN、N−ジメチルホルム
アミドo、6..(!を加え、還流下に7時間加熱攪拌
した。減圧下に反応液を濃縮し、淡黄色の油状残留物質
として、粗製の2.3゜4.5−テトラフルオロベンゾ
イルクロリド110.5gを得た。
4.5−テトラフルオロフェニル)アクリル酸メチルの
製造 2.3,4.5−テトラフルオロ安息香酸1゜Ogと塩
化チオニル135−の混合物にN、N−ジメチルホルム
アミドo、6..(!を加え、還流下に7時間加熱攪拌
した。減圧下に反応液を濃縮し、淡黄色の油状残留物質
として、粗製の2.3゜4.5−テトラフルオロベンゾ
イルクロリド110.5gを得た。
乾燥テトラヒドロフラン600mQに油性水素化ナトリ
ウム(含有率55〜65W/W%)43゜3gを懸濁さ
せた中に、水浴で内温を15〜20℃に保ちながら、シ
アン酢酸メチル51.1gを徐々に滴下した。次いで、
同温度に保ちながら、前記粗製の2.3.4.5−テト
ラフルオロベンゾイルクロリド110.5gを徐々に滴
下し、攪拌した。30分移用化メチレンを加え、次いで
反応生成物を約3%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し
た。抽出液を塩化メチレンで洗浄し、残存しているシア
ン酢酸メチルを除いた。次いで抽出液に濃塩酸を加えて
酸性にし、析出物をろ取した。
ウム(含有率55〜65W/W%)43゜3gを懸濁さ
せた中に、水浴で内温を15〜20℃に保ちながら、シ
アン酢酸メチル51.1gを徐々に滴下した。次いで、
同温度に保ちながら、前記粗製の2.3.4.5−テト
ラフルオロベンゾイルクロリド110.5gを徐々に滴
下し、攪拌した。30分移用化メチレンを加え、次いで
反応生成物を約3%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し
た。抽出液を塩化メチレンで洗浄し、残存しているシア
ン酢酸メチルを除いた。次いで抽出液に濃塩酸を加えて
酸性にし、析出物をろ取した。
これを希塩酸で洗浄し、淡黄色の結晶として2−シアノ
−3−ヒドロキシ−5−(2,3,4,5−テトラフル
オロフェニル)アクリル酸メチル122.2gを得た。
−3−ヒドロキシ−5−(2,3,4,5−テトラフル
オロフェニル)アクリル酸メチル122.2gを得た。
融点ニア1〜73°C
赤外吸収スペクトル(KBr) vmax(cm−’
):308B。
):308B。
2238、 1880. 159?、 1530.
1488. 1448. 1380、 +356.13
13. +274.1240.1200付近等核磁気共
鳴スペクト)Iy (CDCQ:l) 8 : 4.0
0(3H9s)、 7.14〜7.43(IH,m)、
13.74(bs)元素分析値(CHF No3.
!−して):゛計算値(%) C,48,01,H,
1,83,N、5.09分析値(%) C,47,!
119.H92,09,N、5.15(2)2− (2
,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アセトニト
リルの製造 水酸化ナトリウムflogを水1.1.uにとかした溶
液に2−シアノ−3−ヒドロキシ−5−(2,3,4,
5−テトラフルオロフェニル)アクリル酸メチル75.
1gを加え、室温で26時間攪拌した。氷片1.3kg
を加え、次いで製塩@250.9を加え、1時間後に析
出物をろ取した。これを希塩酸で洗浄し、淡いクリーム
色の粉末として2− (2,3,4,5−テトラフルオ
ロベンゾイル)アセトニトリル52.7gを得た。
1488. 1448. 1380、 +356.13
13. +274.1240.1200付近等核磁気共
鳴スペクト)Iy (CDCQ:l) 8 : 4.0
0(3H9s)、 7.14〜7.43(IH,m)、
13.74(bs)元素分析値(CHF No3.
!−して):゛計算値(%) C,48,01,H,
1,83,N、5.09分析値(%) C,47,!
119.H92,09,N、5.15(2)2− (2
,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アセトニト
リルの製造 水酸化ナトリウムflogを水1.1.uにとかした溶
液に2−シアノ−3−ヒドロキシ−5−(2,3,4,
5−テトラフルオロフェニル)アクリル酸メチル75.
1gを加え、室温で26時間攪拌した。氷片1.3kg
を加え、次いで製塩@250.9を加え、1時間後に析
出物をろ取した。これを希塩酸で洗浄し、淡いクリーム
色の粉末として2− (2,3,4,5−テトラフルオ
ロベンゾイル)アセトニトリル52.7gを得た。
融点二60〜61°C
赤外吸収スペクトル(KBr) v IIlar(cm
−’ ):3(178゜298B、 :!942.29
30.22f14.1703.1838. +538、
1525.1483.1388.1372.1323.
1293゜1187付近等 核磁気共鳴スペクトル(CIICQ3)δ: 4.08
(2)1゜d、 J=3Hz)、 7.40〜7.78
(IH,m)元素分析値(C9H3F4NOとして)2
計算値(%)C,49,79;H,1,39;N、13
.45分析値(%) C,49,78:H,1,24
,N、El、82(3)3−エトキシ−2−(2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリロニトリル
の製造 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)ア
セトニトリル13.1g、オルトギ酸エチル13.4g
および無水酢酸15.4gの混合物をlOO′Cで3時
間加熱攪拌した。減圧下に反応液を濃縮すると橙褐色の
油状残留物質が得られた。これを室温に放置すると徐々
に結晶化した。
−’ ):3(178゜298B、 :!942.29
30.22f14.1703.1838. +538、
1525.1483.1388.1372.1323.
1293゜1187付近等 核磁気共鳴スペクトル(CIICQ3)δ: 4.08
(2)1゜d、 J=3Hz)、 7.40〜7.78
(IH,m)元素分析値(C9H3F4NOとして)2
計算値(%)C,49,79;H,1,39;N、13
.45分析値(%) C,49,78:H,1,24
,N、El、82(3)3−エトキシ−2−(2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリロニトリル
の製造 2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)ア
セトニトリル13.1g、オルトギ酸エチル13.4g
および無水酢酸15.4gの混合物をlOO′Cで3時
間加熱攪拌した。減圧下に反応液を濃縮すると橙褐色の
油状残留物質が得られた。これを室温に放置すると徐々
に結晶化した。
これを容に比2:1のn−ヘキサン−酢酸エチル混合溶
媒で洗浄した後、さらに容量比5:lのn−ヘキサン−
酢酸エチル混合前々yで洗浄し淡橙色結晶として、3−
エトキシ−2−(2,3゜4.5−子トラフルオロベン
ゾイル)アクリロニトリル14.5gを得た。
媒で洗浄した後、さらに容量比5:lのn−ヘキサン−
酢酸エチル混合前々yで洗浄し淡橙色結晶として、3−
エトキシ−2−(2,3゜4.5−子トラフルオロベン
ゾイル)アクリロニトリル14.5gを得た。
融貞:99〜101℃
赤外吸収スペクトル(KBr) vmax(Cm−’
):3042゜223fl、 1[i85.1601.
1528.1485.1384.1372、1358.
1332付近等 核磁気共鳴スペクトル(CDα3)δ: 1.50(3
)1゜t、 J=8Hz)、 4.45(2I(、q、
J=8Hz)、 7.02〜7.31(IH,m)、
8.05(IH,s)元素分析値(CHF No2
として):計算値(%) C,52,76;H,2,
58;N、5.13分析値c%) C,52,78:
H,2,42:N、5.27(4)3−シクロプロピル
アミノ−2−(2,3゜4.5−テトラフルオロベンゾ
イル)アクリ0ニトリルの製造 クロロホルム50mΩに溶解した3−エトキシ−2−(
2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリロ
ニトリル14.0gに、水浴で内温を6〜8℃に保ちな
がら、クロロホルム20−にとかしたシクロプロピルア
ミン3.3gを徐々に滴下した。室温で一夜放置後、減
圧下に反応液を濃縮すると禮色の油状残留物質が得られ
た。これをエタノールにとかし、次いで減圧下にエタノ
ールを留去すると結晶性残留物質が得られた。これをヘ
キサン、次いで20:1ヘキサン−エタノールの混合前
々Vで洗浄し、淡黄色プリズム状結晶として、3−シク
ロプロピルアミノ−2−(2、3,4,5−テトラフル
オロベンゾイル)アクリロニトリル12.6gを得た。
):3042゜223fl、 1[i85.1601.
1528.1485.1384.1372、1358.
1332付近等 核磁気共鳴スペクトル(CDα3)δ: 1.50(3
)1゜t、 J=8Hz)、 4.45(2I(、q、
J=8Hz)、 7.02〜7.31(IH,m)、
8.05(IH,s)元素分析値(CHF No2
として):計算値(%) C,52,76;H,2,
58;N、5.13分析値c%) C,52,78:
H,2,42:N、5.27(4)3−シクロプロピル
アミノ−2−(2,3゜4.5−テトラフルオロベンゾ
イル)アクリ0ニトリルの製造 クロロホルム50mΩに溶解した3−エトキシ−2−(
2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリロ
ニトリル14.0gに、水浴で内温を6〜8℃に保ちな
がら、クロロホルム20−にとかしたシクロプロピルア
ミン3.3gを徐々に滴下した。室温で一夜放置後、減
圧下に反応液を濃縮すると禮色の油状残留物質が得られ
た。これをエタノールにとかし、次いで減圧下にエタノ
ールを留去すると結晶性残留物質が得られた。これをヘ
キサン、次いで20:1ヘキサン−エタノールの混合前
々Vで洗浄し、淡黄色プリズム状結晶として、3−シク
ロプロピルアミノ−2−(2、3,4,5−テトラフル
オロベンゾイル)アクリロニトリル12.6gを得た。
融へ二88〜89℃
赤外吸収スペクトル(KBr) v +wa菫(cm−
’ ):3244゜2208、1B53.15!110
.1529.1482.1423.139B、 137
2. 1315付置等 核磁気共鳴スペクトル(CDα3)δ: 0.72〜1
゜14(4B、m)、2.84 〜3−18(IH,m
)、6.96 〜7.30(IH,m)、 7.64お
よび8.10 (1)1. (dd。
’ ):3244゜2208、1B53.15!110
.1529.1482.1423.139B、 137
2. 1315付置等 核磁気共鳴スペクトル(CDα3)δ: 0.72〜1
゜14(4B、m)、2.84 〜3−18(IH,m
)、6.96 〜7.30(IH,m)、 7.64お
よび8.10 (1)1. (dd。
J=14Hz、 Jく1)IzL (dd、 J
=14.5Hz、 JclHz)。
=14.5Hz、 JclHz)。
惨何異性体の混合物のため3位プロトンが2種のシグナ
ルを示す) 、 10.78(bs)。
ルを示す) 、 10.78(bs)。
元素分析値(C13H8F4N20として):計算値(
%) C,54,94,H,2,84;N、9.86
分析値(%’) C,55,13;H,2,?3.N
、10.02(5)■−シクロプロピルー3−シアノー
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6,7,8−)リフル
オロキノリンの製造 ジオキサ740−に油性7水素化ナトリウム(含有率5
5〜65W/W%)1.9gを懸濁させ、これに、水浴
で内温な16〜18℃に保ちながら、ジオキサ760m
Qにとかした3−シクロプロピルアミノ−2−(2,3
,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリロニトリ
ル12.0gを徐々に滴下した。次いで、内温を約45
°Cに保ちながら6時間加?j+撹拌した。反応液をヘ
キサン300mQに注ぎ、析出物をろ取した。これをヘ
キサン、次いで水で洗炸し、無色の粉末として、■−シ
クロプロピルー3−シアノー1.4−ジヒドロ−4−オ
キソ−6,7,8−トルフルオロキノリン10.2gを
得た。
%) C,54,94,H,2,84;N、9.86
分析値(%’) C,55,13;H,2,?3.N
、10.02(5)■−シクロプロピルー3−シアノー
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6,7,8−)リフル
オロキノリンの製造 ジオキサ740−に油性7水素化ナトリウム(含有率5
5〜65W/W%)1.9gを懸濁させ、これに、水浴
で内温な16〜18℃に保ちながら、ジオキサ760m
Qにとかした3−シクロプロピルアミノ−2−(2,3
,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリロニトリ
ル12.0gを徐々に滴下した。次いで、内温を約45
°Cに保ちながら6時間加?j+撹拌した。反応液をヘ
キサン300mQに注ぎ、析出物をろ取した。これをヘ
キサン、次いで水で洗炸し、無色の粉末として、■−シ
クロプロピルー3−シアノー1.4−ジヒドロ−4−オ
キソ−6,7,8−トルフルオロキノリン10.2gを
得た。
融へ:217〜218℃
赤外吸収スペクトル(KBr) νmax(cffl−
’ ):30BB。
’ ):30BB。
3050、2228.1813.15H,1519,1
481,1400、1343,1322,12911,
1255付近等核磁気共鳴スペクトル(CI]CQa)
δ: 1.18〜1゜48(4H,m)、 3.80〜
4.12(IH,m)、 ?、92〜8.15(tH,
m’)、 8.20(IH,s)元素分析値(C13H
7F3N20として)−計算値(%) C,59,1
0:H,2,137:N、IO,60分析値(%)
C,59,2+、H,2,55,N、10.68実施例
1 −4−オキソキノリン−3−カルボン の ゛1−エチ
ルー6−フルオロー1.4−ジヒドロ−7−C4,−(
3−オキソブチル)ピペラジン−1−イル〕−4−オキ
ソキノリンー3−カルボン酸(参考例2において合成し
た化合物)4.6gをクロロホルム150mQに溶解し
氷冷下にm−クロロ過安息香酸2.44gを加え、その
後室温で5蒔間撹拌した。反応液が約半酸になるまで減
圧下に&Ia縮し、析出物をろ取した。これをジメチル
ホルムアミド−水の混合溶媒から再結晶し、淡黄色針状
晶として標記化合物2.41gを得た。
481,1400、1343,1322,12911,
1255付近等核磁気共鳴スペクトル(CI]CQa)
δ: 1.18〜1゜48(4H,m)、 3.80〜
4.12(IH,m)、 ?、92〜8.15(tH,
m’)、 8.20(IH,s)元素分析値(C13H
7F3N20として)−計算値(%) C,59,1
0:H,2,137:N、IO,60分析値(%)
C,59,2+、H,2,55,N、10.68実施例
1 −4−オキソキノリン−3−カルボン の ゛1−エチ
ルー6−フルオロー1.4−ジヒドロ−7−C4,−(
3−オキソブチル)ピペラジン−1−イル〕−4−オキ
ソキノリンー3−カルボン酸(参考例2において合成し
た化合物)4.6gをクロロホルム150mQに溶解し
氷冷下にm−クロロ過安息香酸2.44gを加え、その
後室温で5蒔間撹拌した。反応液が約半酸になるまで減
圧下に&Ia縮し、析出物をろ取した。これをジメチル
ホルムアミド−水の混合溶媒から再結晶し、淡黄色針状
晶として標記化合物2.41gを得た。
融点=220°C伺近から褐色に着色し始め260〜2
64℃で溶けて分解 赤外吸収スペクトル(KBr) v fflax(Cm
−’ ) : 1725゜1829.1502.148
8.1438,1402.1382,1300,125
6伺近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ:1.4
4(3H、t、J=7Hz)、2.50〜3.90(8
H,m)、4.BO(20,q。
64℃で溶けて分解 赤外吸収スペクトル(KBr) v fflax(Cm
−’ ) : 1725゜1829.1502.148
8.1438,1402.1382,1300,125
6伺近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ:1.4
4(3H、t、J=7Hz)、2.50〜3.90(8
H,m)、4.BO(20,q。
J=7Hz) 、?、!8(lH,d、J=8Hz)、
?、70(IH,d、J=14Hz)、8.18(IH
,s)、8.88(lH,s) 、15.(14(IH
,bs)元素分析値(C16H18F N a o 4
として):計算イ直 (%) C,57,31
:H,5,4];N、12.53分析値(%) C,
57,47,H,5,37:N、12.68実施例2 の製造 ■−ジシクロプロピル−6−フルオロ1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−7−(4−(3−オキソブチル)ピペラ
ジン−1−イル〕キノリンー3−カルボン酸(#開閉5
9−172471に記載された方法に従って合成した)
6.8gにクロロホルム100dを加えて溶解後、m−
クロロ過安息香酸3.5gを加えて室温で一夜攪拌した
。溶媒を留去後、得られた残渣に酢酸エチル−クロロホ
ルム(1: 3)の混合溶液を加え、水冷下1時間撹拌
し不溶物をろ取した。これを、ジメチルホルムアミド−
水の混合溶媒から再結晶して、淡黄色針状晶として1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7
−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸3.1gを得た。
?、70(IH,d、J=14Hz)、8.18(IH
,s)、8.88(lH,s) 、15.(14(IH
,bs)元素分析値(C16H18F N a o 4
として):計算イ直 (%) C,57,31
:H,5,4];N、12.53分析値(%) C,
57,47,H,5,37:N、12.68実施例2 の製造 ■−ジシクロプロピル−6−フルオロ1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−7−(4−(3−オキソブチル)ピペラ
ジン−1−イル〕キノリンー3−カルボン酸(#開閉5
9−172471に記載された方法に従って合成した)
6.8gにクロロホルム100dを加えて溶解後、m−
クロロ過安息香酸3.5gを加えて室温で一夜攪拌した
。溶媒を留去後、得られた残渣に酢酸エチル−クロロホ
ルム(1: 3)の混合溶液を加え、水冷下1時間撹拌
し不溶物をろ取した。これを、ジメチルホルムアミド−
水の混合溶媒から再結晶して、淡黄色針状晶として1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7
−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸3.1gを得た。
融、3z : 235°C付近から徐々に着色し始め2
61〜265℃で発泡分解 赤外吸収スペクトル(KBr) v ma!(cm−’
) :1725゜1837 、150B 、 149
9.146B、1380.1339 、1298 、1
255付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ :1.
05〜1.50(4H,m)、2.40〜4.00(9
H,m)、7.55(IH。
61〜265℃で発泡分解 赤外吸収スペクトル(KBr) v ma!(cm−’
) :1725゜1837 、150B 、 149
9.146B、1380.1339 、1298 、1
255付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ :1.
05〜1.50(4H,m)、2.40〜4.00(9
H,m)、7.55(IH。
d、J=8Hz)、7.86(IH,d、J=14Hz
)、8.22(IH,s) 。
)、8.22(IH,s) 。
8.62(IH,s)、14.138(IH,s)。
元素分析値(CHFN Oとして)−計算値(%)
C,58,79:H15,22;N、12.10分析
値(%) C,58,7B、H15,23,)1,1
2.21ト記化合物2.0gに3N塩酸11−を加えて
加熱溶解した。これを室温まで冷却して析出した結晶を
ろ取し、エタノールで洗詐してl−シクロプロピル−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシ
ピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸・塩酸ff11゜8gを淡黄色針状晶として得
た。
C,58,79:H15,22;N、12.10分析
値(%) C,58,7B、H15,23,)1,1
2.21ト記化合物2.0gに3N塩酸11−を加えて
加熱溶解した。これを室温まで冷却して析出した結晶を
ろ取し、エタノールで洗詐してl−シクロプロピル−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシ
ピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸・塩酸ff11゜8gを淡黄色針状晶として得
た。
融点:222〜226℃(分解)
赤外吸収スペクトル(KBr) νmax(cm−’
) :3375゜2800.2340.2160.17
10.1B35,1510,1470.1265付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d+; )δ:1.
10〜1.48(40,m)、3.30〜4.10(9
H,m)、?、5f((IH,d。
) :3375゜2800.2340.2160.17
10.1B35,1510,1470.1265付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d+; )δ:1.
10〜1.48(40,m)、3.30〜4.10(9
H,m)、?、5f((IH,d。
J=8Hz)、?、82(IH,d、J=13.5Hz
)、8.08(IH,s)。
)、8.08(IH,s)。
8.58(lH,s) 、 15.04(IH,bs)
。
。
元素分析値(C,□H18FN304・HO・埼H20
として): 計算値(%) C,52,58:H,5,06;N、
10.82分析値(%)C,52,58:H15,28
:N、10.78実施例3 上ユ」jシし一見一」二つと乙ムオエニ」−一先二jヒ
ドロ−7−4−ヒ゛ロキシピペラジンー1一般蜀 ■−エチル−6,7,8−)リフルオロ−1゜4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(特開昭5
6−30964に記載された方法に従って合成した)4
.07gに1−ヒドロキシピペラジン2塩酸塩(参考例
1で合成した化合物)3.94g、!・リエチルアミン
21mQ及びジメチルスルホキシド30…9を加え、1
00℃で30分間加熱した。室温まで冷却し、水200
mflを加え、昂塩酸でPH7,0に調製した後、析出
した結晶をろ取し、水洗乾燥した。これをジメチルホル
ムアミド−水の混合溶媒から再結晶し、淡黄色針状晶と
して1−エチル−6,8−ジフルオロ−1、4−シヒト
D−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4
−オキソキノリン−3−カルボン酸4.3gを得た。
として): 計算値(%) C,52,58:H,5,06;N、
10.82分析値(%)C,52,58:H15,28
:N、10.78実施例3 上ユ」jシし一見一」二つと乙ムオエニ」−一先二jヒ
ドロ−7−4−ヒ゛ロキシピペラジンー1一般蜀 ■−エチル−6,7,8−)リフルオロ−1゜4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(特開昭5
6−30964に記載された方法に従って合成した)4
.07gに1−ヒドロキシピペラジン2塩酸塩(参考例
1で合成した化合物)3.94g、!・リエチルアミン
21mQ及びジメチルスルホキシド30…9を加え、1
00℃で30分間加熱した。室温まで冷却し、水200
mflを加え、昂塩酸でPH7,0に調製した後、析出
した結晶をろ取し、水洗乾燥した。これをジメチルホル
ムアミド−水の混合溶媒から再結晶し、淡黄色針状晶と
して1−エチル−6,8−ジフルオロ−1、4−シヒト
D−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4
−オキソキノリン−3−カルボン酸4.3gを得た。
融点;234°Cから褐色に着色し始め253°C〜2
60℃で発泡分解 赤外吸収スペクトル(KBr)νmay(cm−’ )
:3080゜2960.2850.1?27.lB1
4.1555.1511,1491,1471゜145
2付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ: 1.
48(3H1t、J=EiHz)、2.40−3.80
(8H,m)、4.40〜4゜80(2H,m) 、7
.80(IH,dd、J=12Hz、J=2Hz) 、
8.22(IH,s)、8.8Ei(IH,s)、14
.81(IH,bs)。
60℃で発泡分解 赤外吸収スペクトル(KBr)νmay(cm−’ )
:3080゜2960.2850.1?27.lB1
4.1555.1511,1491,1471゜145
2付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ: 1.
48(3H1t、J=EiHz)、2.40−3.80
(8H,m)、4.40〜4゜80(2H,m) 、7
.80(IH,dd、J=12Hz、J=2Hz) 、
8.22(IH,s)、8.8Ei(IH,s)、14
.81(IH,bs)。
元素分析値(C16H17F2N304として):計算
値(%) C,54,39;H,4,85:N、11
.85分析値(%) C,54,29;H,4,77
;N、11.93[−配化合物3.0gにジメチルホル
ムアミド75mQ及び3N塩酸15−を加え加熱溶解し
た。
値(%) C,54,39;H,4,85:N、11
.85分析値(%) C,54,29;H,4,77
;N、11.93[−配化合物3.0gにジメチルホル
ムアミド75mQ及び3N塩酸15−を加え加熱溶解し
た。
これを室温まで冷却して析出した結晶をろ取し、エタノ
ールで洗浄して淡黄色針状晶としてl−エチル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−才キソキノリン−3−
カルボン酸・塩酸塩3.1gを得た。
ールで洗浄して淡黄色針状晶としてl−エチル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−才キソキノリン−3−
カルボン酸・塩酸塩3.1gを得た。
融点:252〜265℃(分解)
赤外吸収スペクトル(KBr) vtsax(Cm−’
) :3040゜171f(,1815,1608,
1540,+518.1480.1450付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d[i)δ:1.4
8(3H。
) :3040゜171f(,1815,1608,
1540,+518.1480.1450付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d[i)δ:1.4
8(3H。
t、J=7Hz)、3.10 〜4.10(8H,m)
、4.40 〜4.80(2H,m)、7.88(IH
,dd、J=11Hz、J=2Hz)、8.83(IH
,s’l。
、4.40 〜4.80(2H,m)、7.88(IH
,dd、J=11Hz、J=2Hz)、8.83(IH
,s’l。
元素分析値(C17H1□F2N304・HQとして)
: 計算値(%) C,50,82:H,4,51;N、
10.46分析値(%) C,50,81,H,4,
52,N、10.38実施例4 6.7.8−)リフルオロ−1−(2−フルオロエチル
)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸(特開昭56−30964に記載された方法で合
成した)8.5gに1−ヒドロキシピペラジン・2塩酸
塩1.03g、トリエチルアミン35.6gおよびジメ
チルポルムアミF’85Jを加え100〜105℃−t
l”1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷
水5001IIQ中に注ぎ込み50%酢酸水溶液を加え
てpH7゜0に調製した。析出した沈殿物をろ取水洗後
、ジメチルホルムアミドから再結晶した。得られた淡黄
色針状晶にエタノール100−を加え1.5詩間還流し
た。その後室温まで冷却し不溶物をろ取して淡黄色[有
]I成品として6,8−ジフルオロ−1−(2−フルオ
ロエチル) −1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸3.7gを得た。
: 計算値(%) C,50,82:H,4,51;N、
10.46分析値(%) C,50,81,H,4,
52,N、10.38実施例4 6.7.8−)リフルオロ−1−(2−フルオロエチル
)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸(特開昭56−30964に記載された方法で合
成した)8.5gに1−ヒドロキシピペラジン・2塩酸
塩1.03g、トリエチルアミン35.6gおよびジメ
チルポルムアミF’85Jを加え100〜105℃−t
l”1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷
水5001IIQ中に注ぎ込み50%酢酸水溶液を加え
てpH7゜0に調製した。析出した沈殿物をろ取水洗後
、ジメチルホルムアミドから再結晶した。得られた淡黄
色針状晶にエタノール100−を加え1.5詩間還流し
た。その後室温まで冷却し不溶物をろ取して淡黄色[有
]I成品として6,8−ジフルオロ−1−(2−フルオ
ロエチル) −1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキ
シピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸3.7gを得た。
融点;220〜229℃(分解)
′赤外吸収スペクト/L/ (KBr) p may(
c1’ ) :3050゜2950.2850.1?1
8,1f124,1555,1513.1478付近等 核磁気共鳴スペクトル(IIMSO−ds )δ:2−
40〜3.80(8H,m)、4.50 〜5.30(
4H,m)、7.813(IH。
c1’ ) :3050゜2950.2850.1?1
8,1f124,1555,1513.1478付近等 核磁気共鳴スペクトル(IIMSO−ds )δ:2−
40〜3.80(8H,m)、4.50 〜5.30(
4H,m)、7.813(IH。
dd、J=12Hz、J=2Hz)、8.21(IH,
s)、8.83(IH,s)。
s)、8.83(IH,s)。
14.40(In、bs)。
元素分析値(C+eH+eF3N30a として):計
算値(%) C,51,75,H,4,34:N、1
1.32分析値(%) C,51,73,H,4,2
2;N、11.211−配化合物3.0gに3Nfi酸
75mΩを加えて加熱溶解した。これを室温まで冷却し
て析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄して淡黄色
針状晶として6,8−ジフルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピ
ペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸番塩酸塩1.7gを得た。
算値(%) C,51,75,H,4,34:N、1
1.32分析値(%) C,51,73,H,4,2
2;N、11.211−配化合物3.0gに3Nfi酸
75mΩを加えて加熱溶解した。これを室温まで冷却し
て析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄して淡黄色
針状晶として6,8−ジフルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピ
ペラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸番塩酸塩1.7gを得た。
融へ:210〜222°C(分解)
赤外吸収スペクトル(KBr)vmax(cll−’
) :3045゜1717.1820,155+、14
78.1280付近等核磁気共鳴スペクトル(DMSO
−d、 )δ:3.OO〜3.90(8H,m)、4.
50〜5.30(4H,m)、7.80(IH。
) :3045゜1717.1820,155+、14
78.1280付近等核磁気共鳴スペクトル(DMSO
−d、 )δ:3.OO〜3.90(8H,m)、4.
50〜5.30(4H,m)、7.80(IH。
dd、J=12Hz、J−2Hz)、8.84(IH,
s)。
s)。
光素分析値(CHFNO−HCl2−
H20として):
計算値(%) C,45,13,H,4,50,N、
9.87分析値(%) C,45,28,H,4,4
8;N、9.76実施例5 ■−ジシクロプロピル−67,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4=オキソキノリン−3−カルボン酸(
#開閉59−212474に記載された方法に従って合
成した)5.0gに1−ヒドロキシピペラジン・2塩酸
塩4.64g、トリエチルアミン8.9gおよびジメチ
ルスルホキシド25dを加え、130℃で45分間加熱
攪拌し・た。室温まで冷却し、析出した結晶をろ取し、
これに水20IIIQを加え50℃で1時間攪拌した。
9.87分析値(%) C,45,28,H,4,4
8;N、9.76実施例5 ■−ジシクロプロピル−67,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4=オキソキノリン−3−カルボン酸(
#開閉59−212474に記載された方法に従って合
成した)5.0gに1−ヒドロキシピペラジン・2塩酸
塩4.64g、トリエチルアミン8.9gおよびジメチ
ルスルホキシド25dを加え、130℃で45分間加熱
攪拌し・た。室温まで冷却し、析出した結晶をろ取し、
これに水20IIIQを加え50℃で1時間攪拌した。
不溶物をろ取し、これをジメチルポルムアミド−水の混
合溶媒から再結晶し、淡黄色のプリズム状結晶としてl
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸4.6gを得た。
合溶媒から再結晶し、淡黄色のプリズム状結晶としてl
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸4.6gを得た。
融点=223〜227℃(発泡分解)
赤外吸収スペクトル(KBr) pmai(cn+−’
) :3050゜2840.1735.1812.1
580.1478.1485.1320付近等 核磁気共鳴スペク) )Ii (DMSO−d、 )
8 : 1.10〜1.30(4H,m)、’2.42
〜3.80(8H,m)、4.10〜4゜20(IH,
Il)、7.84rlH,dd、J=14Hz、J=2
Hz)、8.08(IH,s’) 、8.50(18,
s)。
) :3050゜2840.1735.1812.1
580.1478.1485.1320付近等 核磁気共鳴スペク) )Ii (DMSO−d、 )
8 : 1.10〜1.30(4H,m)、’2.42
〜3.80(8H,m)、4.10〜4゜20(IH,
Il)、7.84rlH,dd、J=14Hz、J=2
Hz)、8.08(IH,s’) 、8.50(18,
s)。
元素分析値(C17H、□F2N304として):計算
値(%) C,55,813,H,4,8Ill;N
、11.50分析値(%) C,55,i30.H,
4,89;N、11.5111」−配化合物4.0gに
ジメチルホルムアミド100@Q及び3N塩酸20−を
加えて加熱溶解した。これを室温まで冷却して析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗浄して無色針状晶として
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−■、4−ジ
ヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−■−イル)
−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・塩酸塩4.0
gを得た。
値(%) C,55,813,H,4,8Ill;N
、11.50分析値(%) C,55,i30.H,
4,89;N、11.5111」−配化合物4.0gに
ジメチルホルムアミド100@Q及び3N塩酸20−を
加えて加熱溶解した。これを室温まで冷却して析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗浄して無色針状晶として
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−■、4−ジ
ヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−■−イル)
−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・塩酸塩4.0
gを得た。
融へ;250〜258℃(分解)
赤外吸収スペクトル(KBr) vmax(cm−I)
:3040゜3080 、1?2? 、 1713.
1820.IEt04 、 +513 、1450 、
1320付近等 核磁気共鳴スペクトル(DIIISO−d、 )δ・1
.10〜1.30(4H,m)、 3.00〜4.00
(9F1.m) 、7.84(IFI。
:3040゜3080 、1?2? 、 1713.
1820.IEt04 、 +513 、1450 、
1320付近等 核磁気共鳴スペクトル(DIIISO−d、 )δ・1
.10〜1.30(4H,m)、 3.00〜4.00
(9F1.m) 、7.84(IFI。
dd、J=12Hz、J=3Hz)、 8.88([H
,s)。
,s)。
元素分析値(C17H17F2N304・Hoとして)
: 計算値(%) C949,30,H,4,85,N、
10.78分析値(%’l C,49,2Ei、H0
4,88;N、10.74実施例6 1二」仁久刃ニム三e J+/二」−一炙二」乙l」ヨ
(ユニ1.4−ジヒドロ〜7−4−ヒドロキシピペラジ
ンの(1)〜(2)の■2程によりl−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−
ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−才キツキ/リ
ン−3−カルボン酸を得た。
: 計算値(%) C949,30,H,4,85,N、
10.78分析値(%’l C,49,2Ei、H0
4,88;N、10.74実施例6 1二」仁久刃ニム三e J+/二」−一炙二」乙l」ヨ
(ユニ1.4−ジヒドロ〜7−4−ヒドロキシピペラジ
ンの(1)〜(2)の■2程によりl−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−
ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−才キツキ/リ
ン−3−カルボン酸を得た。
(1)3−シアノ−■−クシクロプロピル−68−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペ
ラジン−1−イル)−4−オキツキ/リンの製造 l−シクロプロピル−3−シアノ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−6、7、8−1−リフルオロキノリン(参
考例3において合成した化合物)2.64gに1−ヒド
ロキシピペラジン・2塩酸用(参考例1で合成(7た化
合物)2.45g、 ジメチルスルホキシド20IW
ρおよびトリエチルアミン5.05gを加え、100℃
で4時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、水300−を
加え、析出物をろ取した。これを水洗し、#黄色粉末と
して、3−シアノ−1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ〜7−(4−ヒドロキシピペ
ラジン−1−イル)−4−才キソキノリン2.84gを
得た。ジメチルスルホキシドからドf結晶すると淡褐色
鉗成品として得られる。
ルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペ
ラジン−1−イル)−4−オキツキ/リンの製造 l−シクロプロピル−3−シアノ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−6、7、8−1−リフルオロキノリン(参
考例3において合成した化合物)2.64gに1−ヒド
ロキシピペラジン・2塩酸用(参考例1で合成(7た化
合物)2.45g、 ジメチルスルホキシド20IW
ρおよびトリエチルアミン5.05gを加え、100℃
で4時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、水300−を
加え、析出物をろ取した。これを水洗し、#黄色粉末と
して、3−シアノ−1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ〜7−(4−ヒドロキシピペ
ラジン−1−イル)−4−才キソキノリン2.84gを
得た。ジメチルスルホキシドからドf結晶すると淡褐色
鉗成品として得られる。
融点:約214℃(分解)
赤外吸収スペクトル(KBr) in+ax(cm−”
):3332゜3040、2844.2228.1B1
9.1593.1478.1453、1339.133
0.1319.1293.1289.1239付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ: 0.
92〜1.40(4H,m)、 2.42〜2.88
(溶媒のシグナルと重なる。 2H,n+)、 2.8
8〜3.80 (溶媒中の木のシグナルと重なる。 8
H,m)、 3.72〜4.12(IH,m)、 7.
54(IH,dd、 J=12Hz、 J=2Hz)、
8.11(IH,s)、 8.80(IH,s)元素
分析値(C1□H16F2N402として):計算値(
%’) C,58,!38:H,4,88:N、18
.18分析値(%’l C,58,!1B、:H,4
,137;N、15.93(2’) l−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ〜1.4−ジヒドロ−7−(
4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソキ
ノリン−3−カルボン酸の製造 3−シアノ−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン
−1−イル)−4−オキソキノリン1.04gに濃塩酸
30…交を加え100℃で7時間加熱槽拌した。減圧下
に反応液を濃縮乾固すると淡黄色の粉状残留物が得られ
た。これを水洗し、淡黄色の粉末として、1−シクロプ
ロピル〜6.8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソ
キノリン−3−カルボン酸・坩酸塩1.04gを得た。
):3332゜3040、2844.2228.1B1
9.1593.1478.1453、1339.133
0.1319.1293.1289.1239付近等 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d、 )δ: 0.
92〜1.40(4H,m)、 2.42〜2.88
(溶媒のシグナルと重なる。 2H,n+)、 2.8
8〜3.80 (溶媒中の木のシグナルと重なる。 8
H,m)、 3.72〜4.12(IH,m)、 7.
54(IH,dd、 J=12Hz、 J=2Hz)、
8.11(IH,s)、 8.80(IH,s)元素
分析値(C1□H16F2N402として):計算値(
%’) C,58,!38:H,4,88:N、18
.18分析値(%’l C,58,!1B、:H,4
,137;N、15.93(2’) l−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ〜1.4−ジヒドロ−7−(
4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソキ
ノリン−3−カルボン酸の製造 3−シアノ−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン
−1−イル)−4−オキソキノリン1.04gに濃塩酸
30…交を加え100℃で7時間加熱槽拌した。減圧下
に反応液を濃縮乾固すると淡黄色の粉状残留物が得られ
た。これを水洗し、淡黄色の粉末として、1−シクロプ
ロピル〜6.8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソ
キノリン−3−カルボン酸・坩酸塩1.04gを得た。
このものの赤外吸収スペクトルは実施例5で得られた1
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸11塩酸塩のそれ
に一致した。
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸11塩酸塩のそれ
に一致した。
次に1−記で得たl−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−才キソキノリン−3−カルホン
酸・塩酸塩1.00gを水40−に懸濁させ、これにト
リエチルアミン1.0gを加えて溶液とし、次いで、1
Nf1酸を加え溶液のpHを7.0に調整した。生じた
析出物をろ取水洗し、無色の粉末として、組成の1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−
才キソキノリン−3−カルボン酸0.85gを得た。こ
れをジメチルホルムアミド−水の混合溶媒から再結晶し
、淡黄色のプリズム状結晶として、1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−
ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸0.57gを得た。このものの融点
、赤外吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは実
施例5で得られた1−シクロプロピル−6゜8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸のそれに一致した。
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−才キソキノリン−3−カルホン
酸・塩酸塩1.00gを水40−に懸濁させ、これにト
リエチルアミン1.0gを加えて溶液とし、次いで、1
Nf1酸を加え溶液のpHを7.0に調整した。生じた
析出物をろ取水洗し、無色の粉末として、組成の1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−
才キソキノリン−3−カルボン酸0.85gを得た。こ
れをジメチルホルムアミド−水の混合溶媒から再結晶し
、淡黄色のプリズム状結晶として、1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−
ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸0.57gを得た。このものの融点
、赤外吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは実
施例5で得られた1−シクロプロピル−6゜8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラ
ジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸のそれに一致した。
実施例7(錠剤の製造)
以下−の通り、−錠中に1−エチル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1
−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(本発
明化合物A)100mgを含む錠剤を得た。
,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン−1
−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(本発
明化合物A)100mgを含む錠剤を得た。
〔処 )1 〕
成 分 配
合 邦」:薬(本発明化合物A) 10
0型部部コーンスターチ 46重量部
微結晶セルロース 100重量部ステアリ
ン酸マグネシウム 4重量部〔操作〕 4:薬、コーンスターチおよび微結晶セルロースに水を
加えて練合した。この練合物を篩に通して顆粒状に造粒
し乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウ
ムを混合し1錠250mgに打錠した。
合 邦」:薬(本発明化合物A) 10
0型部部コーンスターチ 46重量部
微結晶セルロース 100重量部ステアリ
ン酸マグネシウム 4重量部〔操作〕 4:薬、コーンスターチおよび微結晶セルロースに水を
加えて練合した。この練合物を篩に通して顆粒状に造粒
し乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウ
ムを混合し1錠250mgに打錠した。
実施例8(顆粒剤の製造)
以下の通り、■−ジシクロプロピル−68−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン
−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・
塩酸塩(本発明化合物E)を含む顆粒剤を得た。
−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペラジン
−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・
塩酸塩(本発明化合物E)を含む顆粒剤を得た。
成 分 配−一
合一−1−+薬(本発明化合物E) 200重
量部乳糖 185重量部コー
ンスターチ 109重量部ヒドロキシプ
ロピルセルロース 6重量部〔操作〕 生薬、乳糖およびコーンスターチを混合し、これに水1
20mQに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加
えて充分練合した。この練合物を20メツシユの篩に通
して造粒し乾燥した後、整粒を行って顆粒剤を得た。
合一−1−+薬(本発明化合物E) 200重
量部乳糖 185重量部コー
ンスターチ 109重量部ヒドロキシプ
ロピルセルロース 6重量部〔操作〕 生薬、乳糖およびコーンスターチを混合し、これに水1
20mQに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加
えて充分練合した。この練合物を20メツシユの篩に通
して造粒し乾燥した後、整粒を行って顆粒剤を得た。
実施例9(カプセル剤の製造)
以下の通り、lカプセル中に1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロ
キシピペラジン−1−イル)−4−才キソキノリン−3
−カルボン酸・塩酸塩(本発明化合物E)100mgを
含むカプセル剤を得た。
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロ
キシピペラジン−1−イル)−4−才キソキノリン−3
−カルボン酸・塩酸塩(本発明化合物E)100mgを
含むカプセル剤を得た。
成 分 配 合
量主薬(本発明化合物E) 100重量部コ
ーンスターチ 60重着部乳糖
35重型部ステアリン酸マグネ
シウム 5重量部〔操作〕 上記の各成分を充分混合し、この混合末の200II1
g宛をカプセルに充填してカプセル剤を得た。
量主薬(本発明化合物E) 100重量部コ
ーンスターチ 60重着部乳糖
35重型部ステアリン酸マグネ
シウム 5重量部〔操作〕 上記の各成分を充分混合し、この混合末の200II1
g宛をカプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例to−13(錠剤の製造)
下薬として本発明化合物Aの代りにそれぞれl−シクロ
プロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4
−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−才キソキノ
リン−3−カルボン酸・塩酸塩(本発明化合物B)、1
−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7
−(4−ヒドロキシピベラジンー1−イル)−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸・塩酸1t!(本発明化合
物C’)、6.8−ジフルオロ−1−(2−フルオロエ
チル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペ
ラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸・塩酸塩(本発明化合物D)あるいは1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソ
キノリン−3−カルボン酸・塩酸塩(本発明化合物E)
を用いる他は実施例7の場合と同様にして、−・錠中に
それぞれ本発明化合物B、本発明化合物C1木発明化合
物りまたは本発明化合物Eを100mg含む錠剤を得た
。
プロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4
−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−才キソキノ
リン−3−カルボン酸・塩酸塩(本発明化合物B)、1
−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7
−(4−ヒドロキシピベラジンー1−イル)−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸・塩酸1t!(本発明化合
物C’)、6.8−ジフルオロ−1−(2−フルオロエ
チル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−ヒドロキシピペ
ラジン−1−イル)−4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸・塩酸塩(本発明化合物D)あるいは1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−4−オキソ
キノリン−3−カルボン酸・塩酸塩(本発明化合物E)
を用いる他は実施例7の場合と同様にして、−・錠中に
それぞれ本発明化合物B、本発明化合物C1木発明化合
物りまたは本発明化合物Eを100mg含む錠剤を得た
。
Claims (12)
- (1)下式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中、Rはエチル基、2−フルオロエチル基またはシ
クロプロピル基を表わし、Xは水素原子またはフッ素原
子を表わす。) で示されるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容される塩。 - (2)Rがエチル基であり、Xが水素原子である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 - (3)Rがシクロプロピル基であり、Xが水素原子であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (4)Rがエチル基であり、Xがフッ素原子である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 - (5)Rが2−フルオロエチル基であり、Xがフッ素原
子である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (6)Rがシクロプロピル基であり、Xがフッ素原子で
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (7)下式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中、Rはエチル基、2−フルオロエチル基またはシ
クロプロピル基を表わし、Xは水素原子またはフッ素原
子を表わす。) で示されるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。 - (8)Rがエチル基であり、Xが水素原子である特許請
求の範囲第7項記載の抗菌剤。 - (9)Rがシクロピロピル基であり、Xが水素原子であ
る特許請求の範囲第7項記載の抗菌剤。 - (10)Rがエチル基であり、Xがフッ素原子である特
許請求の範囲第7項記載の抗菌剤。 - (11)Rが2−フルオロエチル基であり、Xがフッ素
原子である特許請求の範囲第7項記載の抗菌剤。 - (12)Rがシクロプロピル基であり、Xがフッ素原子
である特許請求の範囲第7項記載の抗菌剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/913,382 US4686221A (en) | 1985-10-01 | 1986-09-30 | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same |
EP86113506A EP0220523A3 (en) | 1985-10-01 | 1986-10-01 | Novel quinolinecarboxylic acid compounds, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21937985 | 1985-10-01 | ||
JP60-219379 | 1985-10-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62174055A true JPS62174055A (ja) | 1987-07-30 |
Family
ID=16734494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61102568A Pending JPS62174055A (ja) | 1985-10-01 | 1986-05-02 | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62174055A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022502413A (ja) * | 2018-09-26 | 2022-01-11 | メレオ バイオファーマ 1 リミテッド | アルコキシメチレン−ベンゾイルアセトニトリルの調製のための合成方法 |
-
1986
- 1986-05-02 JP JP61102568A patent/JPS62174055A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022502413A (ja) * | 2018-09-26 | 2022-01-11 | メレオ バイオファーマ 1 リミテッド | アルコキシメチレン−ベンゾイルアセトニトリルの調製のための合成方法 |
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