KR880002688B1 - 항생물질의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1도는 CL 1565-A 나트륨염의 MeOH에서 자외선 흡수 스텍트럼을 나타냄.
제2도는 CL 1565-A 나트륨염의 KBr에서 자외선 흡수 스펙트럼을 나타냄.
제3도는 CL 1565-A 나트륨염의 D2O에서 360MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타냄.
제4도는 CL 1565-A 나트륨염의 D2O에서 13c-헥자기 공명 스펙트럼을 나타냄.
본 발명은 CL 1565-A, CL 1565-B 및 CL 1565-T로 지칭하는, 항종양제인 신규의 인-함유 항생물질 및 그것의 허용염과 그 제조방법 및 그것의 사용방법에 관한 것이다. 특히 본 발명의 방법은 본 발명의 CL 1565 복합물을 제조하기 위하여 스트랩토 마이세스종(Streptomyces sp.), 분리물 ATCC 31906을 사용하는 발효공정에 관한 것이다. CL 1565 항생물질의 세가지 구조, 즉 CL 1565-A, CL 1565-B 및 CL 1565-T는 1, 2a 및 2b로 각각 표시된다.
CL 1565-A, CL 1565-B 및 CL 1565-T에 대해 주어진 식 1, 2a 및 2b의 구조식은 본 발명의 출원일 시점에서 본 발명자들에게 알려진 이 화합물들의 구조들중 가장 대표적인 것이다. 이 구조식들은 CL 1565-A, B 및 T 및 그것의 일부 유도체들의 물성 및 스펙트럼 특성을 비교하여 얻어진 것이다. 예로써, X-선 결정학 등에서 얻은 것과 같은 부수적인 물리적 측정치로 얻은 식 1, 2a 및 2b로 표시되는 구조가 장차 수정될 수도 있을 것이다. 이 구조식들의 보안이나 수정도 본 발명의 범주에 포함될 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 여러가지염을 함유한 조성물 혹은 종양 질병치료시 다른 항종양제와 혼합된 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, CL 1565 화합물은 CL 1565 복합물을 생산하는 스트렙토마이세스 종 분리물 ATCC 31906을 적합한 영양배지에서 인공건조하에 CL 1565 화합물 또는 화합물들 (특히 CL 1565-A, CL 1565-B, CL 1565-T)이 대량으로 생성될때까지 배양한 후 하나이상의 화합물을 유리산 혹은 염형태로 분리함으로써 생산된다.
본 발명의 목적에 적합한 스트렙토마이세스종은 브라질, 사웅파울로에서 채집된 토양샘플에서 발견되었다. 이 미생물은 적합한 한천판 배지를 사용하는 토양샘플에서 분리되었다. 이 같은 배지의 보기로는 인산 칼륨, 황산마그네슘 및 황산철 및 글리세롤과 아스파라진과 같은 탄소기재와 같은 것을 함유한 것이었다. 토양은 한천배지상에 가하기 저에 탄산 탈슘으로 처리되고 양호한 온도조건하에 배양하여 토양미생물들이 나타나도록한다.
CL 1565 복합물 생산 미생물은 스트렙토마이세스의 미확인 종으로서 록크빌, 매릴랜드 20852에 주소를 둔 미국 모식균 배양수집소(ATCC)에 기탁되어 ATCC 31906호로 영구히 보존될 것이다. CL 1565-A와 그 동종물을 생산하는 이 미생물은 와르너-람베르트/파크-데이비스 배양 시험소(Warner-Lambert/Parte-Daris Culture Laboratory)에서 동결건조 튜브, 냉동 바이알 및 토양시험관에 휴지성 배양물로 보관되어 있으며 분리물 WP-426으로 명명되어 있다. 또한 이 미생물은 1983년 4월 21일 한국 종균협회에 KFCC 10041호로 수탁되었다.
항종양 화합물 CL 1565-A 및, CL 1565-B와 CL 1565-T를 비롯하여 밀접한 관계에 있는 동종물들이 조절 조건하에 호기성 발효중 분리물 WP-426에 의해 생산된다. 발효배지는 탄소, 질소, 무기물 및 성장인자로 구성된다. 적합한 탄소원 보기로는 세레토스, 만노스, 프럭토스, 자일로스, 리보스 및 글리세롤과 같은 당류, 혹은 덱스트린, 전분, 옥수수 가루 및 유장과 같은 화합물을 함유하는 탄수화물이 있다. 탄소원의 정상적인 양은 0.1에서 10중량 퍼센트이다.
질소원은 천연의 무기, 유기 혹은 혼합된 무기-유기물이다. 그 화합물의 보기로는 면씨박, 땅콩박, 옥수수점분, 콘스팁리쿼, 용성증류물, 콩박, 펩톤화된 밀크 및 여러가지 암모늄염이 있다. 첨가 정상량은 0.1에서 5% 이지만 약간 더 높은 양도 사용될 수 있다.
발효배지에서 무기물과 성장인자의 함유가 CL 1565-A 및 그 동종물의 생산에 도움을 준다. 무기물의 보기로는 인산칼슘, 염화나트륨, 황산철, 탄산칼슘, 염화코발트 및 황산아연이 있다. 성장 인자는 여러 효모와 밀크등을 포함한다. CL 1565-A와 그 동종물의 바람직한 생산 방법은 침지배양 발효에 의한 것이다. 본 발명의 구체적 실시에 있어서, 발효성분은 용액상태로 제조되며 고압 혹은 증기 가열로 살균된다. 그 수용성 배지의 pH는 4와 8사이가 바람직하다. 발효배지는 16과 45℃ 사이의 적합한 온도로 냉각되며, 이후 적합한 배양물을 접종시킨다. 발효는 통기와 교반하에 행하고 CL 1565-A의 최대생산은 대개 2일에서 10일에 도달된다. 고체 상태에서 발효가 또한 CL 1565-A 및 그 동종물 생산에 있어서 사용될 수 있다.
침지 배양법에서, 발효는 진동 플라스크 혹은 고정 탱크발효조에서 행한다. 진동 플라스크에서는, 그 플라스크를 진동시켜 배지와 공기의 혼합이 일어나게 함으로써 통기시킨다. 공정 발효조에서는, 디스크 터빈, 날개달린 디스크, 개방터빈, 혹은 마린프로펠러형의 임펠러로 진탕시킨다. 공기 혹은 산소를 발효 혼합물에 주입시켜 통기가 이루어지게 한다.
다음 실시예는 CL 1565-A 및 그 동족물이 생산되는 바람직한 방법을 예시하는 것이다. 서술된 공정은 다양한 변형이 가능하며 그 어떠한 최소의 이탈 또는 확장은 본 발명의 법주에 속하는 것으로 간주되어야 한다.
[실시예 1]
종균 성장 및 진탕 플라스크발효
휴지기 배양물을 CIM-23 한천경사 배지에 옮기고 28℃로 7-14일 배양한다. 일부 배양물을 5ml의 ARM 1550 종균배지를 지니는 18×150mm 튜브에 접종한다. 24℃로 3-4일간 진탕하였다.
주 : 탄산칼슘 첨가전 수산화나트륨으로 pH를 7.5로 조절한다. 종균 튜브에서 일부(1ml)의 미생물을 50ml의 SM 64 생산배지를 함유한 300ml 엘렌마이어(Erlenmeyer) 진탕 플라스크에 옮겼다. 접종된 플라스크를 5일간 24℃에서 180RPM의 회전식 진탕기(2" 드로우)를 사용하여 배양한다. 발효 5일 후 발효비어(beer)는 갈색이고, 균사체가 외관상 과립체이고 발효 비어의 pH는 약 5.5이었다.
SM 64생성배지
유장(Kroger 목장) 34.0부피%
덱스트린(아미덱스 B 411) 1.5중량%
아메리칸 메이즈
파마메디아(Pharmamedia)
(Traders Protein)431307 1.5중량%
증류수
주 : pH는 수산화나트륨으로 6.5로 조정함.
CL 1565-A와 그 동종물을 지니는 발효브로스를 1 : 100 희석으로 L 1210 마우스 백혈구 세포에 대하여 실험관적으로 분석한다. L 1210 세포 대조에 비교되는 0-50% 세포성장은 활성을 나타내는 것으로 간주되는데 0%가 가장 활성인 것으로 간주된다. 두 실험용 진탕 플라스크 발효물의 세포독성은 다음과 같다. :
상기 발효브로스를 한천-디스크 법으로 몇몇 미생물에 대하여서도 또한 실험하였다. 그 조 브로스는 네이세리아 가타라리스(Neisseria catarrhalis) 03596, 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 02482, 바실러스 서브티리스(Bacillus subtilis) 04555, 클레옥케라 브레비스(Kloeckera brevis) M 1378, 로도토루라 글루티니스(Rhodotorula glutinis) M 1384, 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae) 01525 및 페니실리움 아베라네움(Penicillium avellaneum) M 2988에 대하여 활성인 것으로 나타났다.
[실시예 2]
200갈론 발효조에서의 발효
[종균성장]
약 1ml의 배양 현탄액을 지닌 냉동 바이알을 접종원으로 사용한다. 냉동 바이알의 내용물을 녹이고, SD-05 종균배지 500ml를 함유하는 2리터짜리 엘렌 마이어 플라스크에 옮긴다. 24℃에서 46-48시간 130rpm 속도의 회전식 진탕기에서 배양한다.
SD-05 종균배지
암베렉스 1003(Amber 실험소) 0.5
글루코스모노하이드레이트(세레로스) 0.1
덱스트린-아미덱스 B 411(콘생산물) 2.4
N-Z케이스(Case)(Humko Sheffield) 0.5
분산건조 용성육(Spray Dried Meat Sdubles)(Daylin 실험소) 0.3
탄산칼슘 0.2
증류수
48시간후 종균 플라스크의 내용물을 SD-05 종균배지 16리터를 함유한 30리터짜리 스테인레스스틸 발효조에 옮긴다. 접종된 발효조를 18-24시간 동안 24℃에서, 300rpm으로 교반시키고 1VVM 속도로 공기를 스파지한다. 이것을 200갈론 생산 발효조 접종에 사용한다.
[생산 발효조]
160갈론의 SM 64를 함유하는 200갈론 발효조를 40분간 121℃에서 증기 가열하여 살균한다. 그 배지를 24℃로 냉각시킨후 30리터종균 발효조로 부터의 약 16리터의 미생물 성장물과 접종시킨다. 접종된 배지를 5일에서 7일간 24℃, 190rpm 진탕과 1VVM의 공기 스파지하에 발효시킨다. 항포말제 다우코닝(Dow Corning) "C"와 폴리글리콜 P-2000을 사용하여 포말을 통제한다.
CL 1565-A 및 적어도 두개의 관련 항종양 항생제 즉, CL 1565-B 및 CL 1565-T 생산은 pH 및 침전 퍼센트 성장과 같은 발효매개 변수를 실험 관내 L 1210 마우스 백혈구 세포 및 후술되는 고압 액체 크로마토그라피 공정에 의해 기록함으로써 발효사이클 전체에 걸쳐 모니터된다. 200갈론 발효조내 발효프로필의 예는 다음과 같이 나타낸다.
이 발효조는 발효 142시간후 140갈론의 수확부피로 수거되었다.
CL 1565-A의 분리
[실시예 3]
상기 발효로 부터 수거된 비어를 34kg의 셀라이트(Celite) 545와 혼합하고 플레이트와 프레임 필터 프레스로 필터처리 하였다. 여액(473 리터)을 120리터의 HP-20 수지를 함유하는 30.5cm (O.D) 칼럼(Gillies International Inc. La Jolla California)로 삼투시킨다. 그 수지를 물(605 리터), 90 : 10의 물 : 메탄올(170 리터)로 세척하였다. 대부분의 CL 1565-A를 80 : 20의 물 : 메탄올로써 그 수지로 부터 용출시킨다. 후술하는 바와 같이 실시된 고압 크로마토그래프 분석(HPLC)는 다음 용출프로필을 나타내었다.
용출물 #2와 #3을 별도로 농축, 동결건조하면 90.2g과 78.7g의 진갈색 고체가 산출된다. 이 생성물을 결합하고 3리터의 물에 용해시킨다. 이 결과 용액을 27리터의 메탄올에 교반하면서 첨가하였다. 5℃ 하룻밤 정치후, 혼합물을 여과시키고 그 침전물을 5리터의 메탄올로 세척한다. 여액과 세척물을 결합하고, 진공 농축후 동결건조하면 104.5g의 고체가 산출된다. 1.5리터물중의 그 생성물의 일부(95그람)을 천천히 17리터의 1-프로판올에 혼합하면서 첨가하였다. 한시간후 혼합물을 여과처리하고 그 침전물의 2리터의 1-프로판올로 세척한다. 여액과 세척물을 결합하고, 농축, 동결건조하면 HPLC 분석에 의하면 약 15g의 CL 1565-A를 함유하는 고체 57g이 제공된다.
이것을 7.6cm (O.D)칼럼에 포함된 1.2리터의 40μ m C18-실리카겔(Analytichem International, Inc., Harbor City, California)상에 약 15g 롯트(lot)로 크로마토그라피 처리하였다. 사용된 용출제는 0.005M의 pH 4.5암모늄 아세테이트 완충제와 아세토니트릴을 함유하는 0.005M의 pH 4.5 암모늄 아세테이트이었다. 수거된 분획물을 HPLC로 분석한다. CL 1565-A를 함유하는 분획물을 혼주, 농축하고 동결건조하였다. 그 결과의 생성물 일부(570mg)를 Prep-Parm-500/C18칼럼이 장치된 Prep LC/System 500장치(Waters Instruments, Inc., Milford, Massachusetts)를 사용하여 재(re) 크로마토그래프화하고, 10%의 아세토니트릴을 함유하는 0.1M의 pH 6.5 인산염 완충액을 용출제로 사용하여 용출시킨다. 약 375mg의 CL 1565-A를 함유하는 주요분획을 혼주(pool)하고 진공하에 농축시킨다. 수용액을 200ml의 HP-20 수지가 물중에 채워진 칼럼으로 통과시킨다. 수지를 140ml의 물로 세척하고 칼럼에 남은 CL 1565-A를 350ml의 50% 메탄올로 용출시킨다. 용출물을 진공 농축하고 35ml의 다우웩스(Dowex)-50×2(Na+)을 함유하는 칼럼으로 통과시킨다. 용출물(pH 5.5)과 수지 수세물을 결합하고 동결건조하여 나트륨염으로 분리된, 180mg의 정제된 CL 1565-A를 수득한다.
이 생성물을 분석하면 1.0몰의 CL 1565-A 유리산당 약 1.3몰의 나트륨이 함유됨을 나타낸다. 유리산(CL 1565-A, CL 1565-B와 CL 1565-T)은 불안정하므로, 나트륨염형태와 같은 염형태로, 바람직하게는, 1.0몰의 유리산당 약 1.0에서 약 2.0몰의 나트륨을 갖는 염으로 분리하는 것이 바람직하다.
[실시예 4]
상술한 바와 같이 제조된 여과된 비어(719 리터)를 30.5cm (O.D)칼럼에 충진된 31 리터의 다우웩스-1×2(염화물형태)로 통과시킨다. 용출물과 연속수세물은 추적될만한 양의 CL 1565 성분을 함유하지 않았다. 본 명세서에 설명된 전체 비율은 용매시스템으로서 0.1M의 pH 인산염 완충액(Na+)-아세토니트릴(88 : 12)를 사용하는, 후술하는 HPLC 법으로 모니터하였다. 다우웩스-1 수지를 1M 염화나트륨-메탄올(1 : 1)로 용출하고 그 용출물을 10리터짜리 분획 2개와 15리터짜리 분획 6개로 수거하였다. 대부분의 CL 1565-A, CL 1565-B, CL 1565-T 및 소량의 부수적인 CL 1565 성분들이 2 내지 6개의 용출물에서 나타났다. 이 분획물들을 결합하고 246 리터 아세톤으로 희석한다. 5℃로 하룻밤 보관한다. 맑은 상청액을 제거하고, 16리터로 진공농축한다. 이 농축물을 동결건조하면 800g의 고체가 제공된다. 이 생성물(740g)을 동일한 방법으로 분리된 유사생성물 552g에 가하고 그 결합된 고체를 20리터의 물에 용해시킨다. 이 용액(pH 6.0)을 15cm (O.D)칼럼에 함유된 50리터의 HP-20 수지상에서 크로마토그라피처리한다. 175리터의 물로 HP-20칼럼을 용출하여 대부분의 CL 1565-T 및 모든 소량의 보다 극성인 CL 1565 성분을 제거한다. 대부분의 CL 1565-A 성분은 100리터의 메탄올-물(15 : 85)로 용출하고 : CL 1565-B 및 잔존하는 CL 1565-A는 83리터의 메탄올 : 물(50 : 50)으로 용출시킨다. CL 1565-A가 가장 많은 용출물을 결합, 농축 동결건조하여 HPLC 분석에 의하면 약 110g의 CL 1565-A가 함유되어 있는 고체 123g이 얻어졌다.
이 생성물의 75 그람을 2리터의 0.05M pH 6.8 인산염 완충액에 용해하고 15cm(O.D)칼럼에서 0.05M pH 6.8 인산염 완충액(Na+)에 충진된 52리터(25kg)의 100μ m C18역상 실리카겔(Analytichem International, Inc. Harbor City, California) 상에서 크로마토그라피로 정제하였다. 그 칼럼을 점증하는 양의 아세토니트릴(4.0-6.5%)을 함유하는 0.05M의 인산염완충액으로 전개시킨다. 초기 분획물은 주로 CL 1565-T와 부수적 소량의 보다 극성인 CL 1565을 함유한다. CL 1565-A 성분의 대부분을 연속적인 분획물에서 용출시킨다. 유일한 UV-흡수성분으로서 CL 1565-A를 함유하는 분획물들을 혼주하고 20리터로 진공하에서 농축하였다. 이 농축물을 5℃에서 하룻밤 보관하고 침전된 무기염을 필터로 여과한다. 여액을 28리터의 HP-20수지를 함유하는 15cm(O.D)칼럼상에 부가한다. 수지를 수세하고 (물 66리터) CL 1565-A를 42리터의 메탄올-물(50 : 50)으로 용출시킨다. 대부분의 CL 1565-A를 함유하는 용출물을 결합(26리터), 농축, 동결건조하여 무기 불순물을 함유하는 CL 1565-A 34g을 얻는다. 그 무기 불순물은 생성물을 메탄올에 용해하고 (50 내지 100mg/ml로)불용성 물질을 여과 제거한후 여액에 물을 가하여 수용성 용액으로 전환시키고 진공농축한다. CL 1565-A의 최종정제는 HP-20수지상에 수용성 농축물을 크로마토그라피처리하여 행한다.
[부수적 CL 1565 성분의 분리]
C18-실리카겔 혹은 HP-20수지상에서 CL 1565 비어로 부터 얻은 농축물을 조심스럽게 크로마토그라피 처리하여서 CL 1565-A 이외의 CL 1565 성분을 함유하는 분획을 얻는다. 여섯개이상의 성분이 HPLC로 추적될 수 있으며 자외선 흡수 스펙트럼이 유사하므로 CL 1565-A에 관련된다. 이 성분들중 두가지, 즉 CL 1565-B 및 CL 1565-T는 거의 순수한 화합물로 분리되었다. CL 1565 성분 A, B 및 T는 다양한 비율의 아세토니트릴을 함유하는 0.05M-0.10M 인산염 완충액을 1.5ml/분의 유속으로 사용하는 μ BondapakmC18-실리카겔 칼럼(3.9mm I.D×30cm)상에서의 HPLC와 254mm에서 자외선 흡수에 의한 검출법으로 쉽게 구별될 수 있다. 상기 HPLC 조건을 사용하는 CL 1565-A, B 및 T의 전형적인 지속시간은 다음표와 같다.
* 0.05M의 pH 7.4인산염 완충액-아세토니트릴(87 : 13)
** 0.05M의 pH 7.4 인산염 완충액-아세토니트릴(78 : 22)
조 비어는 사용되는 용매가 0.01M의 pH 6.8 인산염 완충액 아세토니트릴(88 : 12)임을 제외하고 상기와 동일한 방법으로 분석될 수 있다. 이 경우, 2ml/분의 유속에서 CL 1565-T, CL 1565-A 및 CL 1565-B의 지속시간은 각각 약 2.7, 5.0 및 12분 이상이다.
CL 1565-T는 HP-20수지와 역상 실리카겔로 부터 CL 1565-A 보다 빨리 용출된다. 이것은 HP-20 수지를 사용하는 실시예 4에서 설명된 C18-실리카겔 칼럼의 초기분획으로 부터 분리될 수 있다. CL 1565-B는 HP-20 수지와 역상 실리카겔에서 CL 1565-A 보다 늦게 용출된다. CL 1565-A는 상기 실시예 4에 서술된 다우웩스-1 생성물을 HP-20 크로마토그라피할때 50% 메탄올로써 용출된다. 이 성분은 HP-20상의 재크로마토그래프화와 CL 1565-A의 정제에 대하여 서술된 것과 거의 동일한 방법의 40μ m C18-실리카겔상의 크로마토그라피에 의해 가장 잘 분리될 수 있다.
[CL 1565-A, 나트륨염의 물성]
메탄올내 자외선 흡수 스펙트럼(제1도)
259와 278nm에서 굴절을 나타내며 λ max268nm(a1=805)
KBr에서 적외선 흡수 스펙트럼(제2도)
주요흡수 : 3400, 1710, 1630, 1420, 1387, 1260, 1155, 1090, 1060, 975, 920, 820 및 775cm
광학적 회전[α]23+28.2(0.1M의 pH 7인 산염 완충액중에서 1.0%)
원소분석 C19H27.7O10Na1.3P에 대한
계산치 : C, 47.84% ; H, 5.86% ; Na, 6.27% ; P, 6.49%
실측치 : C, 48.01% ; H, 5.88% ; Na, 6.05% ; P, 6.3%
질량 스펙트럼(고속원자 충격에 의함)
[C19H25Na2O9P+H]+에 대한 계산치=m/z 475
[C19H26NaO9P+H]+에 대한 계산치=m/z 453
실측치 : m/z 475,435
D2O 내 360MHz 양성자 자기공명 스펙트럼(제3도)
(s=단일, d=이중, t=삼중, m=다중)
1.29s(3H), 1.58t(1H), 1.70m(1H), 2.49-2.58m(2H), 4.13-4.18m(3H), 4.86t(1H), 5.09m(1H), 5.53t(1H), 5.9-6.0m(4H) 6.14t(1H), 6.32t(1H), 6.55t(1H), 6.75dd(1H), 및 7.09m(1H) (소디움 2.2-디메틸-2-실라팬탄-5-설포네이트(DSS)로 부터의 다운필드 ppm).
D2O 중 13c-헥자기 공명 스펙트럼(제4도)
주요 시그널 :
칼럼 : μ BondapakmC18실리카겔(3.9mm I.D.×30cm)
용매 : 0.005M의 pH 7.3 인산나트륨 완충액-아세토니트릴(90 : 10)
유속 : 2ml/분
추적 : 254mm에서 자외선 흡수
지속시간 : 2.8분
[항균활성]
500μ g의 CL 1565-A/ml를 함유하는 수용액으로 함침된 페이퍼 디스크(12.7mm 직경)를 지시된 미생물이 접종된 한천판상에 위치시킨다. 28℃로 하룻밤 배양후, 다음의 억제범위를 관찰하였다.
실험관내에서 L 1210 백혈구 세포에 대한 CL 1565-A의 활성 : ID50=0.78μ g/ml
마우스내 P 388 임파성 백혈병에 대한 CL 1565-A의 생체내 항 종양 활성
실험법은 Cancer Chemother.Reports 3 : 1-87(파트 3), 1972에 서술된 것에 의한다.
CL 1565-T, 나트륨염의 물성
메탄올내 자외선 흡수 스펙트럼
λ max268에서 ㅅ-9'=774이고 260과 278nm에서 굴절이 있고 제1도와 거의 동일함.
KBr에서 적외선 흡수 스펙트럼
주요 흡수 : 3400, 1715, 1630, 1380, 1260, 1090, 970, 830 및 770cm-1
질량스펙트럼(고속원자 충격에 의함)
D2O 내 360MHz 양성자 자기 공명스펙트럼 ; CL 1565-T의1H-NMR스펙트럼은 4.34ppm에서 이중선으로 나타나는 특이한 하나의 양성자 시그널을 보이며 DSS로부터 2.2-3.2ppm 다운필드 사이에서 시그널이 전혀 없다는 것 이외에는 CL 1565-A의1H-NMR스펙트럼과 매우 동일하다.
CL 1565-T, 나트륨염의 주요 시그널 : (s=단일 d=이중 t=삼중, m=다중)
1.30s(3H), 1.55-1.64m (1H), 1.73t(1H), 4.13-4.20m(1H), 4.16d(2H), 4.34dd(1H), 4.94t(1H), 5.09dd(1H), 5.55t(1H), 5.89-6.06m(3H), 6.16m(2H), 6.36t(1H), 6.56t(1H), 6.76dd(1H), 7.14dd(1H) (DSS로부터 ppm 다운필드)
D2O중에서 90.4MHz 13c-헥자기 공명 스펙트럼 :
* TMS로부터 ppm 다운필드
마우스의 P388 임파성 백혈병에 대한 CL 1565-T의 생체내 항종양 활성
CL 1565-B, 나트륨염의 특성
메탄올에서 자외선 흡수 스펙트럼 259와 277nm에서 굴절을 지닌 λ max 267nm(a1: 805)
KBr에서 적외선 흡수 스펙트럼
주요흡수 : 1720, 1640, 1385, 1200, 1060, 970 및 820cm-1D2O에서 360MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼
주요시그널 : (s=단일, d=이중, t=삼중, m=다중)
1.32s(3H), 1.58t(1H), 1.72t(1H), 1.79d(3H), 2.45-2.68m(2H), 4.15t(1H), 4.89t(1H), 5.10m(1H), 5.49t(1H), 5.83-6.21m(6H), 6.50-6.64m(2H), 7.06-7.13m(1H)(DSS에서 ppm 다운필드)
D2O중 90.4MHz 13C-핵자기 공명 스펙트럼.
* TMS중에서 ppm 다운필드
마우스의 P388 임파성 백혈병에 대한 CL 1565-B의 생체내 항종양 활성
CL 1565-A와 그것의 동종물은 나트륨, 칼륨, 칼슘 혹은 마그네슘과 같은 여러가지 금속염 혹은 적합한 유기아민으로부터 형성된 암모늄염(들)과 같은 기타 다른 염을 함유하는 약학 조성물 형태로 항균 및 항종양활성에 사용될 수 있다. 그 약학적 조성물은 화합성의 약학적 허용 담체와 함께 사용된다. 그 조성물은 또한 다른 활성 항균제 및/또는 항종양제를 함유할 수 있다. 그 종성물은 투여 경로에 적합한 약학적 형태로 제조될 수 있다. 그 조성물의 예는 정제, 캡슐, 필(환제)분말 및 입자와 같은 고체 조성물, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서와 같은 액체 조성물 및 살균용액, 현탁액 또는 유탁액과 같은 비경구적 투여용 제조물 등이다.
항균제로서 사용시, 조성물은 활성 성분의 농도가 처리되는 특정 미생물에 대한 최소 저해농도 이상이 되도록 투여한다.
하기 실시에들은 질병치료시 CL 1565-A, CL 1565-B 및 CL 1565-T 중 하나 이상의 생성물을 함유하는 약학적 조성물을 예시한다.
[실시예 A]
비경구용으로, 75mg의 CL 1565-A, 나트륨염을 함유하는 살균 및 동결건조 된 생성물을 그 화합물용액으로부터 제조한다(주사될 수 있는 증류수중에서).
[실시예 B]
CL 1565-A, 나트륨염…75mg
소디움 아스코르베이트…33mg
상기 성분을 살균 바이알에 가한다. 상기 혼합물을 통상의 방법으로 생리적 염수에 용해하여 주사액을 제조한다. 완충제는 필요에 따라 가할 수 있다.
[실시예 C]
CL 1565-A 나트륨염(1000mg)과 소디움 아스코르베이트(440mg)을 100ml물에 용해한다. 살균필터에서 그 용액을 여과 처리하고 예비 살균된 바이알에 무균적으로 가하고 동결건조한다.
예비살균된 마개로 질소 대기하에 바이알을 봉하고 5℃이하에서 보관한다.
다른 적합한 제제물도 상기 실시예 A, B 및 C와 같이 CL 1565-A와 CL 1565-T를 사용하여 제조할 수 있다. 각각의 CL 1565-A, CL 1565-B 및 CL 1565-T의 경우에 표유류에 사용하기 위한 복용범위는 단일일일 정맥처리의 경우 제곱미터당1.0-100mg이다.
Claims (12)
- 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되고 나트륨염을 가질때 하기(a)-(f)의 물성을 나타내는 것을 특징으로 하는 CL 1565-A 지명의 인-함유 항생제 화합물 또는 그것의 약학적 허용염.(a) MeOH 중의 자외선 흡수 스펙트럼 ; 259와 278nm에서 굴절, λ max 268nm(a1=805).(b) 브롬화칼륨중의 적외선 스펙트럼 ; 3400, 1710, 1630, 1420, 1387, 1260, 1155, 1090, 1060, 975, 920, 820 및 775cm-1에서 주요 흡수를 나타냄.(c) 광학 회전 ; [α]D+28.2 (0.1M의 pH7 인산염 완충제중의 1.0%)(d) 질량 스펙트럼(고속원자 충격에 의함) ; 475와 453에서 m/z피이크(e) D2O중의 360MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼 ; (s=단일, d=이중, t=삼중, m=다중) 1.29s(3H), 1.58t(1H), 1.70m(1H), 2.49-2.58m(2H), 4.13-4.18m(3H), 4.86t 1H), 5.09m(1H), 5.53t(1H), 5.9-6.0m(4H), 6.14t(1H , 6.32t(1H), 6.55t(1H), 6.75dd(1H), 7.09m(1H) (DSS로부터 ppm 다운필드)에서 주요 시그널을 나타냄.(f) D2O중 13C-헥자기 공명 스펙트럼 : ;
- 하기 구조식(2a)로 표시되고 나트륨염을 가질때 하기(a)-(d)의 물성을 나타내는 것을 특징으로 하며, CL 1565-B 지명의 인-함유 항생제 화합물 또는 그것의 약학적 허용염.(a) MeOH 중의 자외선 흡수 스펙트럼 ; 259와 277nm에서 굴절λ max 267nm(a1=805)(b) 브롬화칼륨중의 적외선 흡수 스펙트럼 ; 1720, 1640, 1385, 1200, 1060, 970, 820cm-1에서 주요 흡수 나타냄.D2O중의 360MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼 ; (s=단일, d=이중, t=삼중, m=다중) 1.32s(3H), 1.58t(1H), 1.72t(1H), 1.79d(3H), 2.45-2.68m(2H), 4.15t(1H), 4.89t(1H), 5.10m(1H), 5.49t(1H), 5.83-6.21m(6H), 6.50-6.64m(2H), 7.06-7.13m(1H) (DSS로부터의 ppm 다운필드)에서 주요 시그널을 나타냄.(D) D2O 중의 90.4 MHz 13C-헥자기 공명 스펙트럼 ;* TMS부터ppm 다운필드
- 하기 구조식(2b)로 표시되고 나트륨염을 가질때 하기(a)-(e)의 물성을 나타내는 것을 특징으로 하는 CL 1565-T 지명의 인-함유 항생제 화합물 또는 그것의 약학적 허용염.(a) MeOH 중의 자외선 흡수 스펙트럼 ; λ max 268nm(a1=774), 260과 278nm에서 굴절(b) 브롬화 칼륨중의 적외선 흡수 스펙트럼 ; 3400, 1715, 1630, 1380, 1260, 1090, 970, 830 및 770cm-1에서 주요 흡수 나타냄.(c) 질량 스펙트럼(고속 원자 충격에 의함) ; 491에서 m/z피이크(d) D2O중의 360MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼 ; (s=단일, d=이중, t=삼중, m=다중)1.30s(3H), 1.55-1.64m(1H), 1.73t(1H), 4.13-4.20m(1H), 4.16d(2H), 4.34dd(1H), 4.94t(1H), 5.09dd(1H), 5.55t(1H), 5.89-6.06m(3H), 6.16m(2H), 6.36t(1H), 6.56t(1H), 6.67dd(1H), 7.14dd(1H)(DSS로부터의 ppm 다운필드)에서 주요 시그널을 나타냄.(e) D2O 중의 90.4MHz 13C-헥자기 공명 스펙트럼 :* TMS로부터 ppm 다운필드
- 적합한 배지중에서 CL 1565-복합물을 생산할 수 있는 스트렙토 마이세스 종(Streptomyces sp.) ATCC31906(KFCC 10041)의 균주를 배양하여, 생성된 CL 1565-복합물중 CL 1565-A 화합물을 유리산 또는 염 형태로 분리함을 특징으로 하는 제1항에서 청구된 CL 1565-A 화합물의 제조방법.
- CL 1565-A 화합물 또는 그것이 약학적 허용성 염 및 약학적 허용 담체로 구성되는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, CL 1565-A, 나트륨염인 화합물.
- 제2항에 있어서, CL 1565-B, 나트륨인 화합물.
- 제3항에 있어서, CL 1565-T, 나트륨염인 화합물.
- 적합한 배지중에서 CL 1565-복합물을 생산할 수 있는 스트렙토 마이세스 종(Streptomyces sp.) ATCC 31906(KFCC 10041)의 균주를 배양하여, 생성된 CL 1565-복합물중 CL 1565-B 화합물을 유리산 또는 염 형태로 분리함을 특징으로 하는 제2항에서 청구된 CL 1565-B 화합물의 제조방법.
- 적합한 배지중에서 CL 1565-복합물을 생산할 수 있는 스트렙토 마이세스 종(Streptomyces sp.) ATCC 31906(KFCC 10041)의 균주를 배양하여, 생성된 CL 1565-복합물중 CL 1565-T 화합물을 유리산 또는 염 형태로 분리함을 특징으로 하는 제3항에서 청구된 CL 1565-T 화합물의 제조방법.
- CL 1565-B 화합물 또는 그것의 약학적 허용성 및 약학적 허용 담체로 구성되는 약학적 조성물.
- CL 1565-T화합물 또는 그것의 약학적 허용성 염 및 약학적 허용 담체로 구성되는 약학적 조성물.
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